JP4849374B2 - (±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶の製造法 - Google Patents
(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶の製造法 Download PDFInfo
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また医薬原体に使用する場合、溶媒の毒性が品質上重要となる。溶媒は原体中に必ず残存していることから結晶化に使用する溶媒は乾燥などの操作で除去が容易で、溶媒そのものの毒性が低いことが求められる。
したがって晶析による医薬原体製造法においては溶媒の選択が重要である。しかしながら画一的な溶媒のスクリーニングにより前述の要件を満たす溶媒を見出すことは困難であり、溶媒種、溶媒量、晶析温度、晶析時間、乾燥方法(減圧乾燥、送風乾燥など)の各種条件を加味し適切な結晶製造法を決定する必要がある。
(1)
アセトニトリルで再結晶することを特徴とする(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶の製造法。
(2)
アセトニトリルで懸濁処理することを特徴とする(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶の製造法。
また、それらの比率(I形結晶:II形結晶)は粉末X線回折スペクトルにおけるI形結晶に由来する特徴的ピーク9.3°とII形結晶に由来する特徴的ピーク9.5°のピーク強度で表すことができる。
実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積%を用いたものであり純度の指標とした。
装置:LC−2000Plus series(日本分光株式会社)
カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動層:水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸混液=1300/700/1の混合液
流速:1.0mL
検出波長:272nm
X線源:Cu
フィルター:使用しない
モノクロメーター:使用
管電圧:40kV
管電流:40mA
発散スリット:1/2°
散光スリット:1/2°
受光スリット:0.15mm
サンプリング間隔0.02°
スキャンスピード:4°/min
攪拌装置を備えた2000mL容器に液体クロマトグラフィー純度99.8%以上の(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩110g、及びアセトニトリル1650mLを加え81℃にて30分攪拌し溶解させた。加温を止めて、放冷し75℃にて種晶0.11gを添加し、冷却を継続した。10℃まで冷却し1時間攪拌した。吸引ろ過にて結晶とろ液を分離しケーキをアセトニトリル80mLで洗浄した。結晶を減圧乾燥し(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶106gを得た。収率96.4%、液体クロマトグラフィー純度99.9%、アセトニトリルの濃度200ppm(GC測定値)、I形結晶:II形結晶の比率=36:64であった。
攪拌装置を備えた100mL容器にI形結晶:II形結晶の比率=39:61の(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩10g、アセトニトリル100mLを加えた。70℃にて20分懸濁した後、10℃まで冷却し1時間攪拌した。吸引ろ過にて結晶とろ液を分離しケーキをアセトニトリル10mLで洗浄した。結晶を減圧乾燥し(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶9.5gを得た。収率95.0%、I形結晶:II形結晶の比率=20:80であった。
Claims (2)
- アセトニトリルを溶媒とし、種晶を添加して再結晶することを特徴とする(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩の粉末X線回折スペクトルにおいて9.3°および9.5°に回折ピークを有するI形結晶とII形結晶の混晶の製造法。
- アセトニトリルで懸濁処理した後、冷却して結晶化することを特徴とする(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩の粉末X線回折スペクトルにおいて9.3°および9.5°に回折ピークを有するI形結晶とII形結晶の混晶の製造法。
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