CN105384686A - 一种博舒替尼结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种博舒替尼结晶方法。本发明将博舒替尼粗品溶于非质子极性溶剂，再加入水，搅拌，降温，析晶，过滤，干燥，制备得博舒替尼结晶。本发明的方法具有升温过程耗能低、无需长时间维持高温转晶、结晶时间短的优点；能够降低生产能耗，减少环境污染，节约生产成本，同时生产周期短，可以提高生产效率。本发明所提供的方法是通过完全溶解博舒替尼，再降温析晶的方法，有利于晶型的彻底转化，且本发明的方法能够降低有关物质含量。
Description
技术领域
本发明涉及一种博舒替尼的结晶方法，属于医药技术领域。
背景技术
博舒替尼是一种Src激酶与Abl激酶双重特异性抑制剂,其化学结构如式(Ⅰ)所示。博舒替尼是辉瑞在收购惠氏后开发并上市的。在美国，这种药物用于每日一次口服治疗对既往治疗出现抗性或不耐受性的慢性期、加速期、急变期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病(Ph+CML)的成人患者。在欧洲，博舒替尼用于治疗慢性期、加速期、急变期Ph+CML的成人患者，这些患者既往已采用过一种或以上的酪氨酸激酶抑制剂治疗，而且这些人不适用伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼。
CN101248047A公开了一种稳定的博舒替尼I型结晶，并公开了由其它晶型的博舒替尼在80℃～95℃水中，维持温度，经过3h～24h转晶，得到博舒替尼I型结晶。
发明内容
本发明提供了一种博舒替尼的结晶方法，其特征在于将博舒替尼粗品溶于非质子极性溶剂，再加入水，搅拌，降温，析晶，过滤，干燥。
上述步骤中，所述非质子极性溶剂选自DMSO、DMF、DMAC、1-甲基-2-吡咯烷酮或上述溶剂的混合溶剂，优选1-甲基-2-吡咯烷酮。
上述步骤中，所述粗品与非质子极性溶剂的质量体积比为1g：3mL～1g：20mL，优选1g：3mL～1g：15mL，进一步优选1g：4mL～1g：10mL，更进一步优选1g：4mL～1g：8mL。
上述步骤中，水与非质子极性溶剂的体积比为0.5：1～10：1，优选1：1～5：1，更进一步优选1：1～3：1。
上述步骤中，博舒替尼粗品溶于非质子极性溶剂的温度可以是50℃～100℃，优选50℃～80℃，进一步优选50℃～65℃。
上述步骤中，降温可以是降温到0℃～10℃。降温可以是自然冷却降温。
上述步骤中，干燥优选减压干燥，进一步优选45℃下真空干燥。
上述步骤中，博舒替尼粗品溶于非质子极性溶剂，可以是博舒替尼粗品与非质子溶剂先混合，再加热；或将非质子溶剂先加热，再与博舒替尼混合。
本发明一个特定的实施例制备得的博舒替尼结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射光谱。
本发明一个特定的实施例制备得的博舒替尼结晶具有如图2所示的差示扫描量热(DSC)测量图。
本发明中，博舒替尼粗品可以参照CN101792416A、CN1750824A、WO2005065074等现有技术制备得到。
本发明中，DMSO是指二甲基亚砜，DMF是指N,N-二甲基甲酰胺，DMAC是指二甲基乙酰胺。
本发明中，时间单位h是指小时；min是指分钟。
CN101248047A采用水作为单一溶剂转晶时，水的比热容为4.2KJ/(Kg·℃)，假设将水从常温(即20℃)开始加热至80℃～95℃，则加热过程中，每千克水至少需消耗252～273KJ能量，且后续还需在80℃～95℃下维持3小时～24小时转晶，需进一步消耗大量能量；且CN101248047A所公开的方法是边溶解边析晶，不利于晶型的彻底转化。
本发明所提供的结晶方法在非质子极性溶剂的温度为50℃～65℃时就已经可以在15min以内完全溶解博舒替尼，溶解温度低，溶解时间短，能够降低升温过程中的能耗；随着非质子极性溶剂的温度升高，博舒替尼的溶解速率加快，溶解时间进一步缩短。本发明的方法具有升温过程耗能低、无需长时间维持高温转晶、结晶时间短的优点；，能够降低生产能耗，减少环境污染，节约生产成本，同时生产周期短，可以提高生产效率。本发明所提供的方法是通过完全溶解博舒替尼，再降温析晶的方法，有利于晶型的彻底转化，且本发明的方法能够降低有关物质含量。
附图说明
图1实施例1的式(Ⅰ)化合物的结晶的X-射线粉末衍射光谱。
图2实施例1的式(Ⅰ)化合物的结晶的DSC图谱。
具体实施方式
以下以具体的实施例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于所述的实施例范围。所采用的试剂均为市售产品。
实施例1博舒替尼结晶的制备
在三口瓶中加入280mL1-甲基-2-吡咯烷酮，搅拌下加入35.0g博舒替尼粗品，加热至55℃～60℃，搅拌15min溶清，缓慢加入560mL纯化水，加毕控温55℃～60℃搅拌30min；降温至0℃～10℃搅拌2h，过滤，滤饼用100mL纯化水洗涤，45℃真空干燥12h，得到白色固体25.5g。
实施例2博舒替尼结晶的制备
在三口瓶中加入140mL1-甲基-2-吡咯烷酮，搅拌下加入35.0g博舒替尼粗品，加热至50℃～55℃，搅拌15min溶清，缓慢加入420mL纯化水，加毕控温50℃～55℃搅拌30min；降温至0℃～10℃搅拌1h，过滤，滤饼用100mL纯化水洗涤，45℃真空干燥12h，得到白色固体28.1g。
实施例3博舒替尼结晶的制备
在三口瓶中加入350mL1-甲基-2-吡咯烷酮，搅拌下加入35.0g博舒替尼粗品加热至75℃～80℃，搅拌10min溶清，缓慢加入560mL纯化水，加毕控温75℃～80℃搅拌30min；降温至0℃～10℃搅拌2h，过滤，滤饼用100mL纯化水洗涤，45℃真空干燥12h，得到白色固体22.5g。
实施例4博舒替尼结晶的制备
在三口瓶中加入700mLDMF，搅拌下加入35.0g博舒替尼粗品，加热至50℃～55℃，搅拌15min溶清，缓慢加入350mL纯化水，加毕控温50℃～55℃搅拌30min；降温至0℃～10℃搅拌2h，过滤，滤饼用100mL纯化水洗涤，45℃真空干燥12h，得到白色固体21.8g。
实施例5博舒替尼结晶的制备
在三口瓶中加入525mLDMSO，搅拌下加入35.0g博舒替尼粗品，加热至60℃～-65℃，搅拌12min溶清，缓慢加入525mL纯化水，加毕控温60℃～-65℃搅拌30min；降温至0℃～10℃搅拌2h，过滤，滤饼用100mL纯化水洗涤，45℃真空干燥12h，得到白色固体27.6g。
实施例6博舒替尼结晶的制备
在三口瓶中加入105mL1-甲基-2-吡咯烷酮，搅拌下加入35.0g博舒替尼粗品，加热至75℃～80℃，搅拌10min溶清，缓慢加入1050mL纯化水，加毕控温75℃～80℃搅拌30min；降温至0℃～10℃搅拌0.5h，过滤，滤饼用100mL纯化水洗涤，45℃真空干燥12h，得到白色固体27.5g。
实施例7博舒替尼结晶的制备
在三口瓶中加入105mLDMAC，搅拌下加入35.0g博舒替尼粗品，加热至95℃～-100℃，搅拌6min溶清，缓慢加入525mL纯化水，加毕控温95℃～100℃搅拌30min；降温至0℃～10℃搅拌2h，过滤，滤饼用100mL纯化水洗涤，45℃真空干燥12h，得到白色固体29.2g。
实施例8有关物质测定
方法：
仪器：Waterse2695
检测器：Waters2489紫外检测器；
工作站：Empower2
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
流动相：以20mmol/L甲酸铵溶液(用甲酸调节pH值至4.5)为流动相A，以乙腈为流动相B，按表1进行梯度洗脱
表1
柱温：35℃
流速：1.0ml/min
检测波长：269nm
进样量：10μl
其结果如表2所示，
表2
| 博舒替尼粗品总杂(％) | 博舒替尼结晶总杂(％) | |
| 实施例1 | 4.31 | 0.25 |
| 实施例2 | 2.90 | 0.22 |
| 实施例3 | 4.01 | 0.31 |
Claims (5)
1.一种博舒替尼的结晶方法，其特征在于将博舒替尼粗品溶于非质子极性溶剂，再加入水，搅拌，降温，析晶，过滤，干燥。
2.权利要求1的方法，其中所述的非质子极性溶剂选自DMSO、DMF、DMAC、1-甲基-2-吡咯烷酮或上述溶剂的混合溶剂，优选1-甲基-2-吡咯烷酮。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于：粗品与非质子极性溶剂的质量体积比为1g：3mL～1g：20mL，优选1g：3mL～1g：15mL，进一步优选1g：4mL～1g：10mL，更进一步优选1g：4mL～1g：8mL。
4.权利要求1-3任一项的方法，其特征在于：水与非质子极性溶剂的体积比为0.5：1～10：1，优选1：1～5：1，更进一步优选1：1～3：1。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中博舒替尼溶于非质子极性溶剂的温度是50℃～100℃，优选50℃～80℃，进一步优选50℃～65℃。
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