CN109265407B - 一种双利奈唑胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双利奈唑胺的合成方法，所述方法包括将(S)‑5‑(氨基甲基)‑3‑(3‑氟‑4‑吗啉苯基)噁唑烷‑2‑酮和(S)‑5‑(氯甲基)‑3‑(3‑氟‑4‑吗啉苯基)噁唑烷‑2‑酮为起始物料，在非质子溶剂、缚酸剂、催化剂存在条件下进行耦合对接，经纯化后得到其前体，再经乙酸酐乙酰化得到最终产品。本发明的合成方法对利奈唑胺的杂质对照品的研究提供了可产业化的物质基础。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域技术领域，具体而言，本发明涉及一种双利奈唑胺的合成方法。
背景技术
双利奈唑胺的结构如式(I)所示：
利奈唑胺(linezolid)，化学名为1,4-二氢-1,6-二甲基-4-(3-硝基甲苯)-3,5-吡啶二羧基-2[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]乙基甲酯，是一种亲脂性的第三代二氢吡啶类且兼有L型、T型的钙离子双通道阻滞剂。
双利奈唑胺(Bis-linezolid，式I)是合成利奈唑胺的过程中的一个重要副产物，可作为利奈唑胺杂质分析与控制的关键杂质之一。目前该药在临床应用中仍有一些不良反应，是否与化合物式I有关，有待于研究和跟踪相关的研究报道，但通过严格控制利奈唑胺的质量，提高质量标准有望减少该药物的不良反应。合成得到的双利奈唑胺，纯度高，可作为相关物质对照品检测利奈唑胺原料药中杂质产物的含量，对控制利奈唑胺原料药的产品质量及其杂质研究具有重要参考价值。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本发明人开发了一种双利奈唑胺的生产方法，通过该方法得到的双利奈唑胺纯度超过98％，反应条件简单，且工艺稳定。
本发明的目的在于提供了一种双利奈唑胺的合成方法。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种双利奈唑胺的合成方法，包括如下步骤：
(1)化合物2(即(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮)与化合物3(即(S)-5-(氯甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮)进行偶联反应，得到双利奈唑胺的前体即化合物4；
(2)将步骤(1)得到的化合物4与乙酸酐反应，得到双利奈唑胺即化合物1；
在一些实施方案中，步骤(1)中化合物2和化合物3的偶联反应是在非质子有机溶剂中进行的。
在一些实施方案中，步骤(1)中化合物2和化合物3的偶联反应是在非质子有机溶剂中、和在催化剂和缚酸剂存在下进行。
在一些实施方案中，步骤(1)中所述非质子有机溶剂为二甲基甲酰胺即DMF、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环和乙酸乙酯中的一种，优选地，为二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，步骤(1)中所述的催化剂为CuBr、CuI、CuCl、CuBr、或Cu2O，优选地，为CuBr。
在一些实施方案中，步骤(1)中所述的缚酸剂为NaOH、KOH、CsOH、KHCO3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、或Cs2CO3，优选地，为Cs2CO3。
在一些实施方案中，步骤(1)中化合物2与化合物3的摩尔比为1：1.5～3。
在一些实施方案中，步骤(1)中化合物2与催化剂的摩尔比为1：0.05～0.2。
在一些实施方案中，步骤(1)中化合物2与缚酸剂的摩尔比为1：0.05～0.2。
在一些实施方案中，步骤(1)中化合物2与非质子有机溶剂的质量体积比为1:2～5(单位为g:mL)。
在一些实施方案中，所述步骤(1)为：将化合物2和化合物3加入DMF中溶解，然后加入CuBr和Cs2CO3并升温85～95℃、搅拌；在加热条件下进行偶联反应；反应完毕，过滤，收集滤液；将该滤液加入水中，搅拌，然后再加入二氯甲烷即DCM，分液弃水相，将有机相减压浓缩并柱层析分离，得到双利奈唑胺的前体-化合物4。
在一些实施方案中，所述步骤(1)所述加热条件下进行偶联反应的温度为95～110℃。
在一些实施方案中，所述步骤(1)化合物2与加入的水的质量体积比为1:4～5(单位为g:mL)；化合物2与加入的二氯甲烷的质量体积比为1:4～5(单位为g:mL)。
在一些实施方案中，所述步骤(1)中所述柱层析分离的展开剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，其中，二氯甲烷与甲醇体积比为20～30:1。
在一些实施方案中，所述步骤(2)为：将步骤(1)得到的化合物4在室温下加入二氯甲烷中，搅拌溶解，滴加乙酸酐，搅拌下进行乙酰化反应；反应完成后，搅拌析晶，过滤，收集滤饼1(即化合物1粗品)；将所得滤饼加入乙醇回流打浆，降温搅拌析晶，过滤，收集滤饼2，烘干，得到化合物1。
在一些实施方案中，所述步骤(2)中化合物4与二氯甲烷的质量体积比为1:5～10，优选为1:5，单位为g:mL。
在一些实施方案中，所述步骤(2)中滴加乙酸酐的用量为化合物4的2.0～4.0当量。
在一些实施方案中，所述步骤(2)中回流打浆乙醇的用量为化合物1粗品的质量的2～5倍体积(g/ml)。
在一种实施方案中，本发明提供了一种双利奈唑胺的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物2和化合物3加入DMF中溶解，然后加入CuBr和Cs2CO3并升温85～95℃、搅拌；在加热条件下进行偶联反应；反应完毕，过滤，收集滤液；将该滤液加入水中，搅拌，然后再加入二氯甲烷，分液弃水相，将有机相减压浓缩并柱层析分离，得到双利奈唑胺的前体-化合物4；
(2)将步骤(1)得到的化合物4在室温下加入二氯甲烷中，搅拌溶解，滴加乙酸酐，搅拌下进行乙酰化反应；反应完成后，搅拌析晶，过滤，收集滤饼1(即化合物1粗品)；将所得滤饼加入乙醇回流打浆，降温搅拌析晶，过滤，收集滤饼2，烘干，得到双利奈唑胺即化合物1；
本发明的有益效果在于：
1、本发明的合成方法适于产业化生产，不仅后处理方法操作简单，而且用常见的利奈唑胺中间体做原料，降低了物料成本，减少了三废的排放；
2、经过本发明所得的产品纯度较高，由重结晶所得。
3、与文献(刘啸等，“双利奈唑胺的合成与分析”，中国抗生素杂志2014年12月第39卷第12期，文章编号：1001-8689(2014)12-0911-03)路线和收率等显著地不同。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
在本申请实施例中，所用的试剂都是可以商业上购买。
Bruker-400MHz核磁共振仪(溶剂为DMSO，TMS为内标)
HPLC的仪器型号：安捷伦1260
HPLC的检测条件为：
色谱柱：welch vltimate XB-C18(3μm,4.6mm×250mm)；
检测器：UV，
检测波长：254nm；
柱温：40℃；
流速：0.8mL/min；
进样量：10μL。
流动相：0.1mol/L三氟乙酸水溶液：0.1mol/L三氟乙酸乙腈溶液
实施例1利奈唑胺二聚体前体的制备
将化合物2(5.0g)和化合物3(5.6g)加入DMF(15ml)中溶解，溶清后加入CuBr(0.3g)，Cs2CO3(0.3g)升温至90℃，磁力搅拌10h，反应温度110℃。讲反应体系过滤，收集滤液。加水和DCM各20Ml，分液，有机相浓缩，柱层析分离，展开剂为DCM：甲醇为20:1。得到黄色粉末4.8g，(摩尔收率：53.4％，质谱m+1/z＝574，HPLC纯度为96.5％)。
实施例2利奈唑胺二聚体的制备
将实施例1中所得的黄色粉末取出1.5g加入DCM(10mL)中于室温下溶解，溶清后加入乙酸酐0.8g，搅拌析晶30ml，过滤，滤饼加入乙醇7mL(2～5mL/g，以黄色粉末量计)在回流搅拌30min后降温至20～30℃析晶3h过滤，得到白色滤饼干燥，得到白色粉末1.2g，(收率：74.5％，质谱m+1/z＝616，HPLC纯度为98.7％)。
mp：297℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.48～7.60(m,4H,AR-H)，7.2(d,2H,AR-H)，7.1(d,2H,AR-H)，4.9(m,2H,-CH2-N)，4.1(m,2H,-CH2-O-CH2-)，3.9(t,2H,-CH2-N)，3.83(t,2H,-O-CH-)，3.6-3.8(m,12H,-CH2-N-CH2-,Ar-N-CH2,-CH2-N)，1.4(s,3H,-COCH3)。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。
Claims (8)
1.一种利奈唑胺二聚体的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物2和化合物3加入二甲基甲酰胺中溶解，然后加入CuBr和Cs2CO3并升温85～95℃、搅拌；在加热条件下进行偶联反应；反应完毕，过滤，收集滤液；将该滤液加入水中，搅拌，然后再加入二氯甲烷，分液弃水相，将有机相减压浓缩并柱层析分离，得到化合物4；
(2)将步骤(1)得到的化合物4与乙酸酐反应，得到利奈唑胺二聚体即化合物1；
2.如权利要求1所述的合成方法，其中，化合物2与化合物3的摩尔比为1：1.5～3。
3.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)中化合物2与Cs2CO3的摩尔比为1：0.05～0.2；
或者，化合物2与CuBr的摩尔比为1：0.05～0.2；
或者，化合物2与二甲基甲酰胺的质量体积比为1:2～5，单位为g:mL。
4.如权利要求1中所述的合成方法，其中，所述加热条件下进行偶联反应的温度为95～110℃；
或者，化合物2与加入的水的质量体积比为1:4～5，单位为g:mL；化合物2与加入的二氯甲烷的质量体积比为1:4～5，单位为g:mL；
或者，所述柱层析分离的展开剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，其中，二氯甲烷与甲醇体积比为20～30:1。
5.如权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其中，所述步骤(2)为：将步骤(1)得到的化合物4在室温下加入二氯甲烷中，搅拌溶解，滴加乙酸酐，搅拌下进行乙酰化反应；反应完成后，搅拌析晶，过滤，收集滤饼1；将所得滤饼加入乙醇回流打浆，降温搅拌析晶，过滤，收集滤饼2，烘干，得到化合物1。
6.如权利要求5所述的合成方法，其中，步骤(2)中化合物4与二氯甲烷的质量体积比为1:5～10，单位为g:mL；
或者，步骤(2)中滴加乙酸酐的用量为化合物4的2.0～4.0当量。
7.如权利要求6所述的合成方法，其中，步骤(2)中化合物4与二氯甲烷的质量体积比为1:5，单位为g:mL。
8.如权利要求5所述的合成方法，其中，所述步骤(2)中回流打浆乙醇的用量为化合物1粗品的质量的2～5倍体积，质量单位为g，体积单位为ml。
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