CN104447542A - 博舒替尼一水合物及其制备方法 - Google Patents

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李轩
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及博舒替尼一水合物及其制备方法，本发明得到的博舒替尼一水合物，含有一个结晶水，具有的优点：稳定性好、制备过程易于工业化，质量重现性良好、能很好的控制产品纯度。本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗慢性粒细胞性白血病的药物中的应用。

Description

博舒替尼一水合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及博舒替尼一水合物及其制备方法。本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗慢性粒细胞性白血病的药物中的应用。
背景技术
博舒替尼(Bosutinib)是一种强效的蛋白激酶(Src-Abl)抑制剂，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Abl底物的磷酸化过程。该药由美国辉瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制药公司开发，于2012年9月在美国首次上市，被批准用于对既往治疗耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期费城染色体呈阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)成年患者的治疗，商品名为Bosulif，规格为100mg/片、500mg/片。
博舒替尼的化学名为：4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，其结构式为：
由于博舒替尼可以有多个不同的晶型形式，而化合物的稳定性会随着每种晶型的改变而改变。所以对于同样的博舒替尼化合物，其不同的晶型、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。
因此特定的多晶型在稳定性上是占有优势的，在药品生产过程中，找到具有高度溶解性、稳定性强、利于长期贮存或者说在一定环境下保持其特定物理、化学性质稳定的多晶型具有重要意义。
国际专利申请WO2007/005462公开了多种博舒替尼的晶型物，包括：一水合物晶型Ⅰ，Ⅱ、单异丙醇化物晶型Ⅲ、水合多晶型Ⅳ、无水晶型Ⅴ、甲醇化晶型Ⅵ，并优选具有较高稳定性的一水合物晶型Ⅰ。
但是以上获得的一水合物晶型在生产过程中具有以下问题：（1）产率较低，在工业生产上较难实现；（2）难以有效的提高产品纯度，单个杂质很难达到0.1%以下，而且在重复过程中质量重现性较差。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种博舒替尼一水合物。
本发明的另一个目的，公开了博舒替尼一水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含博舒替尼一水合物的药物组合物。
本发明还公开了博舒替尼一水合物在制备治疗慢性粒细胞性白血病的药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种博舒替尼一水合物（式Ⅰ所示），
（I）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经多个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在3.10%—3.36% (重量百分比)之间。博舒替尼一水合物中水的理论含量为3.28%，可以认定发明化合物含有一个结晶水。
其中8个批次的测定结果如下：
该博舒替尼一水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下：
No. d（Å） 2θ I/I0
1 17.459 8.52 36
2 16.325 9.01 19
3 14.762 11.48 58
4 13.854 12.21 87
5 12.789 13.63 98
6 10.368 14.15 121
7 9.856 14.82 16
8 8.936 16.09 18
9 8.120 17.33 19
10 7.154 18.10 78
11 6.657 18.93 56
12 5.869 20.11 68
13 5.157 21.32 17
14 4.681 23.49 69
15 4.412 24.60 85
16 2.462 25.88 49
17 1.511 26.94 76
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的，公开了博舒替尼一水合物晶体的制备方法，通过将博舒替尼在甲醇—哌啶—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
具体包括下列步骤：博舒替尼加入10-15倍（重量-体积比）正甲醇-哌啶-水=4-7：0.5-0.9：15-19的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至20℃-25℃，再静置保温2-9小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
大量的实验证明：哌啶的加入、混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明博舒替尼一水合物晶体至关重要。
为了进一步验证本发明所提供的博舒替尼晶型的稳定性，本发明对其进行了稳定性试验，并利用高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录VD）测定。
色谱柱：Lichrospher100-5 RP8（250×4mm）；
流动相：A：0.05M磷酸氢二钠-磷酸溶液，B：乙腈（7:3，体积比）；
流速：0.7ml/min；
柱温：30℃；
进样量：50μL；
检测波长：265nm。
博舒替尼与相邻杂质峰的分离符合要求。
测量法：量取样品，加流动相溶解并制成1mL中含0.3mg样品的溶液，量取50μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的6倍。
博舒替尼一水合物晶型的特性：
稳定性
1、光照试验
将博舒替尼一水合物晶型均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤ 5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果如下：
注：温度变化22~26℃，相对湿度变化56~62%
2、高温试验
将博舒替尼一水合物晶型放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别与5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果如下：
3、高湿试验
将博舒替尼一水合物晶型均匀摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温（25℃左右），相对湿度为75±5% 的恒温培养箱中，分别于5，10 天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果如下：
4、加速试验
将博舒替尼一水合物晶型用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5% 的恒温培养箱中，放置6个月，分别于第1，2，3，6月末取样检测，并于0天的结果进行对照。结果如下：
实验结果表明，本发明得到的博舒替尼一水合物晶型在光照条件、高温（60℃）、高湿实验中外观和有关物质均无明显变化；加速实验结果表明其理化性质相对稳定，可以使用其制备片剂、胶囊等制剂，用于治疗由BCR-ABL激酶突变引起的白血病。
本发明的又一个目的，提供了包含博舒替尼一水合物晶型与一种或多种药学上可接受的载体组成的博舒替尼一水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。
本发明还提供了博舒替尼一水合物在制造治疗慢性粒细胞性白血病的药物中的应用。
对小鼠CML移植瘤的影响
受试药物：博舒替尼一水合物；生理盐水。
受试动物：K562 CML移植瘤模型裸小鼠20只，雌雄各半，随机分为①空白对照组（生理盐水）；②博舒替尼一水合物；每组10只受试动物，雌雄各半。
实验方法：按分组经口途径（胃食管）分别给予受试小鼠博舒替尼一水合物150mg/kg（以博舒替尼计）及生理盐水，灌胃溶液均为6ml/kg，连续5天。
实验结果：试验条件下，博舒替尼组所有受试小鼠体内的K562 CML肿瘤完全消除，显著优于空白对照组（p＜0.001）。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例 1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的10L反应釜中，加入250克博舒替尼和488ml甲醇，61ml哌啶，1951ml水，开动搅拌，加热至溶解，滤液自然冷却至20℃-25℃，再静置保温3小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到博舒替尼一水合物白色结晶234.6克，含量99.95%，单一杂质小于0.06%。经卡尔费休法测定，含有3.27%(重量百分比)的水分。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例 2
含有博舒替尼一水合物的片剂
处方：博舒替尼一水合物100克，微晶纤维素10g，预胶化淀粉15.4g，羧甲淀粉钠4.4g，乳糖150克，20克PEG-4000，硬脂酸镁4克，29克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠30克，蒸馏水适量，制成1000片。
工艺：
片芯的制备：按所确定的处方将主药与辅料混合均匀，制粒，颗粒在40℃ 以下通风干燥，以l6目筛整粒，加入硬脂酸镁和剩余淀粉，压片，即得。
隔离层包衣：将滑石粉加入5％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)无水乙醇液中，搅拌均匀，配制成20％的混悬液作为隔离层包衣液。在流化床中进行包衣，其工艺条件如下：喷雾压力0.3MPa，进液速度5mL/min，进口温度37℃，出口温度31℃ ，干燥空气流量200 m3/h，隔离层增重为原素片片重的9％。
肠衣层包衣：将Ⅱ号树脂溶于无水乙醇中，衣液浓度为10％(w/v)，其工艺条件除喷速为4mL/min外，其余同隔离层包衣条件，肠衣层增重为包隔离层片重的6％即可。

Claims (6)

1.式Ⅰ所示博舒替尼的一水合物，
（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述水合物含有重量百分比3.00%-4.00%的水分；
所述博舒替尼一水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，晶面间距(d值)和相对强度（I/I0），
No. d（Å） 2θ I/I0 1 17.459 8.52 36 2 16.325 9.01 19 3 14.762 11.48 58 4 13.854 12.21 87 5 12.789 13.63 98 6 10.368 14.15 121 7 9.856 14.82 16 8 8.936 16.09 18 9 8.120 17.33 19 10 7.154 18.10 78 11 6.657 18.93 56 12 5.869 20.11 68 13 5.157 21.32 17 14 4.681 23.49 69 15 4.412 24.60 85 16 2.462 25.88 49 17 1.511 26.94 76
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述博舒替尼一水合物晶体的制备方法，通过将博舒替尼在甲醇—哌啶—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：博舒替尼加入10-15倍（重量-体积比）正甲醇-哌啶-水=4-7：0.5-0.9：15-19的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至20℃-25℃，再静置保温2-9小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的博舒替尼一水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成博舒替尼一水合物的组合物。
5.权利要求4所述的博舒替尼一水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述博舒替尼一水合物在制造治疗慢性粒细胞性白血病的药物中的应用。
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