JP2011162538A - カンデサルタンシレキセチルの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】高純度で平均粒子子径が小さく、かつ安定でデスエチル体の増加が少ないカンデサルタンシレキセチルを簡便に製造できる方法を提供することにある。
【解決手段】 下記式（１）
【化１】

で示されるカンデサルタンシレキセチルが溶解したアセトン、および水の混合溶液の温度を４０℃以上６０℃以下とした後、５℃／時間以上４０℃／時間以下の冷却速度で混合溶液の温度が３０℃となるまで混合溶液を冷却し、カンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させることを特徴とするカンデサルタンシレキセチルの製造方法である。
【選択図】なし

Description

本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として高血圧治療薬等に有用なカンデサルタンシレキセチル（化学名称：（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２―エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート）の新規な製造方法に関する。

下記式（１）

で示されるカンデサルタンシレキセチル（化学名称：（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２―エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート）は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として優れた効果を示す治療薬として有用である。

このような治療薬として有用なカンデサルタンシレキセチルは、非常に高純度のものが望まれており、かつ安定である必要がある。カンデサルタンシレキセチルには、種々の結晶形が存在することが知られている（例えば、特許文献１〜５、非特許文献１参照）。これら文献（具体的には、特許文献１）には、Ｃ型結晶である融点が１５８℃以上１６６℃以下の結晶（以下、フォームＩ結晶とする場合もある）が記載されている。そして、このフォームＩ結晶のカンデサルタンシレキセチルが、最も安定であることが知られており、通常、原薬として使用されている。このようなフォームＩ結晶は、上記文献に記載されているように、カンデサルタンシレキセチルをアルコール溶媒、または、アセトン、および水の混合溶媒中で結晶化させることにより製造できる。

カンデサルタンシレキセチルは、水に非常に難溶であるため、医薬品として製剤化する際には、１００μｍより細かい微粒子が使用されている。ところが、非特許文献１に記載されている通り、最も安定なフォームＩ結晶においても、微粒子化するため粉砕を行うと、その一部（或いは大部分）がアモルファス（非晶）となる場合がある。そして、アモルファスを含んだままフォームＩ結晶を保存すると、下記式（２）に示したような不純物であるデスエチル体が増加することが知られている（特許文献６参照)。

本発明者らが、上記文献に記載された方法に従いフォームＩ結晶のカンデサルタンシレキセチルを製造したところ、以下の点で改善の余地があることが分かった。

例えば、特許文献１、および４には、カンデサルタンシレキセチルが溶解したアセトン、および水の混合溶液を、３０分間で５３℃以上５７℃以下の温度から２０℃以上３０℃以下の温度まで冷却して、フォームＩ結晶のカンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させる方法が示されている。しかしながら、上記方法においては、冷却速度が４６℃／時間以上７４℃／時間以下と比較的速い速度で冷却しているにもかかわらず、平均粒子径ｄ５０が１０００μｍを超える粒子径のものが得られた。つまり、この方法では、特許文献４にも記載されている通り、得られたカンデサルタンシレキセチルの結晶を粉砕して使用する必要があった。

また、特許文献３、および５には、アルコール溶媒を使用して結晶化する方法が記載されている。しかしながら、この方法においても、大きな粒子のものが得られ、実用化するには、得られたカンデサルタンシレキセチルの結晶を粉砕して使用する必要があった。さらに、特許文献５には、カンデサルタンシレキセチルをアセトンに溶解させ、得られた溶液を水に滴下する方法が記載されているが、この方法においても、凝集粒子が生成し易く、やはり、微粒子を得るためには、粉砕する必要があった。

以上の通り、従来の方法では、得られる粒子は大きく、実使用する場合には、どうしても粉砕が必要であった。そのため、非特許文献１に記載されている通り、デスエチル体が増加するおそれがあり、その点で改善の余地があった。

これに対し、微粒子化したカンデサルタンシレキセチルからデスエチル体の生成を抑制する方法の検討が行われている（特許文献６参照）。具体的には、先ず、カンデサルタンシレキセチルを粉砕して微粒子とする。次いで、該微粒子とアルコールとを混合してスラリーとした後、微粒子を回収することにより、デスエチル体の増加を抑制したカンデサルタンシレキセチル（フォームＩ結晶）を製造する方法である。

しかしながら、この方法では、カンデサルタンシレキセチルを粉砕した後、さらにスラリーとする工程、回収工程等が必要となり、工程が煩雑となるといった点で改善の余地があった。

特許２８５３６１１号公報 特開２００９−１８５０６０号公報 特許２５１４２８２号公報 特許３００３０３０号公報 特開２００５−３３０２７７号公報 特表２００８−５０５９３５号公報

ケミカル・パーマシューティカル・ブレティンＶｏｌ．４７，Ｎｏ．２，１８２−１８６，１９９９

したがって、本発明の目的は、平均粒子径が比較的小さく、かつ安定なカンデサルタン
シレキセチルを簡便に製造できる方法を提供することにある。さらに、含まれるデスエチル体を低減することができ、しかも、得られたカンデサルタンシレキセチルが、平均粒子径が小さく安定であり、デスエチル体の増加が少ないフォームＩ結晶となるカンデサルタンシレキセチルの製造方法を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。具体的には、カンデサルタンシレキセチルを製造するに当たり、アセトン、および水の混合溶媒中でカンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させる際の条件を検討した。その結果、カンデサルタンシレキセチルを溶解させたアセトン、および水の混合溶液において、カンデサルタンシレキセチルの結晶が析出する初期段階の冷却速度を従来の方法よりも遅くすることにより、驚くべきことに、平均粒子径の小さい粒子（結晶）が得られることを見出し、さらに得られた結晶はデスエチル体の増加が抑制された粒子（結晶）であることを見出した。また、種結晶として微粒子のフォームＩ結晶であるカンデサルタンシレキセチルを用いることにより、より平均粒子径の小さい粒子（結晶）が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、
下記式（１）

で示されるカンデサルタンシレキセチルが溶解したアセトン、および水の混合溶液の温度を４０℃以上６０℃以下とした後、５℃／時間以上４０℃／時間以下の冷却速度で混合溶液の温度が３０℃となるまで混合溶液を冷却し、カンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させることを特徴とするカンデサルタンシレキセチルの製造方法である。

また、４０℃以上６０℃以下の前記混合溶液に、累積体積粒子径が５０％となる体積平均粒子径ｄ５０が１０μｍ以下であって、融点が１５８℃以上１６６℃以下のカンデサルタンシレキセチルの種結晶を加えた後、得られた混合溶液を前記条件で冷却することにより、より平均粒子径が小さく、デスエチル体の増加が少ないカンデサルタンシレキセチルとすることができる。

また、この方法によれば、安定な結晶形であるフォームＩ結晶であるカンデサルタンシレキセチルを製造することができる。

本発明によれば、カンデサルタンシレキセチルを安定な結晶形を保持したまま、粒子径が小さく、効率よく、高収率、かつ高純度で得ることができる。具体的には、カンデサルタンシレキセチルの純度を高めることができると共に、得られたカンデサルタンシレキセチルは、体積平均粒子径（ｄ５０）を１０μｍ以下とすることもできる。しかも、容易にフォームＩ結晶のカンデサルタンシレキセチルとすることもできる。そのため、デスエチル体が少なく、かつデスエチル体の増加も少ない、高純度で安定な平均粒子径の小さいフォームＩ結晶のカンデサルタンシレキセチルを容易に得ることができる。

本発明は、カンデサルタンシレキセチルが溶解したアセトン、および水の混合溶液の温度を４０℃以上６０℃以下とした後、該混合溶液を冷却し、その温度が３０℃となるまでの冷却速度を５℃／時間以上４０℃／時間以下として、カンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させる方法である。

先ず、アセトン、および水の混合溶媒中に溶解するカンデサルタンシレキセチルについて説明する。

（混合溶媒中に溶解するカンデサルタンシレキセチル（対象物））
アセトン、および水の混合溶媒中に溶解するカンデサルタンシレキセチル（以下、対象物とする場合もある）は、特に制限されるものではなく、公知の方法、例えば、特許文献１、または４に記載の方法で製造することができる。また、対象物となる結晶も、特に制限されるものではなく、フォームＩ結晶、その他の結晶、およびそれらの混合物であってもよい。さらに、対象物は、詳述する混合溶媒に溶解できればよく、塊状物であってもよい。そのため、精製された塊状物、および該塊状物を粉砕した粉砕物、例えば、特許文献４の参考例１２で得られたカンデサルタンシレキセチルの塊状物、および粉砕物を対象物とすることもできる。また、本発明においては、下記に詳述するアセトンと水の混合溶媒中にカンデサルタンシレキセチルが溶解している混合溶液とすればよいため、アセトンおよび／または水を含む湿体が対象物となってもよい。

カンデサルタンシレキセチルの製造方法を例示すれば、下記式（３）で示されるトリチルカンデサルタンシレキセチル（化学名称：（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２―エトキシ−１−［［２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを脱トリチル化する方法を挙げることができる。なお、このトリチルカンデサルタンシレキセチルの製造方法も、特許文献１、または４に記載に記載されている。

前記式（３）で示されるトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱トリチル化は、メタノール、水、酸、またはアルカリを使用することにより実施できる。例えば、メタノール、および１N−塩酸存在下、室温でトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱トリチル化を行うことができる。また、メタノール、塩化水素存在下、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素溶媒中、室温でトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱トリチル化を行うこともできる。このように酸を使用した場合には、中和処理を行うことが好ましい。酸を使用しない方法としては、塩化メチレン、またはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素中、メタノール存在下、溶媒の還流温度下でトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱トリチル化を行う方法を挙げることができる。酸を使用しない方法を採用することにより、中和処理等を省略することができる。

本発明の方法は、前記の通り、トリチルカンデサルタンシレキセチルの脱トリチル化反応を行うことにより得られるカンデサルタンシレキセチル（以下、第一粗体とする場合もある）を対象物とすることができる。第一粗体を対象物とする場合、脱トリチル化の反応条件にもよるが、カンデサルタンシレキセチルの純度が９４．０％以上９８．０％以下程度となる。また、この第一粗体中には、デスエチル体が０．５％以上３．０％以下程度含まれる場合がある。

なお、上記のカンデサルタンシレキセチルの純度、およびデスエチル体の含有量は、下記の実施例で記載した条件で求めた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のピーク面積％の値である。以下、本発明において、カンデサルタンシレキセチルの純度、デスエチル体の含有量は、同様の測定で求めたピーク面積％の値である。

本発明の方法によれば、対象物にデスエチル体が含まれる場合でも、効率よく該デスエチル体を低減することができる。そのため、前記第一粗体を対象物とすることができる。ただし、最終的に得られるカンデサルタンシレキセチルの純度をより高くするためには、対象物に含まれるデスエチル体の量を低減しておくことが好ましい。そのため、以下の方法により第一粗体を精製したものを対象物とすることが好ましい。

具体的には、アセトン、または、アセトン、および水との混合溶媒で前記第一粗体を再結晶して精製したものを対象物とすることが好ましい。アセトンにより再結晶することにより、第一粗体に残留するトリチルカンデサルタンシレキセチルをより低減することができる。また、アセトン、および水との混合溶媒により再結晶することによりデスエチル体を低減することができる。中でも、トリチルカンデサルタンシレキセチル、デスエチル体の不純物をより低減したものを対象物とするためには、以下の方法で第一粗体を精製することが好ましい。

先ず、第一粗体をアセトンにより再結晶することが好ましい。アセトンで再結晶する場合には、第一粗体に含まれるカンデサルタンシレキセチル１ｇに対して、アセトンを１ｍｌ以上５ｍｌ以下使用することが好ましく、さらには、１．５〜４ｍｌ使用することが好ましい。また、第一粗体を溶解させる際の温度は４０℃以上還流温度以下とすることが好ましい。第一粗体が溶解したアセトン溶液は、例えば、５℃以上６０℃以下の冷却速度で０℃以上１０℃以下の温度まで冷却し、結晶を析出させることが好ましい。この際、種結晶を使用することもできる。得られた結晶は、公知の方法で分取してやればよい。このような方法で得られた結晶（以下、第二粗体とする）は、カンデサルタンシレキセチルの純度を９８．５％以上９９．９％以下程度とすることもでき、デスエチル体の含有量を０．０５％以上０．１５％以下程度とすることができる。本発明の方法は、このような第二粗体を対象物とすることができるが、特にデスエチル体の量を低減するためには、この第二粗体をさらに、以下の方法で精製したものを対象物とすることが好ましい。

つまり、次に、第二粗体をアセトン、および水の混合溶媒で再結晶することが好ましい。特に、以下の手順に従い、再結晶することが好ましい。具体的には、アセトンに第二粗体が溶解した溶液を５０℃以上還流温度以下とし、５℃以上６０℃以下の冷却速度で２０℃以上３０℃以下まで冷却し、次いで、水を加えて結晶を析出させ、さらに、５℃以上６０℃以下の冷却速度で０℃以上１０℃まで冷却する方法である。この際、種結晶を使用することもできる。得られた結晶は、公知の方法で分取してやればよい。上記方法において、アセトンの使用量は、第二粗体に含まれるカンデサルタンシレキセチル１ｇに対して、５ｍｌ以上１５ｍｌ以下とすることが好ましく、さらに、６ｍｌ以上１３ｍｌ以下とすることが好ましい。また、水の使用量は、第二粗体に含まれるカンデサルタンシレキセチル１ｇに対して、１ｍｌ以上６ｍｌ以下とすることが好ましく、さらに、１．５ｍｌ以上４ｍｌ以下とすることが好ましい。このような方法で得られた結晶（以下、第三粗体とする）は、カンデサルタンシレキセチルの純度を９９．０以上％９９．９％以下程度とすることもでき、デスエチル体の含有量を０．０１％以上０．１％以下とすることができる。また、上記方法で得られた第三粗体は、カンデサルタンシレキセチルの融点が１２０℃付近であるフォームII結晶となる場合が多い。また、この第三粗体は、アセトン、および水が含まれてもよい。

本発明においては、上記方法で精製された第三粗体を対象物とすることが好ましい。特に、トリチルカンデサルタンシレキセチルからカンデサルタンシレキセチルを製造した場合には、第一粗体、または第二粗体を対象物とすることもできるが、溶媒の使用量、操作性、生産効率を考慮すると、第三粗体を対象物とすることが好ましい。第三粗体を対象物とすることにより、効率よく、トリチルカンデサルタンシレキセチル、デスエチル体を除去することができる。なお、第三粗体を製造する際、アセトンによる再結晶、アセトン、および水の混合溶媒による再結晶という順で説明したが、当然のことながら、アセトン、および水の混合溶媒による再結晶、アセトンによる再結晶の順で精製を行うこともできる。

本発明においては、上記のような対象物が溶解したアセトン、および水の混合溶液の温度を４０℃以上６０℃以下とした後、５℃／時間以上４０℃／時間以下の冷却速度で混合溶液の温度が３０℃となるまで冷却し、カンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させることを特徴とする。次に、このカンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させる方法について説明する。

（カンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させる方法）
本発明においては、先ず、上記のような対象物が溶解したアセトン、および水の混合溶液の温度を４０℃以上６０℃以下とする。

本発明において、対象物をアセトン、および水の混合溶媒に溶解させる方法は、特に制限されるものではない。具体的には、予めアセトン、および水を混合した混合溶媒と対象物とを混合し、対象物を溶解させる方法を挙げることができる。中でも、溶媒の使用量を低減するためには、先ず、対象物とアセトンとを混合し、その後、水を混合する方法を採用することが好ましい。

本発明において、対象物を溶解させるアセトン、および水の混合溶媒は、特に制限されるものではないが、アセトンと水との容量比率（アセトン／水）が４／１〜１／１となることが好ましい。前記範囲以外でも平均粒子径の小さい、安定なカンデサルタンシレキセチルを製造することができるが、得られるカンデサルタンシレキセチルの結晶が、融点が１２０℃付近のフォームII結晶となり易い。そのため、最も有用なフォームＩ結晶のカンデサルタンシレキセチルとするためには、アセトンと水との容量比率（アセトン／水）が４／１〜１／１の混合溶媒を使用することが好ましい。なお、この容積比率は、２３℃におけるアセトンと水との容積の割合である。

本発明において、アセトン、および水の混合溶媒の使用量は、容量比率、冷却温度等に応じて適宜決定すればよいが、対象物に含まれるカンデサルタンシレキセチル１ｇに対して、２ｍｌ以上３０ｍｌ以下とすることが好ましく、特にフォームＩ結晶を得るためには３ｍｌ以上１２ｍｌ以下とすることが好ましい。この範囲であれば、純度の高いカンデサルタンシレキセチルを効率よく製造することができる。

本発明においては、上記のような対象物が溶解したアセトン、および水の混合溶液の温度を４０℃以上６０℃以下としなければならない。混合溶液の温度が４０℃未満の場合は、混合溶媒の使用量が増加したり、カンデサルタンシレキセチルの収量が低下するため好ましくない。さらに、フォームＩ結晶を取得し難くなるため好ましくない。一方、６０℃を超える場合には、デスエチル体が増加し易くなるため好ましくない。操作性、カンデサルタンシレキセチルの収量、デスエチル体低減、およびフォームＩ結晶の取得の容易さ等を考慮すると、混合溶液の温度は、４５℃以上５７℃以下とすることが好ましく、さらに、４７℃以上５５℃以下とすることが好ましい。

混合溶液の温度を前記範囲とする方法は、特に制限されるものではない。例えば、対象物と混合溶媒とを混合した後、得られた混合溶液の温度を４０℃以上６０℃以下に加熱する方法を採用することができる。また、予め混合溶媒の温度を４０℃以上６０℃以下とした後、対象物を混合する方法を採用することもできる。また、操作性、生産性を考慮すると、先ず、対象物とアセトンとを混合し、４０℃以上アセトンの還流温度以下、好ましくは５０℃以上アセトンの還流温度以下に加熱し、次いで、４０℃未満、または６０℃を超える温度とならないように所定量の水（必要に応じて温水）を混合する方法を採用することが好ましい。この間、混合溶液は、攪拌混合しておくことが好ましい。

次に、本発明においては、上記方法により得られた、４０℃以上６０℃以下の温度である混合溶液を、５℃／時間以上４０℃／時間以下の冷却速度で３０℃の温度となるように冷却する。３０℃とするまでの冷却速度が前記範囲を満足することにより、純度が高く、平均粒子径の小さい、安定なカンデサルタンシレキセチルを製造することができる。この冷却速度は、４０℃以上６０℃以下の範囲にある所定温度から混合溶液を冷却し始め、混合溶液の温度が３０℃となるまでの時間を計ることにより求めることができる。そのため、混合溶液を冷却する前にその温度を調整する場合には、以下のようにして冷却速度を求める。例えば、４０℃の温度に混合溶液を調整し、その後、５０℃の温度に混合溶液を調整し、５０℃の温度に調整した該混合溶液を冷却し始めた場合には、所定温度は５０℃であり、混合溶液の温度が５０℃から３０℃となるまでの時間（Ｘ時間）を計ることにより冷却速度（２０℃／Ｘ時間）を求めることができる。

本発明の冷却速度の限定は、公知の方法よりも、ゆっくりと冷却することを示す。通常の再結晶であれば、冷却速度が速い方が、粒子径の小さい結晶を得ることができる。しかしながら、本発明者等の検討によれば、カンデサルタンシレキセチルの場合には、結晶が析出する初期段階（結晶が析出しようとする段階）にゆっくりと冷却することにより、平均粒子径の小さいカンデサルタンシレキセチルを製造できることが分かった。この理由は明らかではないが、特定の分子構造を有し、分子量が非常に大きいカンデサルタンシレキセチルと、アセトン、および水の混合溶媒とを使用し、特定の温度、冷却速度で結晶を析出させる場合の特有の現象であると考えられる。なお、混合溶液の温度が３０℃となるまでの冷却速度を限定したのは、この初期段階の冷却条件を規定するためである。

本発明においては、４０℃以上６０℃以下の温度である混合溶液を、５℃／時間以上４０℃／時間以下の冷却速度で混合溶液の温度が３０℃となるまで冷却する。冷却速度が５℃／時間未満の場合には、製造時間に対して平均粒子径を小さくする効果があまり発揮されず、生産効率が低下するため好ましくない。一方、冷却速度が４０℃／時間を超える場合には、得られる結晶の平均粒子径が増大する傾向にあるため好ましくない。適切な平均粒子径の制御を考慮すると、冷却速度は、５℃／時間以上３５℃／時間以下とすることが好ましく、さらに、８℃／時間以上３０℃／時間以下とすることが好ましい。冷却速度を前記範囲とするためには、特に制限されるものではなく、外部から加熱したり、冷却することにより、混合溶液の温度を調整してやればよい。なお、冷却中、混合溶液は、攪拌混合しておくことが好ましい。４０℃以上６０℃以下の温度である混合溶液を３０℃の温度まで冷却する冷却時間は、４０℃以上６０℃以下の範囲にある所定温度、および冷却速度によって決まるが、４０分以上３００分以上の時間とすることが好ましく、さらに、５０分以上２００分以下の時間とすることが好ましく、特に、６０分以上１８０分以下の時間とすることが好ましい。

また、前記混合溶液には、フォームＩ結晶の種結晶を混合することもできる。種結晶を使用する場合には、対象物が溶解したアセトン溶液の温度を４０℃以上アセトンの還流温度以下とし、該アセトン溶液と水（必要に応じて温水）とを混合する際に、種結晶を混合することもできる。種結晶を使用する場合、その使用量は、特に制限されるものではないが、対象物に含まれるカンデサルタンシレキセチル１００質量部に対して、０．１質量部以上１０．０質量部以下であることが好ましく、さらに、０．２質量部以上５．０質量部以下であることが好ましい。

本発明においては、微粒子のフォームＩ結晶である種結晶を用いることにより、より平均粒子径の小さいカンデサルタンシレキセチルが得られる。該種結晶としては、体積平均粒子径ｄ５０が５μｍ以下のものを使用することが好ましく、さらには２μｍ以下のものを使用することが好ましい。この範囲の粒子径のものを使用することにより、効率よく、微粒子のカンデサルタンシレキセチルを得ることができる。得られたこの微粒子のカンデサルタンシレキセチルは、粉砕の必要がないため、デスエチル体が低減されたものとなる。なお、種結晶の粒子径の下限は、所望とするカンデサルタンシレキセチルの粒子径により適宜決定すればよいが、種結晶の生産性、取り扱い易さを考慮すると、体積平均粒子径ｄ５０が０．１μｍ以上である。

本発明において、前記種結晶を使用する場合、該種結晶は、公知の方法で製造されたカンデサルタンシレキセチル、本発明の方法で製造されたカンデサルタンシレキセチルから調整することができる。具体的には、上記方法等で得られたフォームＩ結晶のカンデサルタンシレキセチルを粉砕したり、篩い分けすることにより得ることができる。

フォームＩ結晶のカンデサルタンシレキセチルを粉砕して種結晶とする方法は、特に制限されるものではなく、公知の粉砕機を使用すればよい。中でも、ジェットミルを使用することが好ましい。ジェットミルは、高速の気流によって粒子を加速し、粒子同士の衝突によって粉砕を行う装置であり、連続処理、大量処理が可能であり、発生した摩擦熱は直ちに除去できるし、装置を小型化でき、メンテナンスし易いなどの利点がある。

ただし、上記方法で粉砕して得られる種結晶は、粉砕後、長時間保存していないものを使用することが好ましい。種結晶の使用量は少ないため、その影響は少ないが、前記の通り、粉砕したフォームＩ結晶のカンデサルタンシレキセチルは、デスエチル体の含有量が増加する傾向にある。そのため、粉砕して得られた種結晶は、粉砕後、直に使用するか、粉砕後、０℃以上１０℃以下の温度範囲で１ヶ月程度まで保存したものを使用することが好ましい。種結晶として使用する微粒子は、デスエチル体が２％以下であることが好ましい。特に、種結晶の生産性、最終的に得られるカンデサルタンシレキセチルの純度を考慮すると、種結晶に含まれるデスエチル体は、０．０１％以上１％以下であることがより好ましい。

本発明においては、４０℃以上６０℃以下の温度である混合溶液を、５℃／時間以上４０℃／時間以下の冷却速度で混合溶液の温度が３０℃となるまで冷却すれば、その後の処理は、特に制限されるものではない。３０℃までの冷却条件により、最終的に得られるカンデサルタンシレキセチルの粒子の大きさが決定されるものと考えられる。そのため、それ以降の条件は、特に制限されるものではないが、カンデサルタンシレキセチルの収量を考慮すると、以下のように処理することが好ましい。例えば、混合溶液の温度が３０℃となった後は、３０℃に混合溶液の温度を保持してもよいし、そのまま、より低い温度に冷却してもよい。また、２０℃以上３０℃以下に保持した後、さらに冷却してより低い温度としてもよい。

特に、カンデサルタンシレキセチルの収量を考慮すると、３０℃の混合溶液を冷却し、０℃以上１５℃以下の温度（冷却到達温度）とすることが好ましい。この際、新たに、アセトン、および水は加えない方がよい。上記範囲の冷却到達温度とする場合、混合溶液の温度を３０℃から０℃以上１５℃以下に冷却する際の冷却速度は、特に制限されるものではなく、１℃／時間以上６０℃／時間以下とすればよい。本発明においては、３０℃までの冷却条件でカンデサルタンシレキセチルの粒子の大きさが決まるため、この間の冷却速度は、上記範囲内で変更することもできる。また、冷却到達温度に混合溶液を保持する時間は、特に制限されるものではないが、通常、１時間以上４８時間以下であればよい。なお、０℃以上１５℃以下に冷却するまでの間、冷却到達温度に達してからの保持する間は、混合溶液を攪拌混合しておくことが好ましい。

以上のような方法で平均粒子径の小さい、安定なカンデサルタンシレキセチルの結晶を析出することができる。得られた結晶は、ろ過や遠心分離などにより固液分離し、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などにより乾燥することにより単離してやればよい。

得られたカンデサルタンシレキセチルは、下記の実施例の測定条件において、体積平均粒子径ｄ５０が１０μｍ以下、より好ましくは３μｍ以上８μｍ以下のものであって、デスエチル体の増加が非常に少ない結晶とすることができる。さらには、４０℃以上６０℃以下の温度である混合溶液に体積平均粒子径ｄ５０が５μｍ以下であるフォームＩ結晶の種結晶を加えることにより、体積平均粒子径ｄ５０が８μｍ以下、より好ましくは２μｍ以上５μｍ以下であって、デスエチル体の増加が非常に少ない結晶とすることができる。

また、本発明によれば、粒子径の小さい、融点が１５８℃以上１６６℃以下であるフォームＩ結晶のカンデサルタンシレキセチルを得ることができる。そのため、粉砕することなく、そのまま医薬品として十分に使用可能である。また、本発明の方法で得られたカンデサルタンシレキセチルは、篩い分けや、少しの粉砕により、より小さな粒子であって、粒度分布の狭い結晶とすることもできる。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制

限されるものではない。

なお、実施例、比較例で得られたカンデサルタンシレキセチルの平均粒子径の測定、カンデサルタンシレキセチルの純度、デスエチル体の含有量の測定、カンデサルタンシレキセチルの融点の測定は、以下のように行った。

＜平均粒子径測定方法＞
装置：レーザー回折方式粒度分布計
機種：Ｈｅｌｏｓ＆Ｒｏｄｏｓ ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）
計算：Ｗｉｎｄｏｘ５．２
分散圧：１．５ｂａｒ
引圧：０
回転：なし
以上の条件により、累積体積粒子径が５０％となる体積平均粒子径ｄ５０を求めた。

＜カンデサルタンシレキセチルの純度、デスエチル体の含有量の測定＞
装置：ＷＡＴＥＲＳ社製 型式２６９５−２４８９−９９６
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４nm）
カラム：株式会社ジーエルサイエンス社製 商品名 Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（粒子径５μm、細孔径１２ｎｍ）
カラム温度：４０℃ 一定温度
サンプル温度：２５℃ 一定温度
移動相：アセトニトリル／１％酢酸水溶液＝８０／２０
流量：１．５ｍｌ／分
上記条件において、カンデサルタンシレキセチルは約４．９分にピークが確認され、デスエチル体は、約３．０分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、カンデサルタンシレキセチルの純度、デスエチル体の含有量は共に、上記条件で測定したピーク面積％の値である。

＜カンデサルタンシレキセチルの融点＞
柴田科学株式会社製 型式Ｂ−５４０の装置を使用して、１５０℃から１８０℃まで１℃／分で昇温して結晶の融点を求めた。

製造例１（カンデサルタンシレキセチルの製造）
１０Ｌ ４つ口フラスコに、トリチルカンデサルタンシレキセチル１０８６ｇ、クロロホルム１３００ｍｌ、メタノール４４００ｍｌを加え、６０℃で４時間反応した（反応終了時、カンデサルタンシレキセチルの純度は９６．４％、デスエチル体の含有量は１．０８％であった。）。反応後、４５℃で溶媒を減圧濃縮し、アセトン３３００ｍｌを加え、１０℃以上３０℃以下で終夜撹拌した。次いで、０℃で２時間撹拌後、遠心分離して析出した結晶を分取し、第二粗体の湿体を得た（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．７％、デスエチル体０．１１％）。この第二粗体を５２５０ｍｌのアセトンに５０℃で溶解し、溶解後、冷却して２７℃とした。この溶液に１７５０ｍｌの水を加え、２０℃以上３０℃以下で終夜撹拌した。次いで、０℃で２時間撹拌後、遠心分離して析出した結晶を分取し、該結晶を乾燥し、カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％の第三粗体を４９６ｇ得た。

製造例２（種結晶の製造）
カンデサルタンシレキセチル（フォームＩ結晶）１ｋｇを、日本ニューマチック工業社製ジェットミル（型式ＰＪＭ−８０ＳＰ）を用いて、供給速度０．８０ｋｇ／ｈｒ、粉砕圧力０．６ＭＰａで粉砕を行い、微粒子のカンデサルタンシレキセチル６００ｇ（回収率６０％）を得た。このカンデサルタンシレキセチルの結晶は、体積平均粒子径ｄ５０が１．１μｍであった。デスエチル体の含有量は、０．０６％であった。この粉砕した微粒子を種結晶として以下の実施例４、５に使用した。

実施例１
直径５ｃｍの２枚撹拌翼を供えた５００ｍｌ ４つ口フラスコに、製造例１で得られた第三粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）３０ｇ、アセトン１８０ｍｌを仕込んで、撹拌速度１００ｒｐｍで撹拌し、還流温度まで加熱し、カンデサルタンシレキセチルを溶解させた。溶解後、水６０ｍｌを加え、攪拌しながら混合溶液の温度を５５℃とした。その後、混合溶液を攪拌しながら６５分かけて混合溶液の温度を３０℃まで冷却した（この時点で結晶が一部析出していた。混合溶液の温度が３０℃となるまでの冷却速度は２３℃／時間であった。）。

さらに、その後、混合溶液を攪拌しながら３０分かけて混合溶液の温度を１℃まで冷却し、そのまま、２時間攪拌した。得られた溶液には、結晶が析出しており、遠心分離機で結晶を分取し、乾燥した。得られた結晶は、純度９９．９％（デスエチル体の含有量０．０１％）のカンデサルタンシレキセチルであった（収量２７．１ｇ（収率９０％））。このカンデサルタンシレキセチルの結晶は、平均粒子径ｄ５０が６．５μｍであった。また、融点は１６３．２℃であり、フォームＩ結晶であることが確認された。

このカンデサルタンシレキセチルを２５℃、６０％ＲＨ（湿度６０％）、４０℃、７５％ＲＨ（湿度７５％）、６０℃、９０％ＲＨ（湿度９０％）で保存安定性試験を２ヶ月行った。結果を表１に示した。

実施例２
直径５ｃｍの２枚撹拌翼を供えた５００ｍｌ ４つ口フラスコに、製造例１で得られた第三粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）３０ｇ、アセトン１８０ｍｌを仕込んで、撹拌速度１００ｒｐｍで撹拌し、５０℃で加熱して、カンデサルタンシレキセチルを溶解させた。純水６０ｍｌを加え、攪拌しながら混合溶液の温度を５０℃とした。その後、混合溶液を攪拌しながら６０分かけて混合溶液の温度を３０℃まで冷却した（この時点で結晶が一部析出していた。混合溶液の温度が３０℃となるまでの冷却速度は２０℃／時間であった。）。

さらに、その後、混合溶液を攪拌しながら３０分かけて混合溶液の温度を１℃まで冷却し、そのまま、２時間攪拌した。得られた溶液には、結晶が析出しており、遠心分離機で結晶を分取し、乾燥した。得られた結晶は、純度９９．９％（デスエチル体の含有量０．０４％）のカンデサルタンシレキセチルであった（収量２７．９ｇ（収率９３％））。このカンデサルタンシレキセチルの結晶は、平均粒子径ｄ５０が６．１μｍであった。また、融点は１６３．１℃であり、フォームＩ結晶であることが確認された。

このカンデサルタンシレキセチルを２５℃、６０％RH、４０℃、７５％RH、６０℃、９０％RHで保存安定性試験を２ヶ月行った。結果を表１に示した。

実施例３
実施例１の３０℃まで冷却するのにかける時間を１７５分に変えて行った以外は、実施例と同様な方法で行った（冷却速度を８．６℃／時間とした以外は、実施例１と同様の方法で行った。）。その結果、純度９９．９％（デスエチル体の含有量０．０３％）のカンデサルタンシレキセチルが得られた（収量２７．２ｇ（収率９１％））。このカンデサルタンシレキセチルの結晶は、平均粒子径ｄ５０が６．３μｍであった。また、融点は１６３．２℃であり、フォームＩ結晶であることが確認された。

このカンデサルタンシレキセチルを２５℃、６０％RH、４０℃、７５％RH、６０℃、９０％RHで保存安定性試験を２ヶ月行った。結果を表１に示した。

実施例４
直径６０ｃｍの３枚撹拌翼を供えた３０００Ｌの反応釜に、製造例１と同様の方法で得られた第三粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）５５ｋｇ、アセトン２５９ｋｇを仕込んで、撹拌速度９０ｒｐｍで撹拌し、５３℃に加熱して、カンデサルタンシレキセチルを溶解させた。この溶液に５５℃の純水１０９ｋｇを加えた。得られた混合溶液を攪拌しながら溶液の温度を５０℃とし、製造例２で得られた種結晶５５０ｇを加えた。その後、混合溶液を攪拌しながら４５分かけて混合溶液の温度を３０℃まで冷却した（この時点で結晶が一部析出していた。混合溶液の温度が３０℃となるまでの冷却速度は２７℃／時間であった。）。

さらに、前記混合溶液を３０℃から２２℃となるまで８時間攪拌した後、攪拌しながら２時間かけて２２℃から混合溶液の温度を５℃まで冷却し、５℃に保持したまま、５時間攪拌した。得られた溶液には、結晶が析出しており、遠心分離機で結晶を分取し、乾燥した。得られた結晶は、純度９９．９％（デスエチル体の含有量０．０１％）のカンデサルタンシレキセチルであった（収量４７ｋｇ（収率８５％））。このカンデサルタンシレキセチルの結晶は、平均粒子径ｄ５０が２．８μｍであった。また、融点は１６２．０℃であり、フォームＩ結晶であることが確認された。

このカンデサルタンシレキセチルを２５℃、６０％RH、４０℃、７５％RH、６０℃、９０％RHで保存安定性試験を２ヶ月行った。結果を表１に示した。

実施例５
直径５ｃｍの２枚撹拌翼を供えた５００ｍｌ ４つ口フラスコに、製造例１で得られた第三粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）３０ｇ、アセトン１８０ｍｌを仕込んで、撹拌速度１００ｒｐｍで撹拌し、還流温度まで加熱し、カンデサルタンシレキセチルを溶解させた。溶解後、水６０ｍｌを加え、攪拌しながら混合溶液の温度を５５℃とし、製造例２で得られた種結晶０．３ｇを加えた。その後、混合溶液を攪拌しながら６０分かけて混合溶液の温度を３０℃まで冷却した（この時点で結晶が一部析出していた。混合溶液の温度が３０℃となるまでの冷却速度は２５℃／時間であった。）。

さらに、その後、混合溶液を攪拌しながら３０分かけて混合溶液の温度を１℃まで冷却し、そのまま、２時間攪拌した。得られた溶液には、結晶が析出しており、遠心分離機で結晶を分取し、乾燥した。得られた結晶は、純度９９．９％（デスエチル体の含有量０．０２％）のカンデサルタンシレキセチルであった（収量２７．３ｇ（収率９１％））。このカンデサルタンシレキセチルの結晶は、平均粒子径ｄ５０が３．８μｍであった。また、融点は１６３．０℃であり、フォームＩ結晶であることが確認された。

このカンデサルタンシレキセチルを２５℃、６０％RH、４０℃、７５％RH、６０℃、９０％RHで保存安定性試験を２ヶ月行った。結果を表１に示した。

実施例６
直径５ｃｍの２枚撹拌翼を供えた５００ｍｌ ４つ口フラスコに、製造例１で得られた第三粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）３０ｇ、アセトン１８０ｍｌを仕込んで、撹拌速度１００ｒｐｍで撹拌し、還流温度まで加熱し、カンデサルタンシレキセチルを溶解させた。溶解後、水６０ｍｌを加え、攪拌しながら混合溶液の温度を５０℃とした。その後、混合溶液を攪拌しながら７０分かけて混合溶液の温度を３０℃まで冷却した（この時点で結晶が一部析出していた。混合溶液の温度が３０℃となるまでの冷却速度は１７℃／時間であった。）。

さらに、前記混合溶液を３０℃から２０℃となるまで８時間攪拌した後、攪拌しながら１時間かけて２０℃から混合溶液の温度を２℃まで冷却し、２℃に保持したまま、３時間攪拌した。得られた溶液には、結晶が析出しており、遠心分離機で結晶を分取し、乾燥した。得られた結晶は、純度９９．９％（デスエチル体の含有量０．０１％）のカンデサルタンシレキセチルであった（収量２７．５ｇ（収率９２％））。このカンデサルタンシレキセチルの結晶は、平均粒子径ｄ５０が６．７μｍであった。また、融点は１６３．２℃であり、フォームＩ結晶であることが確認された。

このカンデサルタンシレキセチルを２５℃、６０％RH、４０℃、７５％RH、６０℃、９０％RHで保存安定性試験を２ヶ月行った。結果を表１に示した。

比較例１
直径５ｃｍの２枚撹拌翼を供えた５００ｍｌ ４つ口フラスコに、製造例１で得られた第三粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）３０ｇ、アセトン４５０ｍｌを仕込んで、撹拌速度１００ｒｐｍで撹拌し、４０℃以上５０℃以下の温度で加熱し、カンデサルタンシレキセチルを溶解させた。次いで、減圧濃縮し、カンデサルタンシレキセチルの濃度を約３０％w／w（アセトン量１２５ｍｌ）とした。予め６０℃まで加熱した純水１０ｍｌを添加し、約１０分間撹拌した。純水２０ｍｌを約５分間で滴下し、５３℃で約１時間撹拌した。３０℃まで約３０分間（冷却速度４６℃／時間）で冷却し、アセトン／水＝３／１の混合液を３０ｍｌ添加し、１℃まで冷却し、１℃で１時間撹拌した後、遠心分離機で結晶を分取した。乾燥後、純度９９．８％（デスエチル体の含有量０．０６％）のカンデサルタンシレキセチルが得られた（収量２７．６ｇ（収率９２％））。このカンデサルタンシレキセチルの平均粒子径ｄ５０は１５６０μｍであった。

比較例２
５００ｍｌ ４つ口フラスコに、製造例１で得られた第三粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）３０ｇを塩化メチレンに溶解させ、溶媒留去し、アモルファスのカンデサルタンシレキセチルを得た。直径５ｃｍの２枚撹拌翼を供えつけ、エタノール１８０ｍｌを加えて、２５℃で３時間撹拌し、８℃以下に冷却し、１時間撹拌した後、遠心分離機で結晶を分取した。乾燥後、純度９９．８％（デスエチル体の含有量０．０６％）のカンデサルタンシレキセチルが得られた（収量２８．５ｇ（収率９５％））。このカンデサルタンシレキセチルの平均粒子径ｄ５０は１５８０μｍであった。

比較例３
直径５ｃｍの２枚撹拌翼を供えた５００ｍｌ ４つ口フラスコに、製造例１で得られた第三粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）３０ｇ、メタノール１６３ｍｌを仕込んで、撹拌速度１００ｒｐｍで撹拌し、還流温度まで加熱し溶解させた。この溶液を２３℃まで冷却し、４時間撹拌後、遠心分離機で結晶を分取した。乾燥後、純度９９．８％（デスエチル体の含有量０．１０％）のカンデサルタンシレキセチルが得られた（収量２５．５ｇ（収率８５％））。このカンデサルタンシレキセチルの平均粒子径ｄ５０は１５７０μｍであった。

比較例４
５００ｍｌ ４つ口フラスコに、製造例１で得られた第三粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）３０ｇ、アセトン３３０ｍｌを仕込んで、還流温度まで加熱し、カンデサルタンシレキセチルを溶解させた（アセトン溶液を調整した。）。直径５ｃｍの２枚撹拌翼を供えた５００ｍｌ ４つ口フラスコに、水１５０ｍｌを加え、撹拌速度１００ｒｐｍで撹拌し、調整したカンデサルタンシレキセチルのアセトン溶液を２０〜２５℃で添加し、３０分間撹拌後、０℃で３０分間撹拌した後、遠心分離機で結晶を分取した。乾燥後、純度９９．８％（デスエチル体の含有量０．１０％）のカンデサルタンシレキセチルが得られた（収量２４．９ｇ（収率８３％））。このカンデサルタンシレキセチルは、凝集粒のある結晶として得られ、レーザー回折方式粒度分布計では平均粒子径が測定できなかった。

Claims (3)

1. 下記式（１）
   

   

   
   で示されるカンデサルタンシレキセチルが溶解したアセトン、および水の混合溶液の温度
   を４０℃以上６０℃以下とした後、５℃／時間以上４０℃／時間以下の冷却速度で混合溶液の温度が３０℃となるまで混合溶液を冷却し、カンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させることを特徴とするカンデサルタンシレキセチルの製造方法。
2. 温度が４０℃以上６０℃以下の前記混合溶液に、累積体積粒子径が５０％となる体積平均粒子径ｄ５０が５μｍ以下であって、融点が１５８℃以上１６６℃以下のカンデサルタンシレキセチルの種結晶を加えた後、該混合溶液を冷却することを特徴とする請求項１に記載のカンデサルタンシレキセチルの製造方法。
3. 析出させたカンデサルタンシレキセチルの結晶の融点が１５８℃以上１６６℃以下であることを特徴とする請求項１に記載のカンデサルタンシレキセチルの製造方法。