JP7117796B2 - 化合物並びにブリバラセタム(Brivaracetam)の中間体及び原薬の合成におけるその用途 - Google Patents
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Description
式中、Rは所望により置換されたもしくは非置換のC1-C5アルキル基、所望により置換されたもしくは非置換のC6-C12アリール基又は所望により置換されたもしくは非置換の5~12員のヘテロアリール基から選ばれる化合物である。
ただし、Rは所望により置換されたもしくは非置換のC1-C5アルキル基、所望により置換されたもしくは非置換のC6-C12アリール基又は所望により置換されたもしくは非置換の5~12員のヘテロアリール基から選ばれ、R2はシアノ基、エステル基から選ばれるステップを含む式IIIの化合物の製造方法を提供する。
いくつかの具体的な実施形態では、Rは所望により置換された又は非置換のフェニル基、所望により置換された又は非置換のナフチル基、所望により置換された又は非置換のピリジル基もしくはキノリニル基から選ばれ、R2はシアノ基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OC(CH3)3から選ばれる。いくつかのより具体的な実施形態では、Rは所望により置換された又は非置換のフェニル基、所望により置換された又は非置換のナフチル基、所望により置換された又は非置換のピリジル基もしくはキノリニル基から選ばれ、R2はシアノ基に選ばれる。
R2はシアノ基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OC(CH3)3から選ばれ、シアノ基に選ばれることが好ましい。これに応じて、いくつかの具体的な実施形態では、好ましい式IIIの化合物の合成方法は、
式Iの化合物からの式IIの化合物の製造では、
塩基(a)の作用で、式Iの化合物とR-エピクロロヒドリンが溶媒において反応した後、酸又は塩基(b)で処理することによって式IIの化合物を製造する。
塩基(a)の作用で、式Iの化合物とR-エピクロロヒドリンが溶媒において反応した後、酸又は塩基(b)で処理することによって式IIの化合物を製造する。前記塩基(a)はナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのうちの1つ又は複数であり、塩基(a)の当量は1~10であり、R-エピクロロヒドリンの当量は0.1~5であり、前記溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、n-ブタノール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミドのうちの1つ又は複数から選ばれ、前記酸は酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸のうちの1つ又は複数から選ばれ、前記塩基(b)は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのうちの1つ又は複数である。
非プロトン性有機溶媒で、式IIの化合物とエチル化金属試薬が反応することによって式IIIの化合物を製造する。
非プロトン性有機溶媒で、式IIの化合物とエチル化金属試薬及びヨウ化第一銅、シアン化第一銅又は無水塩化亜鉛の組み合わせが反応することによって式IIIの化合物を製造し、ただし、非プロトン性有機溶媒はテトラヒドロフラン(THF)、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテルを含み、エチル化金属試薬は臭化エチルマグネシウム、エチルマグネシウムブロミド、ジエチル亜鉛、エチルリチウム、ジエチル鉛を含み、その使用モル当量は1~5であり、ヨウ化第一銅、シアン化第一銅又は無水塩化亜鉛の使用モル当量は0.01~2である。
有機溶媒で、還元剤によって式IIIの化合物からスルホニル基を除去することによって式IVの化合物を製造し、ただし、有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの1つ又は複数、又は水との混合溶媒であり、前記還元剤はMgであり、その使用モル当量は1~30であり、且つ当該還元剤は塩酸、クロロトリメチルシラン、塩化ニッケル、臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル、酢酸、プロピオン酸、臭化メチルマグネシウム、テトラメチルエチレンジアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのうちの1つ又は複数と組み合わせて使用される。
特段の説明がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される次の用語は次に記載の意味を有する。ここで定義される変数(例えば、R)は、その使用範囲が本明細書に限定され、本明細書と異なる意味での使用を認めるものではない。なお、ここで定義された基の多くは選択的に置換されてもよい。定義の部分で示される典型的な置換基は、あくまでも例示的なものに過ぎず、本明細書及び特許請求の範囲で他に定義された置換基を限定するものではない。
機械的攪拌機能を備える100mL三つ口フラスコに式Iの化合物(5.1mmol)、メタノール30mLを加え、室温下で攪拌する。ナトリウムメトキシド(1.10g,20.4mmol)を数回に分けて加え、温度を35~40℃に上げて、10分間攪拌する。温度を20~25℃に下げて、約10分間でR-エピクロロヒドリン(0.71g,0.97mmol)を加える。内部温度を50~55℃に上げて、4時間攪拌する。水5mLと酢酸5mLの混合溶媒を加え、15時間攪拌する。反応液に水20mL及びジクロロメタン30mLを加えて抽出し、ジクロロメタンで水相を抽出し(30mL×2)、有機相を合わせる。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄し(15mL×2)、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、溶媒のほとんどを減圧除去した後、エタノールによる結晶化又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、表1に示す式IIの化合物を得る。
機械的攪拌機能を備える100mL三つ口フラスコにテトラヒドロフラン(10mL)及びヨウ化第一銅(224mg,1.18mmol)を加え、温度を-45~50℃に下げて、約1時間でエチルマグネシウムブロミド(2.1mL,4.2mmol)を滴加する。次に、温度を-5℃に上げて引き続き1時間攪拌した後、式IIの化合物(1.49mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を、温度を-5~-10℃に保持して、45分間で滴加する。15分間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を徐々に加え、さらにMTBE(5mL)を加え、2.5時間攪拌する。静置して層化後、有機相を回収し、MTBE 10mLで水相を抽出して、有機相を合わせ、水で洗浄し(10mL×2)、飽和食塩水で洗浄し(10mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して、適量の体積のエタノールを加えて均一に混合し、再び濃縮する。粗生成物はエタノールによるパルプ化又はカラムクロマトグラフィーにより精製する。重量が変わらないまで真空乾燥して、表2に示す式IIIの化合物を得る。
反応フラスコにおいて、フェニルスルホニルアセトニトリル(500mg,2.8mmol)、水酸化ナトリウム(276mg,6.9mmol)、テトラn-ブチルアンモニウム硫酸水素塩(50mg)をトルエン/水(v/v,5/5mL)に加え、15分間攪拌した後、R-エピクロロヒドリン(381mg,4.1mmol)を加え、100℃で1時間攪拌する。その後、濃塩酸1mLを加えて引き続き3時間攪拌し、ジクロロメタン10mLを加えて希釈し、有機層を分離して、乾燥、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して白色固体を得る。収率は25.7%である。
機械的攪拌機能を備える5.0L三つ口フラスコにフェニルスルホニルアセトニトリル(92.4g,0.51mol)、ナトリウムエトキシド(436.0g,20%エタノール溶液)を加え、15~20℃下で30分間攪拌する。約10分間でR-エピクロロヒドリン(70.7g,0.97mol)を滴加する。内部温度を50~55℃に上げて、約1時間反応させ、濃縮し、tert-ブチルメチルエーテル1.0L、水0.5L、水酸化ナトリウム51gを加え、1時間攪拌して層化後、水相を回収する。濃酸で水相をpH約1に調整して、50℃で15時間攪拌する。tert-ブチルメチルエーテルで水相を抽出し(300mL×3)、有機相を回収する。飽和炭酸水素ナトリウム0.5L、水0.5Lをこの順に使用して有機相を洗浄する。濃縮して、残留物にエタノール400mLを加えて結晶化させ、吸引ろ過して式II-2の化合物として固体56.7gを得る。収率は46.7%である。
機械的攪拌機能を備える2.0L三つ口フラスコにp-トルエンスルホニルアセトニトリル(100.0g,0.51mol)、ナトリウムエトキシド(436.0g,20%エタノール溶液)を加え、20℃下で30分間攪拌する。約10分間でR-エピクロロヒドリン(70.7g,0.97mol)を加える。内部温度を50~55℃に上げて、1時間反応させ、濃縮して、tert-ブチルメチルエーテル1.0L、水0.5L、水酸化ナトリウム51gを加え、1時間攪拌して層化後、水相を回収する。濃酸で水相をpH約1に調整し、50℃で6時間攪拌する。tert-ブチルメチルエーテルで水相を抽出し(300mL×3)、有機相を回収する。飽和炭酸水素ナトリウム0.5L、水0.5Lをこの順に使用して有機相を洗浄する。濃縮して、残留物にメタノール400mLを加えて結晶化させ、吸引ろ過して式II-3の化合物として固体64.5gを得る。収率は50.2%である。
機械的攪拌機能を備える2.0L三つ口フラスコにテトラヒドロフラン100mL、ヨウ化第一銅(22.4g,117.8mmol)を加え、温度を-45~50℃に下げて、約1時間で臭化エチルマグネシウム(185mL,370.0mmol)を滴加する。引き続き1時間攪拌し、温度を-15℃に上げて、約1時間で式II-2の化合物のテトラヒドロフラン溶液(テトラヒドロフラン240mL中39.9g)を滴加する。温度を-15℃に保持して2時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(400mL)を加え、さらに酢酸エチル(400mL)を加え、2時間攪拌する。静置して層化後、有機相を回収し、酢酸エチル200mLで水相を抽出して、有機相を合わせ、水で洗浄し(200mL×2)、飽和食塩水で洗浄し(200mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して、イソプロパノールを加え結晶化させて、白色固体27.4gを得る。収率は61.0%である。
機械的攪拌機能を備える2.0L三つ口フラスコにテトラヒドロフラン100mL、シアン化第一銅(10.6g,117.8mmol)を加え、温度を-45~50℃に下げて、約1時間で臭化エチルマグネシウム(185mL,370.0mmol)を滴加する。引き続き1時間攪拌して、式II-3の化合物のテトラヒドロフラン溶液(テトラヒドロフラン240mL中42.2g)を、温度を-45~50℃に保持して、約1時間で滴加する。温度を-15℃に上げて2時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(400mL)を加え、さらに酢酸エチル(400mL)を加え、2時間攪拌する。静置して層化後、有機相を回収し、酢酸エチル200mLで水相を抽出して、有機相を合わせ、水で洗浄し(200mL×2)、飽和食塩水で洗浄し(200mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して、イソプロパノールを加え結晶化させて、白色固体23.8gを得る。収率は50.4%である。
機械的攪拌機能を備える20.0L反応ケトルにテトラヒドロフラン2.8L、ヨウ化第一銅(152.4g,0.8mol)を加え、温度を-50~-40℃に下げて、約1時間でエチルマグネシウムブロミド(2.0L,4.0mmol)を滴加する。引き続き1時間攪拌して、式II-3の化合物のテトラヒドロフラン溶液(テトラヒドロフラン3.2L中400.0g)を、温度を-50~-40℃に保持して、約1時間で滴加し、-5℃に保持して2時間攪拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液(4L)を加え、さらにtert-ブチルメチルエーテル(4L)を加え、2時間攪拌する。静置して層化後、有機相を回収し、tert-ブチルメチルエーテル4Lで水相を抽出して、有機相を合わせ、水で洗浄し(2L×2)、飽和食塩水で洗浄し(4L)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して、エタノール1.5Lを加えてパルプ化し、吸引ろ過して白色固体293.1gを得る。収率は65.5%である。
機械的攪拌機能を備える100mL三つ口フラスコに式III-2の化合物(2.68g,10.0mmol)、マグネシウム小片(4.8g,200.0mmol)、メタノール100mLを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。温度を50℃に上げて、48時間攪拌する。反応液を塩酸水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて2回抽出し(100mL×2)、ジクロロメタン相を回収して、水で2回(100mL×2)、飽和食塩水で1回(100mL)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過し、濾液を回転蒸発して粗生成物1.21gを得、減圧蒸留して白色油状物865mgを得る。収率は67.5%である。
機械的攪拌機能を備える100mL三つ口フラスコに式III-3の化合物(2.82g,10.0mmol)、マグネシウム小片(2.4g,100.0mmol)、メタノール100mLを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。温度を50℃に上げて、48時間攪拌する。反応液を塩酸水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて2回抽出し(100mL×2)、ジクロロメタン相を回収して、水で2回(100mL×2)、飽和食塩水で1回(100mL)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過し、濾液を回転蒸発して粗生成物1.21gを得、減圧蒸留して白色油状物720mgを得る。収率は56.6%である。
機械的攪拌機能を備える100mL三つ口フラスコに式III-3の化合物(2.82g,10.0mmol)、マグネシウム小片(2.4g,100.0mmol)、DMF100mLを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。温度を50℃に上げて、48時間攪拌する。反応液を塩酸水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて2回抽出し(100mL×2)、ジクロロメタン相を回収して、水で2回(100mL×2)、飽和食塩水で1回(100mL)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過し、濾液を回転蒸発して粗生成物1.18gを得、減圧蒸留して白色油状物602mgを得る。収率は47.2%である。
機械的攪拌機能を備える100mL三つ口フラスコに式III-3の化合物(2.82g,10.0mmol)、マグネシウム小片(2.4g,100.0mmol)、DMF100mLを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。室温下でTMSCl 0.2mLを加え、その後、反応液の温度を50℃に上げて、24時間攪拌する。反応液を塩酸水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて2回抽出し(100mL×2)、ジクロロメタン相を回収して、水で2回(100mL×2)、飽和食塩水で1回(100mL)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過し、濾液を回転蒸発して粗生成物1.35gを得、減圧蒸留して白色油状物845mgを得る。収率は66.0%である。
機械的攪拌機能を備える100mL三つ口フラスコに式III-3の化合物(2.82g,10.0mmol)、マグネシウム小片(2.4g,100.0mmol)、DMF100mLを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。室温下で攪拌しながら塩酸(6N)0.5mLを加え、その後、反応液の温度を50℃に上げて、48時間攪拌する。反応液を水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて2回抽出し(100mL×2)、ジクロロメタン相を回収して、水で2回(100mL×2)、飽和食塩水で1回(100mL)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過し、濾液を回転蒸発して粗生成物1.28gを得、メタノールを加えて再結晶させ、吸引ろ過し、乾燥して、白色固体751mgを得る。収率は58.7%である。
機械的攪拌機能を備える2L三つ口フラスコに式III-3の化合物(56.4g,0.2mol)、活性化したマグネシウム小片(48g,2.0mol)、DMF 1.0Lを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。室温下で攪拌しながら塩酸(6N)0.5mLを加える。温度を50℃に上げて、48時間攪拌する。反応液を塩酸水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて2回抽出し(500mL×2)、ジクロロメタン相を回収して、水で2回(500mL×2)、飽和食塩水で1回(500mL)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過して、濾液を回転蒸発して粗生成物22.0gを得、減圧蒸留して白色油状物15.5gを得る。収率は60.5%である。
Claims (15)
- 式Iの化合物からの式IIの化合物の製造では、
塩基(a)の作用で、式Iの化合物とR-エピクロロヒドリンが溶媒において反応した後、酸又は塩基(b)で処理することによって式IIの化合物を製造する請求項3に記載の方法。 - 前記塩基(a)はナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのうちの1つ又は複数であり、
前記酸は酢酸、プロピオン酸、クエン酸、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のうちの1つ又は複数から選ばれ、
前記塩基(b)は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのうちの1つ又は複数である請求項6に記載の方法。 - 前記溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、n-ブタノール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンのうちの1つ又は複数から選ばれる請求項7に記載の方法。
- 式Iの化合物からの式IIの化合物の製造では、
塩基(a)の作用で、式Iの化合物とR-エピクロロヒドリンが溶媒において反応した後、酸又は塩基(b)で処理することによって式IIの化合物を製造し、前記塩基(a)はナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのうちの1つ又は複数であり、前記塩基(a)の当量は1~10であり、R-エピクロロヒドリンの当量は0.1~5であり、前記溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、n-ブタノール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミドのうちの1つ又は複数から選ばれ、前記酸は酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸のうちの1つ又は複数から選ばれ、前記塩基(b)は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのうちの1つ又は複数である請求項3に記載の方法。 - 式IIの化合物からの式IIIの化合物の製造では、
非プロトン性有機溶媒で、式IIの化合物とエチル化金属試薬が反応することによって式IIIの化合物を製造する請求項4に記載の方法。 - 前記エチル化金属試薬は臭化エチルマグネシウム、エチルマグネシウムブロミド、ジエチル亜鉛、エチルリチウム、ジエチル鉛を含む請求項10に記載の方法。
- 前記エチル化金属試薬はヨウ化第一銅、シアン化第一銅又は無水塩化亜鉛と組み合わせて使用される請求項11に記載の方法。
- 前記非プロトン性有機溶媒はテトラヒドロフラン(THF)、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテルを含む請求項12に記載の方法。
- 式IIの化合物からの式IIIの化合物の製造では、
非プロトン性有機溶媒で、式IIの化合物とエチル化金属試薬及びヨウ化第一銅、シアン化第一銅又は無水塩化亜鉛の組み合わせが反応することによって式IIIの化合物を製造し、ただし、非プロトン性有機溶媒はテトラヒドロフラン(THF)、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテルを含み、エチル化金属試薬は臭化エチルマグネシウム、エチルマグネシウムブロミド、ジエチル亜鉛、エチルリチウム、ジエチル鉛を含み、その使用モル当量は1~5であり、ヨウ化第一銅、シアン化第一銅又は無水塩化亜鉛の使用モル当量は0.01~2である請求項4に記載の方法。 -
有機溶媒で、還元剤によって式IIIの化合物からスルホニル基を除去することによって式IVの化合物を製造するステップを含み、
式IIIの化合物において、Rは
前記有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの1つ又は複数、又は水との混合溶媒であり、前記還元剤はMgであり、その使用モル当量は1~30であり、且つ当該還元剤は塩酸、クロロトリメチルシラン、塩化ニッケル、臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル、酢酸、プロピオン酸、臭化メチルマグネシウム、テトラメチルエチレンジアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのうちの1つ又は複数と組み合わせて使用される請求項2に記載の化合物を用いるブリバラセタム(Brivaracetam)の中間体の式IVの化合物の製造方法。
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