ITMI20072360A1 - Procedimento per la preparazione di bosentan - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Descrizione
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI BOSENTAN”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di A-[6-(2-idrossi-etossi)-5-(2-metossi-fenossi)-2-pirimidin-2-il-pirimidin-4-il]-4-tert-butil-benzensolfonammide, cioè bosentan, e intermedi utili per la sua sintesi.
STATO DELLA TECNICA
Bosentan (1) è un antagonista del recettore per Fendotelina noto da US 5,292,740, dove ne è descritta la preparazione in accordo al metodo sotto schematizzato:
Tale metodo ha diversi svantaggi dal punto di vista industriale. In particolare nell’ ultimo passaggio di reazione si utilizza il sale sodico del glicol etilenico, che è un reagente di difficile preparazione e di difficile utilizzo da in quanto irritante e tossico.
Inoltre questo processo comporta la formazione di impurezze: in particolare si formano il pirimidinone (13) ed il dimero (12) qui sotto riportati.
Per eliminare questi sottoprodotti sono necessarie laboriose operazioni di purificazione del prodotto finale, con notevoli svantaggi pratici ed economici.
Inoltre, il glicole etilenico che è utilizzato in grande eccesso nelTultimo passaggio di reazione è di difficile eliminazione dal prodotto finale, avendo un elevato punto di ebollizione, con ulteriori effetti negativi sull’ economia del processo.
Un altro metodo di sintesi è descritto, ad esempio, in US 6,136,971, in accordo allo schema sotto riportato:
Tale metodo di sintesi fa uso del sale sodico del glicole etilenico monoprotetto, che è più costoso del glicole etilenico e presenta gli stessi problemi di sicurezza del processo descritto in US 5,292,740, Inoltre, è necessario un ulteriore passaggio di reazione per deproteggere la funzione idrossilica nel composto (16) ad ottenere il prodotto finale. Tale metodo comporta ugualmente la formazione di impurezze nel prodotto finale, in particolare dei composti (13) e (18) descritti sopra.
Esiste pertanto la necessità di un nuovo metodo alternativo di sintesi, che faccia uso di materie prime di basso costo e consenta di ottenere bosentan esente dalle impurezze sopra indicate, senza la necessità di ricorrere all’ ausilio di gruppi protettivi della funzione idrossilica.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
È stato qui trovato un procedimento alternativo che permette di ottenere bosentan a partire da materie prime di basso costo, operando in condizioni più blande rispetto ai metodi noti. Tale procedimento consente in particolare di ottenere bosentan con un elevato grado di purezza, senza la necessità di ricorrere all’ausilio di gruppi protettivi della funzione idrossilica.
Questo rende il procedimento dell’invenzione più vantaggioso ed economico rispetto a quelli noti.
BREVE DESCRIZIONE DEI METODI ANALITICI
Gli spettri 1H-NMR e<13>C-NMR sono stati registrati con uno spettrometro Bruker AC 200, con frequenza operativa di 200 MHz e con uno spettrometro Bruker Avance con frequenza operativa di 400 MHz. I valori di Chemical shift (<5) sono riportati in parti per milione (ppm) dal tetrametilsilano (TMS) usato come standard interno. Le costanti di accoppiamento (J) sono espresse in Hz. Nel riportare gli spettri è stata usata la seguente terminologia:
s = singoletto; d = doppietto; t = tripletto; q = quartetto; m = multipletto. Gli spettri di massa sono stati registrati con il sistema cromatografico LC/MSD corredato di rivelatore UV in linea, serie 1100 Agilent. Condizioni di analisi: 95% di MeOH 5% di H2O, flusso 0,4 mL/min, iniezione diretta, ionizzazione ESI, flusso del gas essiccante (N2) pari a 9 L/min, temperatura 350°C, pressione di nebulizzazione 40 psi, frag 70.
Le dimensioni delle particelle sono state determinate con la nota tecnica di “laser light scattering” impiegando uno strumento Malvern Mastersizer MSI nelle seguenti condizioni operative:
• lente da 300RF mm con lunghezza del raggio laser di 2,4 mm;
• campione di 500 mg disperso in 10 mi di esano (reagente ACS) con l’l% di SPAN 85<®>, senza presonicazione, e con velocità di agitazione di 2500 giri al minuto.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto dell’invenzione è un procedimento per la preparazione di N-[6(2-idrossi-etossi)-5-(2-metossi-fenossi)-2-pirimidin-2-il-pirimidin-4-il]-4-tertbutil-benzensolfonammide, di formula (I), od un suo sale, o una loro forma idrata,
comprendente la reazione di un composto di formula (II),
con un composto di formula (III),
in presenza di una base, opzionalmente in presenza di un catalizzatore, e se necessario di un legante; e, se desiderato, la conversione di un composto di formula (I) in un suo sale, o vice versa.
Un catalizzatore è ad esempio uno a base di un metallo di transizione, tipicamente rame. Il catalizzatore è tipicamente impiegato come sale; esempi preferiti sono i sali di rame (I), quali ioduro, cloruro, bromuro, orto-triflato o acetato di rame (I); preferibilmente ioduro di rame (I).
Quando il catalizzatore è impiegato in presenza di un legante, questo può essere un legante organico, tipicamente un amminoacido, scelto ad esempio tra glieina, cisteina, lisina, a-alanina, β-alanina. Preferibilmente il legante è un amminoacido; tipicamente glieina o α-alanina, in particolare glieina.
Una base può essere una base organica, ad esempio un alcolato di un metallo alcalino quale sodio o potassio metossido, etossido o tert-butossido; oppure una base inorganica, ad esempio un idrossido, un carbonato od un fosfato di un metallo alcalino od alcalino terroso, ad esempio idrossido di sodio, potassio o bario, carbonato di sodio o potassio, o fosfato di sodio o potassio. Preferibilmente la base è una base inorganica, più preferibilmente un fosfato di un metallo alcalino od alcalino terroso; in particolare fosfato di potassio o sodio.
Il rapporto molare tra un composto di formula (III) ed un composto di formula (II) può essere approssimativamente compreso tra 1 e 2; preferibilmente tra circa 1 e 1,5; in particolare intorno a 1,2.
Il rapporto molare tra il catalizzatore e un composto di formula (II) può essere approssimativamente compreso tra 0,01 e 0,5; preferibilmente tra circa 0,03 e 0,2; in particolare intorno a 0,04 - 0,1.
Il rapporto molare tra la base e ed un composto di formula (II) può essere approssimativamente compreso tra 1 e 5; preferibilmente tra circa 2 e 3; in particolare intorno a 2,5.
La reazione può essere condotta in presenza di un solvente, tipicamente un solvente organico, scelto ad esempio tra un solvente dipolare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere, ad esempio dietiletere, metil-tert-butil etere, tetraidrofurano o diossano; un solvente clorurato, ad esempio, diclorometano, cloroformio o clorobenzene; un solvente apolare, quale un idrocarburo alifatico, ad esempio esano o cicloesano, o un idrocarburo aromatico, ad esempio benzene o toluene; un estere, ad esempio acetato di etile o di metile; un chetone, ad esempio acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone; un alcool, ad esempio etanolo, etanolo, isopropanolo o tert-butanolo; od una miscela di due o più, preferibilmente di due o tre, di detti solventi tra loro. Alternativamente la reazione può essere condotta in acqua o sue miscele con uno o più, preferibilmente uno o due, dei suddetti solventi. Preferibilmente la reazione è condotta in presenza di un etere; in particolare diossano.
La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, preferibilmente alla temperatura di riflusso della miscela di reazione.
Un composto di formula (I) può essere convertito in un suo sale in accordo a metodi noti.
Un composto di formula (II), ovvero 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo, od un suo sale, è nuovo e costituisce un ulteriore oggetto dell’ invenzione.
Un composto di formula (II) può essere ottenuto mediante un procedimento comprendente la reazione di un composto di formula (IV)
con glicole dietilenico, in presenza di una base.
Una base è tipicamente una base organica, in particolare una ammina, ad esempio una trialchilammina terziaria quale trietilammina, trimetilammina, diazabiciclottano o diazabicicloundecene, oppure una trialcanolammina, quale trietanolammina, trimentanolammina o tripropanolammina, o miscele di due o più, preferibilmente di due o tre di dette basi. Preferibilmente la base è una trialcanolammina terziaria, in particolare trietanolammina.
La reazione può essere condotta utilizzando il glicole etilenico come solvente oppure, preferibilmente, in presenza di un solvente.
Un solvente è tipicamente un solvente organico, scelto ad esempio tra quelli precedentemente citati per la reazione di un composto di formula (II) con un composto di formula (III) ad eccezione di quelli che contengono gruppi reattivi che possono reagire con il composto di formula (IV), ad esempio gli alcoli, come noto nell’arte; od una miscela di due o più, preferibilmente di due o tre, di detti solventi tra loro. Preferibilmente il solvente è un solvente dipolare aprotico, in particolare acetonitrile.
Quando la reazione è condotta in presenza di un solvente, il rapporto molare tra il glicole etilenico ed un composto di formula (IV) può essere approssimativamente compreso tra 1 e 5; preferibilmente tra circa 1 e 2; in particolare intorno a 1,7.
La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, preferibilmente alla temperatura di riflusso della miscela di reazione.
Un composto di formula (IV) è noto, e può essere ottenuto in accordo a metodi noti come descritto, ad esempio, in US 5,292,740,
E’ stato qui sorprendentemente trovato che la reazione tra un composto di formula (IV) e glicole dietilenico può essere condotta in condizioni molto più blande rispetto a quelle sopra riportate, riguardanti il composto (11), tali per cui la formazione di sottoprodotti ed eventuali dimeri del composto di formula (II), analoghi al composto 12, è drasticamente ridotta.
Se desiderato, un composto di formula (II), così ottenuto, può essere, facilmente purificato per eliminare i sottoprodotti e le impurezze eventualmente formate nel corso della reazione, in accordo a metodi noti, ad esempio mediante cromatografia. La purificazione di tale intermedio di reazione risulta più conveniente dal punto di vista industriale rispetto alla purificazione del prodotto finale.
Un composto di formula (II), così ottenuto, ha una purezza uguale o maggiore del 99,5%, preferibilmente uguale o maggiore del 99,9%.
Bosentan, di formula (I), ottenuto a partire da un composto di formula (II) con tali caratteristiche di purezza, ha una purezza uguale o superiore al composto di partenza, cioè uguale o maggiore del 99,5%, preferibilmente uguale o maggiore del 99,9%. Bosentan con tali caratteristiche di purezza è nuovo e costituisce un ulteriore oggetto dell’ invenzione.
Bosentan così ottenuto ha una dimensione media delle particelle D50compresa tra circa 10 e 250 micrometri, tale dimensione può essere ulteriormente ridotta mediante un procedimento di fine molitura in accordo a tecniche note oppure può essere aumentata controllando le condizioni di cristallizzazione, ad esempio raffreddando lentamente la soluzione, come noto nell’ arte.
Nel contesto della presente invenzione, per composto di formula (I), (II), (III) e (IV) si intende il composto come tale oppure un suo sale, in particolare un suo sale farmaceuticamente accettabile con un acido od una base scelti tra quelli comunemente usati nell’arte; ad esempio solfato, cloridrato, acetato, formiato, propionato, oppure sali di sodio, potassio, ammonio. Tali composti possono essere convertiti nei loro sali, o vice versa, in accordo a metodi noti.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
ESEMPIO 1: V-[6-(2-idrossi-etossi)-5-(2-metossi-fenossi)-2-pirimidin-2-il)pirimidin-4-il] -4-tert-butil-benzensolfonammide (bosentan), (I)
In un pallone da 10 mi vengono posti Cui (2,47 mg, 5 mol %), 4-tertbutilbenzensolfonammide (0,07 g, 0,31 mmol), glieina (3,9 mg, 20 mol %) e K3PO4(0,14 g, 0,65 mmol). Si effettuano tre cicli vuoto/azoto, quindi si aggiunge il composto di formula (II) (0,10 g, 0,26 mmol) e diossano anidro (1 mi) sotto azoto. Il pallone viene chiuso con tappo con ghiera, e la miscela posta a circa 120°C sotto vigorosa agitazione per circa 44 ore. La sospensione viene filtrata su celite riprendendo con acetato di etile. Il filtrato viene concentrato ed il residuo purificato per cromatografia flash eluendo con CHCl3/MeOH 99:1. Si ottengono 0,05 g del prodotto in titolo (resa 31%).
1H NMR (CDC13, 200 Mhz, 25°C) δ: 8.98-8.96 (d, J=4.8 Hz, 2H, Ar), 8.38 (br d, 2H, S-Ph), 7.43 (d, J=8.3, 2H, S-Ph), 7.36 (m, IH, Ar), 7.24-6.99 (m, 4H, Ph, S-Ph), 4.58 (t , J=7.7 Hz, 2H, CH2), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.87-3.81 (m, 2H, C//2OH), 1.27 (s, 9H, C(CH)3).
ES/MS: C27H29N5O6S, 552 [M+H]<+>, 574 [M+Na]<+>, 1125 [2M+Na]<+>.
Il composto ottenuto ha una purezza circa uguale al 99,5% e presenta una dimensione media delle particelle D50intorno ai 50 micrometri.
ESEMPIO 2: 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo (II)
Ad una soluzione di trietanolammina (0,17 g, 1,72 mmol) distillata di fresco in glicole etilenico anidro (8 mi) viene aggiunta una soluzione di 4,6-dicloro-5-(2-metossifenossi)pirimidina (0,30 g, 9086 mmol) in acetonitrile (4,5 mi). La miscela viene riscaldata a riflusso per 12 ore. Il solvente viene allontanato per evaporazione sotto vuoto e la soluzione restante viene acidificata con una soluzione di acido cloridrico 1M ed estratta con acetato di etile. Le fasi organiche riunite vengono lavata con acqua ed una soluzione satura di cloruro di sodio; infine vengono anidrificate con solfato di sodio. Il solvente viene rimosso epr evaporazione a rpesisone ridotta ed il residuo purificato per cromatografia flash eluendo con CHCl3/MeOH 99:1. Si ottengono 0,30 g di un solido bianco (p.f. 162-164°C), con una resa del 93%. Il composto ottenuto ha una purezza circa uguale al 99,7%.
1H NMR (CDC13, 400 Mhz, 25°C) δ: 8.97-8.96 (d, J=4.8 Hz, 2H, Ar), 7.39 (t, J=4.8 Ηζ , IH, Ar), 7.09-7.05 (m, IH, Ph), 6.98-6.96 (m, IH, Ar), 6.87-6.83 (m, IH, Ph), 6.78-6.76 (m, IH, Ph), 4.58 (t, J=7.7 Hz, 2H, CH2), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.85-3.79 (m, 2H, (3⁄4OH).
<13>C NMR (CDCI3, 100 Mhz, 25°C) * 162.558, 160,755, 157.999, 155.319, 152.993, 149.484, 145.564, 135.590, 124.528, 121.550, 120,854, 116.510, 112.934, 72.078, 62.042, 56.297.
ES/MS: C17H15ClN4O4, 375 [M+H]<+>, 397 [M+Na]<+>, 413 [M+K]<+>, 771 [2M+23]<+>.
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di V-[6-(2-idrossi-etossi)-5-(2-metossi-fenossi)-2-pirimidin-2-il-pirimidin-4-il]-4-tert-butil benzensolfonammide, di formula (I), od un suo sale, o una loro forma idrata,comprendente la reazione di un composto di formula (II),con un composto di formula (III),in presenza di una base, opzionalmente in presenza di un catalizzatore, e se necessario di un legante; e, se desiderato, la conversione di un composto di formula (I) in un suo sale, o vice versa.
- 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1 , dove il catalizzatore è a base di rame.
- 3. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il legante è un amminoacido.
- 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione, dove la base è scelta tra un alcolato di un metallo alcalino; un idrossido, un carbonato o un fosfato di un metallo alcalino od alcalino terroso.
- 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il rapporto molare tra un composto di formula (III) ed un composto di formula (II) è approssimativamente compreso tra 1 e 2.
- 6. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il rapporto molare tra il catalizzatore e un composto di formula (II) è approssimativamente compreso tra 0,01 e 0,5.
- 7. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il rapporto molare tra la base e ed un composto di formula (II) è approssimativamente compreso tra 1 e 5.
- 8. 2-(5-(2-metossi-fenossi)-6-cloro-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4-ilossi) etanolo, od un suo sale.
- 9. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove un composto di formula (Π) è ottenuto mediante un procedimento comprendente la reazione di un composto di formula (IV)con glicole dietilenico, in presenza di una base.
- 10. Procedimento in accordo alla rivendicazione 9, dove la base è scelta tra una trialchilammina e una trialcanolammina o miscele di due o più di dette basi.
- 11. Procedimento in accordo alla rivendicazione 9, dove la reazione è condotta in presenza di un solvente organico, ed il rapporto molare tra il glicole etilenico ed un composto di formula (IV) è approssimativamente compreso tra 1 e 5.
- 12. Procedimento in accordo alla rivendicazione 11, dove il solvente organico è scelto tra un solvente dipolare aprotico, un etere, un solvente clorurato, un solvente apolare, un estere, un chetone, od una miscela di due o più di detti solventi tra loro.
- 13. V-[6-(2-idrossi-etossi)-5-(2-metossi-fenossi)-2-pirimidin-2-il)pirimidin-4-il]-4-tert-butil-benzensolfonammide con una purezza uguale o maggiore del 99,5%.
- 14. V-[6-(2-idrossi-etossi)-5-(2-metossi-fenossi)-2-pirimidin-2-il)pirimidin-4-il]-4-tert-butil-benzensolfonammide, con una dimensione media delle particelle D50compresa tra circa 10 e 250 micrometri.
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