CN102964335A

CN102964335A - 一种埃索美拉唑钠化合物及其制备方法和用途

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Publication number: CN102964335A
Application number: CN2012104584648A
Authority: CN
Inventors: 凌元敏
Original assignee: Individual
Current assignee: Zhao Lei
Priority date: 2012-11-13
Filing date: 2012-11-13
Publication date: 2013-03-13
Anticipated expiration: 2032-11-13
Also published as: CN102964335B

Abstract

本发明提供一种以如下化学式所示的S-5-甲氧基-2-[[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的倍半水合物，所述化合物的X-射线粉末衍射图具有以下以2θ角度表示的峰：6.151±0.2°、15.627±0.2°和24.783±0.2°。本发明还提供所述化合物的制备方法、含有该化合物的组合物及其在制造治疗胃食管反流疾病及糜烂性反流性食管炎药物中的应用。该化合物纯度和光学纯度都很高，具有良好的稳定性，尤其是对温度和湿度的稳定性良好，易于运输和贮存。

Description

一种埃索美拉唑钠化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种新的埃索美拉唑钠化合物及其制备方法，包含所述化合物的药物组合物以及它们在制备用于治疗胃食管反流疾病及糜烂性反流性食管炎药物中的用途。

背景技术

胃食管腔因过度接触（或暴露于）胃液而引起的临床胃食管反流症和食管黏膜损伤的疾病称为胃食管反流病(GERD)。胃食管反流及其并发症的发生是多因素的，其中包括食管本身抗反流机制的缺陷，如食管下括约肌功能障碍和食管体部运动异常等；此外还包括食管外诸多机械因素的功能紊乱。

在胃壁细胞的管池及分泌小管的细胞膜上分布着氢-钾三磷酸腺苷酶(ATPase)，该酶介导胃酸分泌的最终途径，能将细胞外的K⁺泵入细胞内，而将H⁺泵出细胞外，H⁺进而与Cl^-结合形成胃酸。质子泵抑制剂(PPI)通过非竞争性不可逆的对抗作用，抑制胃壁细胞内的质子泵，产生相较H2受体阻滞剂更强、更持久的抑酸效应。目前临床上常用的此类药物有奥美拉唑、兰索拉唑、半托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等。

埃索美拉唑是奥美拉唑的S异构体，即S-5-甲氧基-2-[[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是第一个纯左旋的光学异构体质子泵抑制剂。目前，埃索美拉唑钠已用于治疗胃食管反流疾病，其药物冻干粉制剂用于治疗糜烂性反流性食管炎。CN94190335.4中公开了埃索美拉唑的若干种盐及其制备方法。此外，不同晶型的埃索美拉唑钠也有所公开，例如公开于专利WO2006/001755的晶型B和公开于专利WO2006/001753中的晶型C、E、H。

发明内容

本发明人在制备S-5-甲氧基-2-[[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的过程中意外地得到了埃索美拉唑钠倍半水合物。实验证明，这种新水合物的纯度和光学纯度都很高；稳定性良好，尤其是对温度和湿度的稳定性良好，且易于运输和贮存；并且，其制备工艺简单、重复性好。

基于上述发现，本发明提供了一种埃索美拉唑钠倍半水合物（文中还称为“倍半水合埃索美拉唑钠化合物”、“倍半埃索美拉唑钠化合物”、或“S-5-甲氧基-2-[[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠倍半水合物”），以及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和该药物组合物在制备用于治疗胃食管反流疾病及糜烂性反流性食管炎药物中的用途。

具体而言，本发明的技术方案如下：

一方面，本发明提供一种埃索美拉唑钠水合物，所述水合物为以如下化学式所示的埃索美拉唑钠倍半水合物：

采用铜靶，衍射角为1.54060埃的粉末衍射仪，从2°～40°之间以0.0167°为扫描阶度对本文提供的埃索美拉唑钠倍半水合物进行扫描。发现，所述水合物使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图具有以下以2θ角度表示的峰：6.151±0.2°、15.627±0.2°和24.783±0.2°。

优选地，所述水合物使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图还具有以下以2θ角度表示的峰：12.195±0.2°、18.006±0.2°和26.566±0.2°；进一步优选地，所述化合物的粉末衍射图还具有以下以2θ角度表示的峰：10.159±0.2°、15.112±0.2°、27.769±0.2°和28.769±0.2°。

根据本发明的具体实施方式，所述水合物的X-射线粉末衍射图谱具体参数如下：

更优选地，所述水合物使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图如图1所示。

总体而言，本发明的倍半水合埃索美拉唑钠化合物以结晶形态存在，分子中含有1.5个结晶水，以重量百分比计，以卡尔费休法等方法测定水分含量为5.0%～9.0%，差示热量扫描图谱中，在107℃～110℃有两个明显吸热峰。

卡尔费休法（Karl Fischer）适用于许多无机化合物和有机化合物中含水量的测定，是世界公认的测定物质水分含量的经典方法。采用卡尔费休法可快速测定液体、固体、气体中的水分含量，是最专一、最准确的化学方法，为世界通用的行业标准分析方法。

热重分析（TGA）是在程序控制温度下测量待测样品的质量与温度变化关系的一种热分析技术，用来研究材料的热稳定性和组份。热重分析可测定固体中结晶水的含量。

倍半水合埃索美拉唑钠含有1.5个结晶水，其结晶水理论重量百分比为6.85%。经过三批水分测定、干燥失重及TGA（图3）分析，显示制备得到的化合物具有1.5分子结晶水。

同时对本发明制备得到的化合物进行元素分析，结果也证明分子中含有1.5个结晶水。

表1卡尔费休法水分测定结果

批号	卡尔费休法结果	干燥失重结果	结晶水重量百分比
				EMS10001	7.58%	0.76%	6.82%
EMS10002	7.64%	0.78%	6.86%
				EMS10003	7.56%	0.67%	6.89%

倍半水合埃索美拉唑钠中含有C、H、N、Na、O、S六种元素，测定了其中的C、H、N三种元素。其中C、H、N的理论含量：C-51.72%、H-5.32%、N-10.65%。表中所列供试品的测定结果与理论值基本一致，说明本品的元素分析结果表明分子中含1.5个结晶水。

表2元素分析测定结果

此外，其IR图谱、1H-NMR图谱、13C-NMR图谱、MS图谱、HMBC图谱、HMQC图谱均证明该化合物为埃索美拉唑钠倍半水合物。

需要指出的是，本发明的埃索美拉唑钠半水合物可单独通过上述粉末衍射图加以确认，或通过粉末衍射的上述特征峰加以确认。另一方面，本发明的埃索美拉唑钠半水合物的差示扫描量热法（DSC）或红外光谱（IR）也可用于单独表征所述埃索美拉唑钠半水合物。当然，也可以使用所述粉末衍射数据并结合DSC和/或IR数据进行表征。优选地，采用所述粉末衍射数据并结合DSC和/或IR数据进行表征。

另一方面，本发明提供了上述埃索美拉唑钠倍半水合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

1）将埃索美拉唑加入到重量为8～10倍量的非水溶剂中溶解；

2）在15～20℃下，向上述溶液中加入氢氧化钠并溶解，其中所述氢氧化钠的加入量与所述埃索美拉唑的摩尔比为1：1；

3）将反应温度提高至20～25℃，搅拌并析出晶体，离心分离；

4）使步骤3）得到的晶体在35～50℃下真空干燥。

需要说明的是，在本发明的化合物制备方法中，采用的起始原料是埃索美拉唑，即S-5-甲氧基-2-[[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。埃索美拉唑可以采用公知的合成技术进行合成，这些技术已经公开于专利和期刊文献中，如CN94190335.4等。埃索美拉唑化合物是能够容易得到的原料。

优选地，步骤1）中的非水溶剂为甲基异丙基酮和/或甲基异丁基酮；

在步骤2）中，优选加入氢氧化钠水溶液。氢氧化钠水溶液是指将一定量的氢氧化钠溶于水中制成的水溶液，通常是以重量比1：1进行配制。

此外优选地，所述步骤3）中将反应温度提高至25℃；并且，所述步骤4）中使步骤3）得到的晶体在40℃下真空干燥，优选在40℃下真空干燥3小时。

又一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含上述埃索美拉唑钠倍半水合物以及任选的药用载体。所述药物组合物可用于治疗胃食管反流疾病及糜烂性反流性食管炎。优选地，所述药物组合物为口服制剂或胃肠外给药制剂的形式。所选药用载体是指药学领域常规载体，例如稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、包衣剂、表面活性剂等。本发明的药物组合物可通过口服或胃肠外给药方式施用于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制成肠溶片、肠溶胶囊等。用于胃肠外给药可制成冻干粉针剂或粉针剂等。本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域常规方法制备，例如使活性成分与一种或多种药用载体混合，应用干法制粒，然后制成所需肠溶片或肠溶胶囊等。

再一方面，本发明提供上述埃索美拉唑钠倍半水合物和/或上述包含该化合物的药物组合物在制备用于治疗胃食管反流疾病及糜烂性反流性食管炎药物中的用途。

综上所述，本发明提供了一种埃索美拉唑钠倍半水合物，该化合物及其晶型区别于现有已公开的埃索美拉唑钠水合物。经大量实验证明，该新化合物的纯度和光学纯度都很高，稳定性良好，尤其是对温度和湿度的稳定性良好，这对于原料药的贮存和制剂制备过程都是非常重要的，且易于运输和贮存。实验证明，该化合物还可制备成多种剂型使用，具有良好的临床应用潜力。此外，本发明化合物的制备方法简单、易操作、重复性好。特别是采用的溶剂安全性高，尤其是甲基异丙基酮是四类溶剂，安全性显著优于WO2006/001753中的甲苯和USP2007/0259921中的二氯甲烷，这两种溶剂均为二类溶剂。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1：埃索美拉唑钠倍半水合物X-射线粉末衍射图谱。

图2：埃索美拉唑钠倍半水合物DSC图谱。

图3：埃索美拉唑钠倍半水合物TGA图谱。

图4：埃索美拉唑钠倍半水合物IR图谱。

图5：埃索美拉唑钠倍半水合物¹H-NMR图谱。

图6：埃索美拉唑钠倍半水合物¹³C-NMR图谱。

图7：埃索美拉唑钠倍半水合物MS图谱。

图8：埃索美拉唑钠倍半水合物HMBC图谱。

图9：埃索美拉唑钠倍半水合物HMQC图谱。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作进一步的解释，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。

实施例1

S-5-甲氧基-2-[[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的合成

将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑（725g,2.2mol）的甲苯（3L）溶液加热至50℃并加入水（2.5ml,0.14mol）和D-(-)-酒石酸二乙酯（95g,0.462mol）。将此反应混合物搅拌20分钟。加入异丙醇钛（IV）（630g,0.22mol）并将此反应混合物搅拌45分钟。将此混合物冷却至30℃并加入三乙胺（33.6g,0.33mol），然后加入异丙苯过氧化氢（447g,2.44mol）。将所得混合物在30℃搅拌3小时。加入氢氧化钾（123g,2.2mol）甲醇溶液(7L)。在30～40℃搅拌反应约15小时，析出埃索美拉唑钾盐固体，过滤，用甲苯和甲醇洗涤，干燥，得458g，收率：54%。

将干燥后的埃索美拉唑钾加入2L水中，搅拌，加入醋酸调节PH=7.0，用二氯甲烷萃取出埃索美拉唑。减压蒸去二氯甲烷，得到埃索美拉唑400g，收率50.5%。

实施例2

S-5-甲氧基-2-[[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠倍半水合物的合成

将实施例1中获得的200g埃索美拉唑置反应器中，加入1.6L甲基异丙基酮溶解。在20℃下，加入21.8ml重量比1：1的氢氧化钠水溶液，搅拌，提高反应温度至25℃，继续搅拌5小时，析出晶体，离心。在40℃下真空干燥3小时，得201g埃索美拉唑钠倍半水合物，收率90.7%。

实施例3

将实施例1中获得的200g埃索美拉唑置反应器中，加入1.6L甲基异丁基酮溶解。在15℃下，加入21.8ml重量比1：1的氢氧化钠水溶液，搅拌，提高反应温度至25℃，继续搅拌5小时，析出晶体，离心。在40℃下真空干燥3小时，得205g埃索美拉唑钠倍半水合物，收率92.3%。

应用卡尔费休法测定其水分为7.56%，在60℃下真空干燥5小时后，测定其干燥失重为0.67%，即其结晶水含量为6.89%。

采用铜靶，衍射角为1.54060埃的粉末衍射仪，从2°～40°之间以0.0167°为扫描阶度进行扫描，X-射线粉末衍射图谱具体参数如下：

其DSC图谱（图2）显示，在108.06℃和108.94℃有两个明显的吸热峰。

其IR图谱（图4）、¹H-NMR图谱（图5）、¹³C-NMR图谱（图6）、MS图谱（图7）、HMBC图谱（图8）、HMQC图谱（图9）证明该化合物为埃索美拉唑钠倍半水合物。

实施例4

影响因素研究

目前国内医药市场上使用的是无水埃索美拉唑钠的冻干制剂，为了与无水埃索美拉唑钠原料药进行稳定性研究，本发明人参考ZL94190335.4中实例2的制备方法制备无水埃索美拉唑钠，应用卡尔费休法测定其水分为0.3%。将制备得到的无水埃索美拉唑钠与上述实施例3得到的倍半水埃索美拉唑钠进行影响因素研究。影响因素研究是稳定性研究的形式之一，其实验方法收载于中华人民共和国药典2010年版二部附录199页。

经过10天的高温、高湿、光照试验，结果倍半水埃索美拉唑钠有关物质、含量、异构体等检测指标均未超过标准限度，且与无水埃索美拉唑钠相比，有关物质和异构体增加量大大减少，说明倍半水埃索美拉唑钠比无水埃索美拉唑钠稳定性好，易于加工和储存。

表3倍半水埃索美拉唑钠影响因素实验结果

表4无水埃索美拉唑钠影响因素实验结果

实施例5

埃索美拉唑钠倍半水合物肠溶片的制备

片芯处方：

埃索美拉唑钠倍半水合物45.7g

预胶化淀粉24g

羟丙甲纤维素16g

糊精4g

微粉硅胶2g

硬脂酸镁适量

聚丙烯酸树脂II号适量

取上述处方量的埃索美拉唑钠倍半水合物原料，过100目筛，并加入上述处方量的预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、糊精及微粉硅胶混合均匀，再用压制成2mm厚的薄长状的干片，过14目筛网的颗粒机进行整粒后，制成干颗粒，与适量硬脂酸镁混合，加片，使用高效包衣机，控制温度和速度，加入丙烯酸树脂II号适量制成埃索美拉唑钠倍半水合物肠溶片。

实施例6

埃索美拉唑钠倍半水合物冻干粉针剂的制备

处方：

埃索美拉唑钠倍半水合物45.7g

甘露醇200g

依地酸二钠1.5g

氢氧化钠适量

取上述处方量的埃索美拉唑钠倍半水合物原料，加入处方量的甘露醇，加入适量注射用水，搅拌使溶解后，用注射用水定容至2000ml，用氢氧化钠调节PH值至9-11，加入0.05%的针用活性炭搅拌5-10min，用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液经中间体检验合格后，分装于模制瓶中，每瓶灌装2ml，真空冷冻干燥后出箱、加塞、轧盖，即得。

实施例7

倍半水埃索美拉唑钠治疗反流性食管炎的实验研究

雄性SD大鼠24只，随机分为6组：实验模型组、治疗组、假手术组及空白对照组。实验模型组及治疗组均半结扎Treitz韧带远端1cm处肠管，胃食管交界处贲门肌纵行切开；假手术对照组腹正中切开暴露腹腔脏器后缝合；空白对照组未进行任何处理。治疗组于术前皮下注射倍半水埃索美拉唑钠处理，治疗剂量为30mg/kg，术后24小时处死取食管标本。各组动物食管标本进行肉眼评分，组织病理评分。结果表明，与模型组相比，治疗组食管炎肉眼及病理评分均明显改善（P＜0.05）。

表5食管炎评分

组别	肉眼评分	溃疡指数	炎症指数	再生指数
					模型组	2.33±0.50*	1.59±0.42*	2.11±0.55*	0.32±0.40*
治疗组	0.66±0.52^#	0.62±0.42^#	0.82±0.67^#	1.18±0.24^#
					假手术组	0	0	0	0
空白组	0	0	0	0

*与假手术组相比，P＜0.05；^#与模型组相比，P＜0.05

Claims

1.一种埃索美拉唑钠水合物，所述埃索美拉唑钠水合物为以如下化学式所示的埃索美拉唑钠倍半水合物：

。

2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠水合物，其特征在于，所述水合物使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图具有以下以2θ角度表示的峰：6.151±0.2°、15.627±0.2°和24.783±0.2°。

3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠水合物，其特征在于，所述水合物使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图还具有以下以2θ角度表示的峰：12.195±0.2°、18.006±0.2°和26.566±0.2°；

优选地，所述水合物使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图还具有以下以2θ角度表示的峰：10.159±0.2°、15.112±0.2°、27.769±0.2°和28.769±0.2°。

4.根据权利要求1至3所述的埃索美拉唑钠水合物，其特征在于，所述水合物使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图具有以下以2θ角度表示的峰：

优选地，所述水合物使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图如图1所示。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的埃索美拉唑钠水合物，其特征在于，以重量百分比计，测定所述水合物的水分含量为5.0%～9.0%；

优选地，在所述水合物的差示热量扫描图谱中，在107～110℃之间有两个最大吸热峰。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的埃索美拉唑钠水合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

1）将埃索美拉唑加入到重量为8～10倍量的非水溶剂中溶解；

2）在15～20℃下，向步骤1）得到的溶液中加入氢氧化钠并溶解，其中所述氢氧化钠的加入量与所述埃索美拉唑的摩尔比为1：1；

4）使步骤3）得到的晶体在35～50℃下真空干燥。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中的非水溶剂为甲基异丙基酮和/或甲基异丁基酮；

优选地，所述步骤2）中加入氢氧化钠水溶液。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中将反应温度提高至25℃；

优选地，所述步骤4）中使步骤3）得到的晶体在40℃下真空干燥，优选在40℃下真空干燥3小时。

9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至5中任一项所述的埃索美拉唑钠水合物以及任选的药用载体；

优选地，所述药物组合物为口服制剂或胃肠外给药制剂的形式。

10.根据权利要求1至5中任一项所述的埃索美拉唑钠水合物和/或根据权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗胃食管反流疾病及糜烂性反流性食管炎药物中的用途。