JP6130701B2 - (2rs)−1−ジメチルアミノ−3−{2−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]フェノキシ}プロパン−2−イルコハク酸水素塩酸塩の工業的製造方法 - Google Patents
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Description
(a)エステルおよび/またはアルコールおよび/または脂肪族ケトンからなる溶媒または溶媒混合物に、粗結晶を懸濁および撹拌すること。
(b)撹拌下で、脂肪族モノカルボン酸の特定のものまたは混合物を漸進的に添加することによる。
(c)溶解させるために反応マスを漸進的に加熱すること。
(d)逆溶媒と比較して高い割合の溶媒を用いることによって40℃未満で反応マスの溶解を達成すること、および、この工程における後期に、逆溶媒を添加することによって当該物を補正すること。
(e)精製を促進するために、スラリー状の活性炭を添加すること。
(f)活性炭および他の懸濁物を保持するが濾液を通過させるフィルターから溶液を濾過すること。
(g)特定の温度において、または規定の段階において、種晶または懸濁液を添加すること。
(h)冷却結晶化法によって、高収率において結晶を得るために、反応マスの冷却速度を制御し、その後10℃未満に冷やすこと。
(i)より高い含有量のII型結晶を得るために、撹拌下、所定の温度または温度範囲における反応マスへの逆溶媒の制御された添加によって、反応マスの飽和および結晶化速度を制御すること。上述の結晶は逆溶媒結晶化法を用いて得られる。
(j)エステル/アルコール/脂肪族ケトンのうちの任意の2つが、脂肪族モノカルボン酸を用いた溶解を達成する、3成分の溶媒混合物。さらに、飽和および結晶化を達成するために、再結晶化の間に、エステル/アルコール/脂肪族ケトンのうちの1つの溶媒が、真空によりまたは真空によらずに蒸留される。蒸発結晶化として知られる上述のプロセスを最適化すること。
(k)結晶を、好ましくは10℃未満で、成長させること。
(l)結晶を単離するために反応マスを濾過すること。
(m)毒性が最も低い溶媒または溶媒混合物を用いて、得られた結晶を洗浄すること。
(n)得られた結晶を、好ましくは減圧下および好ましくは60℃未満において、乾燥すること。
(o)生成物を、好ましくは粉砕機またはエアージェットミルを用いて、粉砕すること。
(a)強化されたプロセス制御:冷却速度、加熱速度、撹拌速度、添加速度、飽和速度、溶解速度、シーディング速度、窒素ブランケッティング速度、粉砕温度、冷却の程度、など、
(b)強化されたプロセス装置:高真空乾燥、噴霧乾燥、窒素下での粉砕または挽砕、など。
−生成物は溶媒へ懸濁される必要がなく、そのため溶媒フリーなプロセス。
−多形変化が起きている間に、粒度分布が同時に得られうる。
−溶媒プロセスと比べて収率が高く、迅速なプロセスである。
−溶媒における懸濁およびその後の乾燥の必要性なしに、バッチ全体を処理できる可能性。
−目下の生成物の不純物プロファイル(50℃より高い溶媒を介した転移に起因して引き起こされ得る)を損なわない。
−40℃より高い温度において加熱することに起因して結晶の色を悪くすることがなく、むしろ白さの点において結晶の色を向上させる。
先行技術(特許文献1〜16)は何れも、固体状態の結晶転移に関して、および、機械的手段または流体エネルギー手段によって引き起こされる物理的衝撃下でのサルポグレラート塩酸塩の多形変化に関して、記載も報告もしていない。したがって、発明者らは、そのことを全面的に研究し、固体状態の結晶転移を達成する、または粉砕もしくは挽砕を用いた再結晶化を行う、より簡便で、効率的で、且つ工業規模にできるプロセスが存在することを見出した。
乾燥したサルポグレラート塩酸塩の粗結晶を、脂肪族ケトン(好ましくはメチルエチルケトン)と脂肪族モノカルボン酸(好ましくはギ酸(98%等級))との溶媒混合物に溶解すること、濾過、結晶化、洗浄および純粋な結晶の真空乾燥によって、再結晶化および精製が非常に効率的に行われ得ることが明らかになった。メチルエチルケトンは溶質の3〜5倍のw/wであることが好ましく、ギ酸は溶質の0.8〜1.2倍のw/wであることが好ましい。溶解は、撹拌および漸進的な加熱(好ましくは60℃未満)によって達成される。活性炭が添加され、撹拌が続けられて、その後活性炭および懸濁物を除去するために濾過される。さらに、反応マスが漸進的に冷却され、種晶または種晶混合物が室温より高い温度で添加され、続いて冷却および10℃未満での結晶の成長が行われる。この方法に従うと、I型およびII型の多形混合物を含むサルポグレラート塩酸塩の結晶が得られ、その多形比は7:3〜9:1(II型:I型)である。典型的には、上述のプロセスを用いた実験での産物は、非常に高い液体クロマトグラフィー純度を示した。HPLC法による関連物質試験(第十六改正日本薬局方に記載された手順に従った)は、99.8%より高い純度を示したが、それは0.01%〜0.06%の範囲で、特定の分解生成物−不純物A(不純物BP984、保持時間0.82、限界値0・2%)を有していた。一方、他の個々の不純物は全て、0.1%の限界値よりもかなり少なかった。典型的な収率は90%を超えていた。生成物結晶は純白であり、性質上さらさらしていた。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーを用いた残留溶媒含有量試験は、500ppm未満のレベルのメチルエチルケトンの存在を示した。一方、ギ酸は検出(報告)限界値未満であった。上述の全てのバッチについて測定された水含有量は、0.2%未満のレベルであった。上述の実験の産物は、第十六改正日本薬局方におけるサルポグレラート塩酸塩の各条の規定に従ったものであった。高収率および所望の多形混合物を得ることに加えて、高純度の最終生成物が得られることが明らかとなった。
加熱速度:10℃/分
雰囲気:窒素についての部分 40mL/分
測定温度:30〜200℃。
以下の採用された特定の方法が、本発明における結果を分析および説明するために用いられる。しかしながら、粒度測定法は同一のものに限定されず、第十六改正日本薬局方<3.04>粒度測定法に記載された光学顕微鏡に基づく、または<G−2>物性に記載された粒子径のレーザー回折測定に基づく、粒度分析のためのより適当な方法を使用および開発し得る。上述の採用された異なる方法は、他の方法による結果と相関させることによってそれらの適切性を証明すること、および同一のものについての分析的方法の確認を行うことが望ましい。
装置:Malvern Mastersizer 2000
主要:レーザー回折技術
得られた結果は体積を基準とする。
範囲:0.02〜2000μm;サンプル分散ユニット:Scirocco 2000 Dry dispersion;粒子RI:1.529;吸収:0.01;分散剤RI:1.0;計算:汎用;感度:ノーマル;粒形:不等;測定時間:12秒;測定スナップ:12000;オブスキュレーションリミット;0.5%〜6.0%、振動供給速度:40%;分散空気圧:3.0バール。
(1)示差走査熱量測定において、149℃〜153℃の間に吸熱ピークを有する。
(2)赤外吸収スペクトルにおいて、1245**1.0、1404**1.0、1495**1.0、1585**1.0、2936**1.0、1152**1.0、1054**1.0、および、780**1.0-cm-1から選択される少なくとも2つにおける吸収ピークを有する。
(1)示差走査熱量測定において、154℃〜157℃の間に吸熱ピークを有する。
(2)赤外吸収スペクトルにおいて、792**1.0、1163**1.0、1040**1.0、1464**1.0、1742**1.0、1406**1.0、1497**1.0、および、1603**1.0-cm-1から選択される少なくとも2つにおける吸収ピークを有する。
サルポグレラート塩酸塩の粗結晶25gを、125mLのメチルエチルケトンに添加した。ギ酸(98%等級:20mL)を、撹拌しながら徐々に添加し、60℃より低い温度で溶質の完全な溶解が達成された。反応生成物に活性炭を添加し、撹拌した。濾過により、活性炭および他の不要な懸濁物を除去した。濾液を徐々に冷やし、10℃より低い温度に冷却した。結晶の成長を3時間許容した。結晶を濾過し、25mLのメチルエチルケトンで洗浄した。湿った結晶を、60℃より低い温度および減圧下で乾燥させた。得られた収率は92%であった。得られた多形比は、53:47(II型:I型)であった。液体クロマトグラフィー純度は99.85%であり、検出された不純物Aは0.02%であると算出された。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーによって検出された残留溶媒であるメチルエチルケトンは、440ppmであった。乾燥結晶の含水量は0.14%であった。
サルポグレラート塩酸塩の粗結晶120gを、600mLのメチルエチルケトンに添加した。ギ酸(98%等級:95mL)を、撹拌しながら徐々に添加し、60℃より低い温度で溶質の完全な溶解が達成された。反応生成物に活性炭を添加し、撹拌した。濾過により、活性炭および他の不要な懸濁物を除去した。濾液を回収し、撹拌状態を維持した。溶液の濁り(不透明)に関して、実施例1で得られた種晶混合物を入れ、その後反応生成物を徐々に冷やし、10℃より低い温度に冷却した。結晶の成長を3時間許容した。結晶を濾過し、100mLのメチルエチルケトンで洗浄した。湿った結晶を、60℃より低い温度および減圧下で乾燥させた。得られた収率は94%であった。得られた多形比は、70:30(II型:I型)であった。液体クロマトグラフィー純度は99.87%であり、検出された不純物Aは0.03%であると算出された。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより検出された残留溶媒であるメチルエチルケトンは、460ppmであった。乾燥結晶の含水量は0.12%であった。
実施例2において得られたサルポグレラート塩酸塩の乾燥純粋結晶100gを、エアージェットミルを用いて粉砕した。得られた収率は99.6%であった。得られた多形比は、96:04(II型:I型)であった。液体クロマトグラフィー純度は99.88%であり、検出された不純物Aは0.03%であると算出された。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより検出された残留溶媒であるメチルエチルケトンは、230ppmであった。乾燥結晶の含水量は0.11%であった。結晶の色は、白色度の点で向上していた。
25gの粗結晶を、実施例3に従って得られた結晶を用いてシーディングを行う実施例2の方法で処理した。23.4gの乾燥結晶を得た。得られた結晶はII型結晶のみの存在が見られた。最終生成物のII型含有量は、DSCによると100%であった。液体クロマトグラフィー純度は99.86%であり、検出された不純物Aは0.02%であると算出された。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより検出された残留溶媒であるメチルエチルケトンは、360ppmであった。乾燥結晶の含水量は0.14%であった。
25gの粗結晶を、55mLのメチルエチルケトンおよびギ酸(98%等級:20mL)を用いて溶解した。活性炭で処理し、濾過した。濾液を回収するために、25℃〜45℃の温度で撹拌しながら70mLのアセトンを徐々に添加し、生成溶液を飽和させ、逆溶媒添加晶析として知られる結晶化を行った。さらに、反応溶液を徐々に冷やし、10℃より低い温度に冷却した。結晶の成長を3時間許容した。結晶を濾過し、25mLのアセトンで洗浄した。湿った結晶を、60℃より低い温度および減圧下で乾燥させた。得られた収率は93%であった。得られた多形比は、58:42(II型:I型)であった。液体クロマトグラフィー純度は99.87%であり、検出された不純物Aは0.03%であると算出された。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより検出された残留溶媒であるメチルエチルケトンは、500ppmであった。乾燥結晶の含水量は0.12%であった。
サルポグレラート塩酸塩の粗結晶20gを、100mLの酢酸エチルに添加した。ギ酸(98%等級:20mL)を、撹拌しながら徐々に添加し、60℃より低い温度で溶質の完全な溶解が達成された。活性炭処理および濾過を行った。実施例1に従って得られた種晶混合物を添加し、冷却結晶化させるために、濾液を徐々に冷やし、10℃より低い温度に冷却した。結晶の成長を3時間許容した。結晶を濾過し、25mLの酢酸エチルで洗浄した。湿った結晶を、60℃より低い温度および減圧下で乾燥させた。得られた収率は93%であった。得られた多形比は、83:17(II型:I型)であった。液体クロマトグラフィー純度は99.87%であり、検出された不純物Aは0.02%であると算出された。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより検出された残留溶媒である酢酸エチルは、420ppmであった。乾燥結晶の含水量は0.11%であった。
サルポグレラート塩酸塩の粗結晶20gを、120mLのイソプロピルアルコールに添加した。ギ酸(98%等級:20mL)を、撹拌しながら徐々に添加し、60℃より低い温度で溶質の完全な溶解が達成された。活性炭処理および濾過を行った。実施例1に従って得られた種晶混合物を添加し、冷却結晶化させるために、濾液を徐々に冷やし、10℃より低い温度に冷却した。結晶の成長を3時間許容した。結晶を濾過し、25mLのイソプロピルアルコールで洗浄した。湿った結晶を、60℃より低い温度および減圧下で乾燥させた。得られた収率は94%であった。得られた多形比は、76:24(II型:I型)であった。液体クロマトグラフィー純度は99.88%であり、検出された不純物Aは0.03%であると算出された。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより検出された残留溶媒であるイソプロピルアルコールは、390ppmであった。乾燥結晶の含水量は0.12%であった。
サルポグレラート塩酸塩の粗結晶20gを、100mLのメチルイソブチルケトン(MIBK)に添加した。50mLのメタノールを、撹拌しながら添加し、約60℃で溶質の完全な溶解が達成された。活性炭処理および濾過を行った。メタノールを溶液から蒸留して除去し、蒸発結晶化を引き起こした。濾液を徐々に冷やし、10℃より低い温度に冷却した。結晶の成長を3時間許容した。結晶を濾過し、25mLのアセトンで洗浄した。湿った結晶を、60℃より低い温度および減圧下で乾燥させた。得られた収率は95.5%であった。得られた多形比は、79:21(II型:I型)であった。液体クロマトグラフィー純度は99.83%であり、検出された不純物Aは0.05%であると算出された。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより検出された残留溶媒であるアセトン、メタノール、および、MIBKは、500ppm以下であった。乾燥結晶の含水量は0.14%であった。
Claims (5)
- 酢酸エチルおよびギ酸を使用してサルポグレラート塩酸塩を溶解し、次いでそこに、メチルエチルケトンおよびギ酸中でサルポグレラート塩酸塩を再結晶化することによって得られたサルポグレラート塩酸塩の種晶混合物を添加して、II型:I型が7:3〜9:1の割合になっている多形混合物を得る、サルポグレラート塩酸塩の再結晶化のための冷却結晶化を行うことを特徴とする、サルポグレラート塩酸塩の多形混合物の製造方法。
- メチルエチルケトンおよびギ酸を使用してサルポグレラート塩酸塩を溶解し、次いでそこに、メチルエチルケトンおよびギ酸中でサルポグレラート塩酸塩を再結晶化することによって得られたサルポグレラート塩酸塩の種晶混合物を添加して、II型:I型が7:3〜9:1の割合になっている多形混合物を得る、サルポグレラート塩酸塩の再結晶化のための冷却結晶化を行うことを特徴とする、サルポグレラート塩酸塩の多形混合物の製造方法。
- 2−プロパノールおよびギ酸を使用してサルポグレラート塩酸塩を溶解し、次いでそこに、メチルエチルケトンおよびギ酸中でサルポグレラート塩酸塩を再結晶化することによって得られたサルポグレラート塩酸塩の種晶混合物を添加して、II型:I型が7:3〜9:1の割合になっている多形混合物を得る、サルポグレラート塩酸塩の再結晶化のための冷却結晶化を行うことを特徴とする、サルポグレラート塩酸塩の多形混合物の製造方法。
- サルポグレラート塩酸塩の粉砕を実施して、薬学的有効成分であるサルポグレラート塩酸塩の多形比を7:3〜9:1(II型:I型)に達成させる方法。
- サルポグレラート塩酸塩の粉砕を実施して、薬学的有効成分であるサルポグレラート塩酸塩の多形体混合物におけるII型の含有率を70%より高い割合に達成させる方法。
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