MX2013003338A - Proceso para la preparacion de inhibidores de pan-cdk de la formula (i), e intermediarios de la preparacion. - Google Patents
Proceso para la preparacion de inhibidores de pan-cdk de la formula (i), e intermediarios de la preparacion.Info
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Abstract
Nuevo proceso para la preparación de inhibidores de pan-CDK de la fórmula (I), e intermediarios que se utilizan en la preparación. (Ver Formula).
Description
PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE PAN-CDK DE LA FÓRMULA (l>. E
INTERMEDIARIOS DE LA PREPARACIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se relaciona con un nuevo proceso para la preparación de inhibidores de pan-CDK de la fórmula (I), y con intermediarios de la preparación.
El nuevo proceso se relaciona con compuestos de la fórmula (I), en particular el compuesto (2R.3R)-3-{[2-{[4-(S-ciclopropilsulfonimidoil)fenil]amino}-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}buta (compuesto A), que desarrollan su actividad antitumoral por medio de un mecanismo citotóxico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Recientemente se ha encontrado un proceso de preparación para un compuesto de la fórmula general (I),
en donde
4
R es un grupo C1-C6-alquilo o un anillo C3-C7-cicloalquilo, que es adecuado para aumentar la escala y que supera las desventajas de los procesos de preparación del arte anterior para esta clase de sustancias.
Este proceso de preparación es particularmente adecuado para el compuesto A
Compuesto A
La solicitud se basa en las siguientes definiciones:
C1-C6-alquilo
Un grupo C1-C6-alquilo en cada caso significa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, como, por ejemplo, un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo.
C3-C7-cicloalauilo
Un anillo C3-C7-cicloalquilo significa un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Los compuestos de la fórmula general (I), también en particular el compuesto A y los procesos para su preparación se describen en WO2010/046035 A1 , cuya memoria descriptiva constituye el arte anterior más cercano.
El proceso de acuerdo con WO2010/046035 A1 es un proceso convergente en 10 etapas con un rendimiento total para la secuencia más larga de aproximadamente 7%.
El proceso de acuerdo con WO2010/046035A1 involucra al menos uno de los siguientes pasos: a) Oxidación de un nitrofenil-sulfuro de la fórmula (1-1) para dar el nitrofenil-sulfóxido de la fórmula (I-
b1) Iminación directa del nitrofenil-sulfóxido de la fórmula (I-2) para dar una nitrofenil-sulfoximina protegida con trifluoroacetato de la fórmula (1-3).
b2) Iminación del nitrofenil-sulfóxido de la fórmula (I-2) para dar una nitrofenil-sulfoximina de la fórmula (1-11) e inserción consecutiva del grupo protector para dar una nitrofenil-sulfoximina protegida con trifluoroacetato de la fórmula (I-3).
c) Reducción del compuesto de la fórmula (I-3) para dar un compuesto de la fórmula (I-4)
d) Funcionalización de la posición 4 de 2,4-dicloro-5-yodopirimidina por reacción con monoprotegido de la fórmula (1-5) para formar una hidroxialcoxipirimidina protegida de la fórmula (16).
(1-6)
Preparación del intermediario protegido con 5-CF3 (1-7).
f) Acoplamiento de los compuestos de la fórmula (1-7) y (1-4) para dar una anilinopirimidina doblemente protegida de la fórmula (1-8).
g) Separación del grupo protector (PG) para formar una anilinopirimidina monoprotegida (1-9).
h) Separación del grupo protector de la sulfoximina para formar compuestos de la fórmula (I).
donde en WO2010/046035A1
R es un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo, y
2 3 4
R y R en forma independiente entre sí son hidrógeno, un grupo metilo o etilo, y R es un grupo C1-C6-alquilo o un anillo C3-C7-cicloalquilo.
Los diasterómeros de la fórmula I se separaron por medio de cromatografía preparativa. Los detalles experimentales se dan en WO2010/046035 A1.
Para el compuesto A, en WO2010/046035A1, se detallan las siguientes condiciones para los pasos de síntesis individuales:
Preparación de los intermediarios 1-ciclopropilsulfanil-4-nitrobenceno (1-1 -A)
Se mezcló ciclopropanotiol en THF/éter dietílico en porciones con hidruro de sodio y se agitó a temperatura ambiente. Luego se agregó 1-fluoro-4-nitrobenceno en porciones. La mezcla se agitó durante 2 horas a 40°C. Luego de enfriar, la mezcla se agregó sobre agua y se extrajo con benceno (3x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía (hexano/éster acético 95:5). (Rendimiento: 61%).
(RS)-1-ciclopropansulfinil-4-nitrobenceno (I-2-A)
Se mezcló 1-ciclopropilsulfanil-4-nitrobenceno en acetonitrilo con cloruro de hierro(lll) y se agitó a temperatura ambiente. Luego se agregó ácido periódico en porciones. La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se agregó, con agitación, a una solución saturada de tiosulfato de sodio enfriada. La extracción se llevó a cabo con éster acético (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtró y se concentró mediante evaporación. El residuo obtenido se purificó por medio de cromatografía (hexano/éster acético 1:1) (rendimiento: 76%).
(RS)-S-ciclopropil-S-(4-nitrofenil)-N-(trifluoroacetil)sulfoximida (I-3-A)
Una suspensión de (RS)-1-ciclopropansulfinil-4-nitrobenceno, trifluoroacetamida, diacetato de iodobenceno y óxido de magnesio en DCM se mezcló, bajo argón, con dlmero acetato de rodio(ll) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se retiró por filtración con succión sobre Celite y se concentró mediante evaporación. El residuo resultante se purificó por medio de croma-tografía (hexano/éster, acético 2:1) (rendimiento: 78%).
(RS)-S-(4-aminofenil)-S-ciclopropil-N-(trifluoroacetil)sulfoximida (1-4-A)
Una solución de (RS)-S-ciclopropil-S-(4-nitrofenil)-N-(trifluoroacetil)sulfoximida en etanol y THF se mezcló con paladio sobre carbono y se hidrogenó durante 1 hora bajo presión atmosférica a 25°C. Se
agregó paladio sobre carbono nuevamente y la mezcla se hidrogenó durante otras 4,5 horas a presión atmosférica. La ^mezcla se filtró, el material filtrado se mezcló nuevamente con paladio sobre carbono y finalmente se hidrogenó durante 45 minutos. La mezcla se filtró y se concentró mediante evaporación (rendimiento: 93%).
(2R,3R)-3-benciloxibutan-2-ol (1-5-A)
Una solución de (2R,3R)-butan-2,3-diol en THF se mezcló a temperatura ambiente con tert-butilato de potasio y la mezcla se sometió a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a aproximadamente 50°C y se mezcló con bromuro de bencilo. La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas, luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éster acético y solución de cloruro de sodio y luego se lavó con solución de cloruro de hidrógeno 1 N (1x) y solución de cloruro de sodio (2x). La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró mediante evaporación. El residuo obtenido se purificó por medio de cromatografía (hexano/éster acético 1:1) (rendimiento: 43%).
4-((1R,2R)-2-benciloxi-1-metilpropoxi)-2-cloro-5-yodopirimidina (I-6-A)
Se mezcló (2R,3R)-3-benciloxibutan-2-ol en éter dietílico con hidruro de sodio en porciones a 0°C con agitación. Luego de 10 minutos, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante otros 3 minutos a temperatura ambiente. La suspensión formada se agregó, a 0°C, a una solución de 2,4-dicloro-5-yodopirimidina. La mezcla se agitó, durante 4 horas a 40°C y luego se mezcló con solución diluida de cloruro de sodio. La mezcla se extrajo con éster acético (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtró y se concentró mediante e aporación. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía (hexanc/éster acético 4:1) (rendimiento: 41%).
4-((1R,2R)-2-benciloxi-1-metilpropoxi)-2-cloro-5-trifluorometilpirimidina (I-7-A)
Una solución de 4-((1 R,2R)-2-benciloxi-1-metilpropóxi)-2-cloro-5-yodopirimidina en NMP y THF se mezcló a temperatura ambiente con agitación con ioduro de cobre(l), fluoruro de potasio y (trifluorometil)trimetilsilano. La mezcla se agitó durante 5,5 horas a 80°C. Luego de enfriar, la mezcla se agregó a una solución diluida de cloruro de sodio y se extrajo con éster acético (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtró y se concentró mediante evaporación. El residuo obtenido se purificó por medio de cromatografía (hexano/éster acético 4:1) (rendimiento: 54%).
(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-(benciloxi)-1-metilpropil]oxi}-5-(tr¡fluorometil)pir¡mid¡n-2-il]am¡no}fenil)-S-c¡clopropil-N-(trifluoroacetil)sulfoximida (I-8-A)
Se mezcló 4-((1 R,2R)-2-benciloxi-1-metilpropoxi)-2-cloro-5-trifluorometilpirimidina y (RS)-S-(4-aminofenil)-S-ciclopropil-N-(trifluoroacetil)sulfoximida en acetonitrilo con una solución 4N de cloruro de hidrógeno en dioxano y se agitó durante 5 horas a 80°C. Luego de enfriar, la mezcla se diluyó con éster acético se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró mediante evaporación. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía (hexano/éster acético 4:1) (rendimiento: 56%).
(RS)-S ¡clopropil-S-(4^[4^[(1R,2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-N-(trifluoroacetil)sulfoximida (I-9-A)
Una solución, de (RS)-S-(4-{[4-{[(1 R,2R)-2-(benciloxi)-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-S-cicloprop¡l-N-(trifluoroacetil)sulfox¡mida en etanol se mezcló con paladio sobre carbono (10%) y se hidrogenó bajo presión atmosférica a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se concentró mediante evaporación (rendimiento: 79%).
Preparación del compuesto A
Se mezcló (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R,2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidi 2-il]amino}fenil)-N-(trifluoroacetil)sulfoximida . en 35 mi de metanol con carbonato de potasio y se agitó durante 1 ,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de sodio y se extrajo con éster acético (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtró y se concentró mediante evaporación.
La mezcla de diasterómeros se separó en estereoisómeros puros por medio de HPLC preparativa:
Columna: Chiralpak IA 5µ 250 x 30 mm
Eluyentes: Hexano/etanol 8:2
Flujo: 40,0 ml/min
Detector: UV 254 nm
Temperatura: Temperatura ambiente
Tiempo de retención: 10,8-13,4 min; estereoisómero 1
13,6-18,5 min; estereoisómero 2 (compuesto A)
Esta preparación del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con WO2010/046035A1 no es adecuada para un proceso de producción.
Los puntos más críticos son
-La mayor parte de los intermediarios se purifica por medio de cromatografía. Esto resulta costoso y complejo a gran escala. -El material de partida (1-1) se preparó a partir de ciclopropilsulfuro, que no está disponible comercialmente en grandes cantidades.
- Se usó un método de oxidación racémica para la preparación de (I-2). Por lo tanto los estereoisómeros deben separarse por medio de cromatografía al final de la síntesis. Dado que la separación ocurre al final de la síntesis, el rendimiento total para la secuencia de síntesis se reduce drásticamente.
-En la preparación de (I-3), se usan grandes cantidades de dímero acetato de rodio(ll). Esto resulta costoso y el rodio debe removerse de manera tal que no haya contaminación en el ingrediente activo. El diacetato de iodobenceno no es adecuado para aumentar la escala dado que usualmente no está disponible en grandes cantidades y es un material potencialmente explosivo.
-El acceso alternativo a (I-3) por medio de (I-2) y (I-2/3) es difícil de llevar a cabo por razones de seguridad, dado que se utilizan sustancias tóxicas y explosivas como azida de sodio o o-mesitilensulfonilhidroxilamina (MSH).
-La síntesis de (I-5-A) no es selectiva dado que también ocurre doble alquilación. El rendimiento es por lo tanto solamente 43%.
-La secuencia (I-6) a (I-7) no es convergente dado que el grupo trifluorometilo no se encuentra previamente insertado en el bloque molecular pirimidina. El rendimiento de ambos pasos es bajo. Dado que las conversiones ocurren con la formación de muchos componentes secundarios, se además necesario llevar a cabo una cromatografía, lo cual resulta complejo.
-El Intermediario (I-8) se produce como un aceite que solamente puede limpiarse por medio de cromatografía. A escala industrial, el aceite ofrece dificultades para manipularse y su estabilidad en almacenamiento es pobre con respecto a un sólido.
-En la etapa (I-9), los diasterómeros se separan por métodos preparativos. Esto resulta muy complejo y costoso. Además, gran parte del rendimiento total se pierde dado que la separación se lleva a . cabo en la última etapa de síntesis.
Estos aspectos deben revisarse y/o optimizarse con el fin de aumentar la escala de la síntesis a multi-g o kg. ,
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proveer un proceso para preparar los inhibidores de pan-CDK de la fórmula general (I), en particular el compuesto A, que no posee las desventajas mencionadas.
I. Pasos de proceso de acuerdo con la invención en la preparación de los compuestos de la fórmula general (I)
El proceso de preparación de acuerdo con la invención se caracteriza por diversos pasos de preparación e intermediarios ventajosos.
El proceso de acuerdo con la invención para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) se caracteriza por al menos uno de los siguientes pasos:
l.a). Alquilación de 4-nitrotiofenol en presencia de carbonato de potasio en N-metil-pirrolidinona (NMP) para dar un nitrofenil-sulfuro de la fórmula (1-1)
donde X es Br, Cl, I, 0-S02-CH3 o 0-S02-(4-metilfenilo)
l.b). Aminación oxidativa del nitrofenil-sulfuro de la fórmula (1-1) para dar una nitrofenil-sulfilimina protegida con trifluoroacetato de la fórmula (1-10)
l.c). Oxidación de la nitrofenil-sulfilimina protegida con trifluoroacetato de la fórmula (1-10) para dar una nitrofenil-sulfoximina protegida con trifluoroacetato de la fórmula ( I-3) y desprotección consecutiva para dar una nitrofenil-sulfoximina de la fórmula (1-11)
l.d). Separación del racemato de una nitrofenil-sulfoximina de la fórmula (1-11) con ácido (+)-di-0-p-toluoil-D-tartárico
I-3-R 1-11 -R
donde el enantiómero R de la nitrofenil-sulfoximina de la fórmula (1-1 -R) luego se separa de las sales y el grupo protector trifluoroacetato se inserta nuevamente para formar el enantiómero R de la nitrofenil-sulfoximina protegida con trifluoroacetato de la fórmula (I-3-R),
l.e). Hidrogenación de las nitrofenil-sulfoximinas protegidas con trifluoroacetato de la fórmula (I-3-R) para dar las anilino-sulfoximinas protegidas con trifluoroacetato de la fórmula (I-4-R) con un catalizador de paladio dopado con hierro
l.f). Preparación de (2R,3R)-3-(benciloxi)butan-2-ol (I-5-A) en un proceso en dos etapas por medio de (4R,5R)- ,5-dimetil-2-fenil-1 ,3-dioxolano (1-12-A), donde la primera etapa se lleva a cabo con p-toluensulfonato de piridinio en tolueno y luego ocurre una reducción con hidruro de diisobutilaluminio en tolueno,
l.g). Acoplamiento de (I-5-A) con 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina para dar 4-{[(2R,3R)-3-(benciloxi)butan-2-il]oxi}-2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (I-7-A) con bases de Li en solventes etéreos
2,4-Dicloro-5-trifluorometilpirimidina
l.h). Preparación de sales de ácido bencensulfónico de anilino-pirimidinas doblemente protegidas de la fórmula (I-8-R-BSA) por acoplamiento catalizado con ácido bencensulfónico de (1-7-A) y (1-4-R)
?-8-R-BSA
l.i). Separación de los grupos protectores en las sales de ácido bencensulfónico de anilino-pirimidinas doblemente protegidas de la fórmula (?-8-R-BSA) por hidrogenación con paladio sobre carbono activado e hidrógeno en metanol, y también por tratamiento con carbonato de potasio en metanol para dar compuestos de la fórmula (I)
tu
Pasos de preparación de la "mitad norte" de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) La) Preparación de nitrofenil-sulfuros de la fórmula (1-1)
Un objeto de la invención se relaciona con el paso de alquilación de 4-nitrofenol. El material de partida (1-1 ) se prepara de acuerdo con WO2010/046035A1 a partir de ciclopropilsulfuro. Este último no está disponible comercialmente en grandes cantidades. Por lo tanto se eligió una alquilación de 4-nitrotiofenol
4
disponible comercialmente con agentes de alquilación (X-R ) en presencia de una base auxiliar, donde X es Br, Cl, I, 0-S02-CH3 o 0-S02-(4-metilfenilo). Las bases adecuadas son carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, preferentemente carbonato de potasio. Los solventes adecuados son N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, ?,?-dimetilacetamida, preferentemente N-metilpirrolidinona. ' .
Otros objetos de la invención hacen referencia a la aminación oxidativa de nitrofenil-sulfuros de la fórmula (1-1) para dar nitrofenil-sulfiliminas protegidas con trifluoroácetato de la fórmula (1-10) (Fig. 2) y la oxidación consecutiva a nitrofenil-sulfoximinas de la fórmula (1-11) (Fig. 3).
l.b) Preparación de las nitrofenil-sulfiliminas protegidas con trifluoroacetato de la fórmula (I
Fig. 2
Panorama actual de la preparación de sulfiliminas
El objetivo es la aminación directa de sulfuras para dar sulfiliminas protegidas con trifluoroacetato, que puede utilizarse con fines preparativos, usando materiales de partida simples como por ejemplo 2,2,2-trifluoroacetamida (CF3CONH2 . ). Carreira et al. (Org. Lett. 1999, 1, 149-151 ) describe una aminación directa catalizada por Cu para dar sulfiliminas protegidas con trifluoroacetato con una TFA-hidroxilamina con litio, pero la misma debe prepararse previamente en dos etapas y no está disponible comercialmente. Esta reacción ocurre en forma enantioselectiva con cantidades estequimétricas de un complejo de nitruro-Mn (Helv. Chim. Acta. 2002, 3773-3783). Bolm et al. (Tetrahedron Letters 2005) informa que es posible una iminación directa de sulfuras libre de metales. Se propone p-nitrofenilsulfonamida (nosilamida, Nos-NH2) y (diacetoxiiodo)benceno (P l(OAc)2), y las sulfiliminas protegidas con nosilo se obtienen luego de someter a reflujo durante 16 h. Sin embargo, estas condiciones no son muy adecuadas para aumentar la escala dado que el grupo protector p-nitrofenilsulfonamida presenta dificultades para eliminarse y el (diacetoxiiodo)benceno no está disponible comercialmente en grandes cantidades.
Los agentes oxidantes adecuados en la reacción de acuerdo con la invención como se muestra en la Fig. 2 son, entre otros, N-bromosuccinimida, yodo, hipobromuro de sodio, 1 ,3-dibromo-5,5-dimetil idanto(na, N-clorosuccinimida y ácido triclorocianúrico en presencia de las bases carbonato de cesio, tert-butilato de potasio, tert-butilato de sodio, solución acuosa de hidróxido de sodio, metanolato de sodio, etanolato de sodio, hidruro de sodio (NaH) en los solventes metanol, diclorometano, tetrahidrofurano/agua, acetonitrilo, acetonitrilo/agua, tetrahidrofurano (THF), propionitrilo, éter metílico tert-butllico, 1 ,4-dioxano, clorobenceno.
Un agente oxidante preferido es 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoiína.
Las combinaciones de solvente/base preferidas son las combinaciones acetonitrilo/carbonato de cesio, 1 ,4- dioxano/hidruro de sodio, diclorometano/tert-butilato de potasio, acetonitrilo/hidruro de sodio, tetrahidrofurano/hidruro de sodio o éter metílico tert-butdico/hidruro de sodio.
La reacción deseada se completa a sólo 20°C al cabo de algunas horas sin agregar ningún catalizador.
Eh comparación con las rutas conocidas en la bibliografía, la nueva aminación oxidativa, como se muestra en la Fig. 2, da lugar a las siguientes ventajas:
es posible prescindir del costoso y potencialmente explosivo (diacetoxiiodo)benceno y también de las sales de adición metálica;
se minimiza la formación de sulfóxidos y la reacción procede bajo condiciones suaves a sólo 20°C usando bloques moleculares y reactivos disponibles comercialmente;
el grupo trifluoroacetato puede hidrolizarse fácilmente (por ejemplo con carbonato de potasio en metanol) y por lo tanto es de gran valor preparativo.
No solamente los nitrofenil-sulfuros de la fórmula (1-1) pueden aminarse de manera oxidativa de acuerdo con el paso l.b). También pueden prepararse otras sulfiliminas protegidas con trifluoroacetato de esta manera.
La Tabla 1 muestra otras sulfiliminas que pueden obtenerse usando este paso de proceso:
I.c) Preparación de las nitrofenil-sulfoximinas de la fórmula (1-11)
La oxidación de la nitrofenil-sulfilimina protegida con trifluoroacetato (1-10) para dar la nitrofenil- ®
sulfoximina (1-11) preferentemente ocurre con peroxomonosulfato de potasio (Oxone ) como agente de oxidación.
Fig. 3
La oxidación deseada procede en forma particularmente rápida en un rango de pH básico. Bajo estas condiciones, el grupo trifluoroacetato se separa al mismo tiempo, con lo cual el paso de desprotección paso opcionalmente consecutivo puede llevarse a cabo en un mismo recipiente. La reacción se lleva a cabo con preferencia particular en una mezcla de metanol/agua y se agrega tetrametilensulfona (sulfolano) como
®
promotor de solubi-lidad. El peroxomonosulfato de potasio (Oxone ) se agrega en porciones y el pH se ajusta a pH 10 luego de cada paso.
I.d) Resolución del racemato de las nitrofenil-sulfoximinas de la fórmula (1-11).
Otro objeto de la presente invención se relaciona con la separación del racemato de las nitrofenil-sulfoximinas de la fórmula (1-11).
La separación del racemato se basa en el siguiente paso:
Fig. 4
De manera sorprendente, se ha encontrado, por ejemplo para la nitrofenil-sulfoximina de la fórmula (1-11 -A), que usando ácido (+)-di-0-p-toluoil-D-tartárico, se obtiene una relación de enantiómeros de 95:5 en la sustancia cristalizada. Los solventes que pueden utilizarse son acetonitrilo, propionitrilo o tolueno. Se da preferencia a acetonitrilo o propionitrilo.
El proceso de cristalización puede integrarse con el proceso de preparación separando el grupo protector trifluoroacetato en (I-3) con carbonato de potasio en metanol, y haciendo reaccionar la nitrofenil- sulfoximina cruda (1-11) con ácido (+)-di-0-p-toluoil-D-tartárico para dar (?-11-R-D-Tol-Tart.).
1-3 (rae.) 1-11 (rae.)
Fig. 5
El ácido toluoil-D-tartárico se elimina de la sal por extracción básica y la nitrofenil-sulfoximina ópticamente activa de la fórmula (1-11-R) puede protegerse con anhídrido trifluoroacético en un proceso en un único recipiente en presencia de trietilamina para dar (I-3-R).
?-11-R-D-Tol-Tart
Fig. 6
l.e) Hidrogenación de las nitrofenil-sulfoximinas protegidas con trifluoroacetato de la fórmula (I-3-R) para dar las anilino-sulfoximinas protegidas con trifluoroacetato de la fórmula (I-4-R)
Otro objeto de la invención se relaciona con la hidrogenación de las nitrofenil-sulfoximinas protegidas con trifluoroacetato (I-3-R) para dar las anilino-sulfoximinas protegidas con trifluoroacetato de la fórmula (I- -R) en presencia de un catalizador de paladio dopado con hierro.
La reducción del grupo nitro en el compuesto (I-3-R) a la anilina correspondiente (I-4-R) ocurre en forma eficiente por hidrogenación con catalizadores de paladio inmovilizado. Se da preferencia catalizadores de paladio dopado con hierro sobre carbono. Los solventes que pueden utilizarse son metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano o ácido acético. Se da preferencia a metanol.
1-3-R l+R
Pasos de preparación de la "mitad sur" de los compuestos de la fórmula (I)
l.f) Preparación de (R,R)-dimetildioxolano (1-12-A) y (R,R)-bencilbutanodiol (l-S-A)
Otro objeto de la presente invención se relaciona con la preparación de (4R,5R)-4,5-dimetil-2-fenil-1 ,3-dioxolano (1-12-A) y (2R,3R)-3-(benciloxi)butan-2-ol (I-5-A) para la "mitad sur" de los compuestos de la fórmula (I).
De acuerdo con WO2010/046035A1 , el (R,R)-butan-2,3-diol disponible comercialmente se convierte usando cloruro de bencilo en una etapa al derivado monobencilado (1-5-A). Dado que, como se esperaba, la conversión no procede en forma selectiva para dar el compuesto mono, la mezcla de la reacción debe purificarse por medio de cromatografía y el rendimiento por lo tanto es < 50%.
Como alternativa, se ha presentado un proceso en dos etapas (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006,' 16, 186-190).
Fig. 8
Un objeto de la invención es precisar las condiciones experimentales para una conversión completa, y para una aislación y purificación simples que sean adecuadas para escala industrial. El intermediario (4R,5R)-4,5-dimet¡l-2-fenil-1 ,3-dioxolano (1-12-A) se obtiene en de manera adecuada haciendo reaccionar benzaldehldo dimetilacetal y un exceso de (2R,3R)-butan-2,3-diol en presencia de p-toluensulfonato de
piridinio en tolueno como solvente. La reacción se completó a 50°C al cabo de 3 h, mientras se destilaba el metanol continuamente a presión reducida.
En el curso del tratamiento posterior acuoso, el exceso de diol se retiró por extracción. La fase toluénica restante puede utilizarse directamente en la etapa siguiente.
Para la reducción consecutiva con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), se usó una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno 1 ,5 M a 55-60°C. Para el tratamiento posterior, se agregó sulfato de sodio decahidrato y el solvente se separó por destilación luego dé la filtración. Esto dio el compuesto (I-5-A) con alta pureza y rendimiento. El producto puede utilizarse en la etapa siguiente sin purificación adicional.
I.g) Preparación de 4-{[(2 ,3R)-3-(benciloxi)butan-2-il]oxi}-2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina (I-7-A)
La monosustitución nucleofílica de un átomo de cloro para dar 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina disponible comercialmente preferentemente procede en la posición 2
2,4-Dicloro-5-trifluorometilpirimidina
Fig. 9
Se ha encontrado de manera sorprendente que la sustitución puede realizarse en la posición 4 deseada variando las condiciones. Se ha demostrado que las bases de Li en solventes etéreos a -30°C producen buenas conversiones y, en el mejor de los casos, producen una relación isómero 4/isómero 2 de 1 ,2:1. Los solventes que pueden utilizarse son, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano, éter metílico tert-butílico, éter diisopropílico, n-dibutiléter, 2-metiltetrahidrofurano o éter ciclopentilmetfiico. Se da preferencia a tetrahidrofurano. Las bases que pueden utilizarse son por ejemplo hexametildisilazida de litio, n-butillitio, diisopropilamida de litio o litio-2,2,6,6-tetrametilpiperidina. Se da preferencia a hexametildisilazida de litio. El rango de temperatura es -78°C a +20eC. El paso de proceso de acuerdo con la invención se basó en éste, y opera con hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano a -30°C y produce el isómero deseado (I-7-A) luego de la cromatografía con un rendimiento de hasta 46% y una pureza de > 95% de área.
Acoplamiento de las mitades norte y sur y preparación de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I)
l.h) Preparación de anilino-pirimidinas de la fórmula (?-8-R-BSA)
Los dos bloques moleculares (1-7-A) y (1-4-R) se acoplan para dar (1-8-R). Esta reacción está mediada por ácido. Los ácidos adecuados son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido p-tolúensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico. Se da preferencia a ácido bencensulfónico.
Las bases libres (1-8-R) son usualmente aceites, lo cual complica la purificación y el almacenamiento. De manera sorprendente, se ha encontrado que cuando se usa ácido bencensulfónico, las sales de ácido bencensulfónico resultantes (?-8-R-BSA) se separan de la mezcla de la reacción por cristalización. Las sales (?-8-R-BSA) pueden purificarse por cristalización y estables en almacenamiento.
?-8-R-BSA
Fig. 10
De manera alternativa, puede utilizarse ácido toluensulfónico o ácido metansulfónico.
I.i) Preparación de los compuestos de la fórmula (I)
En los últimos dos pasos, se separan los grupos protectores (Fig. 1 1 ).
Fig. 11
La hidrogenación a presión atmosférica ocurre con paladio/carbono e hidrógeno en metanol al cabo de algunas horas para dar el intermediario de la fórmula (?-9-R-BSA).
El intermediario de la fórmula (?-9-R-BSA) puede hacerse reaccionar directamente para dar el producto final. La separación del grupo puede completarse con carbonato de potasio y la cristalización del producto final ocurre a partir de acetato de etilo/n-heptano.
II. Intermediarios
Otros objetos de la presente invención son los siguientes intermediarios
II. a) Nitrofenil-sulfiliminas protegidas con trifluoroacetato de la fórmula (1-10), en particular (1-10-A)
1-10
II. b) Nitrofenil-sulfoximinas de la fórmula (1-11-R), en particular (1-11-A) y (1-11-A-R)
II. c) Enantiómeros (R) de las nitrofenil-sulfoximinas protegidas con trifluoroacetato de la fórmula (I-3- R), en particular (I-3-A-R)
(1-3-R) (1-3-A-R)
II. d) Sales (?-11-R-D-Tol-Tart.) de las nitrofenil-sulfoximinas de la fórmula (1-11-R) con ácido (+)-di- O-p-toluoil-D-tartárico, en particular (?-11-A-R-D-Tol-Tart.)
1-11 -R-D-Tol-Tart 1-11 -A-R-D-Tol-Tart
l.e) Anilinopirimidinas de la fórmula (I-8-R-BSA), en particular (I-8-A-R-BSA)
I-8-R-BSA I-8-A-R-BSA
4 ' 5 donde R es en cada caso un grupo C1-C6-alquilo o un anillo C3-C7-cicloalquilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
l-A. Preparación del compuesto A
Preparación de la "mitad norte" del compuesto A
l-A.a) Preparación de ciclopropil-nitrofenil-sulfuro (1-1 -A)
En el primer paso de la secuencia de reacción, se alquila 4-nitrotiofenol con bromociclopropano en presencia de carbonato de potasio. La reacción deseada procede en N-metilpirrólidinona (NMP) al cabo de 8-10 h a una temperatura preferida de 135°C.
La aislación de (1-1 -A) se llevó a cabo agregando la mezcla de la reacción sobre hielo-agua, y el material cristalizado crudo se aisló con una alta pureza de típicamente 89-93 % de área con un rendimiento de 82-87%.
I-A.b) Preparación de la ciclopropil-nitrofenil-sulfilimina protegida con trifluoroacetato (1-10-A)
En el segundo paso, se lleva a cabo una aminación oxidativa para dar la ciclopropil-nitrofenil-sulfilimina protegida con trifluoroacetato (1-10-A)
Se investigó la conversión del ciclopropil-nitrofenil-sulfuro (1-1 -A) a la ciclopropil-nitrofenil-sulfilimina protegida con trifluoroacetato (1-10-A). Los agentes oxidantes adecuados en la reacción de acuerdo con la invención como se muestra en la Fig. 13 son N-bromosuccinimida, 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantofna en presencia de las bases tert-butilato de potasio, hidruro de sodio, en los solventes diclorometano, tetrahidrofurano o acetonitrilo. La reacción deseada procede en el rango de temperatura 0-50°C, preferentemente 20°C.
Los agentes oxidantes evaluados fueron I .S-dibrom -S.S-dimetilhidantoína, N-clorosuccinimida y ácido triclorocianúrico en presencia de las bases tert-butilato de potasio, tert-butilato de sodio, solución acuosa de hidróxido de sodio, hidróxido de sodio, metanolato de sodio, hidruro de sodio, en Los solventes metanol, diclorometano, tetrahidrofurano/agua, acetonitrilo, acetonitrilo/agua, tetrahidrofurano, propionitrilo, éter metílico tert-butílico, dioxano, clorobenceno.
En el transcurso de la' reacción, se introdujo el hidruro de sodio en tetrahidrofurano como carga inicial y se agregó ciclopropil-nitrofenil-sulfuro (1-1-A) por goteo con trífluoroacetamida. Con enfriamiento, se agregó una solución de 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantolna en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se sometió a tratamiento posterior reductivo (sulfito de sodio), y se llevó a cabo la cristalización desde éter diisopropílico/n-heptano. Esto dio el producto (1-10-A) con alto rendimiento y pureza.
I-A.c) Preparación de 1-(ciclopropilsulfonimidoil)-4-nitrobenceno (1-11-A)
La oxidación de la nitrofenil-sulfilimina protegida con trifluoroacetato ((1-10-A)) para dar 1- '
(ciclopropilsulfonimidoil)-4-nitrobenceno (1-11-A) preferentemente ocurre con peroxomonosulfato de potasio
®
(Oxone ) como agente de oxidación.
Fig. 15
La reacción se llevó a cabo en una mezcla de metanol/agua y se agregó tetrametilensulfona
®
(sulfolano) como promotor de solubilidad. El peroxomonosulfato de potasio (Oxone ) se agrega en porciones y el pH se ajusta a pH 10 después de cada paso.
Luego de 5 h, se observa un 99% de conversión al 1-(ciclopropilsulfonimidoil)-4-nitrobenceno racémico deseado (1-11-A). Se somete a tratamiento posterior acuoso (sulfito de sodio) y el producto se cristaliza desde la fase orgánica (cloruro de metileno) después de secar sobre sulfato de magnesio a partir de n-heptano.
l-A.d) Resolución del racemato de 1-(ciclopropilsulfonimidoil)-4-nitrobenceno (1-11 -A)
La separación del racemato se basa en el siguiente paso:
(?-1 -A-R-D-Tol-Tart)
Fig. 16
De manera sorprendente, se ha encontrado que con ácido (+)-di-0-p-toluoil-D-tartárico en acetonitrilo, se obtiene una relación de los enantiómeros de al menos 95:5 en la sustancia cristalizada. El rendimiento fue 40-45%. De manera alternativa a acetonitrilo, es también posible utilizar propionitrilo. La pureza óptica puede mejorarse adicionalmente por recristalización desde acetonitrilo o propionitrilo.
El proceso de cristalización puede integrarse con el proceso de preparación separando el grupo protector trifluoroacetato en (I-3-A) con carbonato de po,tasio en metanol y haciendo reaccionar la nitrofenil- sulfoximina cruda (1-11-A) con ácido (+)-di-0-p-toluoil-D-tartárico en acetonitrilo para dar (?-11-A-D-Tart.).
La nitrofenil-sulfoximina ópticamente activa se libera por extracción básica y luego se protege en un proceso en un solo recipiente con anhídrido trifluoroacético en presencia de trietilamina para dar (I-3-A-R).
?-11-A-R-O-Tol-Tart
Fig. 17
La ruta sintética hacia la nitrofenil-sulfoximina protegida con trifluoroacetato (I-3-A) descrita en WO2010/046035A1 produce el bloque molecular norte como racemato.
I-A.e) Hidrogenación para dar la anilino-sulfoximina protegida con trifluoroacetato (1-4-A-R)
1-3-A-R 1-4-A-R
Fig. 18
La conversión del grupo nitro del compuesto (1-3-A-R) a la anilina correspondiente (1-4-A-R) ocurre por hidrogenación con catalizadores de paladio inmovilizados. Se obtiene un producto particularmente limpio usando catalizadores de paladio dopado con hierro sobre carbono. Se pre-fiere metanol como solvente. La anilino-sulfoximina protegida con trifluoroacetato (1-4-A-R) puede aislarse después de la cristalización con un rendimiento de al menos 88%.
Preparación de la "mitad sur" del compuesto A
La construcción de la mitad sur del compuesto A ocurre de acuerdo con la invención como en l.g) y l.f).
Acoplamiento de las mitades norte y sur
l-A.h) Preparación de sal de ácido bencensulfónico de N-[(4-{[4-{[(2R,3R)-3-(benc¡lox¡)butan-2- 6
il]oxi}-5-(tr¡fluorometil)p¡rim¡din-2-¡l]amino}fenil)(ciclopropil)oxido-lambda -sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida (I-8-A-R-BSA)
En el primer paso, los dos bloques moleculares (I-7-A) y (I-4-A-R) se acoplan para dar (I-8-A-R). Esta reacción está mediada por ácido. La base libre (I-8-A-R) es un aceite. De manera sorprendente, se ha encontrado que cuando se usa 1 ,4-dioxano como solvente, la sal de ácido bencensulfónico resultante de (I-8-A-R-BSA) cristaliza desde la mezcla de la reacción.
I-8-A-R-BSA
Fig. 19
La cristalización puede completarse con n-heptano, y la sal de ácido bencensulfónico de N-[(4-{[4- 6
{[(2R,3R)-3-(benciloxi)butan-2-il]ox¡}-5-(tr¡fluorom -sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida se obtiene con un alto rendimiento. La sal (I-8.A-R-BSA) es cristalina, puede almacenarse y se aisla con una pureza típica de aproximadamente 90 % de área.
I-A.i) Preparación del compuesto A
En los últimos dos pasos, se separan los grupos protectores (Fig. 20).
aislado
Compuesto A
Fig. 20
El intermediario ?-9-A-R-BSA no se aisló, sino que se hizo reaccionar directamente para dar el producto final. La separación del grupo trifluoroacetato se llevó a cabo con carbonato de potasio en metanol y la cristalización del producto final se llevó a cabo desde una mezcla de acetato de etilo/heptano.
7. Concordancia
Tabla 2.
Ejemplo
Preparación de 1-(ciclopropilsulfanil)-4-nitrobenceno (1-1 -A)
Una solución de 80 g (0,51 mol) de 4-nitrotiofenol (80%) en 400 mi de N-metilpirrolidinona (NMP) se agregó a lo largo de 30 min a una suspensión de 92,6 g (0,67 mol) de carbonato de potasio en 400 mi de NMP. La temperatura aumentó a 30°C.
Se agregaron 93,6 g (0,77 mol) de bromuro de ciclopropilo a la mezcla de la reacción, que se agitó durante 8 h a 135-140°C. La mezcla se enfrió a 20°C y se mezcló con 4,0 g de carbón activado. Se llevaron a cabo los siguientes pasos: se calentó a 65°C, se agitó durante una hora, se filtró y se lavó con 80 mi de NMP. La mezcla se enfrió a 20°C y se agregó a lo largo de 1 h sobre 3 I de agua. Se llevó a cabo la filtración y la almohadilla de filtrado se lavó tres veces con 400 mi de agua en cada caso. La mezcla luego se agitó con 800 mi de ácido clorhídrico ac. 1 M y se filtró nuevamente, y la almohadilla de filtrado se lavó tres veces con 400 mi de agua en cada caso. Finalmente, se secó al vacío a 40°C, para dar 86,6 g (86%) del compuesto del título (1-1 -A) con una pureza de 91,2 % de área. El material crudo puede purificarse adicionalmente. Con este fin se disuelven 90 g del material crudo en 700 mi de n-heptano, se calentó a 65°C, se separaron aproximadamente 400 mi de n-heptano por destilación y se agregaron núcleos de cristales enfriando a 20°C. La mezcla se agitó durante una hora a 0-5°C y se filtró, y el residuo se lavó con 100 mi de n-heptano frío. Después de secar, se obtienen 81 g del compuesto del título (1-1-A) con una pureza de 100 % de área.
Análisis RMN y MS: Luecking, Ulrich; Krueger, Martin; Jautelat, Rolf; Siemeister, Gerhard.
Preparación de pirimidinilaminoarilsulfoximinas como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CDK) y/o factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF): WO 2005037800, página 105.
HPLC método A: Columna Zorbax SB-Aq 150 x 3 mm, 3,5 DM; gradiente: 0-20 min desde amortiguador fosfato acuoso pH 2,4 95% /acetonitrilo 5% hasta amortiguador fosfato acuoso pH 2,4 20% /acetonitrilo 80%, flujo: 0,5 ml/min, detección a 210 nm, T = 45°C;
Tiempo de retención de (1-1 -A) con método A: 16,7 min
4
Preparación de N-[ciclopropil(4-nitrofenil)-lambda -sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetam¡da (1-10-
Una solución de 11 ,5 g (58,9 mmol) de 1-(ciclopropilsulfanil)-4-nitrobenceno (1-1-A) y 10,0 g (88,4 mmol) de 2,2,2-trifluoroacetamida en 46 mi de tetrahidrofurano (THF) se agregó a 0-5°C a lo largo de 30 min sobre una suspensión de 2, 1 g (53 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) en 50 mi de tetrahidrofurano.
Una solución de 25,3 g (88,4 mmol) de 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantolna en 86 mi de tetrahidrofurano se agregó a la mezcla de la reacción a 20-25°C a lo largo de 15 min y la mezcla se agitó 14 h.
Para el tratamiento posterior, se agregaron 70 mi de una solución de sulfito de sodio 25% y 140 mi de tolueno. La fase orgánica se lavó tres veces con 140 mi de agua en cada caso, se concentró al vacío hasta aproximadamente 80 g, se mezcló con 40 mi de n-heptano y se agitó durante 1 ,5 h a 20°C. Se llevaron a cabo los siguientes pasos: se filtró, se lavó dos veces con 25 mi de n-heptano en cada caso y se secó al vacío a 40°C. Esto dio 14,5 g del compuesto del título (1-10-A) con 100 % de área de pureza. Esto corresponde a un rendimiento de 80,8%.
Gran escala:
Una solución de 80,0 g (409,8 mmol) de 1-(ciclopropilsulfanil)-4-nitrobenceno (1-1-A) y 69,5 g (614,6 mmol) de 2,2,2-trifluoroacetamida en 320 mi de THF se agregó sobre una suspensión de 14,8 g (368,8 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) en 360 mi de THF a 0-5°C a lo largo de 45 min.
Una solución de 175,7 g (614,6 mmol) de 1 ,3-dibromo-5,5-dimehilhidanto(na en 550 mi de THF luego se agregó a 0-5°C a lo largo de 45 min. La mezcla se llevó a 20°C y se dejó en reposo durante 14 h. Para el tratamiento posterior, se agregaron 560 mi de una solución de ácido cítrico 10% y 1 ,1 I de tolueno. La fase orgánica se lavó con 560 mi de una solución de sulfito de sodio 25% y tres veces con 650 mi de agua en cada caso. La fase orgánica se concentró al vacío hasta aproximadamente 750 g y se mezcló con 525 g de n-heptano. Se llevaron a cabo los siguientes pasos: se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se filtró con succión y se lavó con 50 mi de una mezcla 1 : 1 de tolueno/heptano. El secado al vacio dio 90,7 g (72% de rendimiento) del compuesto del título (1-10-A) con 99, 1 % de área de pureza.
HPLC método A: tiempo de retención para (1-10-A): 14,8 min.
MS (Cl): [M+H]+ = 307, [M+NH4]+= 324
1
H RMN (400 MHz, DMSO-oB) d ppm 1 ,09 - 1 ,19 (m, 1 H) 1 ,21 - 1 ,38 (m, 3 H) 3,03 - 3, 15 (m, 1 H) 8,13 - 8,23 (m, 2 H) 8,42 - 8,54 (m, 2 H).
Preparación de 1-(S-ciclopropilsulfonimidoil)-4-nitrobenceno (1-11 -A)
(1-11 -A)
A una solución de 100,0 g (326,5 mmol) de (1-10-A) en 850 mi de metanol, 130 mi de tetrametilensulfona (sulfolano) y 590 mi de agua se agregaron 341 ,2 g (555, 1 mmol) de peroxomonosulfato
de potasio (Oxone ) en ocho porciones a 25°C. Luego de cada adición, el pH se ajustó a pH 10 usando una solución acuosa de carbonato de potasio 47%. En total, se utilizaron aproximadamente 350 mi de carbonato de potasio solución. La conversión se completó luego de una hora a 25°C. Se agregaron 960 mi de diclorometano y la mezcla se agitó durante 1 h a 20°C. Se filtró con succión y el residuo se lavó dos veces con 400 mi de diclorometano en cada caso. La fase orgánica combinada se lavó con 400 mi de una solución acuosa de sulfito de sodio 10% y cuatro veces con 1 I de agua en cada caso. Luego de separar las fases, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta aproximadamente 450 g. Se agregaron 100 mi de n-heptano, y la mezcla se concentró al vacio hasta aproximadamente 400 mi y se agitó durante una hora a 0-5°C. Se filtró con succión y el residuo se lavó dos veces con 100 mi de n-heptano frío en cada caso. Finalmente, la mezcla se secó al vacío a 40°C, para dar 68,5 g (92,8%) del compuesto del título (1-11-A) con una pureza de 100 % de área.
HPLC método A: tiempo de retención para (1- 1-A): 9,5 min
MS (Cl): [ +H]+ = 227
H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 0,86 - 1 ,06 (m, 3 H) 1 , 15 (dt, J=9,96, 4, 19 Hz, 1 H) 2,69 - 2,88 (m, 1 H) 4,65 (s, ancho, 1 H) 8,15 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 8,41 (d, J=8,56 Hz, 2 H).
Preparación de ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]butanodioico -N-[(R)-ciclopropil(4- 6
nitrofenil)oxido-lambda -sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida(1:1) (?-11-A-R-D-Tol-Tart.)
(?-11-A-R-D-Tol-Tart.)
A 20°C, se agregaron 116,4 g (301 ,2 mmol) de ácido di-p-toluoil-D-tartárico a una suspensión de 64,9 g (286,8 mmol) de (1-11-A) en 1 ,3 I de acetonitrilo y la mezcla se agitó durante 16 h a 20°C. La mezcla se filtró con succión y el residuo se lavó dos veces con 90 mi de acetonitrilo en cada caso. Se secó al vacio a 40°C hasta secar, para dar 71 , 1 g de (?-11-A-R-D-Tol-Tart.) Esto corresponde a un rendimiento de 40,4%.
HPLC método A: tiempo de retención para (?-11-A-D-Tart): 9,6 min (36,2%) & 14,7 min (63,8%).
HPLC método B (L159-16EE): Chiralpak IC (DAICEL) longitud: 250 mm, diámetro interno: 4,6 mm, tamaño de partícula: 5 m, gradiente: 1 :1 n-heptano/ isopropanol ¡socrático; flujo: 1 ,0 ml/min, detección a 252 nm, T = 35°C
Tiempo de retención para el enantiómero R: 9,3 min; tiempo de retención para el enantiómero S: 8,4 min; Exceso enantiomérico (ee): 99,6%.
MS (ES+): [M+H]+ = 227; MS (ES-): [M-H] = 385
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,91 - 1 ,06 (m, 3 H) 1 ,10 - 1 ,20 (m, 1 H) 2,41 (s, 6 H) 2,72 -2,84 (m, 1 H) 4,64 (s, ancho, 1 H) 5,82 (s, 2 H) 7,40 (d, J=8,07 Hz, 4 H) 7,90 (d, J=8,07 Hz, 4 H) 8,09 - 8,20 (m, 2 H) 8,33 - 8,52 (m, 2 H) 13,85 (s, ancho, 2H).
Preparación de N-[(R)-c¡clopropil(4-n¡trofenil)oxido-lambda -sulfanilidenj-2,2,2-trifluoroacetamida (1-3-A-R)
(1-3-A-R)
Una solución de 72, 1 g (117,7 mmol) de (?-11-A-R-D-Tol-Tart.) en 720 mi de diclorometano se agitó durante 60 min con una solución de 24,4 g de carbonato de potasio en 350 mi de agua a 20°C. La fase acuosa se extrajo con 360 mi de diclorometano y la fase orgánica combinada se lavó con 720 mi de agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y el material filtrado se mezcló con 49 mi (353,1 mmol) de trietilamina y luego con 49,9 mi (353,1 mmol) de anhídrido trifluoroacético a lo largo de 40 min a 20-25°C. Se agitó durante 10 min y luego se agregó a 1,1 I de una solución saturada de carbonato ácido de sodio. Luego de separar las fases, se lavó con 1 ,0 I de agua, luego se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se separó por destilación al vacío. El residuo se recogió en 120 mi de isopropanol y la suspensión resultante se agitó durante 1 hora a 0-5X. Se filtró y el residuo se lavó dos veces con en cada caso 30 mi de isopropanol frío. Se secó al vacío a 40°C, para dar 27,3 g (75%) de (I-3-A-R.).
HPLC método A: tiempo de retención para (I-3-A-R): 16,4 min (99,6%).
HPLC método C (L159-10EE): C iralpak IC (DAICEL) longitud: 250 mm, diámetro interno: 4,6 mm, tamaño de partícula: 5 pm, gradiente: 1.1 n-heptano/etanol ¡socrático; flujo. 1 ,0 ml/min, detección a 240 nm, T = 35°C
Tiempo de retención para el enantiómero R (I-3-A-R): 4,5 min; tiempo de retención para el enantiómero S: 3,7 min;
Exceso enantiomérico (ee): 100%.
MS (DCI): [M+H]+ = 323, [M+NH4] = 340
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 ,11 - 1,29 (m, 1 H) 1 ,36 - 1 ,52 (m, 2 H) 1 ,74 - 1 ,88 (m, 1 H) 2,69 - 2,89 (m, 1 H) 8,14 (d,. J=8,80 Hz, 2 H) 8,47 (d, J=8,80 Hz, 2 H).
Preparación de N-[(R)-(4-aminofenil)(ciclopropil)oxido-lambda -sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida (I-4-A-R):
I-4-A-R
Una suspensión de 40,0 g (124, 1 mmol) de (I-3-A-R) y 10,0 g de paladio sobre carbono (Pd/C: 5% Pd, 1 % Fe, 55% agua) en 800 mi de metanol se hidrogenó durante 7 horas a 2,5 bar. La mezcla se filtró sobre kieselguhr y se lavó dos veces con 200 mi de metanol en cada caso. El material filtrado se concentró al vacío y luego se agregaron 800 mi de agua. La mezcla se agitó durante una hora, se filtró y se lavó dos veces con 400 mi de agua en cada caso. Los cristales se secaron al vacio a 40°C. Esto dio 33,4 g (292,3 mmol) de la anilina deseada (1-4-A-R). Esto corresponde a un rendimiento de 92%.
HPLC método A: tiempo de retención para (1-4-A-R): 14,4 min (96, 1 %).
HPLC método C: tiempo de retención para el enantiómero R (1-4-A-R): 13,7 min; tiempo de retención para el enantiómero S: 12,2 min; exceso enantiomérico (ee): 100%.
MS (DCI): [ +H] = 293, [M+NH4]
H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 ,00 - 1 ,16 (m, 1 H) 1 , 17 - 1 ,40 (m, 2 H) 1 ,56 - 1 ,71 (m, 1 H) 2,74 (tt, J=7,79, 4,92 Hz, 1 H) 4,33 (br. s., 2 H) 6,67 - 6,79 (m, 2 H) 7,58 - 7,74 (m, 2 H).
Preparación de (4R,5R)-4,5-dimetil-2-fenil-1,3-dioxolano (1-12- A)
1-12-A
Una solución de 300 g (3,33 mol) de 2R,3R-butanodiol, 422 g (2,78 mol) de dimetilacetal de benzaldehído y 7,0 g (27,7 mmol) de p-toluensulfonato de piridinio en 1 ,2 I de tolueno se calentó a 50°C. A 600-800 mbar, se retiraron aproximadamente 400 mi de destilado a lo largo de 3 horas. Se enfrió y la mezcla de la reacción se agregó a 500 mi de una solución de hidróxido de sodio 1 M. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con 500 mi de agua en cada caso. La fase orgánica se secó en forma azeotrópica, separándose por filtración aproximadamente 250 mi de tolueno.
El producto obtenido de esta manera en tolueno (1061 g) se usó directamente en la próxima etapa. Para el análisis, una muestra se evaporó hasta secar.
La preparación del compuesto (1-12-A) puede llevarse a cabo de acuerdo con la , bibliografía (Chemistry Letters (1995), 4, 263-4; Journal of Organic Chemistry (2003), 68(9), 3413-3415, Tetrahedron (1989), 45(2), 507-16; Journal of Organic Chemistry (2005), 70(20), 8009-8016; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(1), 186-190; Journal of Organic Chemistry (1999), 64(20), 7594-7600).
, GC método A: Columna RTX-50 (sílice fusionado, 100% metilfenilpolisiloxano) longitud: 30 m, diámetro interno: 0,32 mm, espesor de la película: 1 ,0 pm; flujo: 3 ml/min; gas vehículo hidrógeno; detector FID 320°C, temperatura del inyector 280°C; programa de análisis: T=80°C durante 2 min, luego velocidad de calentamiento 10°C/min hasta T=300°C, luego se mantiene durante 6 min. Tiempo de retención (1-12-A): 12,1 min (98%), tolueno 3,3 min.
MS (DCI): [M+H]+ = 179
H R N (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 ,30 - 1 ,35 (m, 3 H) 1 ,36 - 1 ,41 (m, 3 H) 3,74 - 3,87 (m, 2 H) 5,94 (s, 1 H) 7,32 - 7,41 (m, 3 H) 7,49 (dd, J=7 0, 1 ,83 Hz, 2 H).
Preparación de (2R,3R)- 3-(fen¡lmetoxi)-2-butanol (I-5-A)
1-5-A
La solución toluénica de (1-12-A) obtenida en la etapa previa se dividió y se hizo reaccionar en dos lotes:
Se diluyeron 530 g de la solución de (1-12-A) con 500 mi de tolueno, se calentó a 55°C y se mezcló a lo largo de una hora con 2,2 I de una solución de diisobutilaluminio 1 ,5 M en tolueno. La mezcla se agitó durante 3 horas a 50-60°C. La mezcla de la reacción se agregó a lo largo de una hora a 20-25°C a una
suspensión de 500 g de sulfato de sodio decahidrato en 500 mi de tolueno. Se filtró, luego se lavó 10 veces con 500 mi de tolueno en cada caso. La fase orgánica combinada se filtró sobre kieselguhr y el solvente se separó por destilación al vacío. Esto dio 230 g (1 ,27 mol) de (1-5-A) con una conversión parcial. Esto corresponde a un rendimiento de aproximadamente 76% al cabo de dos etapas.
La preparación del compuesto (1-5-A) también puede llevarse a cabo de acuerdo con la bibliografía: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(1), 186-190; EP 1291336A2; Journal of the American Chemical Society (1997), 119(19), 4541-4542; Journal of Organic Chemistry (1990), 55(10), 3129-37.
HPLC método A: Tiempo de retención (I-5-A): 12,5 min (97,4%).
MS (EI+): [M+H]+ = 181
H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 ,16 (t, J=5,99 Hz, 6 H) 2,77 (d, J=2,69 Hz, 1 H) 3,25 -3,36 (m, 1 H) 3,61 (quint, J=6,54, 6,54, 6,54, 6,54, 2,69 Hz, 1 H) 4,43 (d, J=11 ,49 Hz, 1 H) 4,66 (d, J=11 ,49 Hz, 1 H) 7,26 - 7,38 (m, 5 H).
Preparación de 4-{[(2R,3R)-3-(benciloxi)butan-2-il]oxi}-2-cloro-5-(trifluorometil)-p¡rimidina (I-7-
I-7-A
A -35°C y a lo largo de 30 min, se agregaron 680 mi de hexametildisilazida de litio 1 M sobre una solución de 140,4 g (647,3 mmol) de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina y 122,5 g (6/9,6 mmol) de (I-5-A) en 1 ,0 I de THF. La mezcla se agitó durante 3 horas a -30°C. Se calentó a 0°C y se mezcló con 1 ,0 I de agua a lo largo de 15 min. Se agregó 1 ,0 I de éster acético, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 300 mi de éster acético. La fase orgánica combinada se concentró mediante evaporación al vacío a un volumen de aproximadamente 1 ,5 I y se lavó con 1 ,0 I de agua. Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró con succión sobre kieselguhr y se evaporó al vacío. Esto dio 238,4 g del producto crudo como un aceite marrón. Un segundo lote de la misma escala produjo otros 236 g de producto crudo. Se combinaron los lotes y se disolvió en 470 mi de heptano/éster acético 1 :1. La mezcla se filtró con succión sobre gel de sílice 60 y se lavó dos veces con 1,0 I de éster acético en cada caso. Los materiales filtrados combinados se filtraron sobre kieselguhr y se secó sobre sulfato de magnesio, y los solventes se separaron por destilación al vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre 15 kg de gel de sílice 60 con n-heptano/éster acético 15:1. Esto dio 171 g de (1-7-A) (35%) y 63 g de una fracción mixta que aún contenía 58 % de área (1-7 -A).
HPLC método A: Tiempo de retención (1-7-A) (isómero 4) 21 ,6 min (95%); tiempo de retención del isómero 2: 21 ,0 min
MS (ES-API): [ +H]+ = 361
1
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 ,16 (d, J=6,36 Hz,3 H) 1 ,32 (d, J=6,36 Hz, 3 H) 3,74 (quin, J=6,17 Hz, 1 H) 4,46 (d, J=11 ,98 Hz, 1 H) 4,61 (d, J=11 ,98 Hz, 1 H) 5,44 (quin, J=6,24 Hz, 1 H) 7,11 - 7,46 (m, 5 H) 8,85 (s, 1 H).
Preparación de sal de ácido bencensulfónico de N-[(4-{[4-{[(2R,3R)-3-(bencilox¡)butan-2-il]oxi}- 6
5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)(ciclopropil)oxido-lambda -sulfaniliden]-2,2,2- trifluoroacetamida (1 :1) (I-8-A-R-BSA):
l^-A-R-BSA
Una suspensión de 52,0 g (144 mmol) de (1-7-A), 42,1 g (144 mmol) de (1-4-A-R) y 22,8 g (144 mmol) de ácido bencensulfónico en 842 mi de dioxano se agitó durante 16 h a 20°C. La mezcla luego se calentó a 55-60°C durante 19 horas. Para la aislación, se mezcló a 20°C con núcleos de cristales y se diluyó con 1 ,68 I de n-heptano. Se agitó durante una hora, se filtró con succión, se lavó con 240 mi de dioxano/n- heptano (1:1) y con 240 mi de n-heptano. Se secó a peso constante al vacío a 40°C. Esto dio 113,7 g (100%) del producto deseado como cristales color beige.
HPLC método A: Tiempo de retención (?-8-A-R-BSA) 22,3 min (94%); tiempo de retención para el producto de separación de trifluoroacetato parcialmente desprotegido 19,1 min (2,4%).
MS (ES+): [M+H]+ = 617
1
H RMN (500 MHz, D SO-d6) d ppm 1 , 10 (m, 2H) 1 , 19 (m, 3H) 1 ,34 (m, 3H), 1 ,45 (m, 1 H) 3,38 (m, 1 H) 3,77 (m, 1 H) 4,49 (d, 1 H) 4,60 (d, 1 H) 5,52 (m, 1 H) 7,30 (m, 7H) 7,60 (m, 2H) 7,92 (m, 2H) 8,09 (m, 2H) 8,63 (m, 1 H) 10,71 (m, 1 H).
Preparación de (2R,3R)-3-{[2-{[4-(S-ciclopropilsulfonimidoil)fenil]amino}- 5- (trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}butan-2-ol (compuesto A)
Se burbujeó hidrógeno a través de una suspensión de 120 g de (I-8-A-R-BSA) y 60 g de Pd/C al 10% en 640 g de metanol durante 6 h a presión atmosférica. Se lavó sobre kieselguhr dos veces con 100 g de metanol en cada caso. Se agregaron 53 g de carbonato de potasio sobre el material filtrado y la mezcla se agitó durante 1 h a 20°C. Para el tratamiento posterior, se agregaron 900 g de agua y 700 g de diclorometano. La fase acuosa se extrajo con 700 g de diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 900 g de agua y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró, luego se lavó con 400 g de diclorometano. El solvente se separó por destilación al vacio. El residuo se disolvió en 10 g de éster acético y se mezcló con 125 g de n-heptano. La mezcla se agitó durante 10 min a 20°C y se mezcló nuevamente con 125 de n-heptano. Se llevaron a cabo los siguientes pasos, se agitó durante dos horas a 20°C, se filtró, se lavó con una mezcla de n-heptano (70 g)/éster acético (45 g) y con 100 g de n-heptano. Se secó al vacío a 30°C hasta masa constante. Esto dio 47 g (69%) del compuesto deseado.
HPLC método A: Tiempo de retención del compuesto A 14,24 min (100%).
MS (Esf): [M+H]+ = 431
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,92 (m, 3H) 1 , 10 (m, 4H) 1 ,30 (d, 3H) 2,62 (m, 1 H) 3,85 (m, 1 H) 4,08 (s, 1 H) 4,91 (d, 1 H) 5,31 (m, 1 H) 7,83 (d, 2H) 7,94 (d, 2H) 8,59 (s, 1 H) 10,50 (m, 1 H).
Claims (10)
1. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) en donde 4 R es un grupo C1-C6-alquilo o un anillo C3-C7-cicloalquilo, que comprende al menos uno de los siguientes pasos: l.a). Alquilación de 4-nitrotiofenol en presencia de carbonato de potasio en N-metil-pirrolidinona (NMP) para dar un nitrofenil-sulfuro de la fórmula (1-1) donde X es Br, Cl, I, 0-S02-CH3 o 0-S02-(4-metilfenilo), l.b). Aminación oxidativa del nitrofenil-sulfuro de la fórmula (1-1) para dar una nitrofenil-sulfilimina protegida con trifluoroacetato de la fórmula (1-10) 1-1 l.c). Oxidación de la nitrofenil-sulfilimina protegida con trifluoroacetato de la fórmula (1-10) para dar una nitrofenil-sulfoximina protegida con trifluoroacetato de la fórmula ( I-3) y desprotección consecutiva para dar una nitrofenil-sulfoximina de la fórmula (1-11) l.d). Separación del racemato de una nitrofenil-sulfoximina de la fórmula (1-11) con ácido (+)-di-0-p-toluoil-D-tartárico donde el enantiómero R de la nitrofenil-sulfoximina de la fórmula (1-11-R) luego se separa de las sales y el grupo protector trifluoroacetato se inserta nuevamente para formar el enantiómero R de la nitrofenil-sulfoximina protegida con trifluoroacetato de la fórmula (I-3-R), l.e). Hidrogenación de las nitrofenil-sulfoximinas protegidas con trifluoroacetato de la fórmula (I-3-R) para dar las anilino-sulfoximinas protegidas con trifluoroacetato de la fórmula (I- -R) con un catalizador de paladio dopado con hierro l.f). Preparación de (2R,3R)-3-(benciloxi)butan-2-ol (1-5-A) en un proceso en dos etapas por medio de (4R,5R)-4,5-dimetil-2-fenil-1 ,3-dioxolano (1-12-A), donde la primera etapa se lleva a cabo con p-toluensulfonato de piridinio en tolueno y luego ocurre una reducción con hidruro de diisobutilaluminio en tolueno, (2R, -Butano-2, - o 1-12-A 1-5-A l.g). Acoplamiento de (1-5-A) con 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina para dar 4-{[(2R,3R)-3-(benciloxi)butan-2-il]oxi}-2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (1-7 -A) con bases de Li en solventes etéreos l.h). Preparación de sales de ácido bencensulfónico de anilino-pirimidinas doblemente protegidas de la fórmula (?-8-R-BSA) por acoplamiento catalizado con ácido bencensulfónico de (1-7-A) y (1-4-R) ?-8-R-BSA l.i). Separación de los grupos protectores en las sales de ácido bencensulfónico de anilino-pirimidinas doblemente protegidas de la fórmula (?-8-R-BSA) por hidrogenación con paladio sobre carbono activado e hidrógeno en metanol, y también por tratamiento con carbonato de potasio en metanol para dar compuestos de la fórmula (I) (O
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde en el paso l.b) se usa 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina como agente de oxidación y se usa trifluoroacetamida como reactivo.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde en el paso l.c) la oxidación ocurre con peroxomonosulfato de potasio (Oxone ).
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde en el paso l.d) la nitrofenil-sulfoximina de la fórmula (1-11) se cristaliza con ácido (+)-di-0-p-,toluoil-D-tartárico en acetonitrilo o propionitrilo.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde en el paso l.g) la base de litio usada es hexametildisilazida de litio y el solvente etéreo usado es tetrahidrofurano.
6. Intermediarios de la fórmula (1-10) y (1-10-A) 1-10 1-10-A donde R es un grupo C1-C6-alquilo o un anillo C3-C7-cicloalquilo.
7. Intermediarios de la fórmula (1-11-R), (1-11 -A) y (1-11-A-R) donde R es un grupo C1 -C6-alquilo o un anillo C3-C7-cicloalquilo.
8. Intermediarios de la fórmula (I-3-R) y (I-3-A-R) 4 donde R es un grupo C1-C6-alquilo o un anillo C3-C7-cicloalquilo.
9. Sales de la fórmula (?-11-R-D-Tol-Tart.) de las nitrofenil-sulfoximinas de la fórmula (1-11-R) con ácido (+)-di-0-p-toluoil-D-tartárico y la sal de la fórmula (?-11-A-R-D-Tol-Tart.) ?-11-R-D-Tol-Tart l-A-R-O-Tol-Tart 4 donde R es un grupo C1-C6-alquilo o un anillo C3-C7-cicloalquilo.
10. Intermediarios de la fórmula (I-8-R-BSA) y (I-8-A-R-BSA) ?-8-R-BSA ?-ß-?-R-BSA 4 donde R es un grupo C1-C6-alquilo o uh anillo C3-C7-cicloalquilo. 1
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