CN106588878A - 一种埃索美拉唑钠的精制方法 - Google Patents

一种埃索美拉唑钠的精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种埃索美拉唑钠的精制方法。其主要特征是埃索美拉唑钠在适宜的酮类(甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮)单一溶剂中，利用其溶解度随温度升高而升高的特性，在溶解状态下加入适量活性炭进行吸附除杂，再在低温下析出产品，制备光学和化学纯度都较高的埃索美拉唑钠。本方法操作简单，精制收率高，易于实现工业化生产，并可以有效除去埃索美拉唑钠在化学合成过程中产生的各种杂质以及其对映异构体R-奥美拉唑。同时本方法所使用的溶剂能通过简单蒸馏纯化而实现循环套用。本方法精制后所得的埃索美拉唑钠HPLC纯度大于99.5％，单杂小于0.1％，ee值大于99.8％，精制摩尔收率为85％-90％。

Description

一种埃索美拉唑钠的精制方法
技术领域
本发明属于医药工业领域，具体而言，涉及一种埃索美拉唑钠的精制方法。
背景技术
埃索美拉唑钠化学名称为5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠。其化学结构式如I所示：
埃索美拉唑钠(商品名：Nexium)为奥美拉唑的S型旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)，能特异性地抑制胃壁细胞质子泵从而减少胃酸的分泌。
奥美拉唑是亚砜类手性化合物，为两个对映异构体组成的外消旋混合物，其具有良好的晶型，但单一异构体S-奥美拉唑即埃索美拉唑常为半固体状态，因此常将其制备成盐的形式，其中埃索美拉唑钠盐在水中溶解度好，常用于制备注射剂使用。
埃索美拉唑常见的合成路线有：
1、以5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基[硫]-1H-苯并咪唑为原料，经异丙醇钛、水、D-酒石酸二乙酯、二异丙基乙胺和过氧化氢异丙苯进行不对称氧化，然后通过氢氧化钠成盐，再在乙腈与甲基异丁基酮中结晶得到目标产物埃索美拉唑钠。
2、以5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑为原料，经异丙醇钛、水、S-联二萘酚、过氧化氢叔丁醇进行不对称氧化，然后通过氢氧化钠成盐，再在乙腈与甲基异丁基酮中结晶得到目标产物埃索美拉唑钠。
从上述合成路线可以看出，最终产品的结晶都是在乙腈和甲基异丁基酮的混合溶剂中进行的。其产品的光学、化学纯度都不是太理想，并且混合溶剂不利于工业生产上的回收套用。
另，已公布文献中关于埃索美拉唑钠的纯化方法还有以下几种
1，WO 94/027988和WO 06/001753都是利用甲苯为纯化试剂，由于甲苯毒性较大，所以该方法并不理想。
2，WO 03089408用丙酮或丙酮/水进行纯化，其除杂效果较差，单杂大于0.1％。
3，CN200980126581.0所用纯化方法是利用手性色谱柱实现的，此方法成本高，不易实现工业化。
4，CN102351847A提供了一种新的纯化方法，即先将埃索美拉唑钠悬浮于不良溶剂中，然后加入良溶剂，过滤后冷却析晶。此方法能得到光纯和化纯都较理想的产品，但精制收率较低，维持在80％左右，并且由于用的是混合溶剂，不易于回收套用，增加了成本。
发明内容
为解决上述现有纯化方法中存在的问题，本发明旨在提供一种能通过单一溶剂实现埃索美拉唑钠纯化的方法，并且该方法具有所得埃索美拉唑钠产品光/化学纯度高、结晶收率较好、所用结晶溶剂毒性低且易于回收套用等优点。
经过大量的实验筛选工作发现大部分单一试剂都不能兼顾纯化效果和结晶收率，只有酮类中的甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮作为单一溶剂时加入活性炭进行吸附除杂，热过滤，析晶，所得埃索美拉唑钠产品的HPLC纯度大于99.5％，单杂小于0.1％，ee值大于99.8％，精制摩尔收率为85％-90％，兼顾了纯化效果和结晶收率。
具体而言，本发明提供：
(1)一种精制埃索美拉唑钠的方法，其中，所述的埃索美拉唑钠如式I所示：
(2)根据(1)所述的方法，其中，所述的结晶溶剂选自：甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮中的一种。
(3)根据(2)所述的方法，其中，所述的结晶溶剂优选为：甲基异丙基酮。
(4)根据(1)所述的方法，其中，所述的加入溶剂后回流脱色除杂温度为50℃到110℃。
(5)根据(1)或(4)所述的方法，其中，所述的加入溶剂后回流脱色除杂温度优选为80℃到100℃。
(6)根据(1)所述的方法，其中，所述的埃索美拉唑钠粗品与所用溶剂的质量体积比为1∶5-20。
(7)根据(1)或(6)所述的方法，其中，所述的埃索美拉唑钠粗品与所用溶剂的质量体积比优选为1∶8-12。
(8)根据(1)所述的方法，其中，产品析晶温度为-10℃到40℃。
(9)根据(1)或(8)所述的方法，其中，产品析晶温度优选为0℃到10℃。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1.本发明提供的纯化方法能有效除去埃索美拉唑钠在化学合成过程中产生的各类杂质(包括其对映异构体R-奥美拉唑)，所得产品光/化学纯度高(HPLC纯度大于99.5％，单杂小于0.1％，ee值大于99.8％)。
2.本发明操作简单，易于实现工业化，并且使用单一溶剂实现纯化，所用溶剂在经过简单蒸馏后即可回收套用，降低了原料和生产成本。
3.本发明提供的结晶方法摩尔收率较高，在85％-90％之间。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步说明，并不限于实施例内容。
实施例1：
反应瓶中加入埃索美拉唑钠粗品200g和甲基异丙基酮1600ml，加装回流装置，搅拌升温至90度，再加入1g活性炭，保温回流1小时，趁热抽滤，滤液搅拌下自然降至室温，然后冷却至5度左右，搅拌析晶5小时，过滤，用少量0度左右的甲基异丙基酮进行淋洗，真空干燥得到埃索美拉唑钠精品176.5g，摩尔收率88.3％，HPLC纯度为99.69％，最大单杂为0.05％，ee值99.85％。
实施例2：
反应瓶中加入埃索美拉唑钠粗品200g和甲基异丙基酮2400ml，加装回流装置，搅拌升温至90度，再加入1g活性炭，保温回流1小时，趁热抽滤，滤液搅拌下自然降至室温，然后冷却至5度左右，搅拌析晶5小时，过滤，用少量0度左右的甲基异丙基酮进行淋洗，真空干燥得到埃索美拉唑钠精品170.2g，摩尔收率85.1％，HPLC纯度为99.81％，最大单杂为0.03％，ee值99.91％。
实施例3：
反应瓶中加入埃索美拉唑钠粗品200g和甲基异丙基酮1600ml，加装回流装置，搅拌升温至90度，再加入1g活性炭，保温回流1小时，趁热抽滤，滤液搅拌下自然降至室温，然后冷却至5度左右，搅拌析晶8小时，过滤，用少量0度左右的甲基异丙基酮进行淋洗，真空干燥得到埃索美拉唑钠精品179.0g，摩尔收率89.5％，HPLC纯度为99.58％，最大单杂为0.07％，ee值99.83％。
实施例4：
反应瓶中加入埃索美拉唑钠粗品200g和甲基异丁基酮2000ml，加装回流装置，搅拌升温至100度，再加入1g活性炭，保温回流2小时，趁热抽滤，滤液搅拌下自然降至室温，然后冷却至10度左右，搅拌析晶8小时，过滤，用少量0度左右的甲基异丁基酮进行淋洗，真空干燥得到埃索美拉唑钠精品180.1g，摩尔收率90.1％，HPLC纯度为99.53％，最大单杂为0.08％，ee值99.81％。
实施例5：
反应瓶中加入埃索美拉唑钠粗品200g和甲基异丁基酮2400ml，加装回流装置，搅拌升温至100度，再加入1g活性炭，保温回流2小时，趁热抽滤，滤液搅拌下自然降至室温，然后冷却至10度左右，搅拌析晶8小时，过滤，用少量0度左右的甲基异丁基酮进行淋洗，真空干燥得到埃索美拉唑钠精品178.4g，摩尔收率89.2％，HPLC纯度为99.59％，最大单杂为0.06％，ee值99.86％。
实施例6：
反应瓶中加入埃索美拉唑钠粗品200g和甲基乙基酮2400ml，加装回流装置，搅拌升温至80度，再加入1g活性炭，保温回流2小时，趁热抽滤，滤液搅拌下自然降至室温，然后冷却至5度左右，搅拌析晶6小时，过滤，用少量0度左右的甲基乙基酮进行淋洗，真空干燥得到埃索美拉唑钠精品174.6g，摩尔收率87.3％，HPLC纯度为99.61％，最大单杂为0.06％，ee值99.82％。

Claims (6)

1.一种精制埃索美拉唑钠的方法，其中，所述的埃索美拉唑钠如式I所示：
。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的结晶溶剂选自：甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述的结晶溶剂优选为甲基异丙基酮。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的加入溶剂后回流脱色除杂温度为50℃到110℃。
5.根据权利要求1或4所述的方法，其中，所述的加入溶剂后回流脱色除杂温度优选为80℃到100℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的埃索美拉唑钠粗品与所用溶剂的质量体积比为1∶5-20。
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