CN104470927B - 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种JAK激酶抑制剂的硫酸氢盐及其制备方法。更具体地，本发明涉及如式(I)所示的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐及其制备方法和用途。如式(I)所示的硫酸氢盐可很好地作为JAK激酶抑制剂应用于临床，用来治疗风湿及类风湿性关节炎。

Description

一种JAK激酶抑制剂的硫酸氢盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种JAK激酶抑制剂的硫酸氢盐及其制备方法。具体地说，本发明涉及(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐及其制备方法。
背景技术
关节炎是全世界最常见的慢性疾病，导致关节炎的原因很多，引起关节损伤也各有不同。目前，治疗风湿性关节炎的主要药物有美国雅培制药公司的阿达木单抗(Humira)，辉瑞和安进公司共同研发的依那西普(Enbrel)以及Janssen制药公司的英利昔单抗(Remicade)，这些药物都是当前医药市场的畅销药物，但值得注意的是，这些畅销药物都只是注射型药物，常用的口服药甲氨蝶呤(methotrexate)，虽然药效显著，但毒性也非常大。
研究表明，在类风湿性关节炎(RA)病理生理学过程中，多重细胞因子信号通路失调发挥重要作用，一系列失控的细胞因子介导的炎症级联反应导致RA相关的多种细胞，包括T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞和破骨细胞处于长期激活状态，从而引发持续炎症及关节结构性损伤。而Janus激酶(JAK)信号通路对RA相关细胞的促炎活性有调控作用，其中JAK是炎症细胞因子网络信号传导中枢蛋白，RA关节滑膜组织中JAK水平显著增高。目前由辉瑞公司开发的tofacitinib(tasocitinib，CP-690550)为JAK1抑制剂。经临床三期试验结果，辉瑞tofacitinib药物药效明显优于甲氨蝶呤(methotrexate)。在该实验中，研究人员对患者进行随机分组，其中一组患者服用5毫克/10毫克的tofacitinib药物作为单一疗法，另外一组患者则服用5毫克/10毫克剂量的甲氨蝶呤(methotrexate)。研究结果显示，在六个月的时间里，tofacitinib药物在抑制人体内部结构损伤方面的药效比甲氨蝶呤(methotrexate)略胜一筹，可以有效改善风湿性关节炎患者的各种综合症。
我们从研制JAK激酶抑制剂的思路出发，紧跟国际上同类药物发展方向，基于tofacitinib的结构，开发出一系列具有体内、外活性，高吸收的药物，成功得到了JAK激酶抑制剂化合物(IV)，关于式(IV)所示化合物，其信息已完整记载于申请人与他人共同申请的PCT专利申请PCT/CN2012/086922中，在此全文引入作为参考。
由于化合物(IV)的溶解度较低，为了进一步提高化合物的溶解度和生物利用度，我们对化合物(IV)进行了成盐研究，考察的酸包括柠檬酸、盐酸和硫酸，通过成盐后产物的溶解度及动物的药代实验结果，令人惊喜地发现，式(I)化合物有望成为JAK激酶抑制剂的优选化合物，在治疗风湿及类风湿性关节炎方面，具有重要的研究意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种水溶性较好的、能增强其药代活性的JAK激酶抑制剂的盐，具体来说是提供一种如式(I)所示的(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐及其制备方法。
其中(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺与硫酸的化学配比为1∶1。
本发明的另一方面提供了如式(I)所示的(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐的制备方法，其包括化合物(IV)与硫酸成盐的步骤，
上述反应可在溶剂中进行，所述的反应溶剂为碳原子数小于或等于3的卤代烷类与醇类的混合溶剂，优选二氯甲烷与甲醇的混合溶液。
上述反应的反应温度优选为10-30℃，反应时间优选为0.5-4小时。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其含有如式(I)所示的(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐及药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供了如式(I)所示的(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐或包含上述硫酸氢盐的药物组合物在制备治疗风湿及类风湿性关节炎的药物中的用途。
按照本发明的方法制备的式(I)硫酸氢盐不含有或仅含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，因而本发明的式(I)硫酸氢盐可以较好地作为医药活性成分使用。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实施例1：式(IV)化合物的制备(引自PCT/CN2012/086922)
式(IV)化合物可依如下路线制备：
其中化合物d的制备方法如下：
具体的，式(IV)化合物的制备包括如下两个部分：
第一部分：制备化合物d
第一步
(3aR，5r，6aS)-5-(甲基磺酰氧基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯1d(9g，40mmol)溶于150mL二氯甲烷中，在0℃下加入甲磺酰氯(4.70mL，60mmol)和三乙胺(11.20mL，80mmol)，室温下反应2小时。向反应液加入200mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(3aR，5r，6aS)-5-(甲基磺酰氧基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯2d(12.00g，黄色液体)，产率：98.4％。
第二步
(3aR，5s，6aS)-5-(甲基氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将(3aR，5r，6aS)-5-(甲基磺酰氧基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯2d(60mg，0.2mmol)溶解于10mL甲醇中，加入5mL甲基胺，于40℃下反应16小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(3aR，5s，6aS)-5-(甲基氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯3d(60mg，褐色油状物)，不经纯化直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：241.5[M+1].
第三步
(3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将(3aR，5s，6aS)-5-(甲基氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯3d(200mg，0.8mmol)和4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4d(127mg，0.8mmol)溶解于5mL正丁醇中，滴加三乙胺(168mg，1.6mmol)，于100℃下反应48小时。减压浓缩反应液，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用HPLC制备得到标题产物(3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯5d(5mg，白色固体)，产率：5.0％。
MSm/z(ESI)：358.5[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.07(s，1H)，8.31(s，1H)，7.50(s，1H)，6.55(s，1H)，5.58-5.54(m，1H)，3.65-3.62(m，2H)，3.27-3.23(m，5H)，2.86-2.81(m，2H)，2.06-2.02(m，2H)，1.93-1.91(m，2H)，1.49(s，6H).
第四步
N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
将(3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯5d(1.5g，4.2mmol)溶解于20mL1M氯化氢的甲醇溶液中，反应16小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐d(1.5g，褐色固体)。
MSm/z(ESI)：258.1[M+1].
第二部分：式(IV)化合物的制备
第一步
3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酸苯酯
将3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-胺a(500mg，3.82mmol)和氯甲酸苯酯b(600mg，3.82mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(0.8mL，5.73mmol)，滴毕反应16小时。向反应液中加入30mL水稀释，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酸苯酯c(200mg，白色固体)，产率：20.8％。
MSm/z(ESI)：252.0[M+1].
第二步
(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-yl)胺)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
将根据第一部分所述方法制备得到的化合物d(120mg，0.47mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，加入3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酸苯酯c(117mg，0.47mmol)，滴加三乙胺(0.13mL，0.94mmol)，滴毕于60℃下反应5小时。向反应液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基))六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(IV)(50mg，白色固体)，产率：25.9％。
MSm/z(ESI)：412.9[M-1].
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.60(m，2H)，8.08(s，1H)，7.06-7.05(m，1H)，6.53-6.51(m，1H)，5.48-5.44(m，1H)，3.90(s，3H)，3.69-3.65(m，2H)，3.37-3.32(m，2H)，3.16(s，3H)，2.90-2.88(m，2H)，2.02-1.99(m，2H)，1.80-1.77(m，2H).
实施例2：(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐的制备(式I)
在10L反应瓶中投入化合物(IV)140g(0.34mol)，加入无水甲醇350g，二氯甲烷2.0kg，悬浮搅拌，室温下缓慢滴加硫酸34.8g(0.36mol)，反应液溶清，搅拌反应30min。过滤除去不溶物，滤液减压浓缩干，干燥，得目标产物135g～168g，产率：80～90％。
MSm/z(ESI)：415.1651[M+1].
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.75(s，1H)，11.04(s，1H)，8.37(s，1H)，7.41-7.42(t，1H)，6.89(s，1H)，5.15-5.19(m，1H)，3.89(s，3H)，3.68-3.70(m，2H)，3.38-3.40(m，2H)，3.29(s，3H)，2.95(s，2H)，2.09-2.16(m，2H)，1.92-1.97(m，2H)
实验例3：
(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(式IV化合物)和其相应的柠檬酸盐、盐酸盐、硫酸盐和硫酸氢盐在水、0.1N盐酸中的溶解度比较试验，结果表明成硫酸氢盐后，溶解度大大提高，同时也远远大于其它盐。详细结果见表1。
表1.化合物(IV)成盐前后的溶解度比较试验
实验例4：
考察式(IV)化合物及其不同盐形式在恒河猴体内的药动学行为，详细评价不同化合物形式的性质，试验动物为4只恒河猴，雌雄各半，单次给予恒河猴50mg/kg剂量；采用多交叉试验设计给予动物不同药物，每个周期恢复三天；分别于给药前(0h)及给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h和24h经股静脉取血0.5mL，置肝素钠抗凝化试管中，摇匀，3500rpm离心10min，分离血浆，并低温保存，采用LC-MS/MS分别测定血浆中及肝脏中的药物浓度并采用WinNonlin5.3软件分析药动学参数，实验结果如下：
表2.化合物(IV)及柠檬酸盐、硫酸氢盐的药代参数结果
结论：以上猴的药代试验结果显示，式(IV)化合物体内暴露量为41111ng/ml*小时，但个体差异较大，柠檬酸盐暴露量和碱基类似，硫酸氢盐的体内暴露量较碱基提高了50％，并且个体差异小，由此可以看出硫酸氢盐形式体内暴露量高，个体差异小，适合药用。

Claims (9)

1.如式(I)所示的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐，
2.根据权利要求1所述的如式(I)所示的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐，其中如式(IV)所示的化合物与硫酸的化学配比为1:1，
3.一种根据权利要求1所述的如式(I)所示的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐的制备方法，其包括化合物(IV)与硫酸成盐的步骤，
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中成盐反应在溶剂中进行，所述溶剂为碳原子数小于或等于3的卤代烷类与醇类的混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶液。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其中成盐反应的反应温度为10-30℃。
7.根据权利要求4或5所述的制备方法，其中成盐反应的反应时间为0.5-4小时。
8.一种药物组合物，其含有根据权利要求1所述的如式(I)所示的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1所述的如式(I)所示的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐，或根据权利要求6所述的药物组合物在制备治疗风湿及类风湿性关节炎的药物中的用途。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105566327A (zh) * 2014-10-09 2016-05-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的i型结晶及其制备方法
EP3216790B1 (en) 2014-11-05 2019-10-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystalline form of jak kinase inhibitor bisulfate and a preparation method thereof
CA3014090A1 (en) * 2016-02-19 2017-08-24 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing jak kinase inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof
JP6937828B2 (ja) * 2016-11-23 2021-09-22 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ピロロ６員複素芳香環誘導体の製造方法、および中間体
TW201827436A (zh) * 2017-01-20 2018-08-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的晶型及其製備方法
JP2021503505A (ja) * 2017-11-20 2021-02-12 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 局所投与用の医薬組成物およびその調製方法
MX2021005334A (es) * 2018-11-05 2021-06-23 Avista Pharma Solutions Inc Compuestos quimicos.
CN111205290B (zh) * 2018-11-22 2021-10-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种jak激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
CN111440127B (zh) * 2019-01-17 2022-07-26 青岛农业大学 一种噻唑酰胺类化合物及其制备和应用
JP2022546760A (ja) * 2019-09-05 2022-11-08 ウニベルズィテート ベルン 三環式ヤヌスキナーゼ（ｊａｋ）阻害剤および自己免疫疾患の治療におけるそれらの使用
CN113698404B (zh) * 2020-05-21 2023-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种低溶剂残留的六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺化合物及其制备方法
AU2021318201A1 (en) 2020-07-28 2023-02-02 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical formulation containing jak inhibitor and laureth-4
JP2023550363A (ja) 2020-11-17 2023-12-01 アーキュティス・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド 深部皮膚薬物送達のための組成物および方法
CN112457272B (zh) * 2020-12-02 2022-04-19 上海再启生物技术有限公司 (3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-氨基)甲酸苯酯的制备方法
WO2023114832A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Stable formulations of shr0302

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1439010A (zh) * 2000-06-26 2003-08-27 辉瑞产品公司 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物作为免疫抑制剂
CN1798559A (zh) * 2003-04-04 2006-07-05 诺瓦提斯公司 用于治疗气管疾病的喹啉－2－酮衍生物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1613315E (pt) * 2003-04-04 2009-04-22 Novartis Ag Derivados da quinolina-2-ona para o tratamento de doenças das vias aéreas respiratórias
CN101142218B (zh) * 2005-02-03 2013-02-06 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶
CN102822177A (zh) * 2010-02-05 2012-12-12 美国辉瑞有限公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶脲化合物
EP2721025B1 (en) * 2011-06-16 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh New selective ccr2 antagonists
AU2012357296B2 (en) * 2011-12-21 2017-04-13 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrrole six-membered heteroaryl ring derivative, preparation method therefor, and medicinal uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1439010A (zh) * 2000-06-26 2003-08-27 辉瑞产品公司 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物作为免疫抑制剂
CN1798559A (zh) * 2003-04-04 2006-07-05 诺瓦提斯公司 用于治疗气管疾病的喹啉－2－酮衍生物

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