CN114292238B - 一种c6-烷硫基/氨基取代的嘧啶衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种C6‑烷硫基/氨基取代的嘧啶衍生物及其制备方法。该衍生物的结构通式如式Ⅰ所示。制备中从易得的α‑酰基二硫缩烯酮出发，利用绿色丰富的醋酸铵为氮源、可再生且环保的醇类为C1源和反应介质，在简单的铜金属催化剂作用下合成C6‑烷硫基/氨基取代的嘧啶衍生物，避免了Pt、Ir、Rh等贵金属催化剂的使用。本发明操作简单，原料和催化剂廉价易得，反应条件温和，所合成的嘧啶类化合物具有良好的官能团兼容性，并且为进一步官能团衍生化提供可操作的空间。
Description
技术领域：
本发明属于有机合成化学技术领域。本发明涉及一种C6-烷硫基/氨基取代的嘧啶衍生物及其制备方法。
背景技术：
嘧啶是一类重要的杂环化合物，是许多天然产物、药物的关键结构单元，被广泛应用于医药、农药、染料、能源、材料等领域。特别是在医药领域，例如Rosuvastatin(治疗心脏病药物)。因此，研究并发展从廉价、易得的原料出发，简便、高效的合成多取代嘧啶类杂环衍生物，尤其是具有潜在应用价值的多取代嘧啶类杂环化合物，是近来合成方法学领域的研究重点。
已发展的合成方法包括：Shimizu课题组用Pt/C催化伯醇、仲醇与脒的反应，以较高的产率得到2,4,6-三芳基嘧啶(ACS Catalysis.2018,8,11330)，此方法需要用到昂贵的金属催化剂；Heravi等人报道了杂多酸(HPA)催化1,3-二酮、苯甲醛和醋酸铵的串联环化合成2,4,6-三芳基取代嘧啶类化合物的方法，该反应需要Keggin型杂多酸(H6[PMo9V3O40])且底物适用范围窄(Tetrahedron lett.2009,50,662)。随着全球资源紧张，环境日渐恶化，如何实现可持续发展已成为人类发展道路上的一个重大问题，一种以节约能源，消除污染的绿色化学已经成为解决该问题的关键利器。铜作为催化剂具有环境友好，价格低廉的优点，所以我们开发了一种以铜为催化剂，醋酸铵作为氮源，与α-酰基二硫缩烯酮反应制备C-6杂原子官能化的多取代嘧啶的新合成方法。
发明内容：
本发明的目的是针对当前先导骨架嘧啶合成中存在贵金属、特殊氧化剂的使用及工艺复杂、条件苛刻、产品官能团受限、产品缺乏下游操作空间等问题，建立一种从易得的α-酰基二硫缩烯酮原料出发，利用绿色丰富的醋酸铵为氮源、可再生且环保的醇类为C1源和反应介质，在简单的铜金属催化剂作用下，简便、高效地合成C6-烷硫基/氨基取代的嘧啶衍生物的新方法。本发明在嘧啶结构C4、C5位置可以引入更多官能团，同时目标产物中的C6烷硫基类似于卤素基团为下游衍生化提供机会。
本发明的技术方案如下：
一种C6-烷硫基/氨基取代的嘧啶衍生物，该衍生物的结构通式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，所述R1为：氢、未取代的C1～4烷基、取代或未取代的卞基；所述R2为：取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～10烷基、取代或未取代的C3-C10的环烷基、取代或未取代的C3-C8的杂环基；所述R3为：取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～10烷基、取代或未取代的C3-C10的环烷基、取代或未取代的C3-C8的杂环基、卤素、硝基、氰基、酯基、酰基；所述R4为：取代或未取代的C1～4烷基、取代或未取代的C3-C6的环烷基、取代或未取代的C3-C8的杂环基、取代或未取代的芳基。
所述R1优选为氢、甲基或三氟甲基；所述R2优选为甲基、芳基或杂芳基；所述R3优选为酰基、酰胺基、芳基或烷烃基；所述R4优选为乙基。
所述的C6-烷硫基/氨基取代的嘧啶衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：
将α-酰基二硫缩烯酮类化合物和醋酸铵、铜催化剂用醇类溶剂混合，在氧气氛围80-110摄氏度下反应6-45h，反应结束后经过萃取、干燥、硅胶柱层析，最终得到具有式Ⅰ的全取代的嘧啶类杂环化合物；
其中，摩尔比为，每1mmol的α-酰基二硫缩烯酮类化合物加入6mmol的醋酸铵、0.1～0.3mmol铜催化剂、5～20mL醇类溶剂。
所述的α-酰基二硫缩烯酮的结构式如下：
其中，所述R2为：取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～10烷基、取代或未取代的C3-C10的环烷基、取代或未取代的C3-C8的杂环基；所述R3为：取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～10烷基、取代或未取代的C3-C10的环烷基、取代或未取代的C3-C8的杂环基、卤素、硝基、氰基、酯基、酰基；所述R4为：取代或未取代的C1～4烷基、取代或未取代的C3-C6的环烷基、取代或未取代的C3-C8的杂环基、取代或未取代的芳基。
所述的醇类溶剂为：其中，所述R1为：氢、未取代的C1～4烷基、取代或未取代的卞基；
所述的α-酰基二硫缩烯酮优选为
所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、三氟乙醇或苄醇。
所述的铜催化剂优选为CuCl2、CuBr2或Cu(OAc)2。
本发明的的有益效果在于：
现有的方法多局限于芳基取代的嘧啶产物，同时难以进一步衍生化。本发明提供了一种C6-烷硫基/氨基取代的嘧啶类杂环化合物及其制备方法。本发明在C4、C5位置可以引入更多官能团；目标产品中的C6烷硫基可视为类卤素官能团为下游衍生化提供机会。产物是重要的药物先导骨架，可以应用在农药、医药、超分子、遗传和光物理材料中，尤其在药物合成和药物发现等领域上都占有非常重要的地位。新方法是从易得的α-酰基二硫缩烯酮出发，利用绿色丰富的醋酸铵为氮源、可再生且环保的醇类为C1源和反应介质，在简单的铜金属催化剂作用下合成C6-烷硫基/氨基取代的嘧啶衍生物，避免了Pt、Ir、Rh等贵金属催化剂的使用。所合成的嘧啶类化合物具有良好的官能团兼容性，并且为进一步官能团衍生化提供可操作的空间。本发明操作简单，原料和催化剂廉价易得，反应条件温和。
附图说明
图1为实施例4中得到的核磁共振氢谱；
图2为实施例4中得到的核磁共振碳谱；
图3为实施例5中得到的核磁共振氢谱；
图4为实施例5中得到的核磁共振碳谱；
具体实施方式：
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明所用起始原料α-酰基二硫缩烯酮的化学式为：
该物质为公知物质。可以通过市售购得。
实施例1
杂环化合物2a的制备
其中，SEt和EtS指硫乙基；
在空气条件下，将2-(双(乙硫基)亚甲基)-3-氧代-N-苯基丁酰胺2a(309.1mg，1mmol)、醋酸铵(462mg，6mmol)、氯化铜(13.4mg，0.1mmol)混合后，加入10ml的甲醇溶剂，在90℃下反应24h，经过抽滤、萃取、干燥，减压蒸馏去除溶剂后，采用硅胶柱进行层析得到白色固体4-(乙硫基)-6-甲基-N-苯基嘧啶-5-甲酰胺2a(213.01mg，收率为78％)；相对于结构通式，本实施例得到的产物的R1是氢，R2是甲基，R3为酰苯胺基团，R4为乙基。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),2.50(s,3H),3.22(q,J＝7.2Hz,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.65(d,J＝7.6Hz,2H),7.90(s,1H),8.79(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ14.2,21.9,24.4,120.2(2C),125.3,127.9,129.2(2C),137.2,157.1,161.8,163.5,167.1.HRMS(ESI-TOF)calcd for C14H15N3NaOS+([M+Na]+)296.0828,found 296.0824.
实施例2
杂环化合物2b的制备
在空气条件下，将2-(双(乙硫基)亚甲基)-3-氧代丁酰胺2b(233.3mg，1mmol)、醋酸铵(462mg，6mmol)、氯化铜(13.4mg，0.1mmol)混合后，加入10ml的甲醇溶剂，在90℃下反应24h，经过抽滤、萃取、干燥，减压蒸馏去除溶剂后，采用硅胶柱进行层析得到白色固体4-(乙硫基)-6-甲基嘧啶-5-甲酰胺2b(155.7mg，收率为79％)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28(t,J＝6.4Hz,3H),2.36(s,3H),3.16(q,J＝7.2Hz,2H),7.84(s,1H),8.06(s,1H),8.82(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ14.4,21.5,23.3,129.0,156.3,160.0,165.2,166.5.HRMS(ESI-TOF)calcd for C8H11N3NaOS+([M+Na]+)220.0515,found 220.0518.
实施例3
杂环化合物2c的制备
在空气条件下，将2-(双(乙硫基)亚甲基)-3-氧代丁酸叔丁酯2c(290mg，1mmol)、醋酸铵(462mg，6mmol)、氯化铜(13.4mg，0.1mmol)混合后，加入10ml的甲醇溶剂，在90℃下反应24h，经过抽滤、萃取、干燥，减压蒸馏去除溶剂后，采用硅胶柱进行层析得到黄色油状物4-(乙硫基)-6-甲基嘧啶-5-羧酸叔丁酯2c(139.9mg，收率为55％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.37(t,J＝7.4Hz,3H),1.63(s,9H),2.51(s,3H),3.19(q,J＝7.2Hz,2H),8.79(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ14.2,22.7,24.4,28.1(3C),83.7,125.5,156.7,162.4,165.1,168.2.HRMS(ESI-TOF)calcd for C12H18N2NaO2S+([M+Na]+)277.0981,found 277.0972.
实施例4
杂环化合物2d的制备
在空气条件下，将2-(双(乙硫基)亚甲基)-3-(4-硝基苯基)2d(311.4mg，1mmol)、醋酸铵(462mg，6mmol)、氯化铜(13.4mg，0.1mmol)混合后，加入10ml的甲醇溶剂，在90℃下反应24h，经过抽滤、萃取、干燥，减压蒸馏去除溶剂后，采用硅胶柱进行层析得到黄色油状物4-(乙硫基)-6-甲基-5-(4-硝基苯基)嘧啶2d(165.04mg，收率为60％)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(t,J＝7.2Hz,3H),2.22(s,3H),3.14(q,J＝7.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),8.36(d,J＝8.4Hz,2H),8.86(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ14.1,22.4,24.7,124.3(2C),130.0,130.6(2C),141.9,148.0,156.8,161.2,168.7.HRMS(ESI-TOF)calcd for C13H13N3NaO2S+([M+Na]+)298.0621,found 298.0620.
从核磁谱图上看，得到了目标产物。
实施例5
杂环化合物2e的制备
在空气条件下，将2-(双(乙硫基)亚甲基)-3-氧代丁腈2e(215.3mg，1mmol)、醋酸铵(462mg，6mmol)、氯化铜(13.4mg，0.1mmol)混合后，加入10ml的甲醇溶剂，在90℃下反应24h，经过抽滤、萃取、干燥，减压蒸馏去除溶剂后，采用硅胶柱进行层析得到黄色油状物4-氨基-6-甲基嘧啶-5-腈2d(77.74mg，收率为58％)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.42(s,3H),7.75(s,2H),8.42(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ22.9,87.9,115.2,159.4,163.0,170.1.HRMS(ESI-TOF)calcd forC6H6N4Na+([M+Na]+)157.0485,found 157.0488.
从核磁谱图上看，得到了目标产物。
本发明未尽事宜为公知技术。
Claims (3)
1.一种C6-烷硫基/氨基取代的嘧啶衍生物的制备方法，其特征为该衍生物的结构通式如式Ⅰ所示：
；
式Ⅰ中，所述R1为：氢；所述R2为：甲基；所述R3为：取代或未取代的芳基、酯基、或酰胺基；所述R4为：甲基或乙基；
制备方法包括以下步骤：
将α-酰基二硫缩烯酮类化合物和醋酸铵、铜催化剂用醇类溶剂混合，在氧气氛围80-110摄氏度下反应24-45h，反应结束后经过萃取、干燥、硅胶柱层析，最终得到具有式Ⅰ的全取代的嘧啶类杂环化合物；
其中，摩尔比为，每1mmol的α-酰基二硫缩烯酮类化合物加入6mmol的醋酸铵、0.1~0.3mmol铜催化剂、5~20mL醇类溶剂；
所述的α-酰基二硫缩烯酮的结构式如下：
； 其中，所述R2为：甲基；所述R3为：取代或未取代的芳基、酯基或酰胺基；所述R4为：甲基或乙基；
所述的醇类溶剂为：；其中，所述R1为：氢。
2.如权利要求1所述的C6-烷硫基/氨基取代的嘧啶衍生物的制备方法，其特征为所述的醇类溶剂为甲醇；
所述的铜催化剂为CuCl2、CuBr2或Cu(OAc)2。
3.如权利要求1所述的C6-烷硫基/氨基取代的嘧啶衍生物的制备方法，其特征为，所述的α-酰基二硫缩烯酮为、/>、/>或/>。
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