KR20100135349A - 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법 - Google Patents

보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 보나코나졸의 신규한 중간체인 하기 화학식 2 화합물, 화학식 4 화합물 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 신규한 중간체는 티올류 특유의 자극적이고 불쾌한 냄새가 배제된 것으로 친환경적임과 동시에 고순도 고수율로 보리코나졸을 제조하게 한다.
[화학식 2]
Figure 112009036498823-PAT00001
[화학식 4]
Figure 112009036498823-PAT00002
상기식에서, R은 C1-C6의 알킬 또는 C3-C6의 시클로 알킬이다.
Figure P1020090053670
보리코나졸, 중간체, 제조방법, 냄새

Description

보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법{New intermediates of Voriconazole and preparation of Voriconazole using the same}
본 발명은 보리코나졸(voriconazole)의 신규한 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법에 관한 것이다.
보리코나졸(Voriconazole)은 한국 특허공고 제 1993-0011039호에 기재되어 있는 트리아졸계의 항진균제로서, 플루코나졸 내성의 칸디다 크루제(Candida krusei), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 알비칸(Candida albicans)을 포함한 다수의 칸디다 종에 항진균 작용을 나타내며, 모든 아스페질러스 종에 대해 살진균 작용을 나타내는 광범위한 항진균제이다. 이의 화학명은 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올이며 그 구조식은 하기 화학식1과 같으며, 현재 화이자에 의해 상표 ‘브이펜드’로 시판 중이다.
[화학식 1]
Figure 112009036498823-PAT00003
상기 구조식에서 보는 바와 같이, 보리코나졸의 구조는 2개의 비대칭 탄소를 포함한다. 따라서, 보리코나졸 합성시 2개의 부분 입체 이성질체쌍이 생성되며, 각 부분 입체이성질체 내에 2개의 광학 입체이성질체가 존재하게 되어 최종적으로 4개의 입체이성질체가 존재한다.
따라서, 보리코나졸은 4개의 입체이성질체 존재하에 바람직한 입체배열(2R,3S/2S,3R)을 갖는 광학 이성질체 쌍을 분리한 후, 광학 활성산인 R-(-)-10-캠포설폰산을 이용하여 순수한 (2R,3S)-입체이성질체만을 광학 분할하여 제조된다. 이러한 보리코나졸의 공지된 제조방법은 다음과 같다.
한국 공고특허 제1993-0011039호[이하 특허 0011039호]에는 하기 반응식 1과 같이, 강염기인 리튬아민염(LDA)을 이용하여 4-클로로-6-에틸-5-플루오로피리미딘과 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄온을 반응하여 4개의 이성질체를 합성하고, 원하는 광학 이성질체쌍(2R,3S/2S,3R)을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 수득한 후 수소기체 및 팔라듐 존재하에 염소 치환기 제거 반응을 거친후, 이의 생성물을 캠포설폰산을 이용한 광학분할을 통해 보리코나졸을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 제조방법은 반응 후 광학 이성질체쌍 수득을 위해 컬럼 크로마토그래피를 거처야 되는 번거로움과 반응 중 생성되는 유기리튬염의 안정성을 유지하기 위해 -50℃ 이하의 극저온 유지가 반드시 필요하여 상업적인 생산 적용에 부적합하다. 또한, 이러한 유기리튬을 이용한 반응은 총수율이 50% 이하로 낮고, 부분 이성질체쌍의 선택성이 없으므로, 바람직한 광학 이성질체쌍(2R,3S/2S,3R)의 이론상 수율은 25%를 넘지 못한다. 실제로 이 방법의 실시를 통한 광학 이성질체쌍(2R,3S/2S,3R)의 수율은 12~25%이다. 또한, 광학 이성질체 분리 후 고가의 팔라듐과 인화성이 높은 수소반응을 이용하여 염소 치환기를 제거하는 방법은 산업적 적용의 한계성을 지닌다.
[반응식 1]
Figure 112009036498823-PAT00004
국제공개 WO 2006/065726에는 한국특허공고 제1993-0011039호에 기재된 조건에서 단지 반응용매의 조건만을 달리하여 컬럼 크로마토그래피 정제 없이 원하는 광학 이성질체 쌍(2R,3S/2S,3R)을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 여전히 수율이 26% 낮고, 이 후 수행되는 팔라듐과 고압 수소존재하에 염소 치환기를 제거반응과 같은 기존 제법의 단점을 그대로 수용하고 있다.
국제공개 WO 2007/013096에서도 위 반응식 1과 동일한 -50℃ 이하의 극저온 유지와 유기 리튬염을 사용하고 용매 조성을 테트라하이드로퓨란과 n-헥산의 혼합용매로 변형시켜 원하는 광학 이성질체 쌍을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 반응의 결정화 방법을 통한 생성물의 수율은 30% 밖에 되지 못하고, 이성질체쌍의 비율 역시 (2R,3S/2S,3R):(2R,3R/2S,3S)=75:25에 불과하다. 또한, 이 반응 후, 수행되는 라니-니켈 및 수소기체 존재하의 염소치환기 제거방법 역시 기존의 팔라듐과 같이 고가의 금속촉매를 이용한 방법이며, 고압의 수소반응을 동일하게 거쳐야하므로 산업적 적용에 한계성을 가진다.
한국등록특허 제10-0269048호에는, 기존의 유기리튬염을 이용한 반응상의 문제점을 개선시킨 방법으로, 하기 반응식 2와 같이, 활성화된 아연금속을 이용한 리포마스키(Reformatsky) 반응을 통해 이성질체쌍의 입체 선택성을 높이고 반응 수율을 향상시킨 리보코나졸의 제조방법이 개시되어 있다. 구체적으로 리포마스키 반 응 후 생성물의 (2R,3S/2S,3R) 광학 이성질체 쌍과 (2R,3R/2S,3S) 광학 이성질체 쌍의 선택성은 9:1의 몰비로 형성되며, 염산염 형태의 총 4개의 미분리된 이성질체를 65% 수율로 결정화 분리한 후, 팔라듐 금속과 수소 기체를 이용하여 염소 치환기를 제거한 후, 원하는 이성질체쌍(2R,3S/2S,3R)을 분리한다. 이후, 광학분할 방법은 기존의 방법과 동일한 R-(-)-10-캠포설폰산을 이용하여 순수한 (2R,3S)입체이성질체만을 분리한다.
[반응식2]
Figure 112009036498823-PAT00005
이 반응은 극저온 유지를 필요하지 않으며, (2R,3S/2S,3R) 광학 이성질체 쌍과 (2R,3R/2S,3S) 광학 이성질체 쌍의 입체선택성이 한국특허공보 제1993-0011039호의 1:1보다 9:1로 크게 향상되었으며, 수율도 65%로 향상되어 산업적으로도 적용 가능하다. 그러나, 원개발사 화이자의 참고 논문 Organic Process Research & Development 2001, 5, 28-36에 기재되 있듯이 반응 중 생성(10% 내외)되는 화학식10 화합물은 리포마스키 반응의 생성물인 4개의 이성질체 혼합물간의 원할한 결정화공정의 재현을 저해하는 원인이 된다. 또한 염소 치환기의 제거를 위해 사용되는 고가의 팔라듐과 고압 수소반응의 폭발위험성은 제조방법의 산업적 활용을 제한한다.
[화학식 10]
Figure 112009036498823-PAT00006
또한, 한국등록특허 10-0889937호에는 기존에 리포마스키 반응에 사용되던 반응물질 4-(1-브로모에틸)-6-클로로-5-플루오로피리미딘에서, 6 위치의 클로로 대신에 치환된 티오기를 도입한 보리코나졸 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법이 기재되어 있다. 그러나 이 방법의 신규한 중간체인 페닐티오피리미딘 유도체 제조에 사용되는 페놀티오류는 그 특유의 매우 자극적이고 불쾌한 냄새로 인해, 산업적인 대량 생산에 제한적인 문제점이 존재한다.
이에 본 발명자들은 자극적인 냄새가 발생하지 않고 생산비용이 저렴한 티오유도체를 찾기 위해 티올 특유의 냄새가 나지 않는 여러 가지의 티오유도체들을 제조하여 연구하였다. 그러나 이러한 티오유도체 화합물들은 아연금속을 이용한 리포 마스키 반응이 진행되지 않았으며, 부반응으로 탈브롬화 반응만 일어났다(비교예1)그 중 놀랍게도 본 발명자들은 티오살리실산 유도체를 에스테르화시킨 화학식 2 화합물은 리포마스키반응의 반응성 및 입체이성질체의 선택성이 월등히 높음과 동시에 티올 특유의 냄새가 나지 않음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
[화학식 2]
Figure 112009036498823-PAT00007
상기 화학식에서, R은 C1-C6의 알킬 또는 C3-C6의 시클로 알킬이다.
본 발명의 목적은 보리코나졸을 친환경적이며, 생산과정에서 특유의 자극적이고 불쾌한 냄새가 발생되지 않으면서도 고순도 고수율로 보리코나졸을 제조하게 하는 신규한 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 하기 화학식 2 화합물을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112009036498823-PAT00008
상기식에서, R은 C1-C6의 알킬 또는 C3-C6의 시클로 알킬이다.
바람직한 화학식 2 화합물은 메틸 2-[6-(1-브로모-에틸)-5-플루오로피리미딘-4-일-설판일]벤조에이트이다.
본 발명의 화학식 2 화합물은 2-메캅토 벤조산, 3-메캅토벤조산, 4-메캅토벤조산을 출발물질로 하여 하기 [반응식 3]과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112009036498823-PAT00009
상기 반응식에서, R은 C1-C6의 알킬 또는 C3-C6의 시클로 알킬이고, 바람직하게는 메틸이다.
예를 들어, 화학식 2 화합물이 메틸 2-[6-(1-브로모-에틸)-5-플루오로피리미딘-4-일-설판일]벤조에이트인 경우, 다음과 같은 방법으로 제조된다: a) 2-메캅토벤조산 및 메탄올을 산존재하에 반응시켜 메틸 2-메캅토 벤조에이트를 얻는 단계; b) 단계 a)의 생성물과 4-클로로-6-에틸-5-플루오로-피리미딘을 염기 존재하에 반응시켜 메틸 2-(6-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일-설판일)벤조에이트를 수득하는 단계; 및 c) 단계 b)의 생성물을 N-브로모숙신이미드 및 아조비스이소부티로니트릴과 반응시켜 메틸 2-[6-(1-브로모-에틸)-5-플루오로피리미딘-4-일-설판일]벤조에이트을 제조한다.
본 발명은 또한, 화학식 2 화합물과 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄온을 리포마스키 반응시켜 화학식 4 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112009036498823-PAT00010
[화학식 4]
Figure 112009036498823-PAT00011
상기식에서, R은 C1-C6의 알킬 또는 C3-C6의 시클로 알킬이다.
본 발명의 화학식 4 화합물의 제조 방법에서, 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄온은 시중에서 판매되는 것을 구입하여 사용하거나, 공지된 방법으로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 4 화합물의 제조 방법에서, 리포마스키(Reformatsky) 반응은 활성화된 아연 및 요오드 존재하에서 이루어지거나 활성화된 아연/납 및 요오드 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 여기서 활성화된 아연은 산(acid) 수용액으로 처리한 후 건조시킨 것으로, 예를 들어, 묽은 염산으로 세척하여 건조된 형태일 수 있다.
납은 일반 시판중인 분말형태를 사용한다. 활성화된 아연은 1-(2,4-디플루 오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄온에 대해 3 당량 내지 10 당량비로 사용될 수 있고, 바람직하게는 약 8당량비로 사용된다. 반응개시를 위해 사용되는 요오드는 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄온에 대해 1 당량 내지 3 당량비로 사용될 수 있고, 바람직하게는 약 2 당량비로 사용된다. 이때 반응 온도는 0 내지 30℃가 바람직하며, 반응용매는 테트라히드로퓨란(THF), 디에틸에테르, 1,4-디옥산(1,4-dioxane)과 같은 에테르계 용매 등이 바람직하며, THF가 보다 바람직하다.
본 발명의 화학식 4 화합물 제조방법에서, 화학식 4 화합물의 입체이성질체인 광학 이성질체쌍은 (1R,2S/1S,2R):(1R,2R/1S,2S)= 약 8: 2 ~ 약 10:1의 몰비로 형성된다. 이때 바람직하지 않은 광학 이성질체쌍(1R,2R/1S,1S)은 바람직한 광학 이성질체쌍(1R,2S/1S,2R)와의 물성의 차이로 용액 중에 녹여 제거함으로서, 바람직한 광학 이성질체쌍(1R,2S/1S,2R)인 화학식4의 화합물을 75% 이상의 고수율로 수득할 수 있다. 즉, 부분이성질체 간의 물성 차이는 용매에 대한 용해도 차이를 의미하며, 예를 들어, 에틸아세테이트, 이소프로판올, n-헥산 등의 용매에 대한 용해도 차이를 통해 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 4 화합물을 제공한다:
[화학식 4]
Figure 112009036498823-PAT00012
상기식에서, R은 C1-C6의 알킬 또는 C3-C6의 시클로 알킬이다.
본 발명의 화학식 4 화합물은 메틸 2-{6-[(1S,2R/1R,2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-[1,2,4]트리아조-1-일-프로필]-5-플루오로피리미딘-4-일설판일}벤조에이트인 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 a) 화학식 4 화합물의 치환기인 티올 유도체를 아연 및 유기산 존재 하에 제거하고 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올인 라세미 보리코나졸을 얻는 단계; 및 b) 단계 a)의 생성물인 라세미 보리코나졸을 R-(-)-캠포설폰산으로 광학분할하여 화학식 1 화합물인 보리코나졸을 얻는 단계를 포함하는 보리코나졸 제조방법을 제공한다:
[화학식 4]
Figure 112009036498823-PAT00013
상기 식에서, R은 C1-C6의 알킬 또는 C3-C6의 시클로 알킬이다.
[화학식 1]
Figure 112009036498823-PAT00014
본 발명의 보리코나졸 제조방법에서, 화학식 4 화합물은 하기 화학식 2 화합물과 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄온을 리포마스키 반응시켜 제조된 것이 바람직하다:
[화학식 2]
Figure 112009036498823-PAT00015
상기식에서, R은 C1-C6의 알킬 또는 C3-C6의 시클로 알킬이다.
본 발명의 보리코나졸 제조방법에서, 리포마스키 반응 조건은 본 발명의 화학식 4 화합물의 제조방법에서 언급된 바와 같다.
본 발명의 보리코나졸 제조방법에서, 화학식 4 화합물은 메틸 2-{6-[(1S,2R/1R,2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-[1,2,4]트리아조-1-일-프로필]-5-플루오로피리미딘-4-일설판일}벤조에이트인 것이 바람직하다.
본 발명의 보리코나졸 제조방법에서, 단계 a)의 유기산은 포름산암모늄, 포름산, 아세트산암모늄, 아세트산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 것이 바람직하며, 포름산암모늄이 더욱 바람직하다.
여기서, 활성화된 아연의 사용량은 화학식 4 화합물의 1당량당 7 당량이 바람직하며, 포름산암모늄은 화학식 4 화합물의 1 당량당 10 당량이 바람직하다. 반응용매는 친수성유기용매인 에테르, 케톤, 알콜류에서 선택된 것이 바람직하며, THF가 보다 바람직하다.
본 발명의 보리코나졸 제조방법에서, 단계 a)의 라세미 보리코나졸을 R-(-)-캠포설폰산으로 광학분할하는 방법은 한국공고특허 제 1993-0011039호, 한국등록특허 제10-0269048호, 한국등록특허 제10-0889937호 등에 기재된 공지된 방법으로 수행된다. 예를 들어, 유기용매중에 라세미 보리코나졸과 R-(-)-10-캠포설폰산을 환류조건하에서 반응시켜 보리코나졸 R-(-)-10-캠포설폰산을 제조하고, 이 생성 물에 수산화나트륨과 같은 염기를 첨가하여 보리코나졸을 분리하여 수득한다.
본 발명의 보리코나졸의 제조 방법을 요약하면 하기 [반응식4]와 같다.
[반응식 4]
Figure 112009036498823-PAT00016
신규한 화학식 2 화합물 및 화학식 4 화합물을 사용한 본 발명의 보리코나졸 제조방법은 티올류 특유의 자극적이고 불쾌한 냄새 없이 고순도의 고수율의 보리코나졸을 제공하는 효과가 있어 산업적으로 보리코나졸의 대량생산을 가능케 한다.
아하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하나, 이것으로 본 발명이 제한하는 것은 아니다.
이하 본 발명에서 사용한 시약 및 용매는 별다른 언급이 없는 한, Aldrich 사, Lancaster사, 대정사, 삼전사 등으로부터 구입하여 사용하였다.
또한, 이하에서, 활성화된 아연은 대정사에서 구입한 아연분말을 "Purification of Laboratory Chemicals" 4th(저자: W.L.F. Armarego 및 D.D. Perrin, 출판사:Butterworth Heinemann) 제452면에 기재된 방법으로 처리한 것을 사용하였다.
이하에서 측정된, 1H NMR은 200MHz의 분해능을 갖는 VERIAN의 GEMINI 200을 이용하여 측정하였으며, 생성물의 화학적 순도 분석은 HPLC(제조사: HITACHI , 모델명L-2130)을 사용하였으며, 거울상 이성질체쌍의 비율 분석을 위해 사용한 컬럼은 Kromasil C18 역상컬럼(25cm x 4.6mm, 5㎛)이고, 검출파장은 254㎚이며, 이동상의 조건은 아세토니트릴:물=65:35(v/v)이고, 유속은 1.0mL/min의 조건으로 분석하였다. 또한 입체 이성질체의 비율 분석을 위해 사용한 chiral 컬럼은 Daicel OD-H컬럼 (25cm x 4.6mm )이고, 검출파장은 254㎚이며, 이동상의 조건은 n-헥산:에탄올=7:3(v/v)이고, 유속은 1.0mL/min의 조건으로 분석하였다.
<실시예1> 메틸 2-[6-(1-브로모-에틸)-5-플루오로피리미딘-4-일-설판일]벤조에이트 의 제조(ortho 위치에 -CO 2 CH 3 가 치환된 화학식 2 화합물 제조)
단계 1) 메틸 2-메캅토벤조에이트의 제조
2-메캅토벤조산(2-mercaptobenzoic acid) 40g 과 메탄올 600mL의 혼합용액을 5℃로 냉각한 후 황산 42mL를 10분간 적가하였다. 14시간 환류 후 반응액을 감압하에 농축하였다. 농축액을 메틸렌클로라이드 400mL 와 정제수 400mL로 희석한 후 유기층을 분리하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액 200mL및 염수 400mL를 이용하여 차례로 세척 후 무수 소듐설페이트로 건조하였다. 유기층을 농축 후 표제화합물을 분별증류(118℃ / 7mmHg)하여 투명한 오일상의 표제의 화합물 42g(96%)를 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.01(d,1H), 7.30(d,2H), 7.14(m,1H), 4.68(s,SH), 3.91 (S,3H)
단계 2) 메틸 2-(6-에틸-5- 플루오로피리미딘 -4-일- 설판일 ) 벤조에이트의 제조
단계 1)의 메틸 2- 메캅토벤조에이트 31.7g와 테트라하이드로퓨란 300mL의 혼합용액을 5℃로 냉각한 후 소듐하이드라이드 5.0g을 10분간 적가하였다. 5℃에서 30분간 교반 후 4-클로로-6-에틸-5-플루오로피리미딘 30g을 20분간 적가하였다. 첨가 중 온도는 20℃ 이하로 유지하였다. 반응액의 온도를 25℃로 상승시켜 30분간 교반하였다. 생성 혼합물을 감압하여 농축하고, 에틸아세테이트 300mL로 희석하였다. 유기층을 포화염화암모늄용액 200mL, 정제수 200mL를 이용하여 차례로 세척하 였다. 유기층을 무수소듐설페이트로 건조 후 감압 하에서 농축하여, 오일상의 표제화합물 52.5g(96%)을 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.52(d,1H), 8.01(m,1H), 7.65-7.50(m,3H), 3.82(s,3H), 2.83 (q,2H), 1.32(t,3H)
단계 3) 메틸 2-[6-(1- 브로모 -에틸)-5- 플루오로피리미딘 -4- 일설판일 ] 벤조에이트의 제조
단계 2)의 메틸 2-(6-에틸-5-플루오르피리미딘-4-일-설판일)벤조에이트 52.0g, N-브로모숙신이미드 36.4g 및 아조비스이소부티로니트릴 2.9g을 클로로포름 500mL로 용해시켰다. 이 혼합물을 12시간 동안 환류하였다. 25℃로 반응액을 냉각하고 정제수 500mL, 5% 나트륨메타비설파이트 용액 500mL, 포화 염수 300mL를 이용하여 차례로 세척하였다. 무수 소듐설페이트로 건조 후 감압하에서 농축하여, 오일상의 표제의 화합물 60.5g(91.6%)을 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.61(d,1H), 8.03(m,1H), 7.60-7.53(m,3H), 5.36(q,2H), 3.82 (s,3H), 2.05(d,3H)
< 실시예 2> 메틸 2-{6-[(1S,2R/1R,2S)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-2-히드록시-1- 메틸 -3-[1,2,4] 트리아조 -1-일-프로필]-5- 플루오로피리미딘 -4- 일설판일 } 벤조에이트의 제 조 ( ortho 위치에 - CO 2 CH 3 가 치환된 화학식 4 화합물 제조)
활성화된 아연분말 34.4g, 납분말 2.36g(제조사:삼전, 제품명:납(powder), 납 함유량 90%) 및 테트라히드로퓨란 240mL을 교반하여 혼합시키고 질소 기체 내에서 5℃로 냉각시켰다. 이 용액에 테트라히드로퓨란 100mL중에 요오드 12.8g을 녹인 용액을 45℃ 이하에서 10분 동안 천천히 가하였다. 이 용액을 5℃로 냉각한 후 이 용액에, 테트라히드로퓨란 200mL, 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄온 15g, 실시예1의 메틸 2-[6-(1-브로모-에틸)-5-플루오로피리미딘-4-일설판일]벤조에이트 43.4g 및 요오드 17.6g 혼합 용액을 20분 동안 천천히 가하였다. 이 후, 혼합물을 25℃까지 승온시키고, 2시간 동안 교반한 후, 고체 금속 잔류물을 셀라이트 여과하였다. 이 용액 중의 테트라히드로퓨란을 감압 증류 제거하고, 남은 용액을 에틸 아세테이트 500mL로 희석하였다. 이 후, 이 용액을 포화 염화암모늄 수용액 500mL로 세척하고, 5% 디나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트 이수화물 용액 500mL, 포화된 염수 500mL로 연속 세척하였다. 그 후, 유기층을 감압 하에서 농축한 후, 25℃에서 이소프로판올 100mL와 헥산 100mL로 결정화한 후, 여과 및 건조하여 미색의 표제의 화합물 26.9g(수율: 77.6%)을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.49(s,1H), 8.04(m,1H), 7.98(s,1H), 7.70-7.51(m,4H), 6.79-6.89(m,2H), 6.60(s,1H), 4.73(d,1H), 4.30(d,1H), 4.08(q,1H), 3.83(s,3H), 1.70(s,OH), 1.08(d,3H)
한편, 결정화하기 전의 반응액을 내부표준물질을 이용하여 HPLC로 분석한 결과, 반응 전환률(conversion)은 95.0% 이었으며, 반응액의 이성질체 쌍의 비율은 (1R,2S/1S,2R):(1R,2R/1S,2S)=10:1이었다. 결정화로 수득된 표제화합물의 광학 이성질체 쌍의 비율은 (1R,2S/1S,2R):(1R,2R/1S,2S) =99.6%:0.4%이다.
< 실시예 3> 메틸 2-{6-[(1S,2R/1R,2S)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-2-히드록시-1- 메틸 -3-[1,2,4]트리아조-1-일-프로필]-5- 플루오로피리미딘 -4- 일설판일 } 벤조에이트의 제조 : 납분말 미첨가. ( ortho 위치에 - CO 2 CH 3 가 치환된 화학식 4 화합물 제조)
활성화된 아연분말 6.9g (제조사: 대정, 제품명: 아연, 함유량99%) 및 테트라히드로퓨란 48mL의 교반 혼합물을 질소 기체 내에서 5℃로 냉각시켰다. 이 용액에 테트라히드로퓨란 20mL중에 요오드 2.6g을 녹인 용액을 45℃ 이하에서 10분 동안 천천히 가하였다. 이 용액을 5℃로 냉각한 후 이 용액에 테트라히드로퓨란 40mL, 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄온 3.0g, 실시예1에서 제조한 메틸 2-[6-(1-브로모-에틸)-5-플루오로피리미딘-4-일설판일]벤조에이트 8.7g 및 요오드 3.5g의 혼합 용액을 20분 동안 천천히 가하였다. 이 용액을 25℃까지 승온시키고, 2시간 동안 교반한 후, 고체 금속 잔류물을 셀라이트 여과하였다. 이 용액 중의 테트라히드로퓨란을 감압증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트 100mL로 희석하였다. 포화 염화암모늄 수용액 100mL로 세척하고, 5% 디나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트 이수화물용액 100mL, 포화된 염수 100mL로 연속 세척하 였다. 이 유기층을 감압 하에서 농축하고, 25℃에서 이소프로판올 20mL와 헥산 20mL로 결정화하고 여과 및 건조하여 미색의 화합물 4.2g(수율: 60.6%)을 얻었다.
반응액은 내부표준물질을 이용하여 HPLC로 분석하였으며, 전체 반응 전환률은 90.5% 이고, 이성질체 쌍의 비율은 (1R,2S/1S,2R):(1R,2R/1S,2S)=8:2이었다. 결정화 수득된 표제화합물의 광학 이성질체 쌍의 비율은 (1R,2S/1S,2R):(1R,2R/1S,2S)= 99.5%:0.5%이다.
< 실시예 4> (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-(5- 플루오로피리미딘 -4-일)-1-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)부탄-2-올의 제조( 라세미 보리코나졸의 제조)
활성화된 아연분말 18.7g에 테트라히드로퓨란 500mL을 가하고 1시간 동안 64℃에서 환류시켰다. 온도를 낮춰 50℃로 유지하고 실시예 2에서 얻은 메틸2-{6-[(1S,2R/1R,2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-[1,2,4]트리아조-1-일-프로필]-5-플루오로피리미딘-4-일설판일}벤조에이트 21.0g을 이 용액에 가하였다. 이 용액에 물 350mL중의 포름산암모늄 25.7g을 천천히 30분 동안 가한 후 4시간 동안 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 고체 금속 잔류물을 셀라이트 여과하고 에틸아세테이트 500mL로 세척하였다. 여액을 포화 염화암모늄수용액 300mL로 세척하고, 중조 300mL, 5% 수산화나트륨 수용액 300mL, 염수 300mL를 이용하여 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조 후 여과하여 농축시켰다. 농축액을 에틸아세테이트 250mL와 n-헥산 500mL을 가하여 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 제거한 후 여액을 농축하여 오일형태의 정제되지 않 은 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 [이하 라세믹보리코나졸] 15.1g(함량 85%, 수율:90%)을 얻었다.
<실시예 5> (2R,3S)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-(5- 플루오로피리미딘 -4-일)-1-(1H- 1,2,4- 트리아졸 -1-일)부탄-2-올 R-(-)-10- 캠포설폰산염의 제조 ( 보리코나졸 R-(-)-10- 캠포설폰산염 제조)
아세톤 288mL에 실시예 4의 라세믹 보리코나졸 15.1g(함량 85%)을 녹인 후 R-(-)-10-캠포설폰산 8.51g을 메탄올 96mL에 녹여 첨가하였다. 반응액이 투명한 용액이 될 때까지 50℃에서 환류시키고 천천히 20℃로 냉각하였다. 20℃에서 18시간 교반 후 여과하고 건조시켜 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 R-(-)-10-캠포설폰산염[이하 보리코나졸 R-(-)-캠실레이트] 형태의 백색 표제화합물 7.46g(35%)을 얻었다.
HPLC 분석결과 (2R,3R/2S,3S)의 광학 이성질체쌍은 존재하지 않았으며, 화합물의 이성질체 비율은 (2R,3S):(2S,3R)=99.9%:0.1%이었다. 이 물질의 광학 순도는 99.8% 이상이다.
< 실시예 6> (2R,3S)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-(5- 플루오로피리미딘 -4-일)-1-(1H- 1,2,4- 트리아졸 -1-일)부탄-2-올의 제조( 보리코나졸의 제조)
실시예 5에서 얻은 보리코나졸 R-(-)-캠실레이트 7.4g에 디클로로메탄 50mL, 정제수 50mL을 혼합하고 40% 수산화나트륨용액 1.3mL을 가하여 pH 11~12로 맞추었다. 유기층을 분리하고 수층을 디클로로메탄 15mL로 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조 후 여과하여 농축하였다. 이소프로판올 13mL를 첨가하고 온도를 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색의 표제화합물 4.1g(수율 92%)을 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.04(s,1H), 8.84(s,1H), 8.23(s,1H), 7.62(s,1H), 7.28~7.17(m,2H), 6.91(m,1H), 6.02(bs,1H), 4.80(d,1H), 4.34(d,1H), 3.93(q,1H), 1.1(d,3H)
HPLC 분석결과 광학 이성질체의 비율은 (2R,3S):(2S,3R)=100%:0%이며, 이 물질의 광학 순도는 99.9% 이상이다.
< 비교실시예 > 4-(1- 브로모에틸 )-5- 플루오로 -6-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5- 일설판일 )피리미딘의 리포마스키 반응
단계1 : 4-에틸-5- 플루오로 -6-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5- 일설판일 )피리미딘의 제조
5-머캅토-1-메틸테트라졸 14.5g와 테트라히드로퓨란 200mL의 혼합용액을 5℃로 냉각한 후 소듐하이드라이드 3.3g을 10분간 교반하였다. 25℃에서 30분간 교반 후 혼합용액을 5℃로 냉각하였다. 4-클로로-6-에틸-5-플루오로피리미딘 20g을 20℃ 이하에서 15분간 적가한 후, 25℃로 상승시켜 30분간 교반하였다. 생성 혼합물을 감압하여 농축하고, 에틸아세테이트 300mL로 희석하였다. 유기층을 포화염화암모늄용액 200mL, 정제수 200mL를 이용하여 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조 후 감압 하에서 농축하였다. 이소프로판올 30mL과 헥산 30mL로 결정화하고 여과 및 건조하여 미색의 화합물 19g(수율: 63.4%)을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.52(s,1H), 4.11(s,3H), 2.86 (q,2H), 1.32(t,3H)
단계2 : 4-(1- 브로모에틸 )-5- 플루오로 -6-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5- 일설판일 )피리미딘의 제조
단계1의 4-에틸-5- 플루오로 -6-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5- 일설판일 )피리미딘 10.0g, N-브로모숙신이미드 11.1g 및 아조비스이소부티로니트릴 0.7g을 클로로포름 100mL로 용해시킨후, 3시간 동안 62℃로 환류시켰다. 25℃로 반응액을 냉각하고 정제수 100mL, 5% 나트륨메타비설파이트 용액 100mL, 포화 염수 100mL를 이용하여 차례로 세척하였다. 무수 소듐설페이트로 건조 후 감압하에서 농축하였다. 이소프로판올 20mL과 헥산 10mL로 결정화하고 여과 및 건조하여 미색의 화합물 11.8g(수율: 89.0%)을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.61(s,1H), 5.34(q,1H), 4.14(s,3H), 2.06 (d,3H)
단계3 : 4-(1- 브로모에틸 )-5- 플루오로 -6-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5- 일설판일 )피리미딘의 리포마스키 반응
활성화된 아연분말 1.0g, 납분말 0.08g, 테트라히드로퓨란 10mL의 교반 혼합물을 질소 기체 내에서 5℃로 냉각시켰다. 테트라히드로퓨란 10mL 중에 요오드 0.5g을 녹인 용액을 45℃ 이하에서 5분 동안 천천히 가하였다. 이후, 반응 혼합물을 5℃로 냉각한 후 테트라히드로퓨란 10mL, 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄온 0.45g, 단계2의 4-(1-브로모에틸)-5-플루오로-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일설판일)피리미딘 1.27g, 요오드 0.5g의 혼합 용액을 10분 동안 천천히 가한 후, 25℃까지 승온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 고체 금속 잔류물을 셀라이트 여과한 후, 테트라히드로퓨란을 증류 제거하고, 에틸 아세테이트 40mL로 희석하였다. 5% 디나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트 이수화물용액 30mL, 포화된 염수 30mL로 연속 세척하였다. 감압 하에서 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 반응물을 분리하였다. 이때의 수득물은 4-에틸-5-플루오로-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일설판일)피리미딘 0.9g과 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H- 1,2,4-트리아졸-1-일)에탄온 0.38g이었다. 아연을 이용한 리포마스키반응이 전혀 진행되지 않았으며, 부반응으로 출발물인 4-(1-브로모에틸)-5-플루오로-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일설판일)피리미딘의 탈브롬화가 일어났음을 확인하였다.
도 1은 본 발명의 실시예2에 의해 제조된 메틸 2-{6-[(1S,2R/1R,2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-[1,2,4]트리아조-1-일-프로필]-5-플루오로피리미딘-4-일설판일}벤조에이트의 수소 핵자기공명분광(1H NMR) 스펙트럼을 도시한 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 2 화합물.
    [화학식 2]
    Figure 112009036498823-PAT00017
    상기 식에서, R은 C1-C6의 알킬 또는 C3-C6의 시클로 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 2 화합물이 메틸 2-[6-(1-브로모-에틸)-5-플루오로피리미딘-4-일-설판일]벤조에이트인 화합물.
  3. 하기 화학식 2 화합물과 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄온을 리포마스키(Reformatsky) 반응시켜 화학식 4 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 2]
    Figure 112009036498823-PAT00018
    [화학식 4]
    Figure 112009036498823-PAT00019
    상기 식에서, R은 C1-C6의 알킬 또는 C3-C6의 시클로 알킬이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 라포마스키 반응은 활성화된 아연/납 및 요오드 존재하에서 수행되는 것인 화학식 4 화합물 제조방법.
  5. 화학식 4 화합물.
    [화학식 4]
    Figure 112009036498823-PAT00020
    상기 식에서, R은 C1-C6의 알킬 또는 C3-C6의 시클로 알킬이다.
  6. 제 5 항에 있어서, 화학식 4 화합물이 메틸 2-{6-[(1S,2R/1R,2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-[1,2,4]트리아조-1-일-프로필]-5-플루오로피리 미딘-4-일설판일}벤조에이트인 화학식 4 화합물.
  7. a) 화학식 4 화합물의 치환기인 티올 유도체를 아연 및 유기산 존재 하에 티올기를 제거하여 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1- (1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올인 라세미 보리코나졸을 얻는 단계; 및
    b) 단계 a)의 생성물인 라세미 보리코나졸을 R-(-)-캠포설폰산으로 광학분할하여 화학식 1 화합물인 보리코나졸을 얻는 단계를 포함하는 보리코나졸 제조방법.
    [화학식 4]
    Figure 112009036498823-PAT00021
    상기 식에서, R은 C1-C6의 알킬 또는 C3-C6의 시클로 알킬이다.
    [화학식 1]
    Figure 112009036498823-PAT00022
  8. 제 7 항에 있어서, 유기산이 포름산암모늄, 포름산, 아세트산암모늄, 아세트산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 것인 보리코나졸 제조방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 화학식 4 화합물이 하기 화학식 2 화합물과 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄온을 리포마스키 반응시켜 수득된 것인 보리코나졸 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112009036498823-PAT00023
    상기 식에서, R은 C1-C6의 알킬 또는 C3-C6의 시클로 알킬이다.
  10. 제 9 항에 있어서, 리포마스키 반응은 활성화된 아연/납 및 요오드 존재하에서 수행되는 것인 보리코나졸 제조방법.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4 화합물이 메틸 2-{6-[(1S,2R/1R,2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-[1,2,4]트리아조-1-일-프로필]-5-플루오로피리미딘-4-일설판일}벤조에이트인 보리코나졸 제조방법.
  12. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)의 화학식 4 화합물의 치환기인 티올 유도체 제거반응이 아연 및 포름산암모늄 존재 하에서 수행된 것인 보리코나졸 제조방법.
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