CN104774169B - 一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类抗肿瘤、抗癫痫和治疗脑缺血等新型药物中间体利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法；采用价格低廉的非手性无机酸与目标物前体成盐结晶的方法,原料便宜，操作简单，而且易于放大，有效且低成本合成生产该类中间体。

Description

一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法
技术领域
近年来手性氮杂环类化合物成为抗肿瘤、抗癫痫和治疗脑缺血等新型药物的（2008TL6078，WO2011/50200，2006JMC7843，US2002/19388）重要的中间体，如L-687414，此类化合物合成引起广泛兴趣，其中关键的手性分离一般使用手性助剂拆分，成本高。因此业界仍在不断寻求成本更为低廉的分离方法。
背景技术
本发明的目的是提供一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法。本方法采用价格低廉的非手性无机酸与目标物前体成盐结晶的方法, 原料便宜，操作简单，而且易于放大。
发明内容
我们在根据文献【2008TL6078】合成化合物X1时发现非对映异构体X1和X2需要通过HPLC手性柱拆分制备。经过一系列研究，我们发现了一种利用非手性助剂进行非对映异构体X1和X2拆分的新方法。
Scheme(Ⅰ)
X3经还原生成非对映异构体X4和X5；我们发现X4比X5更易与无机酸成盐析出胺盐，经结晶和简化，从而实现分离X4和X5的目的。拆分所用酸可以为对甲苯磺酸、醋酸、三氟醋酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸、4-硝基苯磺酸、3-硝基苯磺酸、4-羟基苯磺酸、4-氨基苯磺酸、草酸等，推荐为对甲苯磺酸、苯磺酸或者4-氯苯磺酸；酸:消旋体摩尔比是0.95:1到2:1，推荐是1:1；所用拆分溶剂为异丙醇/乙醚、甲醇/乙醚、甲醇/甲基叔丁基醚、乙醇/乙醚、乙醇/甲基叔丁基醚、乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/石油醚，推荐溶剂为甲醇/乙醚或者甲醇/甲基叔丁醚。
X4或者X5在酸性条件下催化加氢脱苄基可分别获得X1或者X2目标产物。
本方法首次报道了利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法。预计将在手性拆分领域得到广泛应用。
发明实例
通过以下实例将有助于更进一步理解本发明；它们仅为举例实际应用范围不受实例限制。
实例 (3R,4R)-3-氨基-1-羟基-4-甲基--2-吡咯烷酮醇醋酸盐的合成。
第1步
将63.9g(1.68mol)硼氢化钠分批加入2.5L四氢呋喃中，冷却至-40℃，570g(5mol)三氟醋酸滴加其中，-40℃反应还0.5小时，滴加270g(0.84mol)化合物1的0.83L乙腈溶液，滴毕，-40℃反应还1小时，自然升温至室温反应过夜。冷却至0℃，用2N氢氧化钠调PH=9，分液，乙酸乙酯萃取水相，浓缩除去乙酸乙酯得148g（0.456mol）无色粘稠液体，即为化合物2和3的混合物（54.5%），直接进入下一步。
第二步
将148g（0.456mol）化合物2和3混合物加入0.3L甲醇中溶解，加入86.8g（0.456mol）一水合对甲苯磺酸，搅拌0.5小时，减压蒸馏除去甲醇溶剂，并用二氯甲烷带水5次，得白色固体220g。再以0.3L甲醇溶解，室温下滴加0.9L无水乙醚，抽滤，依次用无水乙醚、石油醚（60-90℃）洗涤滤饼，得85g白色固体。加水0.5L溶解，用饱和碳酸氢钠调PH=8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩干得54.8g黄色液体化合物4（37%），de%: 98%，1H-NMR (300MHz，CDCl3): 0.86 (d, J=6.9Hz,3H), 1.42 (d, J=6.6Hz,3H), 1.97 (q, J=7.2Hz，1H), 2.76-2.79 (dd, J=1.8 and 8.7Hz, 1H), 3.18-3.27(m,2H), 4.19-4.26(q, J=6.6Hz, 1H), 4.99 (d, J=1.8 and 12.9Hz, 2H), 4.99 (d, J=10.8 Hz, 1H),5.32 (s,1H), 7.23-7.46(m, 10H)。
第三步
将54.8g(0.169mol)化合物4溶于0.5L甲醇中，加入20.3g（0.338mol）醋酸，2.5g10%钯碳，室温常压通氢气反应过夜。过滤，浓缩，二氯甲烷带醋酸5次，加入0.1L甲醇溶解，室温下滴加0.15L无水乙醚，析出大量固体，抽滤烘干得27g的(3R,4R)-1-羟基-3-氨基-4-甲基-2-吡咯烷酮醋酸盐白色固体（84%），[α]D20 +18.1(c=0.936,MeOH) （Ref.[α]D20+17 (c=0.932,MeOH)），1H-NMR (300MHz, D2O):1.09 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.87 (s, 3H),2.80-2.87 (q, 1H), 3.26 (d, J=9.6Hz, 1H),3.80-3.85 (dd, J=6.9 and 9.6Hz,1H),4.15 (d, J=8.1Hz, 1H)。
权利要求书。
1. 一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法；本发明的方法采用价格低廉的无机酸进行成盐结晶的手性拆分方法, 原料便宜，操作简单，而且易于工业化生产。
2.按照权利要求1所述，可利用无机酸、对甲苯磺酸、醋酸、三氟醋酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸、4-硝基苯磺酸、3-硝基苯磺酸、4-羟基苯磺酸、4-氨基苯磺酸、草酸等，推荐为对甲苯磺酸、苯磺酸、或者4-氯苯磺酸，通过成盐结晶纯化，拆分非手性对映体X4和X5，经氢化获得纯手性化合物X1或者X2。
小结/Abstract
本发明提供了一类抗肿瘤、抗癫痫和治疗脑缺血等新型药物中间体利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法；采用价格低廉的非手性无机酸与目标物前体成盐结晶的方法, 原料便宜，操作简单，而且易于放大，有效且低成本合成生产该类中间体。

Claims (3)

1.一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的方法；其特征在于利用对甲苯磺酸与拆分非手性对映体X4和X5成盐，经结晶纯化，分离获得X4，再经氢化获得纯手性化合物X1，或者分离获得X5，再经氢化获得纯手性化合物X2；
所述的非手性对映体X4如式所示，
所述的非手性对映体X5如式所示，
所述的手性化合物X1如式所示，
所述的手性化合物X2如式所示。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的对甲苯磺酸与X4和X5组成的消旋体摩尔比为0.95:1～2:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的对甲苯磺酸与X4和X5组成的消旋体摩尔比1:1。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4925867A (en) * 1988-10-07 1990-05-15 Merck Sharp & Dohme Ltd. Hydrocarbon substituted pyrrolidinones, intermediates therefor, and anti-convulsant use thereof
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CN103209957A (zh) * 2010-08-09 2013-07-17 盐野义制药株式会社 氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物的制备方法

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A short and efficient synthesis of the NMDA glycine site antagonist: (3R,4R)-3-amino-1-hydroxy-4-methylpyrrolidin-2-one (L-687,414);Emmanuel Pinard et al;《Tetrahedron Letters》;20080806;第49卷(第42期);6079-6080 *
Routes to 4-substituted analogs of the glycine/NMDA antagonist HA-966 [NMDA = N-methyl D-aspartate]. Enantioselective synthesis of (3R,4R)-3-amino-1-hydroxy-4-methyl-2-pyrrolidinone (L-687,414);Rowley,Michael et al;《Tetrahedron》;20010309;第48卷(第17期);3557-3570 *

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