CN102453020A - 一种来那度胺的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及来那度胺的一种新晶型及其制备方法,所述的新晶型为来那度胺晶型II,以及含有这种新晶型来那度胺晶型II的药物组合物,来那度胺晶型II在制造治疗慢性骨髓瘤或有5q缺失的骨髓增生异常综合症的药物中的用途。来那度胺晶型II稳定适于制剂的制造。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域,涉及来那度胺的一种新晶型及其制备方法,具体涉及来那度胺晶型II以及含有这种新晶型II的药物组合物,以及这种新晶型II在制造适用于治疗多种肿瘤药物中的应用。
背景技术
来那度胺(Lenalidomide),化学名为化学名:3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮,结构如式I所示,US5635517中公开了其制备方法。
来那度胺主要用于治疗慢性骨髓瘤和有5q缺失的骨髓增生异常综合症(Myelodysplastic syndrome,MDS)。来那度胺对细胞内多种生物途径都有影响,包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病以及实体瘤。它是沙利度胺的新一代衍生物,但没有发现其具有致畸变的毒性,并且药效比沙利度胺强100倍。根据III期临床试验的结果,来那度胺是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最显著的药品,超过一半的病人服用该药后可以延长存活时间达到3年以上。另外它也是有效治疗骨髓增生异常综合症(MDS)的药物之一,临床结果发现64%的MDS病人用来那度胺治疗后无需再用输血来治疗MDS。
来那度胺属水难溶性化合物,在制剂中一般以固体形式使用,因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。来那度胺具有多晶现象,如专利CN1871003公开了其八种晶型,分别定义为晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G和晶型H。其中晶型A在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有8°、14.5°、16°、17.5°、20.5°、24°、26°等2θ值特征吸峰;晶型B在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有16°、18°、22°、27°等2θ值特征吸峰;晶型C在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有15.5°、25°等2θ值特征吸峰;晶型D在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有27°、28°等2θ值特征吸峰;晶型E在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有20°、24.5°、29°等2θ值特征吸峰;晶型F在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有19°、19.5°、25°等2θ值特征吸峰;晶型G在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有21°、24.5°等2θ值特征吸峰;晶型H在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有26°、31°等2θ值特征吸峰,专利WO2009114601公开了其它晶型和无定型。本发明人在研究来那度胺晶型的过程中,惊喜的制备出来那度胺的另一种新晶型,它具有明显的区别于现有X-射线粉末衍射图谱特征,而且制备方法简单,化学稳定性优良,适于用于多种制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种来那度胺的新晶型,该晶型制备工艺简便、化学稳定性优良,适于用于多种制剂。
本发明所述的来那度胺新晶型,其特征在于其特征在于:其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为12.5°、19.9°、25.6°、28.6°、30.6°、34.1°的位置对应有特征衍射峰。
上述的本发明所述的来那度胺新晶型,还进一步包括在2θ值为12.0°、12.5°、13.2°、13.6°、15.2°、15.7°、17.1°、18.0°、18.9°、19.5°、22.0°、22.5°、23.8°、24.6°、25.4°、26.6°、27.4°、28.6°、29.1°、30.2°、31.0°、31.9°、34.5°的位置有特征衍射峰。
本发明将具有上述特征的来那度胺新晶型定义为来那度胺的晶型II。
本发明提供的来那度胺晶型II的X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为12.5°、19.9°、25.6°、28.6°、30.6°、34.1°的位置对应有特征衍射峰,另外,在2θ值为12.0°、12.5°、13.2°、13.6°、15.2°、15.7°、17.1°、18.0°、18.9°、19.5°、22.0°、22.5°、23.8°、24.6°、25.4°、26.6°、27.4°、28.6°、29.1°、30.2°、31.0°、31.9°、34.5°等的位置也对应有特征衍射峰。来那度胺晶型II具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明的来那度胺晶型II,其晶型II的含量(质量含量)一般大于70%,优选大于80%,最优选大于90%。
本发明的来那度胺晶型II的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下,经日本岛津XRD-6000型X-射线衍射仪的CuKα源测定完成的。“环境温度”一般是0~40℃;“环境湿度”一般是30%~80%的相对湿度。
本发明的来那度胺晶型II的X-射线粉末衍射图谱列于附图1中。“代表性的X-射线粉末衍射图谱”是指本晶型的X-射线粉末衍射特征符合本图谱显示的整体形貌,可以理解的是在测试过程中,由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响,同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。
本发明的目的还提供了一种来那度胺晶型II的制备方法,该方法包括将来那度胺从来那度胺的盐溶液中用碱调节PH值8~9游离析晶出来。
在一具体实施方案中,来那度胺晶型II的制备方法包括以下步骤:
1)将来那度胺盐(包括干品或湿品)用适宜的溶剂溶解或者来那度胺(包括干品或湿品)成盐后用适宜的溶剂溶解,得到来那度胺盐的溶液,溶解温度为0~100℃,优选20~80℃;
2)向上步的来那度胺盐溶液中加入适宜的碱或者溶解性能较差的溶剂与碱的混合溶液调节PH值8~9,使来那度胺析晶出来,析晶温度为0~80℃,优选10~50℃;
3)将析出的晶体进行过滤或离心分离;
4)任选的,将分离得到的晶体进行干燥,干燥温度一般为30~100℃,优选40~80℃,可以常压干燥,也可以减压干燥,减压时真空度一般是300~760mmHg,优选600~760mmHg。
在上述实施方案的方法中,步骤1)中所说来那度胺盐包括但不限于来那度胺的盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐等;适宜的溶剂包括水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、二氧六环等或它们的混合物,优选水、N,N二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺或它们的混合物;步骤2)中所说的适宜的碱包括三乙胺、二乙胺、苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或它们的混合物,优选三乙胺、二乙胺、苯胺或它们的混合物;溶解性能较差的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物,优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈或其混合物。
在上述实施方案的方法中,析晶时可以是静止的,也可是搅拌的。
为了考察上述来那度胺晶型II的稳定性,我们进行影响因素试验,试验如下表:
上述试验结果表明,本发明提供的那度胺晶型II具有稳定的物理化学性质稳定,适于长期贮存和应用于制剂。
本发明的另一目的是提供来那度胺晶型II在制造用于治疗肿瘤药物中的应用或用途。
所说的肿瘤主要包括治疗慢性骨髓瘤和有5q缺失的骨髓增生异常综合症(Myelodysplast II c syndrome,MDS)。
本发明的再一目的是提供了一种药物组合物,含有来那度胺晶型II和药用辅料。
为了实现该目的,本发明提供了一种包含有效治疗量的来那度胺晶型II和药用辅料的药物组合物。一般是将治疗有效量的来那度胺晶型II与一种或多种药用辅料制成药物组合物或制剂,该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
所说的制剂包括:胶囊、片剂、糖衣丸、颗粒剂、舌下片、锭剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射制剂、可饮用混悬剂和可崩解糊剂等适于口服、肠道外(静脉内或皮下)或经鼻使用的剂型。所述的组合物或制剂的剂量根据疾病的性质和严重性、给药途径和患者的年龄、体重等进行调整,在每天0.1mg至1g之间变化,一次或多次给药。
本发明的药物组合物为固体口服制剂时可含有常用的赋形剂,诸如填充剂、助流剂、润
滑剂、粘合剂等,必要时可进行不同包衣。
所述的填充剂一般包括微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙等。它们可以单独使用也可以混合使用,其中优选微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖。
所述的助流剂一般包括微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠等。它们可以单独使用也可以混合使用,其中优选为微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮。
所述的润滑剂一般包括滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、硅酸铝、硬脂酰胺、滑石粉、固体乙二醇、二氧化硅。它们可以单独使用也可以混合使用,其中优选滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、镁硬脂酸钙。
所述的粘合剂一般包括聚维酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、水、各种浓度的乙醇溶液,它们可以单独使用也可以混合使用。其中优选聚维酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素。
如果需要的话,还可以向本发明药物组合物中添加其他辅料,如甜味剂、着色剂、掩味剂、稳定剂。
可以按照制备口服固体制剂所采用的任何一种常规方法来制备本发明的药物组合物,如:湿法制粒压片、粉末直接压片、制粒后装胶囊。使用常规的包衣装置,可将本药物组合物包膜,制成薄膜衣片剂或糖衣片剂。包衣基质包括纤维素类、丙烯酸树脂类、糖类,如羟丙级甲基纤维素、Eudrag II t L、蔗糖。该包衣基质中还可添加增塑剂、抗粘剂、遮光剂。本发明的固体药物组合物可以通过依次进行制粒步骤、包封步骤或制片步骤以及包衣步骤(如果需要的话)以常规剂量形式得到,通常为片剂或表面包衣的片剂、散剂、颗粒剂、表面包衣的颗粒剂或胶囊剂量形式。
本发明的药物组合物可以通过药剂学常规技术制备。如胶囊剂可采用粉末直接装胶囊和湿法制粒装胶囊。
经实验证明,本发明提供的来那度胺晶型晶型II在制剂的制备和贮存中保持良好的稳定性与药物活性。
上述的本发明的药物组合物或制剂主要用于治疗慢性骨髓瘤和有5q缺失的骨髓增生异常综合症(Myelodysplastic syndrome,MDS)。
综上所述,本发明提供的来那度胺晶型II明显区别于现有晶型,是来那度胺新的晶体形态。来那度胺晶型II具有制备方法简便,良好的稳定性和制剂适应性等优点,具有工业化实用性。
附图说明
图1是来那度胺晶型晶型II的X-射线衍射图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明,可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明,但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
来那度胺晶型II的制备
在250ml反应瓶中,将5g来那度胺盐酸盐70~80℃下溶于50ml水中,溶解后降至内温至30~40℃,搅拌下滴加入三乙胺溶液调节PH值8~9,室温搅拌析晶1h,过滤;滤饼100ml水洗涤,抽干,在50~60℃下干燥得来那度胺晶型II。做X-射线粉末衍射,如图1,其2θ值如下表(相对强度取值大于等于15%),熔点:267~269℃。
实施例2
来那度胺晶型II的制备
在250ml反应瓶中,将5g来那度胺乙酸盐45~55℃下溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺中,溶解后保持内温45~55℃,搅拌下滴加入二乙胺溶液调节PH8~9,45~55℃下搅拌析晶2h,过滤;滤饼100ml水洗涤,抽干,在70~80℃下干燥,于燥品做X-射线粉末衍射为来那度胺晶型II,熔点:267~269℃。
实施例3
来那度胺晶型II的制备
在500ml反应瓶中,将10g来那度胺30~40℃下溶于100ml二甲亚砜中,搅拌下加入8g对甲苯磺酸成盐,搅拌10min,加入50ml水使溶解澄清,滴加苯胺与甲醇的混合溶液(重量比,苯胺∶甲醇=1∶10)调节PH8~9,滴加入过程中控制内温30~40℃,滴加完毕保持10~20℃下析晶约0.5h;过滤;滤饼100ml甲醇洗涤,抽干,在50~60℃下减压(真空度700~750mmHg)干燥,干燥品做X-射线粉末衍射为来那度胺晶型II,熔点:267~269℃。
实施例4
来那度胺晶型II的制备
在1000ml反应瓶中,将25g来那度胺80~90℃下溶于200ml N,N-二甲基乙酰胺中,溶解后内温降至70~80℃,加入8ml冰乙酸,加入完毕,降至室温滴加10%的碳酸氢钠溶液调节PH8~9,加入完毕后0~10℃搅拌析晶1.5h;过滤;滤饼200ml水洗涤,抽干,在80~90℃下减压(真空度700~750mmHg)干燥,干燥品做X-射线粉末衍射为来那度胺晶型II,熔点:267~269℃。
实施例5
药物组合物
制备1000粒胶囊剂的处方,每片含有25mg的剂量:
来那度胺晶型II……………………………………………………………25g
微晶纤维素………………………………………………………………82.5g
微分硅胶……………………………………………………………………4.5g
滑石粉………………………………………………………………………3.5g
Claims (9)
1.来那度胺晶型II,其特征在于:其X-射线粉术衍射图谱在2θ值约为12.5°、19.9°、25.6°、28.6°、30.6°、34.1°的位置对应有特征衍射峰。
2.如权利要求1的晶型II,还进一步包括2θ值在12.0°、12.5°、13.2°、13.6°、15.2°、15.7°、17.1°、18.0°、18.9°、19.5°、22.0°、22.5°、23.8°、24.6°、25.4°、26.6°、27.4°、28.6°、29.1°、30.2°、31.0°、31.9°、34.5°的位置有特征衍射峰。
3.如权利要求1的晶型II,来那度胺晶型II的质量含量大于70%,优选大于或等于80%,更优选大于或等于90%。
4.一种来那度胺晶型II的制备方法,包括将来那度胺从来那度胺的盐溶液中用碱调节PH值8~9游离析晶出来。
5.如权利要求4的方法,还进一步包括以下过程:
1)将来那度胺盐(包括干品或湿品)用适宜的溶剂溶解或者来那度胺(包括干品或湿品)成盐后用适宜的溶剂溶解,得到来那度胺盐的溶液;
2)向上步的来那度胺盐溶液中加入适宜的碱或者溶解性能较差的溶剂与碱的混合溶液调节PH值8~9,使来那度胺析晶出来;
3)将析出的晶体进行过滤或离心分离;
4)任选的,将分离得到的晶体进行干燥。
6.如权利要求5的方法,其中,步骤1)中所说来那度胺盐包括来那度胺的盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐;适宜的溶剂包括水、N,N二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、二氧六环或它们的混合物,优选水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺或它们的混合物;步骤2)中所说的适宜的碱包括三乙胺、二乙胺、苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或它们的混合物,优选三乙胺、二乙胺、苯胺或它们的混合物;溶解性能较差的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物,优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈或其混合物。
7.如权利要求6的方法,步骤1)中所说的适宜的溶剂包括水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺或它们的混合物;步骤2)中所说的适宜的碱包括三乙胺、二乙胺、苯胺或它们的混合物;所说的溶解性能较差的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈或其混合物。
8.一种药物组合物,包含来那度胺晶型II和药用辅料。
9.来那度胺晶型II在制造抗肿瘤药物中的用途。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120516 |