CN103772355A - 雷贝拉唑钠化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及雷贝拉唑钠倍半水合物及其制备方法，本发明得到的雷贝拉唑钠倍半水合物，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；对胃酸分泌的抑制作用，雷贝拉唑钠倍半水合物提高近20％。本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗十二指肠溃疡与胃溃疡、反流性食管炎等消化系统疾病的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及雷贝拉唑钠水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗十二指肠溃疡与胃溃疡、反流性食管炎等消化系统疾病的应用。
背景技术
随着社会的进步，生活节奏的加快，消化系统疾病发病率也在逐年升高，据统计全球消化系统的发病率占人类发病率的10％—12％ ；我国城镇消化系统疾病的发病率达11.43％ ，其中胃酸分泌过多是消化系统疾病的重要原因，H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂是治疗酸相关消化性疾病最常用的2种药物，它们均升高胃pH，但质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶，强烈抑制胃酸分泌，并使胃pH产生较大且持久的升高，与此相应的是，对有效治疗此类疾病的质子泵抑制剂(PPI)的市场需求量也在逐年增长。
雷贝拉唑钠(rabeprazole sodium)，是由日本卫材公司研制开发的一种新型的质子泵抑制剂类药物，于1998年1月首次在日本上市。
雷贝拉唑钠结构式：
化学名称；2-[[3-甲基-4-（3-甲氧丙氧）-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H苯并咪唑钠盐，
分子式：C18H20N3NaO3S
分子量：381.42
本品呈纯白色粉末状，无味。易溶于水、甲醇，可少量溶解于纯酒精和乙醚。
该药物是继奥美拉唑，兰索拉唑和潘托拉唑之后开发的第4种质子泵抑制剂。与奥美拉唑相比，雷贝拉唑抑制H+/K+-ATP酶作用更强，而且抑制可恢复；具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌（HP）作用，另外，此药在体内无累积现象。临床用于治疗十二指肠溃疡与胃溃疡、反流性食管炎等消化系统疾病。本品起效快、抑酸效果好，可24 h持续抑酸、缓解症状 。该药品的规格有每片10mg，成人剂量是10mg，qd，病情严重时，剂量可增加到20mg，bid。
雷贝拉唑及雷贝拉唑钠的制备方法较多，WO2008017020，WO2006049486，WO2003101452，WO2009116072，US20040209918A1，US2004138466A1，US20090005570，US5045552(1991-09-03)，EP1818331，US5998445，EP2022789A1，WO9854171A1，WO0044744A1，EP1085019，EP268956，US20050234103，WO2006024890，WO2006117802，US20080161579，CA2608608A1，EP1674463，EP1452533A1，EP1818331A1，EP1847538A1，中国专利：200610023956.9，200610020206.6，02813961.5，01808879.1，200410066061.4，201010153033.1，02804485.1，98808308.6，200510086094，200610081920.6，200880016566.6，201010158822.4等等。
上述雷贝拉唑方法产物提纯困难，雷贝拉唑制成其钠盐可以有效的减少杂质、纯化产物，但杂质仍较高，也有一定的吸湿增重。
本发明在大量实验的基础上得到的雷贝拉唑钠倍半水合物，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量（雷贝拉唑钠倍半水合物折合为雷贝拉唑钠）的雷贝拉唑钠倍半水合物片剂和雷贝拉唑钠片剂，对胃酸分泌的抑制作用前者高出后者约20％。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种雷贝拉唑钠倍半水合物。
本发明的另一个目的，公开了雷贝拉唑钠倍半水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含雷贝拉唑钠倍半水合物的药物组合物。
本发明还公开了雷贝拉唑钠倍半水合物在制备治疗应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种雷贝拉唑钠倍半水合物（式Ⅰ所示），
（I）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经多个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在6.50%—6.72%(重量百分比)之间。雷贝拉唑钠倍半水合物中水的理论含量为6.61%，可以认定发明化合物含有一个半结晶水。
其中6个批次的测定结果如下：
| 批次 | 水分（%） | 批次 | 水分（%） |
| 1 | 6.57 | 4 | 6.66 |
| 2 | 6.50 | 5 | 6.72 |
| 3 | 6.65 | 6 | 6.70 |
该雷贝拉唑钠倍半水合物，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下，见图1。
| 谱线号 | 2θ（度） | 晶面间距（d） | I/I0 |
| 1 | 14.120 | 6.2671 | 28 |
| 2 | 14.400 | 6.1459 | 3 |
| 3 | 15.280 | 5.7938 | 4 |
| 4 | 19.580 | 4.5301 | 38 |
| 5 | 20.060 | 4.4227 | 7 |
| 6 | 23.480 | 3.7857 | 13 |
| 7 | 24.340 | 3.6539 | 6 |
| 8 | 25.460 | 3.4956 | 7 |
| 9 | 26.140 | 3.4062 | 17 |
| 10 | 27.120 | 3.2853 | 3 |
| 11 | 27.940 | 3.1907 | 8 |
| 12 | 28.180 | 3.1641 | 4 |
| 13 | 28.940 | 3.0827 | 29 |
| 14 | 29.960 | 2.9800 | 100 |
| 15 | 30.820 | 2.8988 | 5 |
| 16 | 31.840 | 2.8082 | 6 |
| 17 | 32.440 | 2.7576 | 8 |
| 18 | 33.000 | 2.7121 | 5 |
| 19 | 33.340 | 2.6852 | 6 |
| 20 | 33.560 | 2.6681 | 9 |
| 21 | 35.320 | 2.5391 | 59 |
| 22 | 36.140 | 2.4833 | 10 |
| 23 | 37.720 | 2.3829 | 7 |
| 24 | 39.780 | 2.2641 | 8 |
| 25 | 40.280 | 2.2371 | 13 |
| 26 | 40.960 | 2.2016 | 3 |
| 27 | 41.520 | 2.1731 | 4 |
| 28 | 42.220 | 2.1387 | 12 |
| 29 | 42.520 | 2.1243 | 4 |
| 30 | 44.200 | 2.0474 | 2 |
| 31 | 45.760 | 1.9812 | 21 |
| 32 | 46.600 | 1.9474 | 2 |
| 33 | 47.180 | 1.9248 | 4 |
| 34 | 47.920 | 1.8968 | 14 |
| 35 | 48.980 | 1.8582 | 5 |
| 36 | 49.320 | 1.8462 | 5 |
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为122.3℃-123.2℃。
本发明的另外一个目的，公开了雷贝拉唑钠倍半水合物的制备方法，通过将雷贝拉唑钠在异丙醇—哌啶—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
具体包括下列步骤：雷贝拉唑钠加入7-9倍（重量—体积比）异丙醇—哌啶—水=4-5：0.05-0.1：4-5.5的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至29℃-33℃，再静置保温3-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
大量的实验证明：哌啶的加入、混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明雷贝拉唑钠倍半水合物至关重要。
所用雷贝拉唑钠可以通过中国专利（申请号87107777），US5045552，或EP1818331A1，EP268956方便制得，也可购买得到。
本发明的又一个目的，提供了包含雷贝拉唑钠水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的雷贝拉唑钠水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量（雷贝拉唑钠倍半水合物折合为雷贝拉唑钠）的雷贝拉唑钠倍半水合物片剂和雷贝拉唑钠片剂，对胃酸分泌的抑制作用前者高出后者约20％。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。
本发明还提供了雷贝拉唑钠水合物在制造治疗十二指肠溃疡与胃溃疡、反流性食管炎等消化系统疾病的药物中的应用。
对胃酸分泌的抑制效果
采用比格狗，每只狗的胃酸分泌是通过每小时按每公斤注入100微克组胺来刺激。组胺注射一小时后，给予雷贝拉唑钠倍半水合物片剂和雷贝拉唑钠片剂（处方与工艺相同），两者等剂量（雷贝拉唑钠倍半水合物折合为雷贝拉唑钠），对狗进行十二指肠内给药。给药一小时后，测定每只狗的胃酸分泌量。将结果与空白对照组比较，并用抑制百分率表示。由剂量—抑制曲线求出的ID50值分别是50.2微克/公斤和60.9微克/公斤。表明雷贝拉唑钠倍半水合物对胃酸分泌的抑制效果优于雷贝拉唑钠。
稳定性试验
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明水合物中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 雷贝拉唑钠中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，雷贝拉唑钠有吸湿增重，对湿不稳定性。
说明书附图：
图1，雷贝拉唑钠倍半水合物的X射线衍射图；
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的雷贝拉唑钠参考中国专利（申请号87107777）及US5045552的方法获得，熔点139℃—140.2℃，纯度98.1%(HPLC归一化法)，它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证，证明化学结构是正确的。
干燥至恒重后，用卡尔费休法测得的水分为0.24%。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的5l反应釜中，加入240克雷贝拉唑钠和970.0ml异丙醇，16.5ml哌啶，980.0ml水，开动搅拌，加热至溶解，滤液自然冷却至30℃-32℃，再静置保温4小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到雷贝拉唑钠倍半水合物白色结晶230.6克, 熔点为测得的熔点为122.3℃-123.2℃，含量99.76%，单一杂质小于0.06%。经卡尔费休法测定，含有6.57%(重量百分比)的水分。
该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50°。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例2
含有雷贝拉唑钠倍半水合物的片剂
处方：雷贝拉唑钠倍半水合物 10.7克，微晶纤维素12 g，预胶化淀粉16g，羧甲淀粉钠5 g，乳糖210克，25克PEG-4000，硬脂酸镁6克，30克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠33克，蒸馏水适量，制成10000片。
工艺：
片芯的制备:按所确定的处方将主药与辅料混合均匀，制粒，颗粒在40℃ 以下通风干燥，以l6目筛整粒，加入硬脂酸镁和剩余淀粉，压片，即得。
隔离层包衣: 将滑石粉加入5％ 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)无水乙醇液中，搅拌均匀，配制成20％的混悬液作为隔离层包衣液。在流化床中进行包衣，其工艺条件如下：喷雾压力0.3 MPa，进液速度5mL/min，进口温度37℃ ，出口温度31℃ ，干燥空气流量200 m3 /h,隔离层增重为原素片片重的9％ 。
肠衣层包衣: 将Ⅱ号树脂溶于无水乙醇中，衣液浓度为10％ (w／v)，其工艺条件除喷速为4mL/min 外，其余同隔离层包衣条件，肠衣层增重为包隔离层片重的6％ 即可。
Claims (6)
1.式Ⅰ所示雷贝拉唑钠的水合物，
（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述水合物含有重量百分比6.50%—6.72%的水分；
所述雷贝拉唑钠水合物，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，晶面间距(d值)和相对强度（I/I0），
2θ衍射角的误差为±0.2°。
2.权利要求1所述雷贝拉唑钠水合物的制备方法，通过将雷贝拉唑钠在异丙醇—哌啶—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：雷贝拉唑钠加入7-9倍（重量—体积比）异丙醇—哌啶—水=4-5：0.05-0.1：4-5.5的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至29℃-33℃，再静置保温3-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的雷贝拉唑钠水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的雷贝拉唑钠水合物的组合物。
5.权利要求4所述的雷贝拉唑钠水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述雷贝拉唑钠水合物在制造治疗十二指肠溃疡与胃溃疡、反流性食管炎等消化系统疾病的药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |