CN106187886A - 一种制备高纯度伯舒替尼一水合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备高纯度伯舒替尼一水合物的方法，包括以下步骤：将伯舒替尼粗品溶于水‑卤代烷的混合液中，搅拌析晶、过滤、干燥，得到高纯度的伯舒替尼一水合物。本发明通过控制析晶方法，不用重结晶和加热水合转晶便可快速高效的得到高纯度的伯舒替尼一水合物。本发明的制备高纯度伯舒替尼一水合物的方法，制备过程简单，方便，省时省力，耗能低，节约生产成本，生产周期短，且得到的产品的纯度高，可达99.6％以上，具有重要的经济意义。

Description

一种制备高纯度伯舒替尼一水合物的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备高纯度伯舒替尼一水合物的方法。
背景技术
伯舒替尼(Bosutinib)，又名博舒替尼，博苏替尼，泊舒替尼，标准名称为：4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，结构式如下所示；分子式：C26H29Cl2N5O3，分子量：530.45。
伯舒替尼由美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals)研制，于2012年9月4日FDA批准用于慢性、加速或急变期Ph+CML成年患者。大部分CML患者患有被称为费城染色体的基因突变，这导致骨髓产生酪氨酸激酶。这种酶触发骨髓产生过多的畸形不健康的白细胞即粒细胞。粒细胞可以对抗感染。伯舒替尼通过阻断酪氨酸激酶刺激骨髓加速产生畸形不健康的粒细胞的信号而发挥作用。
伯舒替尼是一种每天只需给药一次的口服激酶抑制剂类药物，该药是SRC和BCRABL双重抑制剂，通过抑制Abl与Src信号传导通路而遏制肿瘤细胞的生长。
中国专利申请CN101248047A涉及伯舒替尼新晶型(Ⅰ型)及其制备方法，其方法包括用热水处理无水4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈的步骤。
文献【Xiao JY,Guan HX,Xu S,etal.Synthesis of bosutinib from 3-methoxy-4-hydroxybenzoic acid[J].Molecules,2010,15(6):4261-4266.】中涉及伯舒替尼的合成方法。文献WO2004078709A2、CN101792416.B也是关于伯舒替尼的合成方法的专利。
上述文献中的合成方法所得到的伯舒替尼纯度不高，需要柱层析纯化或快速柱纯化，所得产品纯度不高，外观较差，需要再进行重结晶纯化。另外用于制剂制备时需要进行一水合物的晶型转换，需要将产品在水中加热至90℃以上，升温、降温，耗能费时。
发明内容
针对现有技术的不足，提供一种制备高纯度伯舒替尼一水合物的方法，通过该方法所得产品纯度高，且耗能少。
本发明采用以下技术方案：
一种制备高纯度伯舒替尼一水合物的方法，包括以下步骤：将伯舒替尼粗品溶于水-卤代烷的混合液中，搅拌析晶、过滤、干燥，得到高纯度的伯舒替尼一水合物。
优选的，所述伯舒替尼粗品可以按照CN101792416A等现有技术制备得到。
本发明的伯舒替尼粗品是指已经获得目标物伯舒替尼的、但未经提纯含有杂质的混合物，或者是经过提纯后，但仍然含有杂质的混合物。本发明的伯舒替尼粗品可以由现有技术中的多种方法制备得到，例如，伯舒替尼粗品可以为CN105503719A中实施例5中制备得到的白色固体；或者，采用本发明实施例中提供的技术方案。
进一步优选的为：将含有伯舒替尼的反应液进行蒸干，即能得到含有杂质的伯舒替尼粗品；其中，含有伯舒替尼的反应液为现有技术中制备伯舒替尼的工艺方法中制备常规得到的。
本发明所述的高纯度的伯舒替尼一水合物中的高纯度是指纯度等于大于90％，或者等于大于95％，或者等于大于98％，或者等于大于99％，优选的为等于99.61％、99.68％、99.69％、99.78％、99.87％等。
将伯舒替尼粗品溶于水-卤代烷的混合液中的具体方法选自以下方法中的其中一种：
将蒸干后的伯舒替尼(即所述伯舒替尼粗品)加入卤代烷中搅拌溶解，然后再加入水，搅拌析晶、过滤、干燥，得到高纯度的伯舒替尼一水化合物。
或者，将蒸干后的伯舒替尼(即所述伯舒替尼粗品)加入水，然后进行中和处理，再加入卤代烷，搅拌析晶、过滤、干燥，得到高纯度的伯舒替尼一水化合物。
所述中和处理的具体方式为：加入碱液(比如氢氧化钠溶液)中和，至pH为7～9。
优选的，在过滤之后进行洗涤，采用相应的卤代烷进行洗涤。
优选的，所述水-卤代烷的混合液中，水和卤代烷的体积比为10:1～1:10，进一步优选的为5:1～1:5，最优选的为1:1。采用此比例的水-卤代烷混合液可以制备得到纯度更高的伯舒替尼一水化合物，并且制备效率较高。
优选的，所述水-卤代烷的混合液与所得高纯度的伯舒替尼一水合物添加量比例为(5～50)ml：1g，进一步优选为(10～40)ml：1g。采用此体积比例的水-卤代烷混合液，使得伯舒替尼一水合物的制备效率较高、耗能更少。
优选的，所述卤代烷为液体卤代烷，进一步选自二氯甲烷、三氯甲烷、二溴甲烷、二氯乙烷、二溴乙烷或其他液体卤代烷中的任意一种。
优选的，所述搅拌析晶的温度为0～50℃，进一步优选的为25～40℃，此搅拌析晶温度使得所用搅拌析晶时间较短，可以更高效的析出伯舒替尼一水合物。
优选的，所述搅拌析晶的时间为1～48h，进一步优选为6～24h。
本发明的有益效果是：
易溶解于卤代烷的伯舒替尼在水-卤代烷的混合液中搅拌时，可以形成不溶于该混合液的一水合物而析出，通过过滤、洗涤、干燥可得到高纯度的伯舒替尼一水合物产品，合成过程生成的杂质留在卤代烷和水中，从而制备得到高纯度的伯舒替尼一水合物。
本发明通过控制析晶方法，不用重结晶和加热水合转晶便可快速高效的得到高纯度的伯舒替尼一水合物。
本发明的制备高纯度伯舒替尼一水合物的方法，制备过程简单，方便，省时省力，耗能低，节约生产成本，生产周期短，且得到的产品的纯度高，可达99.6％以上，具有重要的经济意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明。
下述实施例中所涉及的仪器、试剂、材料等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规仪器、试剂、材料等，可通过正规商业途径获得。下述实施例中所涉及的实验方法，检测方法等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规实验方法，检测方法等。合成伯舒替尼的方法不仅限于所列举方法。
实施例1制备高纯度伯舒替尼一水合物
方法如下：将7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉(A)4.67g，碘化钠1.5g，以及N-甲基哌嗪40ml，于80℃反应12小时后，减压浓缩反应液至干，加入50ml三氯甲烷搅拌溶解，再加入50ml水，30～40℃保温并搅拌反应6小时，过滤，三氯甲烷洗涤滤饼，烘干，得到伯舒替尼一水合物白色结晶粉末3.3g，HPLC测定(面积归一法)：99.87％，X-ray、TG、DSC测定为一水合物。
反应式为：
实施例2制备高纯度伯舒替尼一水合物
方法如下：将2-腈基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[4-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基氨基]-丙烯酰胺(B)5.5g、乙腈100ml加入反应瓶，加热回流下滴加三氯氧磷20g，滴加完毕，加热回流40小时，冷却，反应液减压浓缩至干，加入30ml水，用饱和氢氧化钠溶液中和至pH为9，加入50ml三氯甲烷，室温搅拌24小时，过滤，三氯甲烷洗涤滤饼，烘干，得到伯舒替尼一水合物白色结晶粉末2.9g，HPLC测定(面积归一法)：99.69％，X-ray、TG、DSC测定为一水合物。
反应式为：
实施例3制备高纯度伯舒替尼一水合物
方法如下：将7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉(A)4.67g，碘化钠1.5g，以及N-甲基哌嗪40ml，于80℃反应12小时后，减压浓缩反应液至干，加入60ml二氯甲烷搅拌溶解，再加入60ml水，5～10℃保温并搅拌反应24小时，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，烘干，得到伯舒替尼一水合物白色结晶粉末3.1g，HPLC测定(面积归一法)：99.68％.，X-ray、TG、DSC测定为一水合物。
实施例4制备高纯度伯舒替尼一水合物
方法如下：将7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉(A)4.67g，碘化钠1.5g，以及N-甲基哌嗪40ml，于80℃反应12小时后，减压浓缩反应液至干，加入50ml二溴甲烷搅拌溶解，再加入50ml水，25～30℃保温并搅拌反应20小时，过滤，二溴甲烷洗涤滤饼，烘干，得到伯舒替尼一水合物白色结晶粉末2.8g，HPLC测定(面积归一法)：99.61％，X-ray、TG、DSC测定为一水合物。
实施例5制备高纯度伯舒替尼一水合物
方法如下：将7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉(A)4.67g，碘化钠1.5g，以及N-甲基哌嗪40ml，于80℃反应12小时后，减压浓缩反应液至干，加入60ml二氯乙烷搅拌溶解，再加入60ml水，20～30℃保温并搅拌反应2小时，过滤，二氯乙烷洗涤滤饼，烘干，得到伯舒替尼一水合物白色结晶粉末3.0g，HPLC测定(面积归一法)：99.78％，X-ray、TG、DSC测定为一水合物。
实施例6制备高纯度伯舒替尼一水合物
方法如下：将7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉(A)4.67g，碘化钠1.5g，以及N-甲基哌嗪40ml，于80℃反应12小时后，减压浓缩反应液至干，加入40ml二溴乙烷搅拌溶解，再加入40ml水，30～50℃保温并搅拌反应24小时，过滤，二溴乙烷洗涤滤饼，烘干，得到伯舒替尼一水合物白色结晶粉末2.7g，HPLC测定(面积归一法)：99.68％，X-ray、TG、DSC测定为一水合物。
经过大量实验验证和分析，具体实施方式中除采用上述卤代烷烃之外，其他液体的卤代烷烃也适用本发明的工艺方法。

Claims (10)

1.一种制备高纯度伯舒替尼一水合物的方法，其特征是，包括以下步骤：将伯舒替尼粗品溶于水-卤代烷的混合液中，搅拌析晶、过滤、干燥，得到高纯度的伯舒替尼一水合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是，具体步骤如下：将伯舒替尼粗品加入卤代烷中搅拌溶解，然后再加入水，搅拌析晶、过滤、干燥，得到高纯度的伯舒替尼一水化合物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是：具体步骤如下：将伯舒替尼粗品加入水，然后进行中和处理，再加入卤代烷，搅拌析晶、过滤、干燥，得到高纯度的伯舒替尼一水化合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征是：所述中和处理的具体方式为：加入碱液中和，至pH为7～9。
5.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述水-卤代烷的混合液中，水和卤代烷的体积比为10:1～1:10，优选的为5:1～1:5，最优选的为1:1。
6.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述水-卤代烷的混合液与所得高纯度的伯舒替尼一水合物添加量比例为(5～50)ml：1g，优选的为(10～40)ml：1g。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述卤代烷为液体卤代烷。
8.如权利要求7所述的方法，其特征是：所述卤代烷包括二氯甲烷、三氯甲烷、二溴甲烷、二氯乙烷、二溴乙烷或其他液体卤代烷中的任意一种。
9.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述搅拌析晶的温度为0～50℃，优选的为25～40℃。
10.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述搅拌析晶的时间为1～48h，优选的为6～24h。
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