CN103119026A - 式(I)的pan-CDK抑制剂的制备方法和此制备方法中的中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式(I)的pan-CDK抑制剂的新方法和制备的中间体。
Description
本发明涉及一种制备式(I)的pan-CDK抑制剂的新方法和此制备方法中的中间体。
所述新方法涉及式(I)的化合物,特别是化合物(2R,3R)-3-{[2-{[4-(S-环丙基砜亚氨基)苯基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}丁-2-醇((2R,3R)-3-{[2-{[4-(S-cyclopropylsulphonimidoyl)phenyl]amino}-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]oxy}butan-2-ol)(化合物A),其通过细胞毒性机制发挥它们的抗肿瘤活性。
现在已发现一种式(I)的化合物的制备方法,其适合大规模制备并克服现有技术中这类物质的制备方法的缺点,
其中
R4为C1-C6-烷基或C3-C7-环烷基环。
这种制备方法特别适合化合物A。
化合物A
本申请基于以下定义:
C
1
-C
6
-烷基
在每种情况下,“C1-C6-烷基”理解为表示直链或支化的烷基基团,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基或己基基团。
C
3
-C
7
-环烷基
“C3-C7-环烷基”环理解为表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。
式(I)的化合物,还特别是化合物A及它们的制备方法公开于WO2010/046035A1,此公开代表最接近的现有技术。
WO2010/046035A1的方法为10-阶段收敛方法,最长顺序的总收率为约7%。
WO2010/046035A1的方法包括以下步骤中的至少一个:
a)氧化式(I-1)的硝基苯基-硫化物以得到式(I-2)的硝基苯基-亚砜,
b1)直接亚胺化(imination)式(I-2)的硝基苯基-亚砜以得到式(I-3)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺(nitrophenyl-sulphoximine),
b2)亚胺化式(I-2)的硝基苯基-亚砜以得到式(I-11)的硝基苯基-砜亚胺,随后插入保护基团以得到式(I-3)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺,
c)还原式(I-3)的化合物以得到式(I-4)的化合物,
d)通过与式(I-5)的单-受保护的二醇反应来官能化2,4-二氯-5-碘嘧啶的4-位,以形成式(I-6)的受保护的羟基烷氧基嘧啶,
e)制备受保护的5-CF3中间体(I-7),
f)偶联式(I-7)和(I-4)的化合物以得到式(I-8)的双重保护的苯胺基嘧啶,
g)切掉保护基团(PG)以形成单保护的苯胺基嘧啶(I-9),
h)切掉砜亚胺上的保护基团以形成式(I)的化合物。
在WO2010/046035A1中,
R1为甲基、乙基、丙基或异丙基,并且
R2和R3互相独立地为氢、甲基或乙基,并且
R4为C1-C6-烷基或C3-C7-环烷基环。
通过制备色谱分离式I的非对映体。实验细节记载在WO2010/046035A1中。
对于化合物A,在WO2010/046035A1中公开了单个合成步骤的以下条件:
中间体的制备
1-环丙基硫烷基-4-硝基苯(I-1-A)
将THF/二乙醚中的环丙烷硫醇与氢化钠分批混合并在室温下搅拌。然后分批加入1-氟-4-硝基苯。将混合物在40°C下搅拌2小时。冷却之后,将混合物加入水中并用苯萃取(3x)。通过蒸发浓缩合并的有机相,并且通过色谱(己烷/乙酸酯95:5)纯化残余物。(收率:61%)。
(RS)-1-环丙烷亚磺酰基-4-硝基苯(I-2-A)
将乙腈中的1-环丙基硫烷基-4-硝基苯与氯化铁(III)混合并在室温下搅拌。然后分批加入高碘酸。将混合物搅拌30分钟,然后在搅拌的同时将其加入冷却的饱和的硫代硫酸钠溶液中。用乙酸酯进行萃取(2x)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并通过蒸发浓缩。通过色谱(己烷/乙酸酯1:1)纯化获得的残余物(收率:76%)。
(RS)-S-环丙基-S-(4-硝基苯基)-N-(三氟乙酰基)砜酰亚胺(I-3-A)
在氩气下,将(RS)-1-环丙烷亚磺酰基-4-硝基苯、三氟乙酰胺、二乙酸碘苯和氧化镁在DCM中的悬浮液与乙酸铑(II)二聚体混合并在室温下搅拌过夜。通过在硅藻土上抽吸来将混合物过滤并通过蒸发来浓缩。通过色谱(己烷/乙酸酯2:1)纯化剩余的残余物(收率:78%)。
(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-环丙基-N-(三氟乙酰基)砜酰亚胺(I-4-A)
将(RS)-S-环丙基-S-(4-硝基苯基)-N-(三氟乙酰基)砜酰亚胺在乙醇和THF中的溶液与碳上的钯混合并在25°C下于大气压下氢化1小时。再次加入碳上的钯并将混合物在大气压下氢化另外的4.5小时。将混合物过滤,将滤液再次与碳上的钯混合并最终氢化45分钟。将混合物过滤并通过蒸发来浓缩(收率:93%)。
(2R,3R)-3-苄氧基丁-2-醇(I-5-A)
将(2R,3R)-丁烷-2,3-二醇在THF中的溶液在室温下与叔丁醇钾混合并将混合物回流15分钟。将混合物冷却至约50°C并与苄基溴混合。将混合物回流3小时,然后在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸酯和氯化钠溶液稀释,然后用1N氯化氢溶液(1x)和氯化钠溶液(2x)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并通过蒸发浓缩。通过色谱(己烷/乙酸酯1:1)纯化获得的残余物(收率:43%)。
4-((1R,2R)-2-苄氧基-1-甲基丙氧基)-2-氯-5-碘嘧啶(I-6-A)
在搅拌的同时于0°C下将二乙醚中的(2R,3R)-3-苄氧基丁-2-醇与氢化钠分批混合。10分钟后,移去冰浴,并将混合物在室温下搅拌另外的3分钟。在0°C下将形成的悬浮液加入2,4-二氯-5-碘嘧啶溶液中。将混合物在40°C下搅拌4小时,然后与稀氯化钠溶液混合。将混合物用乙酸酯萃取(2x)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并通过蒸发浓缩。通过色谱(己烷/乙酸酯4:1)纯化所得的残余物(收率:41%)。
4-((1R,2R)-2-苄氧基-1-甲基丙氧基)-2-氯-5-三氟甲基嘧啶(I-7-A)
在搅拌的同时于室温下将4-((1R,2R)-2-苄氧基-1-甲基丙氧基)-2-氯-5-碘嘧啶在NMP和THF中的溶液与碘化铜(I)、氟化钾和(三氟甲基)三甲基硅烷混合。将混合物在80°C下搅拌5.5小时。冷却之后,将混合物加入稀氯化钠溶液中并用乙酸酯萃取(2x)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并通过蒸发浓缩。通过色谱(己烷/乙酸酯4:1)纯化获得的残余物(收率:54%)。
(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-(苄氧基)-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-环丙基-N-(三氟乙酰基)砜酰亚胺(I-8-A)
将乙腈中的4-((1R,2R)-2-苄氧基-1-甲基丙氧基)-2-氯-5-三氟甲基嘧啶和(RS)-S-(4-氨基苯基)-S-环丙基-N-(三氟乙酰基)砜酰亚胺与氯化氢在二噁烷中的4N溶液混合并在80°C下搅拌5小时。冷却之后,将混合物用乙酸酯稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并通过蒸发浓缩。通过色谱(己烷/乙酸酯4:1)纯化所得的残余物(收率:56%)。
(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-N-(三氟乙酰基)砜酰亚胺(I-9-A)
将(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-(苄氧基)-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-环丙基-N-(三氟乙酰基)砜酰亚胺在乙醇中的溶液与碳上的钯(10%)混合并在室温下于大气压下氢化。将混合物过滤并通过蒸发来浓缩(收率:79%)。
化合物A的制备
将35ml甲醇中的(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-N-(三氟乙酰基)砜酰亚胺与碳酸钾混合并在室温下搅拌1.5小时。将混合物用饱和的氯化钠溶液稀释并用乙酸酯萃取(3x)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并通过蒸发浓缩。
通过HPLC将非对映体混合物分离为纯立体异构体:
柱:Chiralpak IA5μ250x30mm
洗脱剂:己烷/乙醇8:2
流速:40.0ml/min
检测器:UV254nm
温度:室温
保留时间:10.8-13.4min;立体异构体1
13.6-18.5min;立体异构体2(化合物A)
WO2010/046035A1中式(I)的化合物的制备不适合生产过程。
最关键的点是:
-大多数中间体通过色谱来纯化。这在较大规模上是昂贵和复杂的。
-起始原料(I-1)制备自不可大量商购的环丙基硫化物。
-外消旋氧化方法用于(I-2)的制备。因此立体异构体必须在合成结束时通过色谱来分离。因为分离仅在合成结束时进行,合成顺序的总收率大大降低。
-在(I-3)的制备中,使用大量乙酸铑(II)二聚体。这是昂贵的,并且必须去除铑,使得在活性成分中没有污染。二乙酸碘苯不适合大规模,因为其不不易于大量获得,并且是潜在的易爆材料。
-为了安全原因,经由(I-2)和(I-2/3)获得(I-3)的备选方法不易进行,这是因为使用毒性和易爆物质如叠氮钠或邻-均三甲基苯磺酰基羟胺(MSH)。
-(I-5-A)的合成不可选,因为还发生双烷基化。因此收率仅43%。
-顺序(I-6)至(I-7)不是收敛的,因为三氟甲基不在嘧啶构件中。两个步骤的收率均很低。因为转化伴随着许多次级成分的形成进行,必需额外进行色谱,这是复杂的。
-中间体(I-8)制备为油,其仅可以通过色谱来清洁。在工业规模上,油难以操作,并且与固体相比,储存稳定性差。
-在阶段(I-9)中,通过制备方法分离非对映体。这非常复杂和昂贵。此外,大部分总收率损失,因为分离仅在最后的分离阶段进行。
在将合成扩大至许多克或千克的规模时,这些方面必须重新研究和/或优化。
因此本发明的目的是提供制备式(I)的pan-CDK抑制剂,特别是化合物A的方法,其没有前述缺点。
I.制备式(I)的化合物的本发明的方法步骤
本发明的制备方法的特征在于各种有利的制备步骤和中间体。
制备式(I)的化合物的本发明的方法的特征在于以下步骤中的至少一个:
I.a).在N-甲基-吡咯烷酮(NMP)中的碳酸钾的存在下,将4-硝基苯硫酚烷基化以得到式(I-1)的硝基苯基-硫化物,
其中X为Br、Cl、I、O-SO2-CH3或O-SO2-(4-甲基苯基)
I.b).氧化性胺化式(I-1)的硝基苯基-硫化物以得到式(I-10)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-硫亚胺,
I.c).氧化式(I-10)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-硫亚胺以得到式(I-3)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺,随后去保护以得到式(I-11)的硝基苯基-砜亚胺,
I.d).在(+)-二-O-对甲苯酰-D-酒石酸的帮助下外消旋切割式(I-11)的硝基苯基-砜亚胺,
将式(I-11-R)的硝基苯基-砜亚胺的R对映体从盐释放,并且再次插入三氟乙酸基保护基团以形成式(I-3-R)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺的R对映体,
I.e).通过铁掺杂的钯催化剂,氢化式(I-3-R)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺,以得到式(I-4-R)的三氟乙酸基保护的苯胺基-砜亚胺,
I.f).(2R,3R)-3-(苄氧基)丁-2-醇(I-5-A)是在两步法中通过(4R,5R)-4,5-二甲基-2-苯基-1,3-二氧戊环(I-12-A)进行制备的,其中第一步用甲苯中的甲苯磺酸吡啶鎓进行,然后在甲苯中进行二异丁基氢化铝还原,
I.g).在醚溶剂中用Li碱使(I-5-A)与2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶偶联,以得到4-{[(2R,3R)-3-(苄氧基)丁烷-2-基]氧基}-2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(I-7-A),
I.h).通过苯磺酸催化的(I-7-A)与(I-4-R)的偶联来制备式(I-8-R-BSA)的双重保护的苯胺基-嘧啶的苯磺酸盐,
I.i).在甲醇中用活性炭上的钯和氢进行氢化,然后再在甲醇中用碳酸钾处理,由此切除式(I-8-R-BSA)的双重保护的苯胺基-嘧啶的苯磺酸盐中的保护基团以得到式(I)的化合物。
式(I)的化合物的“上半部分”的制备步骤
I.a)式(I-1)的硝基苯基-硫化物的制备
本发明的一个主题涉及4-硝基苯酚的烷基化步骤。
按照WO2010/046035A1从环丙基硫化物制备起始原料(I-1)。环丙基硫化物不可大量商购。因此我们在辅助碱的存在下用烷化剂(X-R4)烷化可商购的4-硝基苯硫酚,其中X为Br、Cl、I、O-SO2-CH3或O-SO2-(4-甲基苯基)。合适的碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯,优选碳酸钾。合适的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺,优选N-甲基吡咯烷酮。
反应式1
本发明的其他主题涉及氧化性胺化式(I-1)的硝基苯基-硫化物以得到式(I-10)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-硫亚胺(反应式2),以及随后氧化为式(I-11)的硝基苯基-砜亚胺(反应式3)。
I.b)式(I-10)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-硫亚胺的制备
反应式2
目前硫亚胺的制备
目的是使用简单的起始原料如2,2,2-三氟乙酰胺(CF3CONH2)直接胺化硫化物以得到可以容易地用于制备目的的三氟乙酸基保护的硫亚胺。Carreira等人(Org.Lett.1999,1,149-151)描述在锂化的TFA-羟胺的帮助下Cu催化的直接胺化以得到三氟乙酸基保护的硫亚胺,但是在两个阶段中这必须事先制备且不可商购。这个反应对映选择性地进行,具有化学计量量的氮化物-Mn配合物(Helv.Chim.Acta.2002,3773-3783)。
Bolm等人报道(Tetrahedron Letters2005)硫化物的直接无金属亚胺化是可能的。建议对硝基苯基磺酰胺(nosylamide,Nos-NH2)和(二乙酸碘)苯(diacetoxyiodo)benzene(PhI(OAc)2),并且在回流16h后获得nosyl保护的硫亚胺。然而,这些条件并不非常适合放大,因为对硝基苯基磺酰胺保护基团仅可以困难地去除,并且(二乙酸碘)苯不可大量商购。
如反应式2的本发明的反应中合适的氧化剂是在碱(碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠水溶液、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠(NaH))存在下,在溶剂(甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃/水、乙腈、乙腈/水、四氢呋喃(THF)、丙腈、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷、氯苯)中的N-溴代琥珀酰亚胺、碘、次溴酸钠、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、N-氯代琥珀酰亚胺和三氯氰尿酸。
优选的氧化剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。
优选的溶剂/碱组合为乙腈/碳酸铯、1,4-二噁烷/氢化钠、二氯甲烷/叔丁醇钾、乙腈/氢化钠、四氢呋喃/氢化钠或甲基叔丁基醚/氢化钠。
在不加入催化剂的情况下期望的反应在仅20°C下于几小时内完成。
与从文献知道的路线相比,如反应式2所示的新氧化性胺化具有以下优点:
·可以不用昂贵和有潜在爆炸危险的(二乙酸碘)苯,还不用加入金属盐;
·几乎不形成任何亚砜,并且反应在仅20°C的温和条件下使用可商购的构件和试剂进行;
·三氟乙酸酯基团可以非常容易地水解(例如甲醇中的碳酸钾),并且因此具有高制备值。
不仅式(I-1)的硝基苯基-硫化物可以根据步骤I.b)氧化性胺化。其他三氟乙酸基保护的硫亚胺也可以这种方式制备。
表1示出利用这种方法步骤可获得的其他硫亚胺。
表1
I.c)式(I-11)的硝基苯基-砜亚胺的制备
氧化三氟乙酸基保护的硝基苯基-硫亚胺(I-10)以得到硝基苯基-砜亚胺(I-11),优选用过氧化单硫酸钾作为氧化剂来进行。
反应式3
期望的氧化在碱性pH范围中特别快速地进行。在这些条件下,同时切除三氟乙酸酯基团,意味着任选进行的去保护步骤可以作为一锅反应进行。
I.d)式(I-11)的硝基苯基-砜亚胺的外消旋体拆分。
本发明的另一主题涉及式(I-11)的硝基苯基-砜亚胺的外消旋体拆分。
所述外消旋体拆分基于以下步骤:
反应式4
令人惊讶的是,例如对于式(I-11-A)的硝基苯基-砜亚胺,已发现使用(+)-二-O-对甲苯酰-D-酒石酸,获得结晶物中对映体比例为95:5。可以使用的溶剂为乙腈、丙腈或甲苯。优选乙腈或丙腈。
可以将结晶过程整合入制备过程,通过用甲醇中的碳酸钾切除(I-3)中的三氟乙酸保护基团,并且使粗硝基苯基-砜亚胺(I-11)与(+)-二-O-对甲苯酰-D-酒石酸反应以得到(I-11-R-D-Tol-Tart)。
反应式5
通过碱萃取从盐去除甲苯酰-D-酒石酸,并且式(I-11-R)的旋光硝基苯基-砜亚胺可以在一锅法中于三乙胺的存在下用三氟乙酸酐保护以得到(I-3-R)。
反应式6
I.e)氢化式(I-3-R)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺,以得到式(I-4-R)的三氟乙酸基保护的苯胺基-砜亚胺
本发明的另一主题涉及在铁掺杂的钯催化剂的存在下氢化的三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺(I-3-R)以得到式(I-4-R)的三氟乙酸基保护的苯胺基-砜亚胺。
通过用固定的钯催化剂氢化,有效地将化合物(I-3-R)中的硝基还原为相应的苯胺(I-4-R)。优选碳上的铁掺杂的钯催化剂。可以使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙酸。优选甲醇。
反应式7
式(I)的化合物的“下半部分”的制备步骤
I.f)(R,R)-二甲基二氧戊环(I-12-A)和(R,R)-苄基丁烷二醇(I-5-A)的制备
本发明的另一主题涉及式(I)的化合物的“下半部分”的(4R,5R)-4,5-二甲基-2-苯基-1,3-二氧戊环(I-12-A)和(2R,3R)-3-(苄氧基)丁-2-醇(I-5-A)的制备。
根据WO2010/046035A1,利用苄基氯将可商购的(R,R)-丁烷-2,3-二醇一步转化为单苄基化的(I-5-A)。如预期的,因为该转化无法选择性地得到单化合物,所以反应混合物必须通过色谱来纯化,因此收率<50%。
作为替代,已提出两阶段方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,186-190)。
反应式8
本发明的一个主题是提供完全转化的实验条件,还有适合工业规模的简单的分离和纯化。
以合适的方式,通过使苯甲醛二甲基缩醛与过量的(2R,3R)-丁烷-2,3-二醇在甲苯磺酸吡啶鎓的存在下于作为溶剂的甲苯中反应来获得中间体(4R,5R)-4,5-二甲基-2-苯基-1,3-二氧戊环(I-12-A)。反应在50°C下于3h内完成,期间甲醇应当在减压下持续蒸馏掉。
在水性后处理的过程中,通过萃取去除过量的二醇。剩余的甲苯相可以直接用于随后的阶段。
对于随后的用二异丁基氢化铝(DIBAL)还原,在55-60°C下使用二异丁基氢化铝在甲苯中的1.5M溶液。对于后处理,计量加入至十水硫酸钠,并且在过滤后将溶剂蒸馏掉。这得到良好纯度和收率的化合物(I-5-A)。该产物可以用于随后的阶段,无需进一步纯化。
I.g)4-{[(2R,3R)-3-(苄氧基)丁烷-2-基]氧基}-2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(I-7-A)的制备
优选在2-位置中进行氯原子的亲核单取代以得到可商购的2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶。
反应式9
令人惊讶地发现可以通过改变条件来将该取代引导至期望的4-位置。已证实在-30°C下醚溶剂中的Li碱产生良好的转化,并且在最佳情况下,产生1.2:1的4-异构体/2-异构体比例。可以使用的溶剂是例如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、正二丁基醚、2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚。优选四氢呋喃。可以使用的碱是例如双三甲基硅基胺基锂(lithium hexamethyldisilazide)、正丁基锂、二异丙基酰胺锂或锂-2,2,6,6-四甲基哌啶。优选双三甲基硅基胺基锂。温度范围是-78°C至+20°C。
本发明的方法步骤源于此,并且在-30°C下用四氢呋喃中的双三甲基硅基胺基锂进行操作,色谱后产生期望的异构体(I-7-A),收率高达46%且纯度为>95%面积。
偶联上半部分和下半部分并制备式(I)的化合物
I.h)式(I-8-R-BSA)的苯胺基-嘧啶的制备
将两个构件(I-7-A)和(I-4-R)偶联以得到(I-8-R)。这个反应是酸介导的。合适的酸例如盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸。优选苯磺酸。
游离碱(I-8-R)通常为油,这使得纯化还有储存更复杂。令人惊讶地发现当使用苯磺酸时,所得的苯磺酸盐(I-8-R-BSA)从反应混合物中结晶出来。盐(I-8-R-BSA)可以通过结晶来纯化,并且是储存稳定的。
反应式10
或者,可以使用甲苯磺酸或甲磺酸。
I.i)式(I)的化合物的制备
在最后两步中,切除保护基团(反应式11)。
反应式11
在几小时内用甲醇中的钯/碳和氢在大气压下进行氢化以得到式(I-9-R-BSA)的中间体。
式(I-9-R-BSA)的中间体可以直接进一步反应以得到最终阶段。切除基团可以用碳酸钾完成,并且最终阶段的结晶从乙酸乙酯/正庚烷进行。
II.中间体
本发明的其他主题是以下中间体。
II.a)式(I-10)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-硫亚胺,特别是(I-10-A)
II.b)式(I-11-R)的硝基苯基-砜亚胺,特别是(I-11-A)和(I-11-A-R)
II.c)式(I-3-R)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺的(R)-对映体,特别是(I-3-A-R)
II.d)具有(+)-二-O-对甲苯酰-D-酒石酸的式(I-11-R)的硝基苯基-砜亚胺的盐(I-11-R-D-Tol-Tart),特别是(I-11-A-R-D-Tol-Tart)
I.e)式(I-8-R-BSA)的苯胺基嘧啶,特别是(I-8-A-R-BSA)
其中R4在每种情况下为C1-C6-烷基或C3-C7-环烷基环。
I-A.化合物A的制备
化合物A的“上半部分”的制备
I-A.a)环丙基-硝基苯基-硫化物(I-1-A)的制备
在反应顺序的第一步中,在碳酸钾的存在下用溴环丙烷烷基化4-硝基苯硫酚。期望的反应在135°C的优选温度下于8-10h内在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中进行。
反应式12
通过将反应混合物计量置于冰水上来进行(I-1-A)的分离,并且分离粗结晶物,其通常具有89-93面积%的良好纯度与82-87%的收率。
I-A.b)三氟乙酸基保护的环丙基-硝基苯基-硫亚胺(I-10-A)的制备
反应式13
在第二步中,进行氧化性胺化以得到三氟乙酸基保护的环丙基-硝基苯基-硫亚胺(I-10-A)。
在广泛筛选中,研究环丙基-硝基苯基-硫化物(I-1-A)转化为三氟乙酸基保护的环丙基-硝基苯基-硫亚胺(I-10-A)。
如反应式13的本发明的反应中合适的氧化剂是在溶剂(二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈)中,在碱(叔丁醇钾、氢化钠)存在下的N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。期望的反应在0-50°C的温度范围中进行,优选20°C。
测试的氧化剂是在溶剂(甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃/水、乙腈、乙腈/水、四氢呋喃、丙腈、甲基叔丁基醚、二噁烷、氯苯)中,在碱(叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠)存在下的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、N-氯代琥珀酰亚胺和三氯氰尿酸。
反应式14
在反应过程中,四氢呋喃中的氢化钠作为初始进料引入,并且逐滴加入环丙基-硝基苯基-硫化物(I-1-A)与三氟乙酰胺。在冷却时,计量加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲在四氢呋喃中的溶液,并且将混合物在室温下搅拌。通过还原(亚硫酸钠)方式后处理,并且进行来自二异丙基醚/正庚烷的结晶。这得到良好收率和纯度的产物(I-10-A)。
I-A.c)1-(环丙基砜亚氨基)-4-硝基苯(I-11-A)的制备
反应式15
5h后,已观察到99%转化为期望的外消旋1-(环丙基砜亚氨基)-4-硝基苯(I-11-A)。通过水性(亚硫酸钠)方式后处理,并且在硫酸镁上从正庚烷干燥后从有机相(二氯甲烷)结晶产物。
I-A.d)1-(环丙基砜亚氨基)-4-硝基苯(I-11-A)的外消旋体拆分
所述外消旋体拆分基于以下步骤:
反应式16
令人惊讶地发现,用乙腈中的(+)-二-O-对甲苯酰-D-酒石酸,获得的结晶物中对映体比例为至少95:5。收率为40-45%。作为乙腈的替代,还可以使用丙腈。通过从乙腈或丙腈再结晶可以进一步提高光学纯度。
可以将结晶过程整合入制备过程,通过用甲醇中的碳酸钾切除(I-3-A)中的三氟乙酸基保护基团,并且使粗硝基苯基-砜亚胺(I-11-A)与乙腈中的(+)-二-O-对甲苯酰-D-酒石酸反应以得到(I-11-A-D-Tart)。
通过碱萃取释放旋光硝基苯基-砜亚胺,然后在一锅法中于三乙胺的存在下用三氟乙酸酐保护以得到(I-3-A-R)。
反应式17
WO2010/046035A1描述的至三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺(I-3-A)的途径产生外消旋体的北半部分构件。
I-A.e)氢化以得到三氟乙酸基保护的苯胺基-砜亚胺(I-4-A-R)
反应式18
化合物(I-3-A-R)中的硝基转化为相应的苯胺(I-4-A-R)通过用固定的钯催化剂氢化来进行。利用碳上的铁掺杂的钯催化剂获得特别干净的产物。甲醇优选作为溶剂。结晶后可以分离三氟乙酸基保护的苯胺基-砜亚胺(I-4-A-R),收率为至少88%。
化合物A的“下半部分”的制备
化合物A的下半部分的构建根据本发明如I.g)和I.f)进行。
上半部分和下半部分的偶联
I-A.h)N-[(4-{[4-{[(2R,3R)-3-(苄氧基)丁烷-2-基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(环丙基)环氧-λ6-硫亚烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺苯磺酸盐(I-8-A-R-BSA)的制备
在第一步中,将两个构件(I-7-A)和(I-4-A-R)偶联以得到(I-8-A-R)。这个反应是酸介导的。游离碱(I-8-A-R)为油。令人惊讶地发现当使用1,4-二噁烷作为溶剂时,所得的苯磺酸盐(I-8-A-R-BSA)从反应混合物结晶。
反应式19
可以用正庚烷完成结晶,并且获得良好收率的期望的N-[(4-{[4-{[(2R,3R)-3-(苄氧基)丁烷-2-基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(环丙基)环氧-λ6-硫亚烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺苯磺酸盐。盐(I-8.A-R-BSA)是结晶的和可储存的,并且其分离为具有约90面积%的典型纯度。
I-A.i)化合物A的制备
在最后两步中,切除保护基团(反应式20)。
反应式20
中间体I-9-A-R-BSA未分离,而是直接进一步反应以得到最终阶段。用甲醇中的碳酸钾完成三氟乙酸基团的切除,并且从乙酸乙酯/庚烷的混合物进行最终阶段的结晶。
7.一致性
表2
实施例
1-(环丙基硫烷基)-4-硝基苯(I-1-A)的制备
在30min内将80g(0.51mol)的4-硝基苯硫酚(80%)在400ml的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液加入92.6g(0.67mol)的碳酸钾在400ml的NMP中的悬浮液中。期间温度升高至30°C。
将93.6g(0.77mol)环丙基溴加入反应混合物,将反应混合物在135-140°C下搅拌8h。将混合物冷却至20°C并与4.0g活性炭混合。然后进行以下步骤:加热至65°C,搅拌1小时,过滤并用80ml的NMP后洗涤。将混合物冷却至20°C,并且在1h内计量置于3l水上。进行过滤,并且将滤饼洗涤3次,每次用400ml水。
然后将混合物与800ml的1M盐酸搅拌并再次过滤,将滤饼洗涤3次,每次用400ml水。最后,将其在40°C下于真空中干燥,得到86.6g(86%)标题化合物(I-1-A),纯度为91.2面积%。
该粗原料可以进一步纯化。为此,将90g粗原料溶于700ml正庚烷,加热至65°C,将约400ml正庚烷蒸馏掉,并且在冷却至20°C时加入晶种。将混合物在0-5°C下搅拌1小时并过滤,将残余物用100ml冷正庚烷洗涤。干燥之后,获得81g标题化合物(I-1-A),纯度为100面积%。
NMR和MS分析:Luecking,Ulrich;Krueger,Martin;Jautelat,Rolf;Siemeister,Gerhard.Preparation of pyrimidinylaminoarylsulphoximines ascyclin dependent kinase(CDK)and/or vascular endothelial growth factor(VEGF)inhibitors:WO2005037800,105页。
HPLC方法A:柱Zorbax SB-Aq150x3mm,3.5μM;梯度:0-20min从95%磷酸盐水缓冲液,pH2.4/5%乙腈至20%磷酸盐缓冲液,pH2.4/80%乙腈,流速:0.5ml/min,在210nm处检测,T=45°C;
方法A的(I-1-A)的保留时间:16.7min
N-[环丙基(4-硝基苯基)-λ4-硫亚烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺(I-10-A)的制备
在30min内于0-5°C下将11.5g(58.9mmol)的1-(环丙基硫烷基)-4-硝基苯(I-1-A)和10.0g(88.4mmol)的2,2,2-三氟乙酰胺在46ml四氢呋喃(THF)中的溶液计量加入2.1g(53mmol)氢化钠(矿物油中60%)在50ml四氢呋喃中的悬浮液。
在15min内于20-25°C下将25.3g(88.4mmol)的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲在86ml四氢呋喃中的溶液加入反应混合物,并且将混合物后搅拌14h。
对于后处理,加入70ml的25%强度的亚硫酸钠溶液和140ml甲苯。将有机相洗涤3次,每次用140ml水,在真空中浓缩至约80g,与40ml正庚烷混合并在20°C下后搅拌1.5h。进行以下步骤:过滤,洗涤两次,每次用25ml正庚烷,并且在40°C下于真空中干燥。这得到14.5g标题化合物(I-10-A),纯度为100面积%。这对应于80.8%的收率。
大规模:
在45min内于0-5°C下将80.0g(409.8mmol)的1-(环丙基硫烷基)-4-硝基苯(I-1-A)和69.5g(614.6mmol)的2,2,2-三氟乙酰胺在320ml的THF中的溶液计量入14.8g(368.8mmol)氢化钠(矿物油中60%)在360ml的THF中的悬浮液。
然后在45min内于0-5°C下加入175.7g(614.6mmol)的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲在550ml的THF中的溶液。将混合物解冻至20°C并静置14h。对于后处理,加入560ml的10%柠檬酸溶液和1.1l甲苯。将有机相用560ml的25%亚硫酸钠溶液洗涤并用水洗涤3次,每次650ml水。将有机相在真空中浓缩至约750g并与525g正庚烷混合。进行以下步骤:在室温下后搅拌1h,抽滤并用50ml甲苯/庚烷的1:1混合物洗涤。在真空中干燥得到90.7g(72%收率)标题化合物(I-10-A),纯度为99.1面积%。
HPLC方法A:(I-10-A)的保留时间:14.8min。
MS(CI):[M+H]+=307,[M+NH4]+=324
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.09-1.19(m,1H)1.21-1.38(m,3H)3.03-3.15(m,1H)8.13-8.23(m,2H)8.42-8.54(m,2H).
1-(S-环丙基砜亚氨基)-4-硝基苯(I-11-A)的制备
在25°C下向100.0g(326.5mmol)的(I-10-A)在850ml甲醇、130ml四氢噻吩砜(环丁砜)和590ml水中的溶液分8批加入341.2g(555.1mmol)的过氧化单硫酸钾。每次加入后,利用47%碳酸钾水溶液将pH调整至pH10。总计使用约350ml碳酸钾溶液。在25°C下1小时后完成转化。
加入960ml二氯甲烷,并且将混合物在20°C下搅拌1h。将其抽滤,并且将残余物洗涤2次,每次用400ml二氯甲烷。将合并的有机相用400ml的10%亚硫酸钠水溶液洗涤并用水洗涤4次,每次1l水。分离相后,在硫酸镁上进行干燥并浓缩至约450g。加入100ml正庚烷,将混合物在真空中浓缩至约400ml并在0-5°C下后搅拌1小时。将其抽滤,并且将残余物洗涤2次,每次用100ml冷正庚烷。最后,将混合物在40°C下于真空中干燥,得到68.5g(92.8%)标题化合物(I-11-A),纯度为100面积%。
HPLC方法A:(I-11-A)的保留时间:9.5min
MS(CI):[M+H]+=227
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.86-1.06(m,3H)1.15(dt,J=9.96,4.19Hz,1H)2.69-2.88(m,1H)4.65(s,宽,1H)8.15(d,J=8.80Hz,2H)8.41(d,J=8.56Hz,2H).
(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸-N-[(R)-环丙基(4-硝基苯基)环氧-λ6-硫亚烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺(1:1)(I-11-A-R-D-Tol-Tart)的制备
在20°C下,将116.4g(301.2mmol)二-对甲苯酰-D-酒石酸加入64.9g(286.8mmol)的(I-11-A)在1.3l乙腈中的悬浮液,并且将混合物在20°C下搅拌16h。将混合物抽滤,并且将残余物洗涤2次,每次用90ml乙腈。将其在40°C下于真空中干燥,得到71.1g的(I-11-A-R-D-Tol-Tart)。这对应于40.4%的收率。
HPLC方法A:(I-11-A-D-Tart)的保留时间:9.6min(36.2%)&14.7min(63.8%)。
HPLC方法B(L159-16EE):Chiralpak IC(DAICEL)长度:250mm,内径:4.6mm,粒径:5μm,梯度:1:1正庚烷/异丙醇,等度;流速:1.0ml/min,在252nm处检测,T=35°C
R对映体的保留时间:9.3min;S对映体的保留时间:8.4min;对映体过量(ee):99.6%。
MS(ES+):[M+H]+=227;MS(ES-):[M-H]-=385
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.91-1.06(m,3H)1.10-1.20(m,1H)2.41(s,6H)2.72-2.84(m,1H)4.64(s,宽,1H)5.82(s,2H)7.40(d,J=8.07Hz,4H)7.90(d,J=8.07Hz,4H)8.09-8.20(m,2H)8.33-8.52(m,2H)13.85(s,宽,2H).
N-[(R)-环丙基(4-硝基苯基)环氧-λ6-硫亚烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺(I-3-A-R)的制备
在20°C下将72.1g(117.7mmol)的(I-11-A-R-D-Tol-Tart)在720ml二氯甲烷中的溶液与24.4g碳酸钾在350ml水中的溶液搅拌60min。将水相用360ml二氯甲烷萃取,将合并的有机相用720ml水洗涤并在硫酸镁上干燥。将混合物过滤,并且在20-25°C下于40min内将滤液与49ml(353.1mmol)三乙胺然后与49.9ml(353.1mmol)三氟乙酸酐混合。将其后搅拌10min,然后加入1.1l饱和的碳酸氢钠溶液中。分离相后,用1.0l水进行洗涤,然后在硫酸镁上干燥,并且在真空中滤除溶剂。将残余物加入120ml异丙醇中,并且将所得的悬浮液在0-5°C下搅拌1小时。将其过滤,并且将残余物洗涤2次,每次用30ml冷异丙醇。将其在40°C下于真空中干燥,得到27.3g(75%)的(I-3-A-R)。
HPLC方法A:(I-3-A-R)的保留时间:16.4min(99.6%)。
HPLC方法C(L159-10EE):Chiralpak IC(DAICEL)长度:250mm,内径:4.6mm,粒径:5μm,梯度:1:1正庚烷/乙醇,等度;流速:1.0ml/min,在240nm处检测,T=35°C
R对映体(I-3-A-R)的保留时间:4.5min;S对映体的保留时间:3.7min;对映体过量(ee):100%。
MS(DCI):[M+H]+=323,[M+NH4]+=340
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.11-1.29(m,1H)1.36-1.52(m,2H)1.74-1.88(m,1H)2.69-2.89(m,1H)8.14(d,J=8.80Hz,2H)8.47(d,J=8.80Hz,2H).
N-[(R)-(4-氨基苯基)(环丙基)环氧-λ6-硫亚烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺(I-4-A-R)的制备:
将40.0g(124.1mmol)的(I-3-A-R)和10.0g碳上的钯(Pd/C:5%Pd,1%Fe,55%水)在800ml甲醇中的悬浮液在2.5巴下氢化7小时。将混合物在硅藻土上过滤,并且用甲醇后洗涤2次,每次200ml甲醇。将滤液在真空中浓缩,然后加入800ml水。将混合物搅拌1小时,过滤并洗涤2次,每次用400ml水。将晶体在40°C下于真空中干燥。这得到33.4g(292.3mmol)期望的苯胺(I-4-A-R)。这对应于92%的收率。
HPLC方法A:(I-4-A-R)的保留时间:14.4min(96.1%)。
HPLC方法C:R对映体(I-4-A-R)的保留时间:13.7min;S对映体的保留时间:12.2min;对映体过量(ee):100%。
MS(DCI):[M+H]+=293,[M+NH4]+=310
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.00-1.16(m,1H)1.17-1.40(m,2H)1.56-1.71(m,1H)2.74(tt,J=7.79,4.92Hz,1H)4.33(br.s.,2H)6.67-6.79(m,2H)7.58-7.74(m,2H).
(4R,5R)-4,5-二甲基-2-苯基-1,3-二氧戊环(I-12-A)的制备
将300g(3.33mol)的2R,3R-丁烷二醇、422g(2.78mol)苯甲醛二甲基缩醛和7.0g(27.7mmol)甲苯磺酸吡啶鎓在1.2l甲苯中的溶液加热至50°C。在600-800mbar下,在3小时内移出约400ml馏出物。将其冷却并将反应混合物加入500ml的1M氢氧化钠溶液中。分离相,并且将有机相洗涤2次,每次用500ml水。将有机相共沸干燥,蒸馏掉约250ml甲苯。
以这种方式获得的甲苯中的产物(1061g)直接用于下一阶段。为了分析,将部分量蒸发干燥。
化合物(I-12-A)的制备还可以按照文献进行:Chemistry Letters(1995),4,263-4;Journal of Organic Chemistry(2003),68(9),3413-3415,Tetrahedron(1989),45(2),507-16;Journal of Organic Chemistry(2005),70(20),8009-8016;Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2006),16(1),186-190;Journal ofOrganic Chemistry(1999),64(20),7594-7600)。
GC方法A:柱RTX-50(熔融石英,100%甲基苯基聚硅氧烷),长度:30m,内径:0.32mm,膜厚度1.0μm;流速:3ml/min;载体气氢气;检测器FID320°C,进样器温度280°C;分析程序:T=80°C,维持时间2min,加热速度10°C/min高达T=300°C,维持时间6min。
保留时间(I-12-A):12.1min(98%),甲苯3.3min。
MS(DCI):[M+H]+=179
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.30-1.35(m,3H)1.36-1.41(m,3H)3.74-3.87(m,2H)5.94(s,1H)7.32-7.41(m,3H)7.49(dd,J=7.70,1.83Hz,2H).
(2R,3R)-3-(苯基甲氧基)-2-丁醇(I-5-A)的制备
将获得自以前阶段的(I-12-A)的甲苯溶液分开并分两批进一步反应:
将530g的(I-12-A)溶液用500ml甲苯稀释,加热至55°C,并且在1小时内与2.2l甲苯中的1.5M二异丁基铝溶液混合。将混合物在50-60°C下搅拌3小时。在1小时内于20-25°C下将反应混合物加入500g十水硫酸钠在500ml甲苯中的悬浮液中。进行过滤,然后后洗涤10次,每次用500ml甲苯。将合并的有机相在硅藻土上过滤,并且将溶剂在真空中蒸馏掉。这得到部分转化的230g(1.27mol)的(I-5-A)。这对应于两个阶段中约76%的收率。
化合物(I-5-A)的制备还可以按照以下文献进行:Bioorganic&MedicinalChemistry Letters(2006),16(1),186-190;EP1291336A2;Journal of theAmerican Chemical Society(1997),119(19),4541-4542;Journal of OrganicChemistry(1990),55(10),3129-37。
HPLC方法A:保留时间(I-5-A):12.5min(97.4%)。
MS(EI+):[M+H]+=181
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.16(t,J=5.99Hz,6H)2.77(d,J=2.69Hz,1H)3.25-3.36(m,1H)3.61(quind,J=6.54,6.54,6.54,6.54,2.69Hz,1H)4.43(d,J=11.49Hz,1H)4.66(d,J=11.49Hz,1H)7.26-7.38(m,5H).
4-{[(2R,3R)-3-(苄氧基)丁烷-2-基]氧基}-2-氯-5-(三氟甲基)-嘧啶(I-7-A)的制备
在-35°C下和30min内,将680ml的1M双三甲基硅基胺基锂计量入140.4g(647.3mmol)的2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶和122.5g(679.6mmol)的(I-5-A)在1.0l的THF中的溶液。将混合物在-30°C下搅拌3小时。将其加热至0°C并在15min内与1.0l水混合。加入1.0l乙酸酯,分离相,并且将水相用300ml乙酸酯萃取。将合并的有机相通过在真空中蒸发来浓缩至约1.5l的体积并用1.0l水洗涤。将其在硫酸钠上干燥,在硅藻土上抽滤并在真空中蒸发。这得到238.4g褐色油状的粗产物。相同规模的第二批产生另外的236g粗产物。
将两批合并且溶于470ml庚烷/乙酸酯1:1。将混合物在硅胶60上抽滤并洗涤2次,每次用1.0l乙酸酯。将合并的滤液通过硅藻土过滤并在硫酸镁上干燥,并且将溶剂在真空中蒸馏掉。将残余物在15kg硅胶60上用正庚烷/乙酸酯15:1色谱。这得到171g的(I-7-A)(35%)和63g的混合级分,所述混合级分仍包含58面积%(I-7-A)。
HPLC方法A:保留时间(I-7-A)(4-异构体)21.6min(95%);2-异构体的保留时间:21.0min
MS(ES-API):[M+H]+=361
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.16(d,J=6.36Hz,3H)1.32(d,J=6.36Hz,3H)3.74(quin,J=6.17Hz,1H)4.46(d,J=11.98Hz,1H)4.61(d,J=11.98Hz,1H)5.44(quin,J=6.24Hz,1H)7.11-7.46(m,5H)8.85(s,1H).
N-[(4-{[4-{[(2R,3R)-3-(苄氧基)丁烷-2-基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)(环丙基)环氧-λ6-硫亚烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺苯磺酸盐(1:1)(I-8-A-R-BSA)的制备
将52.0g(144mmol)的(I-7-A)、42.1g(144mmol)的(I-4-A-R)和22.8g(144mmol)苯磺酸在842ml二噁烷中的悬浮液在20°C下搅拌16h。然后将混合物在55-60°C下加热19小时。为了分离,将其在20°C下与晶种混合并用1.68l正庚烷稀释。将其搅拌1小时,抽滤,用240ml二噁烷/正庚烷(1:1)并用240ml正庚烷洗涤。在40°C下将其在真空中干燥至恒重。这得到113.7g(100%)米色晶体状的期望产物。
HPLC方法A:保留时间(I-8-A-R-BSA)22.3min(94%);已部分去保护的三氟乙酸基切割产物的保留时间19.1min(2.4%)。
MS(ES+):[M+H]+=617
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm1.10(m,2H)1.19(m,3H)1.34(m,3H),1.45(m,1H)3.38(m,1H)3.77(m,1H)4.49(d,1H)4.60(d,1H)5.52(m,1H)7.30(m,7H)7.60(m,2H)7.92(m,2H)8.09(m,2H)8.63(m,1H)10.71(m,1H).
(2R,3R)-3-{[2-{[4-(S-环丙基砜亚氨基)苯基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}丁-2-醇(化合物A)的制备
化合物A
在大气压下使氢气冒泡通过120g的(I-8-A-R-BSA)和60g的10%Pd/C在640g甲醇中的悬浮液6h。在硅藻土上进行两次洗涤,每次用100g甲醇。将53g碳酸钾加入滤液,并且将混合物在20°C下搅拌1h。
对于后处理,加入900g水和700g二氯甲烷。将水相用700g二氯甲烷萃取,将合并的有机相用900g水洗涤并在硫酸钠上干燥。进行过滤,然后用400g二氯甲烷后洗涤。将溶剂在真空中滤掉。将残余物溶于10g乙酸酯并与125g正庚烷混合。将混合物在20°C下搅拌10min并再次与125正庚烷混合。进行以下步骤:在20°C下搅拌2小时,过滤,用正庚烷(70g)/乙酸酯(45g)的混合物并用100g正庚烷洗涤。在30°C下于真空中进行干燥至恒定质量。这得到47g(69%)靶化合物。
HPLC方法A:保留时间化合物A14.24min(100%)。
MS(ESI+):[M+H]+=431
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.92(m,3H)1.10(m,4H)1.30(d,3H)2.62(m,1H)3.85(m,1H)4.08(s,1H)4.91(d,1H)5.31(m,1H)7.83(d,2H)7.94(d,2H)8.59(s,1H)10.50(m,1H).
Claims (10)
1.制备式(I)的化合物的方法
其中
R4为C1-C6-烷基或C3-C7-环烷基环,
所述方法的特征在于以下步骤中的至少一个:
I.a).在N-甲基-吡咯烷酮(NMP)中于碳酸钾的存在下,将4-硝基苯硫酚烷基化以得到式(I-1)的硝基苯基-硫化物,
其中X为Br、Cl、I、O-SO2-CH3或O-SO2-(4-甲基苯基),
I.b).氧化性胺化式(I-1)的硝基苯基-硫化物以得到式(I-10)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-硫亚胺,
I.c).氧化式(I-10)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-硫亚胺以得到式(I-3)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺,随后去保护以得到式(I-11)的硝基苯基-砜亚胺,
I.d).在(+)-二-O-对甲苯酰-D-酒石酸的帮助下外消旋切割式(I-11)的硝基苯基-砜亚胺,
然后将式(I-11-R)的硝基苯基-砜亚胺的R对映体从盐中释放,并且再次插入三氟乙酸保护基团以形成式(I-3-R)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺的R对映体,
I.e).用铁掺杂的钯催化剂氢化式(I-3-R)的三氟乙酸基保护的硝基苯基-砜亚胺,以得到式(I-4-R)的三氟乙酸基保护的苯胺基-砜亚胺,
I.f).(2R,3R)-3-(苄氧基)丁-2-醇(I-5-A)是在两步法中通过(4R,5R)-4,5-二甲基-2-苯基-1,3-二氧戊环(I-12-A)进行制备的,其中第一步用甲苯中的对甲苯磺酸吡啶鎓进行,然后在甲苯中进行二异丁基氢化铝还原,
I.g).在醚溶剂中用Li碱使(I-5-A)与2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶偶联,以得到4-{[(2R,3R)-3-(苄氧基)丁烷-2-基]氧基}-2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(I-7-A),
I.h).通过苯磺酸催化的(I-7-A)与(I-4-R)的偶联来制备式(I-8-R-BSA)的双重保护的苯胺基-嘧啶的苯磺酸盐,
I.i).在甲醇中用活性炭上的钯和氢进行氢化,然后再在甲醇中用碳酸钾处理,由此切除式(I-8-R-BSA)的双重保护的苯胺基-嘧啶的苯磺酸盐中的保护基团,以得到式(I)的化合物。
2.权利要求1的方法,其中在步骤I.b)中,使用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲作为氧化剂,并使用三氟乙酰胺作为反应物。
4.权利要求1的方法,其中在步骤I.d)中,式(I-11)的硝基苯基-砜亚胺是在乙腈或丙腈中用(+)-二-O-对甲苯酰-D-酒石酸进行结晶。
5.权利要求1的方法,其中在步骤I.g)中,所用的Li碱为双三甲基硅基胺基锂,而所用的醚溶剂为四氢呋喃。
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