CN104774169A - 一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法 - Google Patents

一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104774169A
CN104774169A CN201410016691.4A CN201410016691A CN104774169A CN 104774169 A CN104774169 A CN 104774169A CN 201410016691 A CN201410016691 A CN 201410016691A CN 104774169 A CN104774169 A CN 104774169A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
auxiliary agent
achirality
cheap
sulfonic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410016691.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104774169B (zh
Inventor
郭涛
郭占强
吴勇
齐铭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jinan Shaoyuan Medical Technology Co., Ltd.
Original Assignee
Shanghai Shao Yuan Reagent Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Shao Yuan Reagent Co Ltd filed Critical Shanghai Shao Yuan Reagent Co Ltd
Priority to CN201410016691.4A priority Critical patent/CN104774169B/zh
Publication of CN104774169A publication Critical patent/CN104774169A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104774169B publication Critical patent/CN104774169B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一类抗肿瘤、抗癫痫和治疗脑缺血等新型药物中间体利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法；采用价格低廉的非手性无机酸与目标物前体成盐结晶的方法,原料便宜，操作简单，而且易于放大，有效且低成本合成生产该类中间体。

Description

一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法
技术领域
近年来手性氮杂环类化合物成为抗肿瘤、抗癫痫和治疗脑缺血等新型药物的（2008TL6078，WO2011/50200，2006JMC7843，US2002/19388）重要的中间体，如L-687414，此类化合物合成引起广泛兴趣，其中关键的手性分离一般使用手性助剂拆分，成本高。因此业界仍在不断寻求成本更为低廉的分离方法。
背景技术
本发明的目的是提供一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法。本方法采用价格低廉的非手性无机酸与目标物前体成盐结晶的方法, 原料便宜，操作简单，而且易于放大。
发明内容
我们在根据文献【2008TL6078】合成化合物X1时发现非对映异构体X1和X2需要通过HPLC手性柱拆分制备。经过一系列研究，我们发现了一种利用非手性助剂进行非对映异构体X1和X2拆分的新方法。
 
Scheme(Ⅰ)
X3经还原生成非对映异构体X4和X5；我们发现X4比X5更易与无机酸成盐析出胺盐，经结晶和简化，从而实现分离X4和X5的目的。拆分所用酸可以为对甲苯磺酸、醋酸、三氟醋酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸、4-硝基苯磺酸、3-硝基苯磺酸、4-羟基苯磺酸、4-氨基苯磺酸、草酸等，推荐为对甲苯磺酸、苯磺酸或者4-氯苯磺酸；酸:消旋体摩尔比是0.95:1到2:1，推荐是1:1；所用拆分溶剂为异丙醇/乙醚、甲醇/乙醚、甲醇/甲基叔丁基醚、乙醇/乙醚、乙醇/甲基叔丁基醚、乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/石油醚，推荐溶剂为甲醇/乙醚或者甲醇/甲基叔丁醚。
X4或者X5在酸性条件下催化加氢脱苄基可分别获得X1或者X2目标产物。
本方法首次报道了利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法。预计将在手性拆分领域得到广泛应用。
发明实例
通过以下实例将有助于更进一步理解本发明；它们仅为举例实际应用范围不受实例限制。
实例  (3R,4R)-3-氨基-1-羟基-4-甲基--2-吡咯烷酮醇醋酸盐的合成。
第1步
将63.9g(1.68mol)硼氢化钠分批加入2.5L四氢呋喃中，冷却至-40℃，570g(5mol)三氟醋酸滴加其中，-40℃反应还0.5小时，滴加270g(0.84mol)化合物1的0.83L乙腈溶液，滴毕，-40℃反应还1小时，自然升温至室温反应过夜。冷却至0℃，用2N氢氧化钠调PH=9，分液，乙酸乙酯萃取水相，浓缩除去乙酸乙酯得148g（0.456mol）无色粘稠液体，即为化合物2和3的混合物（54.5%），直接进入下一步。
第二步
将148g（0.456mol）化合物2和3混合物加入0.3L甲醇中溶解，加入86.8g（0.456mol）一水合对甲苯磺酸，搅拌0.5小时，减压蒸馏除去甲醇溶剂，并用二氯甲烷带水5次，得白色固体220g。再以0.3L甲醇溶解，室温下滴加0.9L无水乙醚，抽滤，依次用无水乙醚、石油醚（60-90℃）洗涤滤饼，得85g白色固体。加水0.5L溶解，用饱和碳酸氢钠调PH=8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩干得54.8g黄色液体化合物4（37%），de%: 98%，1H-NMR (300MHz，CDCl3): 0.86 (d, J=6.9Hz,3H), 1.42 (d, J=6.6Hz,3H), 1.97 (q, J= 7.2Hz，1H), 2.76-2.79 (dd, J=1.8 and 8.7Hz, 1H), 3.18-3.27(m,2H), 4.19-4.26 (q, J=6.6Hz, 1H), 4.99 (d, J=1.8 and 12.9Hz, 2H), 4.99 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.32 (s,1H), 7.23-7.46(m, 10H)。
第三步
 
将54.8g(0.169mol)化合物4溶于0.5L甲醇中，加入20.3g（0.338mol）醋酸，2.5g10%钯碳，室温常压通氢气反应过夜。过滤，浓缩，二氯甲烷带醋酸5次，加入0.1L甲醇溶解，室温下滴加0.15L无水乙醚，析出大量固体，抽滤烘干得27g的(3R,4R)-1-羟基-3-氨基-4-甲基-2-吡咯烷酮醋酸盐白色固体（84%），[α]D20 +18.1(c=0.936,MeOH) （Ref.[α]D20+17 (c=0.932,MeOH)），1H-NMR (300MHz, D2O):1.09 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.80-2.87 (q, 1H), 3.26 (d, J=9.6Hz, 1H),3.80-3.85 (dd, J=6.9 and 9.6Hz,1H), 4.15 (d, J=8.1Hz, 1H)。
权利要求书。
1. 一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法；本发明的方法采用价格低廉的无机酸进行成盐结晶的手性拆分方法, 原料便宜，操作简单，而且易于工业化生产。
2.按照权利要求1所述，可利用无机酸、对甲苯磺酸、醋酸、三氟醋酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸、4-硝基苯磺酸、3-硝基苯磺酸、4-羟基苯磺酸、4-氨基苯磺酸、草酸等，推荐为对甲苯磺酸、苯磺酸、或者4-氯苯磺酸，通过成盐结晶纯化，拆分非手性对映体X4和X5，经氢化获得纯手性化合物X1或者X2。
小结/Abstract
本发明提供了一类抗肿瘤、抗癫痫和治疗脑缺血等新型药物中间体利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法；采用价格低廉的非手性无机酸与目标物前体成盐结晶的方法, 原料便宜，操作简单，而且易于放大，有效且低成本合成生产该类中间体。

Claims (2)

1.一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法；本发明的方法采用价格低廉的无机酸进行成盐结晶的手性拆分方法, 原料便宜，操作简单，而且易于工业化生产。
2.按照权利要求1所述，可利用无机酸、对甲苯磺酸、醋酸、三氟醋酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸、4-硝基苯磺酸、3-硝基苯磺酸、4-羟基苯磺酸、4-氨基苯磺酸、草酸等，推荐为对甲苯磺酸、苯磺酸、或者4-氯苯磺酸，通过成盐结晶纯化，拆分非手性对映体X4和X5，经氢化获得纯手性化合物X1或者X2。
CN201410016691.4A 2014-01-15 2014-01-15 一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法 Active CN104774169B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410016691.4A CN104774169B (zh) 2014-01-15 2014-01-15 一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410016691.4A CN104774169B (zh) 2014-01-15 2014-01-15 一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104774169A true CN104774169A (zh) 2015-07-15
CN104774169B CN104774169B (zh) 2017-02-15

Family

ID=53615974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410016691.4A Active CN104774169B (zh) 2014-01-15 2014-01-15 一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104774169B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4925867A (en) * 1988-10-07 1990-05-15 Merck Sharp & Dohme Ltd. Hydrocarbon substituted pyrrolidinones, intermediates therefor, and anti-convulsant use thereof
CN1063285A (zh) * 1991-01-16 1992-08-05 埃普罗瓦股份公司 (6s)-和(6r)四氢叶酸的制备方法
CN103209957A (zh) * 2010-08-09 2013-07-17 盐野义制药株式会社 氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4925867A (en) * 1988-10-07 1990-05-15 Merck Sharp & Dohme Ltd. Hydrocarbon substituted pyrrolidinones, intermediates therefor, and anti-convulsant use thereof
CN1063285A (zh) * 1991-01-16 1992-08-05 埃普罗瓦股份公司 (6s)-和(6r)四氢叶酸的制备方法
CN103209957A (zh) * 2010-08-09 2013-07-17 盐野义制药株式会社 氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EMMANUEL PINARD ET AL: "A short and efficient synthesis of the NMDA glycine site antagonist: (3R,4R)-3-amino-1-hydroxy-4-methylpyrrolidin-2-one (L-687,414)", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
ROWLEY,MICHAEL ET AL: "Routes to 4-substituted analogs of the glycine/NMDA antagonist HA-966 [NMDA = N-methyl D-aspartate]. Enantioselective synthesis of (3R,4R)-3-amino-1-hydroxy-4-methyl-2-pyrrolidinone (L-687,414)", 《TETRAHEDRON》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104774169B (zh) 2017-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101109215B1 (ko) 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법
CN104447445B (zh) 一种合成阿普斯特中间体的制备方法
Sukach et al. Convenient enantioselective synthesis of β-trifluoromethyl-β-aminoketones by organocatalytic asymmetric Mannich reaction of aryl trifluoromethyl ketimines with acetone
Zheng et al. Chiral N, N'-Dioxide-Ni (II) Complex Catalyzed Asymmetric Carbonyl-Ene Reaction of Ethyl Trifluoropyruvate
EP3302441A1 (en) Processes to produce brivaracetam
KR20160098382A (ko) 푸란-2,5-디메탄올 및 (테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올의 모노- 및 디알킬 에테르 및 그 양친매성 유도체
CA2941559A1 (en) Methods for the synthesis of chiral kynurenine compounds
WO2015037460A1 (ja) 光学活性な３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－１－オールの製造方法
JP5301431B2 (ja) キラルな環状β−アミノカルボキサミドの製造方法
CN105392772A (zh) 奥格列汀的关键中间体的制备方法
WO2005000803A2 (ja) 不斉尿素化合物およびこれを触媒として用いる不斉共役付加反応による不斉化合物の製造方法
EP2401258A1 (en) Ionic liquid solvents
Trulli et al. Chiral trans-carboxylic trifluoromethyl 2-imidazolines by a Ag2O-catalyzed Mannich-type reaction
JP4649645B2 (ja) 光学活性アルコール化合物の製法
US11465977B2 (en) Process for the preparation of sphingosine-1-phosphate receptor agonist
CN104689849A (zh) 一类磷酰胺-(伯)二级胺双功能催化剂及其合成方法
KR20160075816A (ko) 피리미딘일사이클로펜테인 화합물의 제조 방법
Lu et al. Enantioselective Conjugate Addition‐Protonation of 5H‐Oxazol‐4‐ones and 5‐Methylene 1, 3‐Oxazolidine‐2, 4‐diones: 2, 2'‐Biphenol‐Induced Diastereoselectivity Switch
CN104774169A (zh) 一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法
CN106045914A (zh) 一种三取代咪唑类化合物的合成方法
Voight et al. Efficient and general asymmetric syntheses of (R)-chroman-4-amine salts
Wang et al. Enantioselective Michael addition of cyclic ketones to nitroolefins catalyzed by a novel fluorine-insertion organocatalyst
CA3001547C (en) Method for purifying benzopyran derivative, crystal form thereof, and method for preparing crystal form
NO319724B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av paroksetin
KR20150123324A (ko) 이소헥시드 모노트리플레이트 및 이의 합성 방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190124

Address after: 250000 Room 101, Building 29, Xinmao Qilu Science and Technology City, 299 Zidong Avenue, Tianqiao District, Jinan City, Shandong Province

Patentee after: Jinan Shaoyuan Medical Technology Co., Ltd.

Address before: Room 2011, Building 2, 3377 Kangxin Road, Pudong New District, Shanghai, 201318

Patentee before: Shanghai Shao Yuan reagent company limited