JP2019194200A - 抗ウイルス性ベータ−アミノ酸エステルホスホジアミド化合物 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
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Abstract
【課題】HIV逆転写酵素を阻害するのに有用で、HIVによる感染を予防若しくは治療、並びに、AIDSを予防すること、AIDSの発症若しくは進行を遅延させること及びAIDSを治療することにおいても、有用である化合物の提供。【解決手段】式(I)で表される化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩。(式中、R1及びR2は、それぞれH、C1−4アルキル等;R3は置換/無置換のC1−10アルキル等;RAは、L−アミノ酸エステル残基、D−アミノ酸エステル残基、βアミノ酸エステル残基等)【選択図】なし
Description
抗ウイルス性ベータ−アミノ酸エステルホスホジアミド化合物である。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)と称されるレトロウイルス、特にHIV1型(HIV
−1)及びHIV2型(HIV−2)として知られる株は、後天性免疫不全症候群(AI
DS)として知られる免疫抑制疾患に病因学的に関連付けられてきた。HIV血清陽性個
体は初期には無症候であるが、典型的には、AIDS関連症候群(ARC)を発症し、そ
の後、AIDSを発症する。罹患した個体は、重篤な免疫抑制を示し、それによって、衰
弱性で最終的に致死的な日和見感染に対する感受性が高くなる。宿主細胞によるHIVの
複製は、ウイルスゲノムを宿主細胞のDNAに組み込むことが必要である。HIVはレト
ロウイルスであるので、HIV複製サイクルには、逆転写酵素(RT)として知られる酵
素を介してウイルスRNAゲノムをDNAに転写することが必要である。
−1)及びHIV2型(HIV−2)として知られる株は、後天性免疫不全症候群(AI
DS)として知られる免疫抑制疾患に病因学的に関連付けられてきた。HIV血清陽性個
体は初期には無症候であるが、典型的には、AIDS関連症候群(ARC)を発症し、そ
の後、AIDSを発症する。罹患した個体は、重篤な免疫抑制を示し、それによって、衰
弱性で最終的に致死的な日和見感染に対する感受性が高くなる。宿主細胞によるHIVの
複製は、ウイルスゲノムを宿主細胞のDNAに組み込むことが必要である。HIVはレト
ロウイルスであるので、HIV複製サイクルには、逆転写酵素(RT)として知られる酵
素を介してウイルスRNAゲノムをDNAに転写することが必要である。
逆転写酵素は、3つの既知の酵素機能を有している。その酵素は、RNA依存性DNA
ポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、及び、DNA依存性DNAポリメラーゼ
として、作用する。RNA依存性DNAポリメラーゼとしての逆転写酵素の役割において
、RTは、ウィルスRNAの一本鎖DNAコピーを転写する。リボヌクレアーゼとしては
、RTは、元のウィルスRNAを破壊し、そして、元のRNAから産生されたDNAを遊
離させる。ウイルスRNA依存性重合プロセスに際しては、RNAを除去するために、及
び、DNA依存性重合を開始させるために保持されるポリプリン領域を残すために、RT
のリボヌクレアーゼ活性が必要である。DNA依存性DNAポリメラーゼとしては、RT
は、第1のDNA鎖を鋳型として用いて第2の相補的DNA鎖を作る。その二つの鎖は二
本鎖DNAを形成し、それは、HIVインテグラーゼによって宿主細胞のゲノムに組み込
まれる。
ポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、及び、DNA依存性DNAポリメラーゼ
として、作用する。RNA依存性DNAポリメラーゼとしての逆転写酵素の役割において
、RTは、ウィルスRNAの一本鎖DNAコピーを転写する。リボヌクレアーゼとしては
、RTは、元のウィルスRNAを破壊し、そして、元のRNAから産生されたDNAを遊
離させる。ウイルスRNA依存性重合プロセスに際しては、RNAを除去するために、及
び、DNA依存性重合を開始させるために保持されるポリプリン領域を残すために、RT
のリボヌクレアーゼ活性が必要である。DNA依存性DNAポリメラーゼとしては、RT
は、第1のDNA鎖を鋳型として用いて第2の相補的DNA鎖を作る。その二つの鎖は二
本鎖DNAを形成し、それは、HIVインテグラーゼによって宿主細胞のゲノムに組み込
まれる。
HIV RTの酵素機能を阻害する化合物が感染細胞内でHIVの複製を阻害すること
は知られている。これらの化合物は、ヒトにおけるHIV感染の治療において有用である
。2つのクラスのRT阻害薬が存在している:一方のクラスは、非ヌクレオシド活性部位
競合RT阻害薬(NNRTIs)、例えば、エファビレンツ(EFV)、ネビラピン(N
VP)、エトラビリン(ETR)及びリルピビリン(RPV)などであり、もう一方は、
ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬(NsRTIs)及びヌクレオチド逆転写酵素阻害薬(N
tRTIs)を包含する活性部位RT阻害薬(まとめて、NRTIと称される)である。
NsRTIの例としては、3’−アジド−3’−デオキシチミジン(AZT)、2’,3
’−ジデオキシイノシン(ddI)、2’,3’−ジデオキシシチジン(ddC)、2’
,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン(d4T)、2’,3’−ジデオ
キシ−3’−チアシチジン(3TC)、アバカビル及びエムトリシタビンなどがある。N
tRTIの例としては、テノホビル(TFV、「PMPA」としても知られている、9−
(2−ホスホリル−メトキシプロピル)アデニン)、テノホビルジソプロキシルフマレー
ト(VIREAD(登録商標)、US特許第5977089号、US特許第593594
6号)及びテノホビルアラフェナミドフマレート(US特許第7390791号、US特
許第8,754,065号)などがある。
は知られている。これらの化合物は、ヒトにおけるHIV感染の治療において有用である
。2つのクラスのRT阻害薬が存在している:一方のクラスは、非ヌクレオシド活性部位
競合RT阻害薬(NNRTIs)、例えば、エファビレンツ(EFV)、ネビラピン(N
VP)、エトラビリン(ETR)及びリルピビリン(RPV)などであり、もう一方は、
ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬(NsRTIs)及びヌクレオチド逆転写酵素阻害薬(N
tRTIs)を包含する活性部位RT阻害薬(まとめて、NRTIと称される)である。
NsRTIの例としては、3’−アジド−3’−デオキシチミジン(AZT)、2’,3
’−ジデオキシイノシン(ddI)、2’,3’−ジデオキシシチジン(ddC)、2’
,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン(d4T)、2’,3’−ジデオ
キシ−3’−チアシチジン(3TC)、アバカビル及びエムトリシタビンなどがある。N
tRTIの例としては、テノホビル(TFV、「PMPA」としても知られている、9−
(2−ホスホリル−メトキシプロピル)アデニン)、テノホビルジソプロキシルフマレー
ト(VIREAD(登録商標)、US特許第5977089号、US特許第593594
6号)及びテノホビルアラフェナミドフマレート(US特許第7390791号、US特
許第8,754,065号)などがある。
TFVは、細胞によって取り込まれた後、最初に、アデノシンモノホスフェートキナー
ゼによってテノホビル−モノホスフェート(TFV−MP)に変換され、次いで、5’−
ヌクレオシドジホスフェートキナーゼによって、抗ウイルス活性を有するテノホビル−ジ
ホスフェート(TFV−DP)に変換される。
ゼによってテノホビル−モノホスフェート(TFV−MP)に変換され、次いで、5’−
ヌクレオシドジホスフェートキナーゼによって、抗ウイルス活性を有するテノホビル−ジ
ホスフェート(TFV−DP)に変換される。
TFV−DPは、HIV逆転写酵素による相補的DNA鎖への取り込みに関して、天然
の基質(デオキシアデノシントリホスフェート)と競合することによって、HIV DN
Aの合成を阻害し;取り込まれた後、TFVは、次のヌクレオチドを付加するのに必要な
3’−ヒドロキシル基を欠いていることにより、鎖終結因子として作用する。TFVは、
細胞透過性に乏しく、従って、生物学的利用能が限られている。テノホビルジソプロキシ
ルフマレート(TDF)は、HIV感染の治療に関して認可されており、そして、Gil
eadによって、商品名VIREADTMで販売されている。該ジソプロキシルプロドラ
ッグでは、細胞透過性及び経口投与後の吸収が改善されており、そのプロ部分(pro−
moiety)は吸収後速やかに開裂されて親TFVを生成させる。結果として、TFV
の血中濃度は、TDFの血中濃度よりも極めて高い。テノホビルアラフェナミドフマレー
ト(TAF)は、現在、医薬製品GENVOYA(登録商標)、ODEFSEY(登録商
標)及びDESCOVY(登録商標)の中でHIV感染を治療するためのさらなるARV
と組み合わされる活性成分として、USFDAによって認可されている。
の基質(デオキシアデノシントリホスフェート)と競合することによって、HIV DN
Aの合成を阻害し;取り込まれた後、TFVは、次のヌクレオチドを付加するのに必要な
3’−ヒドロキシル基を欠いていることにより、鎖終結因子として作用する。TFVは、
細胞透過性に乏しく、従って、生物学的利用能が限られている。テノホビルジソプロキシ
ルフマレート(TDF)は、HIV感染の治療に関して認可されており、そして、Gil
eadによって、商品名VIREADTMで販売されている。該ジソプロキシルプロドラ
ッグでは、細胞透過性及び経口投与後の吸収が改善されており、そのプロ部分(pro−
moiety)は吸収後速やかに開裂されて親TFVを生成させる。結果として、TFV
の血中濃度は、TDFの血中濃度よりも極めて高い。テノホビルアラフェナミドフマレー
ト(TAF)は、現在、医薬製品GENVOYA(登録商標)、ODEFSEY(登録商
標)及びDESCOVY(登録商標)の中でHIV感染を治療するためのさらなるARV
と組み合わされる活性成分として、USFDAによって認可されている。
前記薬剤は、それぞれ、HIV感染及びAIDSの治療において有効であるが、さらな
るRT阻害薬を包含するさらなるHIV抗ウイルス薬を開発することが依然として求めら
れている。特に問題なのは、既知阻害薬に対して抵抗性を示す突然変異HIV株の発生で
ある。AIDSを治療するためにRT阻害薬を使用することによって、多くの場合、該阻
害薬に対して感受性が低いウイルスがもたらされる。この抵抗性は、典型的には、pol
遺伝子の逆転写酵素部分において生じる突然変異の結果である。HIV感染を予防するた
めに抗ウイルス化合物を継続的に使用することは、必然的に、HIVの新たな抵抗性株の
出現をもたらす。従って、突然変異HIV株に対して有効な新規RT阻害薬が特に求めら
れている。
るRT阻害薬を包含するさらなるHIV抗ウイルス薬を開発することが依然として求めら
れている。特に問題なのは、既知阻害薬に対して抵抗性を示す突然変異HIV株の発生で
ある。AIDSを治療するためにRT阻害薬を使用することによって、多くの場合、該阻
害薬に対して感受性が低いウイルスがもたらされる。この抵抗性は、典型的には、pol
遺伝子の逆転写酵素部分において生じる突然変異の結果である。HIV感染を予防するた
めに抗ウイルス化合物を継続的に使用することは、必然的に、HIVの新たな抵抗性株の
出現をもたらす。従って、突然変異HIV株に対して有効な新規RT阻害薬が特に求めら
れている。
本発明は、テノホビルのβ−アミノ酸エステルホスホジアミドプロドラッグ、及び、ヌ
クレオチド逆転写酵素の阻害におけるそれらの使用を対象とする。HIV逆転写酵素の阻
害における該化合物の使用に加えて、本発明は、さらに、HIVによる感染の予防、HI
Vによる感染の治療、並びに、AIDS及び/又はARCの予防、治療及び/又はそれら
の発症若しくは進行の遅延における該化合物の使用も対象とする。
クレオチド逆転写酵素の阻害におけるそれらの使用を対象とする。HIV逆転写酵素の阻
害における該化合物の使用に加えて、本発明は、さらに、HIVによる感染の予防、HI
Vによる感染の治療、並びに、AIDS及び/又はARCの予防、治療及び/又はそれら
の発症若しくは進行の遅延における該化合物の使用も対象とする。
〔式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、(a)H、(b)−C1−4アルキル、(c)−
OH、−SH、−SCH3、−NH2若しくは−NH−C(=NH)−NH2で置換され
ている−C1−4アルキル、(d)−CH2−フェニル、(e)−CH2−フェノール、
(f)−(CH2)1−2−COOH、(g)−(CH2)1−2−CONH2、(h)
−CH2−1H−インドール、(i)−CH2−イミダゾール、(j)アリール(例えば
、限定するものではないが、フェニル又はナフチルなど)又は(k)ヘテロアリール(例
えば、限定するものではないが、ピリジンなど)から選択され;
R3は、
(a)置換されていない−C1−10アルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−O
R10a、−SH、−NR11R12、−C3−6シクロアルキル若しくはスピロ−C3
−6シクロアルキルから独立して選択される1〜3の置換基で置換されている−C1−1
0アルキル;
(b)置換されていない−CH2−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR
15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される
1〜3の置換基で置換されている−CH2−フェニル;
(c)置換されていない−C3−8シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
−OR15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択
される1〜3の置換基で置換されている−C3−8シクロアルキル;
(d)置換されていないアリール、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15a、−
SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているアリール;
(e)−C1−5アルキル−X−C1−5アルキル(ここで、Xは、O、S又はNHであ
る);
(f)置換されていないヘテロアリール、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15
a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜
3の置換基で置換されているヘテロアリール;又は、
(g)置換されていないヘテロ環式環、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15a
、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3
の置換基で置換されているヘテロ環式環;
であり;
RAは、式(i)で表されるL−アミノ酸エステル残基、式(ii)で表されるD−ア
ミノ酸エステル残基、式(iii)で表されるグリシンエステル残基、式(iv)で表さ
れるジェミナル二置換されているアミノ酸エステル残基、式(v)で表されるβアミノ酸
エステル残基又は式(vi)で表されるL−プロリンエステル残基:
R1及びR2は、それぞれ独立して、(a)H、(b)−C1−4アルキル、(c)−
OH、−SH、−SCH3、−NH2若しくは−NH−C(=NH)−NH2で置換され
ている−C1−4アルキル、(d)−CH2−フェニル、(e)−CH2−フェノール、
(f)−(CH2)1−2−COOH、(g)−(CH2)1−2−CONH2、(h)
−CH2−1H−インドール、(i)−CH2−イミダゾール、(j)アリール(例えば
、限定するものではないが、フェニル又はナフチルなど)又は(k)ヘテロアリール(例
えば、限定するものではないが、ピリジンなど)から選択され;
R3は、
(a)置換されていない−C1−10アルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−O
R10a、−SH、−NR11R12、−C3−6シクロアルキル若しくはスピロ−C3
−6シクロアルキルから独立して選択される1〜3の置換基で置換されている−C1−1
0アルキル;
(b)置換されていない−CH2−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR
15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される
1〜3の置換基で置換されている−CH2−フェニル;
(c)置換されていない−C3−8シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
−OR15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択
される1〜3の置換基で置換されている−C3−8シクロアルキル;
(d)置換されていないアリール、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15a、−
SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているアリール;
(e)−C1−5アルキル−X−C1−5アルキル(ここで、Xは、O、S又はNHであ
る);
(f)置換されていないヘテロアリール、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15
a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜
3の置換基で置換されているヘテロアリール;又は、
(g)置換されていないヘテロ環式環、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15a
、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3
の置換基で置換されているヘテロ環式環;
であり;
RAは、式(i)で表されるL−アミノ酸エステル残基、式(ii)で表されるD−ア
ミノ酸エステル残基、式(iii)で表されるグリシンエステル残基、式(iv)で表さ
れるジェミナル二置換されているアミノ酸エステル残基、式(v)で表されるβアミノ酸
エステル残基又は式(vi)で表されるL−プロリンエステル残基:
であり;
R4は、(a)−C1−4アルキル、(b)−OH、−SH、−SCH3、−NH2、
−NH−C(=NH)−NH2で置換されている−C1−4アルキル、(c)−CH2−
フェニル、(d)−CH2−フェノール、(e)−(CH2)1−2−COOH、(f)
−(CH2)1−2−CONH2、(g)−CH2−1H−インドール、(h)−CH2
−イミダゾール、(i)アリール(例えば、限定するものではないが、フェニル又はナフ
チルなど)又は(j)ヘテロアリール(例えば、限定するものではないが、ピリジンなど
)であり;
R5及びR6は、それぞれ独立して、(a)−C1−4アルキル、(b)−OH、−S
H、−SCH3、−NH2、−NH−C(=NH)−NH2で置換されている−C1−4
アルキル、(c)−CH2−フェニル、(d)−CH2−フェノール、(e)−(CH2
)1−2−COOH、(f)−(CH2)1−2−CONH2、(g)−CH2−1H−
インドール、(h)−CH2−イミダゾール、(i)アリール(例えば、限定するもので
はないが、フェニル又はナフチルなど)又は(j)ヘテロアリール(例えば、限定するも
のではないが、ピリジンなど)から選択され;又は、
R5とR6は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になって、−C3−6シクロ
アルキル又は4〜6員のヘテロ環式環を形成し;
R7及びR8は、それぞれ独立して、(a)H、(b)−C1−4アルキル、(c)−
OH、−SH、−SCH3、−NH2若しくは−NH−C(=NH)−NH2で置換され
ている−C1−4アルキル、(d)−CH2−フェニル、(e)−CH2−フェノール、
(f)−(CH2)1−2−COOH、(g)−(CH2)1−2−CONH2、(h)
−CH2−1H−インドール、(i)−CH2−イミダゾール、(j)アリール(例えば
、限定するものではないが、フェニル又はナフチルなど)又は(k)ヘテロアリール(例
えば、限定するものではないが、ピリジンなど)から選択され;
R9は、
(a)置換されていない−C1−10アルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−O
R10b、−SH、−NR13R14、−C3−6シクロアルキル若しくはスピロ−C3
−6シクロアルキルから独立して選択される1〜3の置換基で置換されている−C1−1
0アルキル;
(b)置換されていない−CH2−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR
15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される
1〜3の置換基で置換されている−CH2−フェニル;
(c)置換されていない−C3−8シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
−OR15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択
される1〜3の置換基で置換されている−C3−8シクロアルキル;
(d)置換されていないアリール、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15b、−
SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているアリール;
(e)−C1−5アルキル−X−C1−5アルキル(ここで、Xは、O、S又はNHであ
る);
(f)置換されていないヘテロアリール、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15
b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜
3の置換基で置換されているヘテロアリール;又は、
(g)置換されていないヘテロ環式環、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15b
、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3
の置換基で置換されているヘテロ環式環;
であり;
R10a及びR10bは、それぞれ独立して、−H又は−C3−6シクロアルキルから
選択され;
R11及びR12は、それぞれ独立して、−H、−C1−3アルキル又は−C3−6シ
クロアルキルから選択され;
R13及びR14は、それぞれ独立して、−H、−C1−3アルキル又は−C3−6シ
クロアルキルから選択され;及び、
R15a及びR15bは、それぞれ独立して、−H、−C1−3アルキル又は−C3−
6シクロアルキルから選択される〕
で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を対象とする。
R4は、(a)−C1−4アルキル、(b)−OH、−SH、−SCH3、−NH2、
−NH−C(=NH)−NH2で置換されている−C1−4アルキル、(c)−CH2−
フェニル、(d)−CH2−フェノール、(e)−(CH2)1−2−COOH、(f)
−(CH2)1−2−CONH2、(g)−CH2−1H−インドール、(h)−CH2
−イミダゾール、(i)アリール(例えば、限定するものではないが、フェニル又はナフ
チルなど)又は(j)ヘテロアリール(例えば、限定するものではないが、ピリジンなど
)であり;
R5及びR6は、それぞれ独立して、(a)−C1−4アルキル、(b)−OH、−S
H、−SCH3、−NH2、−NH−C(=NH)−NH2で置換されている−C1−4
アルキル、(c)−CH2−フェニル、(d)−CH2−フェノール、(e)−(CH2
)1−2−COOH、(f)−(CH2)1−2−CONH2、(g)−CH2−1H−
インドール、(h)−CH2−イミダゾール、(i)アリール(例えば、限定するもので
はないが、フェニル又はナフチルなど)又は(j)ヘテロアリール(例えば、限定するも
のではないが、ピリジンなど)から選択され;又は、
R5とR6は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になって、−C3−6シクロ
アルキル又は4〜6員のヘテロ環式環を形成し;
R7及びR8は、それぞれ独立して、(a)H、(b)−C1−4アルキル、(c)−
OH、−SH、−SCH3、−NH2若しくは−NH−C(=NH)−NH2で置換され
ている−C1−4アルキル、(d)−CH2−フェニル、(e)−CH2−フェノール、
(f)−(CH2)1−2−COOH、(g)−(CH2)1−2−CONH2、(h)
−CH2−1H−インドール、(i)−CH2−イミダゾール、(j)アリール(例えば
、限定するものではないが、フェニル又はナフチルなど)又は(k)ヘテロアリール(例
えば、限定するものではないが、ピリジンなど)から選択され;
R9は、
(a)置換されていない−C1−10アルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−O
R10b、−SH、−NR13R14、−C3−6シクロアルキル若しくはスピロ−C3
−6シクロアルキルから独立して選択される1〜3の置換基で置換されている−C1−1
0アルキル;
(b)置換されていない−CH2−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR
15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される
1〜3の置換基で置換されている−CH2−フェニル;
(c)置換されていない−C3−8シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
−OR15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択
される1〜3の置換基で置換されている−C3−8シクロアルキル;
(d)置換されていないアリール、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15b、−
SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているアリール;
(e)−C1−5アルキル−X−C1−5アルキル(ここで、Xは、O、S又はNHであ
る);
(f)置換されていないヘテロアリール、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15
b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜
3の置換基で置換されているヘテロアリール;又は、
(g)置換されていないヘテロ環式環、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15b
、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3
の置換基で置換されているヘテロ環式環;
であり;
R10a及びR10bは、それぞれ独立して、−H又は−C3−6シクロアルキルから
選択され;
R11及びR12は、それぞれ独立して、−H、−C1−3アルキル又は−C3−6シ
クロアルキルから選択され;
R13及びR14は、それぞれ独立して、−H、−C1−3アルキル又は−C3−6シ
クロアルキルから選択され;及び、
R15a及びR15bは、それぞれ独立して、−H、−C1−3アルキル又は−C3−
6シクロアルキルから選択される〕
で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を対象とする。
本発明の1実施形態は、式(I)〔式中、RAは、式(i)である〕で表される化合物
又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式(I−i)
で表される化合物と称される。
又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式(I−i)
で表される化合物と称される。
本発明の1実施形態は、式(I)〔式中、RAは、式(ii)である〕で表される化合
物又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式(I−i
i)で表される化合物と称される。
物又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式(I−i
i)で表される化合物と称される。
本発明の1実施形態は、式(I)〔式中、RAは、式(iii)である〕で表される化
合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式(I−
iii)で表される化合物と称される。
合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式(I−
iii)で表される化合物と称される。
本発明の1実施形態は、式(I)〔式中、RAは、式(iv)である〕で表される化合
物又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式(I−i
v)で表される化合物と称される。
物又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式(I−i
v)で表される化合物と称される。
本発明の1実施形態は、式(I)〔式中、RAは、式(v)である〕で表される化合物
又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式(I−v)
で表される化合物と称される。
又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式(I−v)
で表される化合物と称される。
本発明の1実施形態は、式(I)〔式中、RAは、式(vi)である〕で表される化合
物又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式(I−v
i)で表される化合物と称される。
物又はその薬学的に許容され得る塩であり、これは、本明細書中においては、式(I−v
i)で表される化合物と称される。
本発明の実施形態1は、式(I)、式(I−i)、式(I−ii)、式(I−iii)
、式(I−iv)、式(I−v)若しくは式(I−vi)で表される化合物、又は、実施
形態2、実施形態2a、実施形態3、実施形態4、実施形態5、実施形態6、実施形態6
a若しくは実施形態7の化合物、又は、それらの1クラス、又は、それらの薬学的に許容
され得る塩であり、ここで、R1はH又は−C1−4アルキルであり、及び、R2はH又
は−C1−4アルキルである。それらの1クラスにおいては、R1とR2の一方はHであ
り、及び、もう一方はH又は−C1−4アルキルであり;及び、それらの1サブクラスに
おいては、R1とR2の一方はHであり、及び、もう一方は−C1−4アルキル、例えば
、メチル又はi−プロピルである。
、式(I−iv)、式(I−v)若しくは式(I−vi)で表される化合物、又は、実施
形態2、実施形態2a、実施形態3、実施形態4、実施形態5、実施形態6、実施形態6
a若しくは実施形態7の化合物、又は、それらの1クラス、又は、それらの薬学的に許容
され得る塩であり、ここで、R1はH又は−C1−4アルキルであり、及び、R2はH又
は−C1−4アルキルである。それらの1クラスにおいては、R1とR2の一方はHであ
り、及び、もう一方はH又は−C1−4アルキルであり;及び、それらの1サブクラスに
おいては、R1とR2の一方はHであり、及び、もう一方は−C1−4アルキル、例えば
、メチル又はi−プロピルである。
本発明の実施形態2は、式(I)、式(I−i)、式(I−ii)、式(I−iii)
、式(I−iv)、式(I−v)若しくは式(I−vi)で表される化合物、又は、実施
形態1の化合物、又は、それらの薬学的に許容され得る塩であり、ここで、R3は、
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2
CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2
NH2;
(b)置換されていない−CH2−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR
15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される
1〜3の置換基で置換されている−CH2−フェニル;
(c)置換されていない−C3−6シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
−OR15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択
される1〜3の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル;
(d)それぞれ置換されていないフェニル又はナフチル、又は、それぞれフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、−OR15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから
独立して選択される1〜3の置換基で置換されているフェニル又はナフチル;
(e)−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2SCH
3、−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2CH2
NHCH3;
(f)置換されていないピリジル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15a、−
SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピリジル;又は、
(g)それぞれ置換されていないピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又
はテトラヒドロピラニル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15a、−
SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒ
ドロピラニル;
である。
、式(I−iv)、式(I−v)若しくは式(I−vi)で表される化合物、又は、実施
形態1の化合物、又は、それらの薬学的に許容され得る塩であり、ここで、R3は、
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2
CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2
NH2;
(b)置換されていない−CH2−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR
15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される
1〜3の置換基で置換されている−CH2−フェニル;
(c)置換されていない−C3−6シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
−OR15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択
される1〜3の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル;
(d)それぞれ置換されていないフェニル又はナフチル、又は、それぞれフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、−OR15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから
独立して選択される1〜3の置換基で置換されているフェニル又はナフチル;
(e)−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2SCH
3、−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2CH2
NHCH3;
(f)置換されていないピリジル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15a、−
SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピリジル;又は、
(g)それぞれ置換されていないピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又
はテトラヒドロピラニル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15a、−
SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒ
ドロピラニル;
である。
実施形態2aと称される実施形態2の1クラスにおいては、R3は、−C1−8アルキ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、及び、
その1サブクラスにおいては、R3は、−C3−8アルキル、例えば、i−プロピルであ
る。
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、及び、
その1サブクラスにおいては、R3は、−C3−8アルキル、例えば、i−プロピルであ
る。
本発明の実施形態3は、式(I)、式(I−i)若しくは式(I−ii)で表される化
合物、又は、実施形態1、実施形態2若しくは実施形態2aの化合物、又は、それらの薬
学的に許容され得る塩であり、ここで、R4は、−C1−4アルキルであり、及び、その
1サブクラスにおいては、R4は、−CH3である。
合物、又は、実施形態1、実施形態2若しくは実施形態2aの化合物、又は、それらの薬
学的に許容され得る塩であり、ここで、R4は、−C1−4アルキルであり、及び、その
1サブクラスにおいては、R4は、−CH3である。
本発明の実施形態4は、式(I)若しくは式(I−iv)で表される化合物、又は、実
施形態1若しくは実施形態2の化合物、又は、それらの薬学的に許容され得る塩であり、
ここで、R5及びR6は、それぞれ独立して、−CH3、−CH2CH3、−C3アルキ
ル又は−C4アルキルから選択される。実施形態4の別のクラスにおいては、R5及びR
6は、両方とも、−CH3、−CH2CH3、−C3アルキル又は−C4アルキルから選
択される同じ原子部分であり;及び、その1サブクラスにおいては、R5及びR6は、両
方とも、−CH3である。
施形態1若しくは実施形態2の化合物、又は、それらの薬学的に許容され得る塩であり、
ここで、R5及びR6は、それぞれ独立して、−CH3、−CH2CH3、−C3アルキ
ル又は−C4アルキルから選択される。実施形態4の別のクラスにおいては、R5及びR
6は、両方とも、−CH3、−CH2CH3、−C3アルキル又は−C4アルキルから選
択される同じ原子部分であり;及び、その1サブクラスにおいては、R5及びR6は、両
方とも、−CH3である。
本発明の実施形態5は、式(I)若しくは式(I−v)で表される化合物、又は、実施
形態1若しくは実施形態2の化合物、又は、それらの薬学的に許容され得る塩であり、こ
こで、R7はH又は−C1−4アルキルであり、及び、R8はH又は−C1−4アルキル
である。その1クラスにおいては、R7とR8の一方はHであり、及び、もう一方はH又
は−C1−4アルキルである。
形態1若しくは実施形態2の化合物、又は、それらの薬学的に許容され得る塩であり、こ
こで、R7はH又は−C1−4アルキルであり、及び、R8はH又は−C1−4アルキル
である。その1クラスにおいては、R7とR8の一方はHであり、及び、もう一方はH又
は−C1−4アルキルである。
本発明の実施形態6は、式(I)、式(I−i)、式(I−ii)、式(I−iii)
、式(I−iv)、式(I−v)若しくは式(I−vi)で表される化合物、又は、実施
形態1、実施形態2若しくは実施形態2aの化合物、又は、それらの薬学的に許容され得
る塩であり、ここで、R9は、
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2
CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2
NH2;
(b)置換されていない−CH2−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR
15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される
1〜3の置換基で置換されている−CH2−フェニル;
(c)置換されていない−C3−6シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
−OR15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択
される1〜3の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル;
(d)それぞれ置換されていないフェニル又はナフチル、又は、それぞれフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、−OR15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから
独立して選択される1〜3の置換基で置換されているフェニル又はナフチル;
(e)−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2SCH
3、−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2CH2
NHCH3;
(f)置換されていないピリジル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15b、−
SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピリジル;又は、
(g)それぞれ置換されていないピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又
はテトラヒドロピラニル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15b、−
SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒ
ドロピラニル;
である。
、式(I−iv)、式(I−v)若しくは式(I−vi)で表される化合物、又は、実施
形態1、実施形態2若しくは実施形態2aの化合物、又は、それらの薬学的に許容され得
る塩であり、ここで、R9は、
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2
CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2
NH2;
(b)置換されていない−CH2−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR
15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される
1〜3の置換基で置換されている−CH2−フェニル;
(c)置換されていない−C3−6シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
−OR15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択
される1〜3の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル;
(d)それぞれ置換されていないフェニル又はナフチル、又は、それぞれフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、−OR15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから
独立して選択される1〜3の置換基で置換されているフェニル又はナフチル;
(e)−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2SCH
3、−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2CH2
NHCH3;
(f)置換されていないピリジル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15b、−
SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピリジル;又は、
(g)それぞれ置換されていないピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又
はテトラヒドロピラニル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15b、−
SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒ
ドロピラニル;
である。
実施形態6aと称される実施形態6の1クラスにおいては、R9は、−C1−8アルキ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、及び、
その1サブクラスにおいては、R9は、−C3−8アルキル、シクロブチル、シクロペン
チル又はシクロヘキシルである。
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、及び、
その1サブクラスにおいては、R9は、−C3−8アルキル、シクロブチル、シクロペン
チル又はシクロヘキシルである。
本発明の実施形態7は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩で
あり、ここで、
R1は、H又は−C1−4アルキルであり;
R2は、H又は−C1−4アルキルであり;
R3は、
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2
CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2
NH2;
(b)置換されていない−CH2−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR
15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される
1〜3の置換基で置換されている−CH2−フェニル;
(c)置換されていない−C3−6シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
−OR15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択
される1〜3の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル;
(d)それぞれ置換されていないフェニル又はナフチル、又は、それぞれフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、−OR15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから
独立して選択される1〜3の置換基で置換されているフェニル又はナフチル;
(e)−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2SCH
3、−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2CH2
NHCH3;
(f)置換されていないピリジル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15a、−
SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピリジル;又は、
(g)それぞれ置換されていないピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又
はテトラヒドロピラニル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15a、−
SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒ
ドロピラニル;
であり;
R4は、−C1−4アルキルであり;
R5及びR6は、両方とも、−CH3、−CH2CH3、−C3アルキル又は−C4ア
ルキルから選択される同じ部分であり;
R7は、H又は−C1−4アルキルであり、及び、R8は、H又は−C1−4アルキル
であり;
R9は、
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2
CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2
NH2;
(b)置換されていない−CH2−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR
15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される
1〜3の置換基で置換されている−CH2−フェニル;
(c)置換されていない−C3−6シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
−OR15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択
される1〜3の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル;
(d)それぞれ置換されていないフェニル又はナフチル、又は、それぞれフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、−OR15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから
独立して選択される1〜3の置換基で置換されているフェニル又はナフチル;
(e)−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2SCH
3、−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2CH2
NHCH3;
(f)置換されていないピリジル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15b、−
SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピリジル;又は、
(g)それぞれ置換されていないピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又
はテトラヒドロピラニル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15b、−
SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒ
ドロピラニル;
であり;及び、
残りの可変部分は、式(I)において定義されているとおりである。
あり、ここで、
R1は、H又は−C1−4アルキルであり;
R2は、H又は−C1−4アルキルであり;
R3は、
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2
CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2
NH2;
(b)置換されていない−CH2−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR
15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される
1〜3の置換基で置換されている−CH2−フェニル;
(c)置換されていない−C3−6シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
−OR15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択
される1〜3の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル;
(d)それぞれ置換されていないフェニル又はナフチル、又は、それぞれフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、−OR15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから
独立して選択される1〜3の置換基で置換されているフェニル又はナフチル;
(e)−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2SCH
3、−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2CH2
NHCH3;
(f)置換されていないピリジル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15a、−
SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピリジル;又は、
(g)それぞれ置換されていないピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又
はテトラヒドロピラニル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15a、−
SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒ
ドロピラニル;
であり;
R4は、−C1−4アルキルであり;
R5及びR6は、両方とも、−CH3、−CH2CH3、−C3アルキル又は−C4ア
ルキルから選択される同じ部分であり;
R7は、H又は−C1−4アルキルであり、及び、R8は、H又は−C1−4アルキル
であり;
R9は、
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2
CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2
NH2;
(b)置換されていない−CH2−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR
15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される
1〜3の置換基で置換されている−CH2−フェニル;
(c)置換されていない−C3−6シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
−OR15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択
される1〜3の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル;
(d)それぞれ置換されていないフェニル又はナフチル、又は、それぞれフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、−OR15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから
独立して選択される1〜3の置換基で置換されているフェニル又はナフチル;
(e)−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2SCH
3、−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2CH2
NHCH3;
(f)置換されていないピリジル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15b、−
SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピリジル;又は、
(g)それぞれ置換されていないピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又
はテトラヒドロピラニル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15b、−
SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒ
ドロピラニル;
であり;及び、
残りの可変部分は、式(I)において定義されているとおりである。
本発明の実施形態8は、式(I)、式(I−i)、式(I−ii)、式(I−iii)
、式(I−iv)、式(I−v)若しくは式(I−vi)で表される化合物、又は、それ
らの薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
R1とR2の一方はHであり、及び、もう一方は−C1−4アルキルであり;及び、
R3は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり;又は、
R3は、i−プロピルである。
、式(I−iv)、式(I−v)若しくは式(I−vi)で表される化合物、又は、それ
らの薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
R1とR2の一方はHであり、及び、もう一方は−C1−4アルキルであり;及び、
R3は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり;又は、
R3は、i−プロピルである。
本発明の実施形態9は、式(I)若しくは式(I−i)で表される実施形態8の化合物
、又は、その薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
R4は、−C1−4アルキルであり、又は、R4は、メチルであり;及び、
R9は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり、又は、R9は、−C3−8アルキルである。
、又は、その薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
R4は、−C1−4アルキルであり、又は、R4は、メチルであり;及び、
R9は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり、又は、R9は、−C3−8アルキルである。
本発明の実施形態10は、式(I)若しくは式(I−ii)で表される実施形態8の化
合物、又は、その薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
R4は、−C1−4アルキルであり、又は、R4は、メチルであり;及び、
R9は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり、又は、R9は、−C3−8アルキルである。
合物、又は、その薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
R4は、−C1−4アルキルであり、又は、R4は、メチルであり;及び、
R9は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり、又は、R9は、−C3−8アルキルである。
本発明の実施形態11は、式(I)若しくは式(I−iii)で表される実施形態8の
化合物、又は、その薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
R9は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり、又は、R9は、−C3−8アルキルである。
化合物、又は、その薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
R9は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり、又は、R9は、−C3−8アルキルである。
本発明の実施形態12は、式(I)若しくは式(I−iv)で表される実施形態8の化
合物、又は、その薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
R5及びR6は、両方とも、−CH3、−CH2CH3、−C3アルキル若しくは−C
4アルキルから選択される同じ原子部分であり、又は、R5及びR6は、両方とも、−C
H3であり;及び、
R9は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり、又は、R9は、−C3−8アルキルである。
合物、又は、その薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
R5及びR6は、両方とも、−CH3、−CH2CH3、−C3アルキル若しくは−C
4アルキルから選択される同じ原子部分であり、又は、R5及びR6は、両方とも、−C
H3であり;及び、
R9は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり、又は、R9は、−C3−8アルキルである。
本発明の実施形態13は、式(I)若しくは式(I−v)で表される化合物、又は、そ
の薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
R1は、H又は−C1−4アルキルであり;R2は、H又は−C1−4アルキルであり
;
R7は、H又は−C1−4アルキルであり;R8は、H又は−C1−4アルキルであり
;
R3は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり、又は、R3は、i−プロピルであり;及び、
R9は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり、又は、R9は、−C3−8アルキルである。
の薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
R1は、H又は−C1−4アルキルであり;R2は、H又は−C1−4アルキルであり
;
R7は、H又は−C1−4アルキルであり;R8は、H又は−C1−4アルキルであり
;
R3は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり、又は、R3は、i−プロピルであり;及び、
R9は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり、又は、R9は、−C3−8アルキルである。
本発明の実施形態14は、式(I)若しくは式(I−vi)で表される実施形態8の化
合物、又は、その薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
R9は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり、又は、R9は、−C3−8アルキルである。
合物、又は、その薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
R9は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり、又は、R9は、−C3−8アルキルである。
本発明の実施形態15は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩
であり、ここで、
R1とR2の一方はHであり、及び、もう一方はH又は−C1−4アルキルであり;
R3は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり;
R4は、−CH3であり;
R5及びR6は、両方とも、−CH3であり;
R7は、H又は−C1−4アルキルであり;R8は、H又は−C1−4アルキルであり
;
R9は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり;及び、
残りの可変部分は、式(I)において定義されているとおりである。
であり、ここで、
R1とR2の一方はHであり、及び、もう一方はH又は−C1−4アルキルであり;
R3は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり;
R4は、−CH3であり;
R5及びR6は、両方とも、−CH3であり;
R7は、H又は−C1−4アルキルであり;R8は、H又は−C1−4アルキルであり
;
R9は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり;及び、
残りの可変部分は、式(I)において定義されているとおりである。
本発明の実施形態16は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩
であり、ここで、
R1とR2の一方はHであり、及び、もう一方はメチル又はi−プロピルであり;
R3は、−C3−8アルキルであり、又は、R3は、i−プロピルであり;
R4は、−CH3であり;
R5及びR6は、両方とも、−CH3であり;
R7は、H又は−C1−4アルキルであり;R8は、H又は−C1−4アルキルであり
;及び、
R9は、−C3−8アルキル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであ
り;及び、
残りの可変部分は、式(I)において定義されているとおりである。
であり、ここで、
R1とR2の一方はHであり、及び、もう一方はメチル又はi−プロピルであり;
R3は、−C3−8アルキルであり、又は、R3は、i−プロピルであり;
R4は、−CH3であり;
R5及びR6は、両方とも、−CH3であり;
R7は、H又は−C1−4アルキルであり;R8は、H又は−C1−4アルキルであり
;及び、
R9は、−C3−8アルキル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであ
り;及び、
残りの可変部分は、式(I)において定義されているとおりである。
本明細書中において式(I)で表される化合物について言及されている場合、その言及
は、式(I)で表される化合物、並びに、その全ての実施形態、クラス及びサブクラスを
包含する。本発明の化合物は、式(I)で表される化合物、及び、その塩が可能である場
合には、その塩(これは、薬学的に許容され得る塩を包含する)を包含する。
は、式(I)で表される化合物、並びに、その全ての実施形態、クラス及びサブクラスを
包含する。本発明の化合物は、式(I)で表される化合物、及び、その塩が可能である場
合には、その塩(これは、薬学的に許容され得る塩を包含する)を包含する。
本明細書中で使用される場合、「アルキル」は、指定されている範囲内の指定されてい
る数の炭素原子を有する分枝鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば
、用語「C1−10アルキル」は、1個、2個、3個、4個、5個、7個、8個、9個又
は10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基(これは、全ての可能な異性体
を包含する)を意味し、そして、デシル異性体、ノニル異性体、オクチル異性体、ヘプチ
ル異性体、ヘキシル異性体及びペンチル異性体の各々、並びに、n−ブチル、イソ−ブチ
ル、sec−ブチル及びtert−ブチル(ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチ
ル;Bu=ブチル、集合的に、「−C4アルキル」)、n−プロピル及びイソ−プロピル
(プロピル、i−プロピル、Pr=プロピル、集合的に、「−C3アルキル」)、エチル
(Et)、及び、メチル(Me)の各々を包含する。「C1−4アルキル」は、1個、2
個、3個又は4個の炭素原子を有しており、そして、n−ブチル、イソ−ブチル、sec
−ブチル及びtert−ブチル、n−プロピル及びi−プロピル、エチル、及び、メチル
の各々を包含する。
る数の炭素原子を有する分枝鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば
、用語「C1−10アルキル」は、1個、2個、3個、4個、5個、7個、8個、9個又
は10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基(これは、全ての可能な異性体
を包含する)を意味し、そして、デシル異性体、ノニル異性体、オクチル異性体、ヘプチ
ル異性体、ヘキシル異性体及びペンチル異性体の各々、並びに、n−ブチル、イソ−ブチ
ル、sec−ブチル及びtert−ブチル(ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチ
ル;Bu=ブチル、集合的に、「−C4アルキル」)、n−プロピル及びイソ−プロピル
(プロピル、i−プロピル、Pr=プロピル、集合的に、「−C3アルキル」)、エチル
(Et)、及び、メチル(Me)の各々を包含する。「C1−4アルキル」は、1個、2
個、3個又は4個の炭素原子を有しており、そして、n−ブチル、イソ−ブチル、sec
−ブチル及びtert−ブチル、n−プロピル及びi−プロピル、エチル、及び、メチル
の各々を包含する。
「シクロアルキル」は、指定されている範囲内の示されている数の炭素原子を有する環
化アルキルを意味する。かくして、例えば、「C3−8シクロアルキル」は、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオク
チルの各々を包含する。「C3−6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル及びシクロヘキシルの各々を包含する。シクロアルキルが式(I)で表
される化合物におけるアルキル基の置換基である場合、該シクロアルキル置換基は、該ア
ルキル基における利用可能な任意の炭素原子に結合することができる。下記は、−C3−
6シクロアルキル置換基を例示したものであり、ここで、該置換基は、ボールド体のシク
ロプロピルである:
化アルキルを意味する。かくして、例えば、「C3−8シクロアルキル」は、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオク
チルの各々を包含する。「C3−6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル及びシクロヘキシルの各々を包含する。シクロアルキルが式(I)で表
される化合物におけるアルキル基の置換基である場合、該シクロアルキル置換基は、該ア
ルキル基における利用可能な任意の炭素原子に結合することができる。下記は、−C3−
6シクロアルキル置換基を例示したものであり、ここで、該置換基は、ボールド体のシク
ロプロピルである:
「スピロ−C3−6シクロアルキル」は、非末端炭素原子に結合しているシクロアルキ
ル環を意味し、ここで、該非末端炭素原子は、該シクロアルキル基と共有されている。ス
ピロ−C3−6シクロアルキルは、スピロ−シクロプロピル、スピロ−シクロブチル、ス
ピロ−シクロペンチル及びスピロ−シクロヘキシルの各々を包含する。下記は、スピロ−
C3−6シクロアルキル置換基を例示したものであり、ここで、該置換基は、ボールド体
のスピロ−シクロプロピルである:
ル環を意味し、ここで、該非末端炭素原子は、該シクロアルキル基と共有されている。ス
ピロ−C3−6シクロアルキルは、スピロ−シクロプロピル、スピロ−シクロブチル、ス
ピロ−シクロペンチル及びスピロ−シクロヘキシルの各々を包含する。下記は、スピロ−
C3−6シクロアルキル置換基を例示したものであり、ここで、該置換基は、ボールド体
のスピロ−シクロプロピルである:
−C1−5アルキル−X−C1−5アルキル基の例としては、限定するものではないが
、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2SCH3、
−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2NHCH3又は−CH2CH2CH2N
HCH3などを挙げることができる。
、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2SCH3、
−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2NHCH3又は−CH2CH2CH2N
HCH3などを挙げることができる。
「アリール」は、(i)フェニル、(ii)少なくとも1の環が芳香族である9員又は
10員の二環式縮合炭素環式環系及び(iii)少なくとも1の環が芳香族である11〜
14員の三環式縮合炭素環式環系を意味する。適切なアリールとしては、例えば、置換さ
れているフェニル及び置換されていないフェニル並びに置換されているナフチル及び置換
されていないナフチルなどがある。特に興味深いアリールは、置換されていないか又は置
換されているフェニルである。
10員の二環式縮合炭素環式環系及び(iii)少なくとも1の環が芳香族である11〜
14員の三環式縮合炭素環式環系を意味する。適切なアリールとしては、例えば、置換さ
れているフェニル及び置換されていないフェニル並びに置換されているナフチル及び置換
されていないナフチルなどがある。特に興味深いアリールは、置換されていないか又は置
換されているフェニルである。
「ヘテロアリール」は、(i)N、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ
原子(ここで、各Nは、場合により、オキシドの形態をしていてもよい)を含んでいる5
員又は6員のヘテロ芳香族環、及び、(ii)9員又は10員の二環式縮合環系(ここで
、(ii)の縮合環系は、N、O及びSから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を
含んでおり、該縮合環系内の各環は、0個、1個又は2個以上のヘテロ原子を含んでおり
、少なくとも1の環は、芳香族であり、各Nは、場合により、オキシドの形態をしていて
もよく、及び、芳香族ではない環における各Sは、場合により、S(O)又はS(O)2
であってもよい)を意味する。適切な5員及び6員のヘテロ芳香族環としては、例えば、
ピリジル、3−フルオロピリジル、4−フルオロピリジル、3−メトキシピリジル、4−
メトキシピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル
、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル(即ち、1,2,3−
トリアゾリル、又は、1,2,4−トリアゾリル)、テトラゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、オキサジアゾリル(即ち、1,2,3−異性体、1,2,4−異性体、1
,2,5−異性体(フラザニル)、又は、1,3,4−異性体)、オキサトリアゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルなどがある。適切な9員及び10員のヘ
テロ二環式縮合環系としては、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナ
フチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、ベンゾ
ピペリジニル、ベンゾフラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ベンゾトリアゾリ
ル、インダゾリル、インドリニル及びイソインドリニルなどがある。ヘテロアリールの1
クラスは、置換されていないか又は置換されているピリジル又はピリミジルを包含し、特
に、置換されていないか又は置換されているピリジルを包含する。
原子(ここで、各Nは、場合により、オキシドの形態をしていてもよい)を含んでいる5
員又は6員のヘテロ芳香族環、及び、(ii)9員又は10員の二環式縮合環系(ここで
、(ii)の縮合環系は、N、O及びSから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を
含んでおり、該縮合環系内の各環は、0個、1個又は2個以上のヘテロ原子を含んでおり
、少なくとも1の環は、芳香族であり、各Nは、場合により、オキシドの形態をしていて
もよく、及び、芳香族ではない環における各Sは、場合により、S(O)又はS(O)2
であってもよい)を意味する。適切な5員及び6員のヘテロ芳香族環としては、例えば、
ピリジル、3−フルオロピリジル、4−フルオロピリジル、3−メトキシピリジル、4−
メトキシピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル
、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル(即ち、1,2,3−
トリアゾリル、又は、1,2,4−トリアゾリル)、テトラゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、オキサジアゾリル(即ち、1,2,3−異性体、1,2,4−異性体、1
,2,5−異性体(フラザニル)、又は、1,3,4−異性体)、オキサトリアゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルなどがある。適切な9員及び10員のヘ
テロ二環式縮合環系としては、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナ
フチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、ベンゾ
ピペリジニル、ベンゾフラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ベンゾトリアゾリ
ル、インダゾリル、インドリニル及びイソインドリニルなどがある。ヘテロアリールの1
クラスは、置換されていないか又は置換されているピリジル又はピリミジルを包含し、特
に、置換されていないか又は置換されているピリジルを包含する。
用語「ヘテロ環式環」は、炭素原子とO、N及びSから独立して選択される1〜4個の
ヘテロ原子で構成されている(i)4〜7員の飽和環及び(ii)4〜7員の不飽和非芳
香族環を意味する。本発明の範囲内にあるヘテロ環式環としては、例えば、アゼチジニル
、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニ
ル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペ
ラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒド
ロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びジオキサニルなどがある。本発明の範囲内に
ある4〜7員の不飽和非芳香族ヘテロ環式環の例としては、先行する文章に記載されてい
る飽和ヘテロ環式環において単結合が二重結合で置き換えられている(例えば、炭素−炭
素単結合が炭素−炭素二重結合で置き換えられている)前記飽和ヘテロ環式環に相当する
一不飽和ヘテロ環式環などを挙げることができる。ヘテロ環式環の1クラスは、炭素原子
と1個又は2個のヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子は、N、O及びSから選択される)
で構成される4〜6員の飽和単環式環である。4〜6員のヘテロ環式環の例としては、限
定するものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びテト
ラヒドロチオピラニルなどがあり、その1サブクラスは、ピペリジニル、ピロリジニル、
テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルである。下記は、R5とR6が一緒にな
ってヘテロ環式環を形成している場合のR5及びR6を例示したものである:
ヘテロ原子で構成されている(i)4〜7員の飽和環及び(ii)4〜7員の不飽和非芳
香族環を意味する。本発明の範囲内にあるヘテロ環式環としては、例えば、アゼチジニル
、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニ
ル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペ
ラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒド
ロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びジオキサニルなどがある。本発明の範囲内に
ある4〜7員の不飽和非芳香族ヘテロ環式環の例としては、先行する文章に記載されてい
る飽和ヘテロ環式環において単結合が二重結合で置き換えられている(例えば、炭素−炭
素単結合が炭素−炭素二重結合で置き換えられている)前記飽和ヘテロ環式環に相当する
一不飽和ヘテロ環式環などを挙げることができる。ヘテロ環式環の1クラスは、炭素原子
と1個又は2個のヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子は、N、O及びSから選択される)
で構成される4〜6員の飽和単環式環である。4〜6員のヘテロ環式環の例としては、限
定するものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びテト
ラヒドロチオピラニルなどがあり、その1サブクラスは、ピペリジニル、ピロリジニル、
テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルである。下記は、R5とR6が一緒にな
ってヘテロ環式環を形成している場合のR5及びR6を例示したものである:
分子上の置換基に関して、「ジェミナルに(geminally)」又は「ジェミナル
な(geminal)」は、1つの炭素に結合した同一であっても又は異なっていてもよ
い2つの置換基を意味する。
な(geminal)」は、1つの炭素に結合した同一であっても又は異なっていてもよ
い2つの置換基を意味する。
本発明において使用するのに適している特定の環及び環系が先行する段落に記載されて
いる環及び環系に限定されないということは理解される。これらの環及び環系は、単に代
表的なものとして記載されている。
いる環及び環系に限定されないということは理解される。これらの環及び環系は、単に代
表的なものとして記載されている。
当業者には理解されるように、本発明の特定の化合物は、互変異性体として存在し得る
。これらの化合物の全ての互変異性体形態は、個別に分離されていても、又は、混合物で
あっても、本発明の範囲内にある。例えば、−OH置換基がヘテロ芳香族環上に存在する
ことが可能であり且つケト−エノール互変異性が可能である場合、該置換基が、実際に、
全体として又は部分的にオキソ(=O)形態で存在し得るということは理解される。
。これらの化合物の全ての互変異性体形態は、個別に分離されていても、又は、混合物で
あっても、本発明の範囲内にある。例えば、−OH置換基がヘテロ芳香族環上に存在する
ことが可能であり且つケト−エノール互変異性が可能である場合、該置換基が、実際に、
全体として又は部分的にオキソ(=O)形態で存在し得るということは理解される。
「安定な」化合物は、調製すること及び単離することが可能で、且つ、当該化合物を本
明細書中に記載されている目的(例えば、被験体に対する治療的投与又は予防的投与)に
関して使用することを可能とするのに充分な期間にわたってその構造及び特性が本質的に
変化しないでいるか又は本質的に変化しない状態におくことが可能な化合物である。本発
明の化合物は、式(I)及びその実施形態に包含される安定な化合物に限定される。例え
ば、式(I)中で定義されている特定の部分は、置換されていなくても又は置換されてい
てもよく、そして、置換されていてもよい場合は、該部分に関して化学的に可能であり且
つ安定な化合物をもたらす置換パターン(即ち、置換基の数及び種類)を包含することが
意図されている。
明細書中に記載されている目的(例えば、被験体に対する治療的投与又は予防的投与)に
関して使用することを可能とするのに充分な期間にわたってその構造及び特性が本質的に
変化しないでいるか又は本質的に変化しない状態におくことが可能な化合物である。本発
明の化合物は、式(I)及びその実施形態に包含される安定な化合物に限定される。例え
ば、式(I)中で定義されている特定の部分は、置換されていなくても又は置換されてい
てもよく、そして、置換されていてもよい場合は、該部分に関して化学的に可能であり且
つ安定な化合物をもたらす置換パターン(即ち、置換基の数及び種類)を包含することが
意図されている。
式(I)で表される各化合物は、式(I)中に示されているように核酸塩基をホスホジ
アミドに結合させるアルキル−エーテル連結基の中に確定された(R)キラル中心をを有
するホスホジアミドアミノ酸エステルで構成されており、そして、置換基の選択に応じて
、1以上の付加的なキラル中心を有し得る。例えば、本明細書中の実施例6−28は、不
斉なリン中心を有している。従って、式(I)で表される化合物は、複数のキラル中心(
不斉中心又は立体中心とも称される)を有し得る。本発明は、リン不斉中心及び式(I)
で表される化合物の中に存在し得る任意の付加的な不斉中心において(R)立体配置又は
(S)立体配置を有する化合物、並びに、それらの立体異性体混合物を包含する。
アミドに結合させるアルキル−エーテル連結基の中に確定された(R)キラル中心をを有
するホスホジアミドアミノ酸エステルで構成されており、そして、置換基の選択に応じて
、1以上の付加的なキラル中心を有し得る。例えば、本明細書中の実施例6−28は、不
斉なリン中心を有している。従って、式(I)で表される化合物は、複数のキラル中心(
不斉中心又は立体中心とも称される)を有し得る。本発明は、リン不斉中心及び式(I)
で表される化合物の中に存在し得る任意の付加的な不斉中心において(R)立体配置又は
(S)立体配置を有する化合物、並びに、それらの立体異性体混合物を包含する。
本発明は、個々のジアステレオマー、特に、エピマー(即ち、同じ化学式で表されるが
単一の原子の周りの空間的な配置が異なっている化合物)を包含する。本発明は、全ての
比率におけるジアステレオマーの混合物、特に、エピマーの混合物も包含する。本発明の
実施形態は、51%以上のエピマーのうちの1種類(これは、60%以上、70%以上、
80%以上又は90%以上の1種類のエピマーを包含する)で富化されたエピマーの混合
物も包含する。単一のエピマーが好ましい。個々の又は単一のエピマーは、キラル合成で
得られた及び/又は一般的に知られている分離及び精製技術を用いて得られたエピマーで
あって、1種類のエピマーが100%であり得るか又は少量(例えば、10%以下)の逆
エピマーを含んでいてもよいエピマーを意味する。かくして、純粋な形態(左旋性及び右
旋性の反対の両方の位置にあるものとして)にある個々のジアステレオマー、ラセミ化合
物の形態にある個々のジアステレオマー、及び、全ての比率における2種類のジアステレ
オマーの混合物の形態にある個々のジアステレオマーは、本発明の対象である。シス/ト
ランス異性の場合、本発明は、シス形態及びトランス形態の両方並びに全ての比率におけ
るこれら形態の混合物を包含する。
単一の原子の周りの空間的な配置が異なっている化合物)を包含する。本発明は、全ての
比率におけるジアステレオマーの混合物、特に、エピマーの混合物も包含する。本発明の
実施形態は、51%以上のエピマーのうちの1種類(これは、60%以上、70%以上、
80%以上又は90%以上の1種類のエピマーを包含する)で富化されたエピマーの混合
物も包含する。単一のエピマーが好ましい。個々の又は単一のエピマーは、キラル合成で
得られた及び/又は一般的に知られている分離及び精製技術を用いて得られたエピマーで
あって、1種類のエピマーが100%であり得るか又は少量(例えば、10%以下)の逆
エピマーを含んでいてもよいエピマーを意味する。かくして、純粋な形態(左旋性及び右
旋性の反対の両方の位置にあるものとして)にある個々のジアステレオマー、ラセミ化合
物の形態にある個々のジアステレオマー、及び、全ての比率における2種類のジアステレ
オマーの混合物の形態にある個々のジアステレオマーは、本発明の対象である。シス/ト
ランス異性の場合、本発明は、シス形態及びトランス形態の両方並びに全ての比率におけ
るこれら形態の混合物を包含する。
個々のジアステレオマーの調製は、必要に応じて、慣習的な方法(例えば、クロマトグ
ラフィー又は結晶化)で混合物を分離させることによって、合成に際して立体的に均一な
出発物質を使用することによって、又は、立体選択的な合成によって、実施することがで
きる。場合により、立体異性体の分離に先立って誘導体化を実施することができる。立体
異性体の混合物の分離は、式(I)で表される化合物の合成中に中間体の段階で実施する
ことができるか、又は、最終的なラセミ生成物に対して実施することができる。絶対立体
化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体(これらは、必要に応じて、立体配置が知られて
いる立体中心を含んでいる試薬を用いて誘導体化する)をX線結晶学に付すことによって
確認することができる。あるいは、絶対立体化学は、振動円二色性(VCD)分光法分析
によって確認することもできる。本発明は、そのような全ての異性体、並びに、そのよう
なラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体の塩、溶媒和物(こ
れは、水和物を包含する)及び溶媒和塩、並びに、それらの混合物を包含する。
ラフィー又は結晶化)で混合物を分離させることによって、合成に際して立体的に均一な
出発物質を使用することによって、又は、立体選択的な合成によって、実施することがで
きる。場合により、立体異性体の分離に先立って誘導体化を実施することができる。立体
異性体の混合物の分離は、式(I)で表される化合物の合成中に中間体の段階で実施する
ことができるか、又は、最終的なラセミ生成物に対して実施することができる。絶対立体
化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体(これらは、必要に応じて、立体配置が知られて
いる立体中心を含んでいる試薬を用いて誘導体化する)をX線結晶学に付すことによって
確認することができる。あるいは、絶対立体化学は、振動円二色性(VCD)分光法分析
によって確認することもできる。本発明は、そのような全ての異性体、並びに、そのよう
なラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体の塩、溶媒和物(こ
れは、水和物を包含する)及び溶媒和塩、並びに、それらの混合物を包含する。
式(I)で表される化合物における原子は、それらの天然の同位体存在度を示していて
もよく、又は、1個以上の原子が同じ原子数を有するが原子質量若しくは質量数が天然に
おいて主に見いだされる原子質量若しくは質量数とは異なっている特定の同位体に人工的
に濃縮されていてもよい。本発明は、式(I)で表される化合物の全ての適切な同位変異
を包含することが意図されている。例えば、水素(H)の種々の同位体形態としては、プ
ロチウム(1H)及び重水素(2H)などがある。プロチウムは、天然において見られる
水素の主な同位体である。重水素を濃縮することは、特定の治療上の有利点、例えば、イ
ンビボ半減期の増大若しくは必要とされる投与量の低減をもたらす場合があり、又は、生
体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物を提供し得る。式(I)で表され
る同位体濃縮された化合物は、当業者によく知られている慣習的な方法によって、又は、
適切な同位体濃縮された試薬及び/若しくは中間体を用いて、本明細書中のスキーム及び
実施例に記載されている方法と同様の方法によって、過度の実験を行うことなく調製する
ことができる。
もよく、又は、1個以上の原子が同じ原子数を有するが原子質量若しくは質量数が天然に
おいて主に見いだされる原子質量若しくは質量数とは異なっている特定の同位体に人工的
に濃縮されていてもよい。本発明は、式(I)で表される化合物の全ての適切な同位変異
を包含することが意図されている。例えば、水素(H)の種々の同位体形態としては、プ
ロチウム(1H)及び重水素(2H)などがある。プロチウムは、天然において見られる
水素の主な同位体である。重水素を濃縮することは、特定の治療上の有利点、例えば、イ
ンビボ半減期の増大若しくは必要とされる投与量の低減をもたらす場合があり、又は、生
体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物を提供し得る。式(I)で表され
る同位体濃縮された化合物は、当業者によく知られている慣習的な方法によって、又は、
適切な同位体濃縮された試薬及び/若しくは中間体を用いて、本明細書中のスキーム及び
実施例に記載されている方法と同様の方法によって、過度の実験を行うことなく調製する
ことができる。
該化合物は、薬学的に許容され得る塩の形態で投与し得る。用語「薬学的に許容され得
る塩」は、生物学的に又はそれ以外で望ましくないものではない(例えば、そのレシピエ
ントにとって毒性はなく、それ以外の有害もない)塩を示している。式(I)で表される
化合物は、定義によって少なくとも1の塩基性基を含んでいるので、本発明は、その対応
する薬学的に許容され得る塩を包含する。式(I)で表される化合物が1以上の酸性基を
含んでいる場合、本発明は、その対応する薬学的に許容され得る塩も包含する。かくして
、酸性基(例えば、−COOH)を含んでいる式(I)で表される化合物は、本発明に従
って、例えば、限定するものではないが、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアン
モニウム塩として使用することができる。そのような塩の例としては、限定するものでは
ないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は、アンモニア
若しくは有機アミン(例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン
又はアミノ酸)との塩を挙げることができる。1以上の塩基性基(即ち、プロトン化され
得る基)を含んでいる式(I)で表される化合物は、本発明に従って、無機酸又は有機酸
とのそれらの酸付加塩の形態で、例えば、限定するものではないが、塩化水素、臭化水素
、リン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリ
チル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸
、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン
酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などとの塩の
形態で、使用することができる。式(I)で表される化合物がその分子内に酸性基と塩基
性基を同時に含んでいる場合、本発明は、上記塩形態に加え、分子内塩又はベタイン(両
性イオン)も包含する。塩は、当業者に既知の慣習的な方法によって、例えば、溶媒若し
くは分散剤の中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と組み合わせることによって、又は
、別の塩からアニオン交換若しくはカチオン交換によって、式(I)で表される化合物か
ら得ることができる。本発明は、さらにまた、生理的適合性が低いために医薬における使
用に直接的には適していないが、例えば、化学反応のための中間体として又は薬学的に許
容され得る塩を調製するための中間体として使用することが可能な、式(I)で表される
化合物のすべての塩も包含する。
る塩」は、生物学的に又はそれ以外で望ましくないものではない(例えば、そのレシピエ
ントにとって毒性はなく、それ以外の有害もない)塩を示している。式(I)で表される
化合物は、定義によって少なくとも1の塩基性基を含んでいるので、本発明は、その対応
する薬学的に許容され得る塩を包含する。式(I)で表される化合物が1以上の酸性基を
含んでいる場合、本発明は、その対応する薬学的に許容され得る塩も包含する。かくして
、酸性基(例えば、−COOH)を含んでいる式(I)で表される化合物は、本発明に従
って、例えば、限定するものではないが、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアン
モニウム塩として使用することができる。そのような塩の例としては、限定するものでは
ないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は、アンモニア
若しくは有機アミン(例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン
又はアミノ酸)との塩を挙げることができる。1以上の塩基性基(即ち、プロトン化され
得る基)を含んでいる式(I)で表される化合物は、本発明に従って、無機酸又は有機酸
とのそれらの酸付加塩の形態で、例えば、限定するものではないが、塩化水素、臭化水素
、リン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリ
チル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸
、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン
酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などとの塩の
形態で、使用することができる。式(I)で表される化合物がその分子内に酸性基と塩基
性基を同時に含んでいる場合、本発明は、上記塩形態に加え、分子内塩又はベタイン(両
性イオン)も包含する。塩は、当業者に既知の慣習的な方法によって、例えば、溶媒若し
くは分散剤の中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と組み合わせることによって、又は
、別の塩からアニオン交換若しくはカチオン交換によって、式(I)で表される化合物か
ら得ることができる。本発明は、さらにまた、生理的適合性が低いために医薬における使
用に直接的には適していないが、例えば、化学反応のための中間体として又は薬学的に許
容され得る塩を調製するための中間体として使用することが可能な、式(I)で表される
化合物のすべての塩も包含する。
さらに、本発明の化合物は、非晶質形態及び/又は1以上の結晶質形態で存在すること
ができ、式(I)で表される化合物のそのようなすべての非晶質形態及び結晶質形態並び
にそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。さらに、本発明
の化合物の一部は、水との溶媒和物(即ち、水和物)又は通常の有機溶媒との溶媒和物を
形成し得る。本発明の化合物のそのような溶媒和物及び水和物、特に、薬学的に許容され
得る溶媒和物及び水和物は、同様に、該化合物の溶媒和されていない無水形態とともに、
式(I)によって定義される化合物及びその薬学的に許容され得る塩の範囲内に包含され
る。
ができ、式(I)で表される化合物のそのようなすべての非晶質形態及び結晶質形態並び
にそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。さらに、本発明
の化合物の一部は、水との溶媒和物(即ち、水和物)又は通常の有機溶媒との溶媒和物を
形成し得る。本発明の化合物のそのような溶媒和物及び水和物、特に、薬学的に許容され
得る溶媒和物及び水和物は、同様に、該化合物の溶媒和されていない無水形態とともに、
式(I)によって定義される化合物及びその薬学的に許容され得る塩の範囲内に包含され
る。
本発明は、式(I)で表される化合物又はその塩である化合物で構成される任意の組成
物(これは、例えば、限定するものではないが、「共結晶」と称され得る1種類以上の付
加的な分子及び/又はイオン成分を伴っている該化合物で構成される組成物を包含する)
を包含する。用語「共結晶」は、本明細書中で使用される場合、2種類以上の異なる分子
及び/又はイオン成分(一般に、化学量論的比率にある)が非イオン性相互作用(例えば
、限定するものではないが、水素結合、双極子−双極子相互作用、双極子−四極子相互作
用、又は、分散力(ファンデルワールス))によって一緒に保持されている固相(これは
、結晶質であっても、又は、なくてもよい)を意味する。この異なる成分の間ではプロト
ンの移動はなく、該固相は、単塩でも溶媒和物でもない。共結晶に関する考察は、例えば
、「S. Aitipamula et al., Crystal Growth a
nd Design, 2012, 12 (5), pp.2147−2152」の中
に見いだすことができる。
物(これは、例えば、限定するものではないが、「共結晶」と称され得る1種類以上の付
加的な分子及び/又はイオン成分を伴っている該化合物で構成される組成物を包含する)
を包含する。用語「共結晶」は、本明細書中で使用される場合、2種類以上の異なる分子
及び/又はイオン成分(一般に、化学量論的比率にある)が非イオン性相互作用(例えば
、限定するものではないが、水素結合、双極子−双極子相互作用、双極子−四極子相互作
用、又は、分散力(ファンデルワールス))によって一緒に保持されている固相(これは
、結晶質であっても、又は、なくてもよい)を意味する。この異なる成分の間ではプロト
ンの移動はなく、該固相は、単塩でも溶媒和物でもない。共結晶に関する考察は、例えば
、「S. Aitipamula et al., Crystal Growth a
nd Design, 2012, 12 (5), pp.2147−2152」の中
に見いだすことができる。
より具体的には、本発明に関連して、共結晶は、式(I)で表される化合物又はその薬
学的に許容され得る塩と生物学的にも又はそれ以外でも有害ではない(例えば、そのレシ
ピエントにとって毒性はなく、それ以外の有害もない)1種類以上の薬学的に非活性な成
分で構成される。共結晶は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩
から、化学の技術分野において既知の慣習的な方法によって得ることができる。例えば、
本発明の化合物で構成される共結晶は、該化合物に望ましい化学量論の酸又は中性分子を
添加し、適切な溶媒を添加して溶解させ、及び、その溶液を、例えば、沈澱させ、凍結乾
燥させ又は濃縮して、固体組成物を得ることによって、調製することができる。該共結晶
は、限定するものではないが、該組成物が式(I)で表される中性の化合物(即ち、塩形
態ではない)と1種類以上の薬学的に非活性な成分で構成される実施形態であり得る;及
び、さらなる実施形態では、該共結晶組成物は、結晶質である。結晶質組成物は、例えば
、式(I)で表される化合物に望ましい化学量論の酸又は中性分子を添加し、適切な溶媒
を添加し、及び、加熱して完全に溶解させ、次いで、その溶液を冷却して結晶を成長させ
ることによって、調製することができる。本発明は、さらにまた、生理的適合性が低いた
めに医薬における使用に直接的には適していないが、例えば、化学反応のための中間体と
して又は薬学的に許容され得る共結晶又は塩を調製するための中間体として使用すること
が可能な、本発明の化合物のすべての共結晶も包含する。
学的に許容され得る塩と生物学的にも又はそれ以外でも有害ではない(例えば、そのレシ
ピエントにとって毒性はなく、それ以外の有害もない)1種類以上の薬学的に非活性な成
分で構成される。共結晶は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩
から、化学の技術分野において既知の慣習的な方法によって得ることができる。例えば、
本発明の化合物で構成される共結晶は、該化合物に望ましい化学量論の酸又は中性分子を
添加し、適切な溶媒を添加して溶解させ、及び、その溶液を、例えば、沈澱させ、凍結乾
燥させ又は濃縮して、固体組成物を得ることによって、調製することができる。該共結晶
は、限定するものではないが、該組成物が式(I)で表される中性の化合物(即ち、塩形
態ではない)と1種類以上の薬学的に非活性な成分で構成される実施形態であり得る;及
び、さらなる実施形態では、該共結晶組成物は、結晶質である。結晶質組成物は、例えば
、式(I)で表される化合物に望ましい化学量論の酸又は中性分子を添加し、適切な溶媒
を添加し、及び、加熱して完全に溶解させ、次いで、その溶液を冷却して結晶を成長させ
ることによって、調製することができる。本発明は、さらにまた、生理的適合性が低いた
めに医薬における使用に直接的には適していないが、例えば、化学反応のための中間体と
して又は薬学的に許容され得る共結晶又は塩を調製するための中間体として使用すること
が可能な、本発明の化合物のすべての共結晶も包含する。
従って、式(I)で表される化合物、その実施形態並びに本明細書中において記載され
及び特許請求されている具体的な化合物は、全ての可能な薬学的に許容され得る塩、立体
異性体、互変異性体、物理的形態(例えば、非晶質形態及び結晶質形態)、共結晶組成物
、溶媒和物形態及び水和物形態、並びに、そのような形態が可能である場合には上記形態
の任意の組合せを包含する。
及び特許請求されている具体的な化合物は、全ての可能な薬学的に許容され得る塩、立体
異性体、互変異性体、物理的形態(例えば、非晶質形態及び結晶質形態)、共結晶組成物
、溶媒和物形態及び水和物形態、並びに、そのような形態が可能である場合には上記形態
の任意の組合せを包含する。
本明細書中に記載されている式(I)で表される化合物は、プロドラッグである。プロ
ドラッグに関する考察は、以下のものに記載されている:(a)Stella, V.
J.; Borchardt, R. T.; Hageman, M. J.; Ol
iyai, R.; Maag, H. et al. Prodrugs: Chal
lenges and Rewards Part 1 and Part 2; Sp
ringer, p.726: New York, NY, USA, 2007;(
b)Rautio, J.; Kumpulainen, H.; Heimbach,
T.; Oliyai, R.; Oh, D. et al. Prodrugs:
design and clinical applications. Nat.
Rev. Drug Discov. 2008, 7, 255;(c)T. Hig
uchi and V. Stella, Pro−drugs as Novel D
elivery Systems (1987) 14 of the A.C.S.
Symposium Series;及び、(d)Bioreversible Car
riers in Drug Design, (1987) Edward B. R
oche, ed., American Pharmaceutical Assoc
iation and Pergamon Press。より特定的には、式(I)で表
される化合物(又は、その任意の実施形態、及び、その薬学的に許容され得る塩)は、テ
ノホビル(これは、モノホスフェートである)のプロドラッグ修飾である。式(I)で表
される化合物は、細胞内で(インビボ、又は、インビトロ)テノホビルの対応するモノホ
スホネート又はジホスフェートに変換され得る。該変換は、1以上の機序(例えば、酵素
が触媒する化学反応、代謝による化学反応、及び/又は、自発的な化学反応(例えば、加
溶媒分解))によって、例えば、血中における加水分解によって、生じ得る。いかなる特
定の理論にも拘束されることは望まないが、テノホビルジホスフェートは、一般に、HI
V RT酵素の阻害に関与し、及び、式(I)で表される化合物を被験体に投与した後に
得られる抗ウイルス活性に関与すると、理解される。
ドラッグに関する考察は、以下のものに記載されている:(a)Stella, V.
J.; Borchardt, R. T.; Hageman, M. J.; Ol
iyai, R.; Maag, H. et al. Prodrugs: Chal
lenges and Rewards Part 1 and Part 2; Sp
ringer, p.726: New York, NY, USA, 2007;(
b)Rautio, J.; Kumpulainen, H.; Heimbach,
T.; Oliyai, R.; Oh, D. et al. Prodrugs:
design and clinical applications. Nat.
Rev. Drug Discov. 2008, 7, 255;(c)T. Hig
uchi and V. Stella, Pro−drugs as Novel D
elivery Systems (1987) 14 of the A.C.S.
Symposium Series;及び、(d)Bioreversible Car
riers in Drug Design, (1987) Edward B. R
oche, ed., American Pharmaceutical Assoc
iation and Pergamon Press。より特定的には、式(I)で表
される化合物(又は、その任意の実施形態、及び、その薬学的に許容され得る塩)は、テ
ノホビル(これは、モノホスフェートである)のプロドラッグ修飾である。式(I)で表
される化合物は、細胞内で(インビボ、又は、インビトロ)テノホビルの対応するモノホ
スホネート又はジホスフェートに変換され得る。該変換は、1以上の機序(例えば、酵素
が触媒する化学反応、代謝による化学反応、及び/又は、自発的な化学反応(例えば、加
溶媒分解))によって、例えば、血中における加水分解によって、生じ得る。いかなる特
定の理論にも拘束されることは望まないが、テノホビルジホスフェートは、一般に、HI
V RT酵素の阻害に関与し、及び、式(I)で表される化合物を被験体に投与した後に
得られる抗ウイルス活性に関与すると、理解される。
本発明の別の実施形態は、式(I)で表される化合物であり、ここで、該化合物又はそ
の塩は、実質的に純粋な形態にある。本明細書中で使用されている場合、「実質的に純粋
な」は、式(I)で表される化合物又はその塩を含んでいる生成物(例えば、該化合物又
は塩をもたらす反応混合物から単離された生成物)の、適切には少なくとも約60重量%
、典型的には少なくとも約70重量%、好ましくは少なくとも約80重量%、さらに好ま
しくは少なくとも約90重量%(例えば、約90重量%〜約99重量%)、さらに一層好
ましくは少なくとも約95重量%(例えば、約95重量%〜約99重量%、又は、約98
重量%〜100重量%)及び最も好ましくは少なくとも約99重量%(例えば、100重
量%)が当該化合物又は塩で構成されていることを意味する。該化合物及び塩の純度のレ
ベルは、高性能液体クロマトグラフィー及び/又は質量分析法又はNMR技術などの標準
的な分析方法を使用して測定することができる。2種類以上の分析方法を使用して、それ
らの方法が、測定された純度のレベルにおいて実験的に有意な差をもたらす場合、純度の
最も高いレベルを与える方法を優先する。純度100%の化合物又は塩は、標準的な分析
法によって測定したときに検出可能な不純物を含んでいない化合物又は塩である。2つ以
上の不斉中心を有していて立体異性体の混合物として存在し得る本発明の化合物に関し、
実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体混合物であることができるか又は実
質的に純粋な個々の立体異性体であることができる。
の塩は、実質的に純粋な形態にある。本明細書中で使用されている場合、「実質的に純粋
な」は、式(I)で表される化合物又はその塩を含んでいる生成物(例えば、該化合物又
は塩をもたらす反応混合物から単離された生成物)の、適切には少なくとも約60重量%
、典型的には少なくとも約70重量%、好ましくは少なくとも約80重量%、さらに好ま
しくは少なくとも約90重量%(例えば、約90重量%〜約99重量%)、さらに一層好
ましくは少なくとも約95重量%(例えば、約95重量%〜約99重量%、又は、約98
重量%〜100重量%)及び最も好ましくは少なくとも約99重量%(例えば、100重
量%)が当該化合物又は塩で構成されていることを意味する。該化合物及び塩の純度のレ
ベルは、高性能液体クロマトグラフィー及び/又は質量分析法又はNMR技術などの標準
的な分析方法を使用して測定することができる。2種類以上の分析方法を使用して、それ
らの方法が、測定された純度のレベルにおいて実験的に有意な差をもたらす場合、純度の
最も高いレベルを与える方法を優先する。純度100%の化合物又は塩は、標準的な分析
法によって測定したときに検出可能な不純物を含んでいない化合物又は塩である。2つ以
上の不斉中心を有していて立体異性体の混合物として存在し得る本発明の化合物に関し、
実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体混合物であることができるか又は実
質的に純粋な個々の立体異性体であることができる。
本明細書中における式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、H
IV逆転写酵素を阻害するのに有用であり、並びに、インビトロ及びインビボにおいてH
IVの複製を阻害するのに有用である。より特定的には、式(I)で表される化合物は、
HIV−1逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害するのに有用である。下記実施例29に
おいて記載されているVikingアッセイにおける本発明の実施例の化合物の試験は、
HIV−1逆転写酵素のRNA依存性DNAポリメラーゼの活性を阻害する本発明化合物
の能力を例証している。式(I)で表される化合物は、さらにまた、HIV−2に対する
有用な薬剤でもあり得る。本発明の実施例1−28の化合物(A異性体及びB異性体を含
む)は、HIVの薬物抵抗性形態(例えば、NNRTI−関連突然変異株K103N及び
/又はY181C;NRTI−関連突然変異株M184V及びM184I突然変異)に対
しても活性を示す。本発明は、さらにまた、HIVによる感染を治療若しくは予防するこ
と、又は、HIV逆転写酵素を阻害すること、又は、AIDSを治療、予防若しくはその
発症を遅延させることが必要な被験体において、HIVによる感染を治療若しくは予防す
るための、又は、HIV逆転写酵素を阻害するための、又は、AIDSを治療、予防若し
くはその発症を遅延させるための方法も包含し、ここで、該方法は、有効量の本発明の化
合物又はその薬学的に許容され得る塩を前記被験体に投与することを含む。
IV逆転写酵素を阻害するのに有用であり、並びに、インビトロ及びインビボにおいてH
IVの複製を阻害するのに有用である。より特定的には、式(I)で表される化合物は、
HIV−1逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害するのに有用である。下記実施例29に
おいて記載されているVikingアッセイにおける本発明の実施例の化合物の試験は、
HIV−1逆転写酵素のRNA依存性DNAポリメラーゼの活性を阻害する本発明化合物
の能力を例証している。式(I)で表される化合物は、さらにまた、HIV−2に対する
有用な薬剤でもあり得る。本発明の実施例1−28の化合物(A異性体及びB異性体を含
む)は、HIVの薬物抵抗性形態(例えば、NNRTI−関連突然変異株K103N及び
/又はY181C;NRTI−関連突然変異株M184V及びM184I突然変異)に対
しても活性を示す。本発明は、さらにまた、HIVによる感染を治療若しくは予防するこ
と、又は、HIV逆転写酵素を阻害すること、又は、AIDSを治療、予防若しくはその
発症を遅延させることが必要な被験体において、HIVによる感染を治療若しくは予防す
るための、又は、HIV逆転写酵素を阻害するための、又は、AIDSを治療、予防若し
くはその発症を遅延させるための方法も包含し、ここで、該方法は、有効量の本発明の化
合物又はその薬学的に許容され得る塩を前記被験体に投与することを含む。
本発明は、さらに、HIVによる感染を治療若しくは予防すること、又は、HIV逆転
写酵素を阻害すること、又は、AIDSを治療、予防若しくはその発症を遅延させること
が必要な被験体において、HIVによる感染を治療若しくは予防するための、又は、HI
V逆転写酵素を阻害するための、又は、AIDSを治療、予防若しくはその発症を遅延さ
せるための方法も包含し、ここで、該方法は、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に
許容され得る塩をHIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択され
る有効量の1種類以上の付加的な抗HIV薬と組み合わせて前記被験体に投与することを
含む。この実施形態の範囲内において、該抗HIV薬は、HIVプロテアーゼ阻害薬、H
IV逆転写酵素阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害薬、HIV融合阻害薬、HIV侵入阻
害剤薬及びHIV成熟阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である。
写酵素を阻害すること、又は、AIDSを治療、予防若しくはその発症を遅延させること
が必要な被験体において、HIVによる感染を治療若しくは予防するための、又は、HI
V逆転写酵素を阻害するための、又は、AIDSを治療、予防若しくはその発症を遅延さ
せるための方法も包含し、ここで、該方法は、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に
許容され得る塩をHIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択され
る有効量の1種類以上の付加的な抗HIV薬と組み合わせて前記被験体に投与することを
含む。この実施形態の範囲内において、該抗HIV薬は、HIVプロテアーゼ阻害薬、H
IV逆転写酵素阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害薬、HIV融合阻害薬、HIV侵入阻
害剤薬及びHIV成熟阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である。
本発明は、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び薬学的に許容
され得る担体を含んでいる医薬組成物を包含する。本発明は、さらにまた、有効量の本発
明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び薬学的に許容され得る担体を含み、さら
に、HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の1
種類以上の付加的な抗HIV薬も含んでいる、医薬組成物も包含する。この実施形態の範
囲内において、該抗HIV薬は、HIVプロテアーゼ阻害薬、HIV逆転写酵素阻害薬、
HIVインテグラーゼ阻害薬、HIV融合阻害薬、HIV侵入阻害剤薬及びHIV成熟阻
害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である。
され得る担体を含んでいる医薬組成物を包含する。本発明は、さらにまた、有効量の本発
明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び薬学的に許容され得る担体を含み、さら
に、HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の1
種類以上の付加的な抗HIV薬も含んでいる、医薬組成物も包含する。この実施形態の範
囲内において、該抗HIV薬は、HIVプロテアーゼ阻害薬、HIV逆転写酵素阻害薬、
HIVインテグラーゼ阻害薬、HIV融合阻害薬、HIV侵入阻害剤薬及びHIV成熟阻
害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である。
本発明の化合物は、さらにまた、HBV逆転写酵素を阻害するのにも有用であり得る。
従って、本発明は、B型慢性肝炎を治療する方法も包含し、ここで、該方法は、有効量の
本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を当該被験体に投与することを含む。
従って、本発明は、B型慢性肝炎を治療する方法も包含し、ここで、該方法は、有効量の
本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を当該被験体に投与することを含む。
本発明は、さらに、HIVによる感染を治療若しくは予防すること、又は、HIV逆転
写酵素を阻害すること、又は、AIDSを治療、予防若しくはその発症を遅延させること
が必要な被験体において、HIVによる感染を治療若しくは予防するための、又は、HI
V逆転写酵素を阻害するための、又は、AIDSを治療、予防若しくはその発症を遅延さ
せるための医薬の調製において使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容さ
れ得る塩も包含する。
写酵素を阻害すること、又は、AIDSを治療、予防若しくはその発症を遅延させること
が必要な被験体において、HIVによる感染を治療若しくは予防するための、又は、HI
V逆転写酵素を阻害するための、又は、AIDSを治療、予防若しくはその発症を遅延さ
せるための医薬の調製において使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容さ
れ得る塩も包含する。
本発明の別の実施形態は、以下のものを包含する:
(a) 有効量の式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び薬学
的に許容され得る担体を含んでいる医薬組成物;
(b) 有効量の式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩と薬学的
に許容され得る担体を合する(例えば、混合する)ことによって調製した生成物を含んで
いる医薬組成物;
(c) HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効
量の1種類以上の抗HIV薬をさらに含んでいる、(a)又は(b)の医薬組成物;
(d) 前記抗HIV薬がHIVプロテアーゼ阻害薬、ヌクレオシドHIV逆転写酵素
阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害薬、HIV
融合阻害薬、HIV侵入阻害薬及びHIV成熟阻害薬からなる群から選択される1種類以
上の抗ウイルス薬から選択される、(c)の医薬組成物;
(e) (i)式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び(ii
)HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される抗HIV薬で
ある、組合せ(ここで、該化合物及び該抗HIV薬は、それぞれ、HIV逆転写酵素を阻
害することに対して、HIVによる感染を治療若しくは予防することに対して、又は、A
IDSを治療すること若しくは予防すること若しくはその発症若しくは進行を遅延させる
ことに対して、当該組合せを有効なものとする量で用いられる);
(f) 前記抗HIV薬がHIVプロテアーゼ阻害薬、ヌクレオシドHIV逆転写酵素
阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害薬、HIV
融合阻害薬、HIV侵入阻害薬及びHIV成熟阻害薬からなる群から選択される抗ウイル
ス薬である、(e)の組合せ;
(g) HIV逆転写酵素を阻害することが必要な被験体においてHIV逆転写酵素を
阻害する方法であって、有効量の式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得
る塩を該被験体に投与することを含む、前記方法;
(h) HIV(例えば、HIV−1)による感染を予防又は治療することが必要な被
験体においてHIV(例えば、HIV−1)による感染を予防又は治療する方法であって
、有効量の式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該被験体に投与
することを含む、前記方法;
(i) 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩をHIVプロテア
ーゼ阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、ヌ
クレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、HIV融合阻害薬、HIV侵入阻害薬及びHIV成
熟阻害薬からなる群から選択される有効量の少なくとも1種類の別のHIV抗ウイルス薬
と組み合わせて投与する、(h)の方法;
(j) AIDSを予防すること、治療すること又はその発症若しくは進行を遅延させ
ることが必要な被験体においてAIDSを予防する又は治療する又はその発症若しくは進
行を遅延させる方法であって、有効量の式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容
され得る塩を該被験体に投与することを含む、前記方法;
(k) 前記化合物をHIVプロテアーゼ阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害薬、非ヌ
クレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、HIV融合
阻害薬、HIV侵入阻害薬及びHIV成熟阻害薬からなる群から選択される有効量の少な
くとも1種類の別のHIV抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、(j)の方法;
(l) HIV逆転写酵素を阻害することが必要な被験体においてHIV逆転写酵素を
阻害する方法であって、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は(e)
若しくは(f)の組合せを該被験体に投与することを含む、前記方法;
(m) HIV(例えば、HIV−1)による感染を予防又は治療することが必要な被
験体においてHIV(例えば、HIV−1)による感染を予防又は治療する方法であって
、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は(e)若しくは(f)の組合
せを該被験体に投与することを含む、前記方法;
(n) AIDSを予防すること、治療すること又はその発症若しくは進行を遅延させ
ることが必要な被験体においてAIDSを予防する又は治療する又はその発症若しくは進
行を遅延させる方法であって、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は
(e)若しくは(f)の組合せを該被験体に投与することを含む、前記方法。
(a) 有効量の式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び薬学
的に許容され得る担体を含んでいる医薬組成物;
(b) 有効量の式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩と薬学的
に許容され得る担体を合する(例えば、混合する)ことによって調製した生成物を含んで
いる医薬組成物;
(c) HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効
量の1種類以上の抗HIV薬をさらに含んでいる、(a)又は(b)の医薬組成物;
(d) 前記抗HIV薬がHIVプロテアーゼ阻害薬、ヌクレオシドHIV逆転写酵素
阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害薬、HIV
融合阻害薬、HIV侵入阻害薬及びHIV成熟阻害薬からなる群から選択される1種類以
上の抗ウイルス薬から選択される、(c)の医薬組成物;
(e) (i)式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び(ii
)HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される抗HIV薬で
ある、組合せ(ここで、該化合物及び該抗HIV薬は、それぞれ、HIV逆転写酵素を阻
害することに対して、HIVによる感染を治療若しくは予防することに対して、又は、A
IDSを治療すること若しくは予防すること若しくはその発症若しくは進行を遅延させる
ことに対して、当該組合せを有効なものとする量で用いられる);
(f) 前記抗HIV薬がHIVプロテアーゼ阻害薬、ヌクレオシドHIV逆転写酵素
阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害薬、HIV
融合阻害薬、HIV侵入阻害薬及びHIV成熟阻害薬からなる群から選択される抗ウイル
ス薬である、(e)の組合せ;
(g) HIV逆転写酵素を阻害することが必要な被験体においてHIV逆転写酵素を
阻害する方法であって、有効量の式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得
る塩を該被験体に投与することを含む、前記方法;
(h) HIV(例えば、HIV−1)による感染を予防又は治療することが必要な被
験体においてHIV(例えば、HIV−1)による感染を予防又は治療する方法であって
、有効量の式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該被験体に投与
することを含む、前記方法;
(i) 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩をHIVプロテア
ーゼ阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、ヌ
クレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、HIV融合阻害薬、HIV侵入阻害薬及びHIV成
熟阻害薬からなる群から選択される有効量の少なくとも1種類の別のHIV抗ウイルス薬
と組み合わせて投与する、(h)の方法;
(j) AIDSを予防すること、治療すること又はその発症若しくは進行を遅延させ
ることが必要な被験体においてAIDSを予防する又は治療する又はその発症若しくは進
行を遅延させる方法であって、有効量の式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容
され得る塩を該被験体に投与することを含む、前記方法;
(k) 前記化合物をHIVプロテアーゼ阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害薬、非ヌ
クレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、HIV融合
阻害薬、HIV侵入阻害薬及びHIV成熟阻害薬からなる群から選択される有効量の少な
くとも1種類の別のHIV抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、(j)の方法;
(l) HIV逆転写酵素を阻害することが必要な被験体においてHIV逆転写酵素を
阻害する方法であって、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は(e)
若しくは(f)の組合せを該被験体に投与することを含む、前記方法;
(m) HIV(例えば、HIV−1)による感染を予防又は治療することが必要な被
験体においてHIV(例えば、HIV−1)による感染を予防又は治療する方法であって
、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は(e)若しくは(f)の組合
せを該被験体に投与することを含む、前記方法;
(n) AIDSを予防すること、治療すること又はその発症若しくは進行を遅延させ
ることが必要な被験体においてAIDSを予防する又は治療する又はその発症若しくは進
行を遅延させる方法であって、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は
(e)若しくは(f)の組合せを該被験体に投与することを含む、前記方法。
本発明は、さらにまた、(a)治療(例えば、人体の治療)、(b)内科的治療、(c
)HIV逆転写酵素の阻害、(d)HIVによる感染の治療又は予防、又は、(e)AI
DSの治療、予防又はその発症若しくは進行の遅延、(i)において使用するための、(
ii)のための薬物として使用するための、又は、(iii)のための薬物の調製におい
て使用するための、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩も包含す
る。これらの使用において、本発明の化合物は、場合により、HIV抗ウイルス薬、抗感
染薬及び免疫調節薬から選択される1種類以上の抗HIV薬と組み合わせて使用すること
ができる。
)HIV逆転写酵素の阻害、(d)HIVによる感染の治療又は予防、又は、(e)AI
DSの治療、予防又はその発症若しくは進行の遅延、(i)において使用するための、(
ii)のための薬物として使用するための、又は、(iii)のための薬物の調製におい
て使用するための、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩も包含す
る。これらの使用において、本発明の化合物は、場合により、HIV抗ウイルス薬、抗感
染薬及び免疫調節薬から選択される1種類以上の抗HIV薬と組み合わせて使用すること
ができる。
本発明のさらなる実施形態は、上記(a)−(n)において記載されている医薬組成物
、組合せ及び方法、並びに、先行する段落において記載されている使用(i)(a)−(
e)〜(iii)(a)−(e)を包含し、ここで、これらにおいて使用される本発明の
化合物は、上記で記載されている実施形態、態様、クラス、サブクラス又は特徴のうちの
1つの化合物である。これらの実施形態などの全てにおいて、該化合物は、場合により、
薬学的に許容され得る塩の形態で使用することができる。
、組合せ及び方法、並びに、先行する段落において記載されている使用(i)(a)−(
e)〜(iii)(a)−(e)を包含し、ここで、これらにおいて使用される本発明の
化合物は、上記で記載されている実施形態、態様、クラス、サブクラス又は特徴のうちの
1つの化合物である。これらの実施形態などの全てにおいて、該化合物は、場合により、
薬学的に許容され得る塩の形態で使用することができる。
本発明のさらなる実施形態は、先行する段落において記載されている医薬組成物、組合
せ、方法及び使用のそれぞれを包含し、ここで、これらにおいて使用される本発明の化合
物又はその塩は、実質的に純粋である。式(I)で表される化合物又はその塩及び薬学的
に許容され得る担体を含み及び場合により1種類以上の賦形剤も含んでいてよい医薬組成
物に関して、用語「実質的に純粋な」が式(I)で表される化合物又はその塩自体に関連
しているということは理解される。
せ、方法及び使用のそれぞれを包含し、ここで、これらにおいて使用される本発明の化合
物又はその塩は、実質的に純粋である。式(I)で表される化合物又はその塩及び薬学的
に許容され得る担体を含み及び場合により1種類以上の賦形剤も含んでいてよい医薬組成
物に関して、用語「実質的に純粋な」が式(I)で表される化合物又はその塩自体に関連
しているということは理解される。
本発明のさらなる実施形態は、上記(a)−(n)において記載されている医薬組成物
、組合せ及び方法、並びに、上記において記載されている使用(i)(a)−(e)〜(
iii)(a)−(e)を包含し、ここで、興味深いHIVはHIV−1である。かくし
て、例えば、医薬組成物(d)において、式(I)で表される化合物は、HIV−1に対
して有効な量で使用され、及び、前記抗HIV薬は、HIV−1プロテアーゼ阻害薬、H
IV−1逆転写酵素阻害薬、HIV−1インテグラーゼ阻害薬、HIV−1融合阻害薬、
HIV−1侵入阻害剤薬及びHIV−1成熟阻害薬からなる群から選択されるHIV−1
抗ウイルス薬である。式(I)で表される化合物は、HIV−2に対しても有用な薬剤で
あり得る。
、組合せ及び方法、並びに、上記において記載されている使用(i)(a)−(e)〜(
iii)(a)−(e)を包含し、ここで、興味深いHIVはHIV−1である。かくし
て、例えば、医薬組成物(d)において、式(I)で表される化合物は、HIV−1に対
して有効な量で使用され、及び、前記抗HIV薬は、HIV−1プロテアーゼ阻害薬、H
IV−1逆転写酵素阻害薬、HIV−1インテグラーゼ阻害薬、HIV−1融合阻害薬、
HIV−1侵入阻害剤薬及びHIV−1成熟阻害薬からなる群から選択されるHIV−1
抗ウイルス薬である。式(I)で表される化合物は、HIV−2に対しても有用な薬剤で
あり得る。
式(I)で表される化合物に関して、用語「投与」及びその変形(例えば、化合物を「
投与すること」)は、治療又は予防を必要とする個体に該化合物を提供することを意味し
、そして、自己投与及び別人物による患者への投与の両方を包含する。化合物が1種類以
上の別の活性薬剤(例えば、HIV感染又はAIDSの治療又は予防に有用な抗ウイルス
薬)と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその変形は、それぞれ、該化合物と別
の活性薬剤を同時に又は異なった時間に提供することを包含するものと理解される。ある
組合せからなる薬剤を同時に投与する場合、それらは、単一の組成物に含ませて一緒に投
与することができるか、又は、別々に投与することができる。
投与すること」)は、治療又は予防を必要とする個体に該化合物を提供することを意味し
、そして、自己投与及び別人物による患者への投与の両方を包含する。化合物が1種類以
上の別の活性薬剤(例えば、HIV感染又はAIDSの治療又は予防に有用な抗ウイルス
薬)と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその変形は、それぞれ、該化合物と別
の活性薬剤を同時に又は異なった時間に提供することを包含するものと理解される。ある
組合せからなる薬剤を同時に投与する場合、それらは、単一の組成物に含ませて一緒に投
与することができるか、又は、別々に投与することができる。
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、指定された複数の成分を含んでいる
製品、及び、指定された複数の成分を合することによって得られる任意の製品を包含する
ことが意図されている。医薬組成物の中に含ませるのに適している成分は、薬学的に許容
され得る成分であり、これは、当該複数の成分が、互いに適合性を有さなくてはならない
ということ、及び、そのレシピエントに対して有害であってはならないということを意味
する。
製品、及び、指定された複数の成分を合することによって得られる任意の製品を包含する
ことが意図されている。医薬組成物の中に含ませるのに適している成分は、薬学的に許容
され得る成分であり、これは、当該複数の成分が、互いに適合性を有さなくてはならない
ということ、及び、そのレシピエントに対して有害であってはならないということを意味
する。
用語「被験体(subject)」又は「患者」は、本明細書中で使用される場合、治
療、観察又は実験の対象となった動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを
意味する。
療、観察又は実験の対象となった動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを
意味する。
用語「有効量」は、本明細書中で使用される場合、投与後に、HIV逆転写酵素を阻害
し、HIV複製を阻害し、予防効果を発揮し、及び/又は、治療効果を発揮するのに、充
分な量を意味する。「有効量」の1実施形態は、HIVに感染した患者において、HIV
逆転写酵素を阻害し、HIV複製を阻害し(これらはいずれも、本明細書においては「阻
害有効量」とも称され得る)、HIV感染を治療し、AIDSを治療し、AIDSの発症
を遅延させ、及び/又は、ARC若しくはAIDSの進行を減速させるのに有効な化合物
の量である「治療有効量」である。「有効量」の別の実施形態は、HIVに感染していな
い被験体においてHIV感染を予防し、又は、HIVに感染している患者においてARC
若しくはAIDSを予防するのに有効な化合物の量である「予防有効量」である。有効量
が、同時に、治療有効量(例えば、HIV感染を治療するための治療有効量)及び予防有
効量(例えば、AIDSを予防し、又は、AIDSの発症リスクを低減させるための予防
有効量)の両方であり得るということは理解される。用語「予防する(preventi
ng)」は、HIVウイルス感染又はAIDSに関連して本明細書中で使用される場合、
HIV感染又はAIDSの可能性又は重症度を低減させることを意味する。
し、HIV複製を阻害し、予防効果を発揮し、及び/又は、治療効果を発揮するのに、充
分な量を意味する。「有効量」の1実施形態は、HIVに感染した患者において、HIV
逆転写酵素を阻害し、HIV複製を阻害し(これらはいずれも、本明細書においては「阻
害有効量」とも称され得る)、HIV感染を治療し、AIDSを治療し、AIDSの発症
を遅延させ、及び/又は、ARC若しくはAIDSの進行を減速させるのに有効な化合物
の量である「治療有効量」である。「有効量」の別の実施形態は、HIVに感染していな
い被験体においてHIV感染を予防し、又は、HIVに感染している患者においてARC
若しくはAIDSを予防するのに有効な化合物の量である「予防有効量」である。有効量
が、同時に、治療有効量(例えば、HIV感染を治療するための治療有効量)及び予防有
効量(例えば、AIDSを予防し、又は、AIDSの発症リスクを低減させるための予防
有効量)の両方であり得るということは理解される。用語「予防する(preventi
ng)」は、HIVウイルス感染又はAIDSに関連して本明細書中で使用される場合、
HIV感染又はAIDSの可能性又は重症度を低減させることを意味する。
本発明の組合せ療法において、有効量は、個々の各薬剤又は全体としての該組合せを示
すことができ、ここで、組み合わせて投与される全ての薬剤の量は、一緒になって有効で
あるが、該組合せの成分の薬剤は、それが単独で投与された場合にその成分の薬剤に対し
て有効であると考えられることに関連して有効な量で個別的に存在していても又は存在し
ていなくてもよい。
すことができ、ここで、組み合わせて投与される全ての薬剤の量は、一緒になって有効で
あるが、該組合せの成分の薬剤は、それが単独で投与された場合にその成分の薬剤に対し
て有効であると考えられることに関連して有効な量で個別的に存在していても又は存在し
ていなくてもよい。
本発明の方法(即ち、HIV逆転写酵素を阻害すること、HIV感染を治療若しくは予
防すること、HIV複製を阻害すること、AIDSを治療若しくは予防すること、AID
S発症を遅延させること、又は、AIDSの進行を遅延若しくは減速させること)におい
ては、本発明の化合物(これは、場合により、塩の形態であってもよい)は、該活性薬剤
をその活性薬剤の作用部位に接触させる手段で投与することができる。それらは、個々の
治療薬としての医薬品又は治療薬が組合せられている医薬品に関連して使用するのに利用
可能な慣習的な手段で投与することができる。それらは単独で投与することが可能である
が、典型的には、選択した投与経路及び標準的な薬務に基づいて選択された製薬用担体と
一緒に投与する。本発明の化合物は、有効量の該化合物並びに慣習的な無毒性の薬学的に
許容され得る担体、アジュバント及びビヒクルを含んでいる医薬組成物の単位投与量の形
態で、例えば、経口投与(例えば、錠剤又はカプセル剤によって)、非経口投与(これは
、皮下注射、及び、静脈内、筋肉内若しくは胸骨内(intrasternal)への注
射、又は、注入技術を包含する)、吸入スプレーによる投与、又は、直腸内投与すること
が可能である。該化合物は、有効量の該化合物又は該化合物を含んでいる医薬組成物を長
期間にわたって提供するように適合させた植え込み型薬物送達システムによって投与する
ことも可能である。
防すること、HIV複製を阻害すること、AIDSを治療若しくは予防すること、AID
S発症を遅延させること、又は、AIDSの進行を遅延若しくは減速させること)におい
ては、本発明の化合物(これは、場合により、塩の形態であってもよい)は、該活性薬剤
をその活性薬剤の作用部位に接触させる手段で投与することができる。それらは、個々の
治療薬としての医薬品又は治療薬が組合せられている医薬品に関連して使用するのに利用
可能な慣習的な手段で投与することができる。それらは単独で投与することが可能である
が、典型的には、選択した投与経路及び標準的な薬務に基づいて選択された製薬用担体と
一緒に投与する。本発明の化合物は、有効量の該化合物並びに慣習的な無毒性の薬学的に
許容され得る担体、アジュバント及びビヒクルを含んでいる医薬組成物の単位投与量の形
態で、例えば、経口投与(例えば、錠剤又はカプセル剤によって)、非経口投与(これは
、皮下注射、及び、静脈内、筋肉内若しくは胸骨内(intrasternal)への注
射、又は、注入技術を包含する)、吸入スプレーによる投与、又は、直腸内投与すること
が可能である。該化合物は、有効量の該化合物又は該化合物を含んでいる医薬組成物を長
期間にわたって提供するように適合させた植え込み型薬物送達システムによって投与する
ことも可能である。
経口投与に適した固体調製物(例えば、散剤、丸薬、カプセル剤及び錠剤など)は、当
技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、また、デンプン類、糖類、カ
オリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。経口投与に
適した液体調製物(例えば、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤など)は、当技術分
野で既知の技術に従って調製することが可能であり、また、通常の媒体(例えば、水、グ
リコール類、油類及びアルコール類など)の何れかを用いることができる。非経口用の組
成物は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、また、典型的には
、担体として滅菌水を使用し、さらに、場合により、他の成分、例えば、溶解性補助剤(
solubility aid)などを使用してもよい。注射可能な溶液は、当技術分野
で既知の方法に従って調製することが可能であり、その際、当該担体は、塩類溶液、グル
コース溶液又は塩類とグルコースの混合物を含有する溶液を含んでいる。植え込み可能な
組成物は、当技術分野で既知の方法に従って調製することが可能であり、その際、当該担
体は、適切な賦形剤としてポリマーと一緒に活性化学成分を含んでおり、又は、薬物を送
達するための植え込み可能な装置を使用する。本発明で使用するための医薬組成物の調製
において使用するのに適している方法についてのさらなる記載及びそのような組成物で使
用するのに適している成分についてのさらなる記載は、「Remington’s Ph
armaceutical Sciences, 18th edition, edi
ted by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co
., 1990」及び「Remington − The Science and P
ractice of Pharmacy, 22nd Edition, publi
shed by Pharmaceutical Press and Philade
lphia College of Pharmacy at University
of the Sciences, 2012, ISBN 978 0 85711−
062−6 and prior editions」の中に記載されている。
技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、また、デンプン類、糖類、カ
オリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。経口投与に
適した液体調製物(例えば、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤など)は、当技術分
野で既知の技術に従って調製することが可能であり、また、通常の媒体(例えば、水、グ
リコール類、油類及びアルコール類など)の何れかを用いることができる。非経口用の組
成物は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、また、典型的には
、担体として滅菌水を使用し、さらに、場合により、他の成分、例えば、溶解性補助剤(
solubility aid)などを使用してもよい。注射可能な溶液は、当技術分野
で既知の方法に従って調製することが可能であり、その際、当該担体は、塩類溶液、グル
コース溶液又は塩類とグルコースの混合物を含有する溶液を含んでいる。植え込み可能な
組成物は、当技術分野で既知の方法に従って調製することが可能であり、その際、当該担
体は、適切な賦形剤としてポリマーと一緒に活性化学成分を含んでおり、又は、薬物を送
達するための植え込み可能な装置を使用する。本発明で使用するための医薬組成物の調製
において使用するのに適している方法についてのさらなる記載及びそのような組成物で使
用するのに適している成分についてのさらなる記載は、「Remington’s Ph
armaceutical Sciences, 18th edition, edi
ted by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co
., 1990」及び「Remington − The Science and P
ractice of Pharmacy, 22nd Edition, publi
shed by Pharmaceutical Press and Philade
lphia College of Pharmacy at University
of the Sciences, 2012, ISBN 978 0 85711−
062−6 and prior editions」の中に記載されている。
薬物の過飽和及び/又は急速な溶解を生じる式(I)によって記載される化合物の製剤
を使用して、経口薬剤吸収を促進することができる。薬剤の過飽和及び/又は急速な溶解
をもたらすための製剤のアプローチとしては、限定するものではないが、ナノ粒子系、非
晶質系、固溶体、固体分散体及び脂質系などがある。そのような製剤のアプローチ及びそ
れらを調製するための技術は、当技術分野においてはよく知られている。例えば、固体分
散体は、総説(例えば、「A.T.M. Serajuddin, J Pharm S
ci, 88: 10, pp.1058−1066 (1999))に記載されている
賦形剤及び方法を用いて調製することができる。摩擦及び直接的な合成の両方に基づくナ
ノ粒子系も、「Wu et al (F. Kesisoglou, S. Panma
i, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews
, 59: 7 pp.631−644 (2007))」などの総説に記載されている
。
を使用して、経口薬剤吸収を促進することができる。薬剤の過飽和及び/又は急速な溶解
をもたらすための製剤のアプローチとしては、限定するものではないが、ナノ粒子系、非
晶質系、固溶体、固体分散体及び脂質系などがある。そのような製剤のアプローチ及びそ
れらを調製するための技術は、当技術分野においてはよく知られている。例えば、固体分
散体は、総説(例えば、「A.T.M. Serajuddin, J Pharm S
ci, 88: 10, pp.1058−1066 (1999))に記載されている
賦形剤及び方法を用いて調製することができる。摩擦及び直接的な合成の両方に基づくナ
ノ粒子系も、「Wu et al (F. Kesisoglou, S. Panma
i, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews
, 59: 7 pp.631−644 (2007))」などの総説に記載されている
。
式(I)で表される化合物は、単一用量又は分割用量で、1日当たり、又は、適切な場
合には連続しない日により長い時間間隔で、哺乳動物(例えば、ヒト)の体重1kg当た
り、0.001〜1000mgの投与量範囲で投与することができる。投与量範囲の1つ
の例は、単一用量又は分割用量で、経口又は別の投与経路による投与で、1日当たり、又
は、適切な場合には別の時間間隔で、体重1kg当たり、0.01〜500mgである。
投与量範囲の別の例は、単一用量又は分割用量で、経口又は別の投与経路による投与で、
1日当たり、又は、適切な場合には別の時間間隔で、体重1kg当たり、0.1〜100
mgである。投与量範囲の別の例は、単一用量又は分割用量で、1日当たり50mg〜1
gである。式(I)で表される化合物を塩として投与する場合、該化合物の量(ミリグラ
ム又はグラム)についての言及は、その化合物の遊離形態(即ち、非塩形態)に基づいて
いる。毎日投与又は毎週投与は、適切な任意の投与経路を介して実施し得るが、好ましく
は、経口投与によって実施し、そして、各24時間以内における単回投与又は時間をずら
した2回以上の投与(分割毎日投与)であることができ、ここで、その用法は、毎日又は
週1回である。各用量は、1つの投与単位又は適切な場合には複数の投与単位を用いて投
与することができる。
合には連続しない日により長い時間間隔で、哺乳動物(例えば、ヒト)の体重1kg当た
り、0.001〜1000mgの投与量範囲で投与することができる。投与量範囲の1つ
の例は、単一用量又は分割用量で、経口又は別の投与経路による投与で、1日当たり、又
は、適切な場合には別の時間間隔で、体重1kg当たり、0.01〜500mgである。
投与量範囲の別の例は、単一用量又は分割用量で、経口又は別の投与経路による投与で、
1日当たり、又は、適切な場合には別の時間間隔で、体重1kg当たり、0.1〜100
mgである。投与量範囲の別の例は、単一用量又は分割用量で、1日当たり50mg〜1
gである。式(I)で表される化合物を塩として投与する場合、該化合物の量(ミリグラ
ム又はグラム)についての言及は、その化合物の遊離形態(即ち、非塩形態)に基づいて
いる。毎日投与又は毎週投与は、適切な任意の投与経路を介して実施し得るが、好ましく
は、経口投与によって実施し、そして、各24時間以内における単回投与又は時間をずら
した2回以上の投与(分割毎日投与)であることができ、ここで、その用法は、毎日又は
週1回である。各用量は、1つの投与単位又は適切な場合には複数の投与単位を用いて投
与することができる。
毎週の用法又は連続しない日におけるより長い時間間隔でのより少ない頻度の用法のた
めには、非経口の投与経路を使用し得る。連続しない日におけるより長い時間間隔での該
用法の例としては、限定するものではないが、1週間に1回の投与、2週間に1回の投与
(正確な投与日に関しては自由裁量で、隔週に1回)、1ヶ月に1回の投与(例えば、3
0日毎に1回、又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、各月の同じ暦日)、2ヶ月に
1回の投与(例えば、60日に1回、又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、隔月の
同じ暦日)、3ヶ月に1回の投与(例えば、90日に1回、又は、正確な投与日に関して
は自由裁量で、3ヶ月毎の同じ暦日)、6ヶ月に1回の投与(例えば、180日に1回、
又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、6ヶ月毎の同じ暦日)、又は、1年に1回の
投与(例えば、年1回の正確な投与日に関しては自由裁量で、12ヶ月に1回)などがあ
る。経口(例えば、錠剤又はカプセル剤)又は別の投与経路に関し、その投与単位は、治
療対象の患者に対する投与量を症状にあわせて調節するために、1.0mg〜1000m
gの活性成分、例えば、限定するものではないが、1、5、10、15、20、25、5
0、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500
、600、700、800、900又は1000ミリグラムの活性成分を含有し得る。さ
らに、該化合物は、即時放出又は調節放出(例えば、持続放出又は制御放出)のための経
口用製剤に製剤することができる。
めには、非経口の投与経路を使用し得る。連続しない日におけるより長い時間間隔での該
用法の例としては、限定するものではないが、1週間に1回の投与、2週間に1回の投与
(正確な投与日に関しては自由裁量で、隔週に1回)、1ヶ月に1回の投与(例えば、3
0日毎に1回、又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、各月の同じ暦日)、2ヶ月に
1回の投与(例えば、60日に1回、又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、隔月の
同じ暦日)、3ヶ月に1回の投与(例えば、90日に1回、又は、正確な投与日に関して
は自由裁量で、3ヶ月毎の同じ暦日)、6ヶ月に1回の投与(例えば、180日に1回、
又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、6ヶ月毎の同じ暦日)、又は、1年に1回の
投与(例えば、年1回の正確な投与日に関しては自由裁量で、12ヶ月に1回)などがあ
る。経口(例えば、錠剤又はカプセル剤)又は別の投与経路に関し、その投与単位は、治
療対象の患者に対する投与量を症状にあわせて調節するために、1.0mg〜1000m
gの活性成分、例えば、限定するものではないが、1、5、10、15、20、25、5
0、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500
、600、700、800、900又は1000ミリグラムの活性成分を含有し得る。さ
らに、該化合物は、即時放出又は調節放出(例えば、持続放出又は制御放出)のための経
口用製剤に製剤することができる。
本発明の被験化合物の有利な薬物動態学的プロフィールは、該化合物をより頻度の少な
い投与に適したものとすることもできる。かくして、本発明の化合物は、毎週経口的に、
又は、上記で記載したようなより長い時間間隔で非経口的に、投与することができる。非
経口投与の場合、該組成物は、例えば、注射によって静脈内に(IV)若しくは筋肉内に
(IM)、又は、別の注入技術を用いて、投与することができる。そのような注射又は注
入の1以上は、適切な量の活性薬剤を送達するのに必要な各投与時間間隔で、投与するこ
とができる。該化合物は、植え込み可能な装置を用いて皮下に投与することも可能である
。より長い持続時間投与間隔(例えば、1ヶ月に1回、3ヶ月に1回、6ヶ月に1回、1
年に1回、又は、それより長い間隔)を利用する植え込み可能な装置を包含する非経口投
与の場合、その投与量は、各用量の投与間の時間間隔の間に有効な治療を提供するのに必
要とされるように上方へ調節され得る。
い投与に適したものとすることもできる。かくして、本発明の化合物は、毎週経口的に、
又は、上記で記載したようなより長い時間間隔で非経口的に、投与することができる。非
経口投与の場合、該組成物は、例えば、注射によって静脈内に(IV)若しくは筋肉内に
(IM)、又は、別の注入技術を用いて、投与することができる。そのような注射又は注
入の1以上は、適切な量の活性薬剤を送達するのに必要な各投与時間間隔で、投与するこ
とができる。該化合物は、植え込み可能な装置を用いて皮下に投与することも可能である
。より長い持続時間投与間隔(例えば、1ヶ月に1回、3ヶ月に1回、6ヶ月に1回、1
年に1回、又は、それより長い間隔)を利用する植え込み可能な装置を包含する非経口投
与の場合、その投与量は、各用量の投与間の時間間隔の間に有効な治療を提供するのに必
要とされるように上方へ調節され得る。
任意の特定の患者に対する特定の用量レベル及び投与頻度は変えることができ、そして
、それは、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢
、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与方法及び投与時間、排出速度、薬物の組合
せ、特定の状態の重症度並びに治療を受けているホストなどを包含する種々の要因に依存
するであろう。場合によっては、該化合物の効力又は個々の応答に応じて、所与の用量か
ら上方又は下方に逸脱することが必要であり得る。投与の量及び頻度は、上記要因を考慮
して、担当医の判断によって調節する。
、それは、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢
、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与方法及び投与時間、排出速度、薬物の組合
せ、特定の状態の重症度並びに治療を受けているホストなどを包含する種々の要因に依存
するであろう。場合によっては、該化合物の効力又は個々の応答に応じて、所与の用量か
ら上方又は下方に逸脱することが必要であり得る。投与の量及び頻度は、上記要因を考慮
して、担当医の判断によって調節する。
上記で記載したように、本発明は、さらにまた、式(I)で表される化合物を1種類以
上の抗HIV薬と一緒に使用することも対象とする。「抗HIV薬」は、HIVの阻害、
HIV感染の治療若しくは予防、及び/又は、AIDSの治療、予防又はその発症若しく
は進行の遅延において、直接的に又は間接的に有効である任意の薬剤である。抗HIV薬
が、HIV感染又はAIDS及び/又はそれらから生じるか若しくはそれらに伴う疾患若
しくは状態を治療すること、予防すること又はそれらの発症若しくは進行を遅延させるこ
とに有効であるということは理解される。例えば、本発明の化合物は、HIV感染又はA
IDSを治療するのに有用な、HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬又はワクチン
から選択される有効量の1種類以上の抗HIV薬と組み合わせて、HIVへの曝露前の期
間であろうと及び/又は曝露後の期間であろうと、有効に投与することができる。本発明
の化合物と組み合わせて使用するのに適しているHIV抗ウイルス薬としては、例えば、
以下のように表Aに挙げられているものなどがある:
上の抗HIV薬と一緒に使用することも対象とする。「抗HIV薬」は、HIVの阻害、
HIV感染の治療若しくは予防、及び/又は、AIDSの治療、予防又はその発症若しく
は進行の遅延において、直接的に又は間接的に有効である任意の薬剤である。抗HIV薬
が、HIV感染又はAIDS及び/又はそれらから生じるか若しくはそれらに伴う疾患若
しくは状態を治療すること、予防すること又はそれらの発症若しくは進行を遅延させるこ
とに有効であるということは理解される。例えば、本発明の化合物は、HIV感染又はA
IDSを治療するのに有用な、HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬又はワクチン
から選択される有効量の1種類以上の抗HIV薬と組み合わせて、HIVへの曝露前の期
間であろうと及び/又は曝露後の期間であろうと、有効に投与することができる。本発明
の化合物と組み合わせて使用するのに適しているHIV抗ウイルス薬としては、例えば、
以下のように表Aに挙げられているものなどがある:
本発明の化合物と抗HIV薬の組み合わせの範囲が、表Aの中に挙げられているHIV
抗ウイルス薬に限定されず、原則的として、AIDSの治療又は予防に有用な任意の医薬
組成物との全ての組み合わせを包含するということは理解される。上記HIV抗ウイルス
薬及び別の薬剤は、典型的には、これらの組合せにおいて、当技術分野で報告されている
それらの慣習的な用量範囲及び投薬計画で、例えば、「Physicians’ Des
k Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 5
7th edition(2003), the 58th edition(2004
), or the 59th edition(2005)」及び「current
Physicians’ Desk Reference (68th ed.).(2
014), Montvale, NJ:PDR Network」に記載されている投
与量などで、使用する。これらの組合せにおける本発明化合物についての投与量範囲は、
上記で記載した投与量範囲と同じである。
抗ウイルス薬に限定されず、原則的として、AIDSの治療又は予防に有用な任意の医薬
組成物との全ての組み合わせを包含するということは理解される。上記HIV抗ウイルス
薬及び別の薬剤は、典型的には、これらの組合せにおいて、当技術分野で報告されている
それらの慣習的な用量範囲及び投薬計画で、例えば、「Physicians’ Des
k Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 5
7th edition(2003), the 58th edition(2004
), or the 59th edition(2005)」及び「current
Physicians’ Desk Reference (68th ed.).(2
014), Montvale, NJ:PDR Network」に記載されている投
与量などで、使用する。これらの組合せにおける本発明化合物についての投与量範囲は、
上記で記載した投与量範囲と同じである。
本発明の化合物は、さらにまた、抗ウイルス性化合物に関するスクリーニングアッセイ
の調製及び実施においても有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイル
ス性化合物に関する優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するのに有
用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合的阻害によって、HIV逆転写酵素に
対する別の抗ウイルス薬の結合部位を確立又は決定することにおいても有用である。
の調製及び実施においても有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイル
ス性化合物に関する優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するのに有
用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合的阻害によって、HIV逆転写酵素に
対する別の抗ウイルス薬の結合部位を確立又は決定することにおいても有用である。
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法が以下のスキーム及び実施例に記載され
ている。出発物質及び中間体は、購入したか、又は、既知方法で調製したか、又は、そう
でなければ、例示されている方法で調製した。多くの場合に適用した式(I)で表される
化合物へと至る経路は、下記スキームに記載されている。反応を促進するために、又は、
望ましくない反応生成物を避けるために、場合によっては、該スキームの中の反応段階を
実施する順番を変えることができる。
ている。出発物質及び中間体は、購入したか、又は、既知方法で調製したか、又は、そう
でなければ、例示されている方法で調製した。多くの場合に適用した式(I)で表される
化合物へと至る経路は、下記スキームに記載されている。反応を促進するために、又は、
望ましくない反応生成物を避けるために、場合によっては、該スキームの中の反応段階を
実施する順番を変えることができる。
式(II)で表される対称化合物は、(R)−(((1−(6−アミノ−9H−プリン
−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)ホスホン酸(本明細書中では、TF
Vと称される)とさまざまに置換されているβ−アミノエステルから、2,2’−ジピリ
ジルジスルフィド(アルドリチオール)、トリフェニルホスフィン及び塩基との1段階ワ
ンポット縮合反応において調製することができる。市販されていないアミノエステルは、
塩化チオニルを用いて対応するアミノ酸とアルコールの間で縮合させることによって、容
易に調製することができる。
−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)ホスホン酸(本明細書中では、TF
Vと称される)とさまざまに置換されているβ−アミノエステルから、2,2’−ジピリ
ジルジスルフィド(アルドリチオール)、トリフェニルホスフィン及び塩基との1段階ワ
ンポット縮合反応において調製することができる。市販されていないアミノエステルは、
塩化チオニルを用いて対応するアミノ酸とアルコールの間で縮合させることによって、容
易に調製することができる。
式(IV)及び式(V)で表される不斉化合物を合成するために、複数の方法が開発さ
れている。そのような1つの例では、EDCカップリング条件下で、L−アミノエステル
を用いて、TFVから式(S−III)で表される化合物を調製することができる。次い
で、(S−III)を、2,2’−ジピリジルジスルフィド(アルドリチオール)縮合条
件下で、対応するβ−アミノエステルとの反応に付すことによって、式(S−IV)で表
される生成物が生成される。市販されていないアミノエステルは、塩化チオニルを用いて
対応するアミノ酸とアルコールの間で縮合させることによって、容易に調製することがで
きる。
れている。そのような1つの例では、EDCカップリング条件下で、L−アミノエステル
を用いて、TFVから式(S−III)で表される化合物を調製することができる。次い
で、(S−III)を、2,2’−ジピリジルジスルフィド(アルドリチオール)縮合条
件下で、対応するβ−アミノエステルとの反応に付すことによって、式(S−IV)で表
される生成物が生成される。市販されていないアミノエステルは、塩化チオニルを用いて
対応するアミノ酸とアルコールの間で縮合させることによって、容易に調製することがで
きる。
同様に、式(R−III)で表される化合物は、EDCカップリング条件下で、D−ア
ミノエステルを用いて、TFVから調製することができる。次いで、(R−III)を、
2,2’−ジピリジルジスルフィド(アルドリチオール)縮合条件下で、対応するβ−ア
ミノエステルとの反応に付すことによって、式(R−IV)で表される生成物が生成され
る。市販されていないアミノエステルは、塩化チオニルを用いて対応するアミノ酸とアル
コールの間で縮合させることによって、容易に調製することができる。
ミノエステルを用いて、TFVから調製することができる。次いで、(R−III)を、
2,2’−ジピリジルジスルフィド(アルドリチオール)縮合条件下で、対応するβ−ア
ミノエステルとの反応に付すことによって、式(R−IV)で表される生成物が生成され
る。市販されていないアミノエステルは、塩化チオニルを用いて対応するアミノ酸とアル
コールの間で縮合させることによって、容易に調製することができる。
最後に、式(V)で表される不斉化合物は、2段階ワンポット法で調製することができ
る。この場合、TFVを、第1段階において、2,2’−ジピリジルジスルフィド(アル
ドリチオール)、トリフェニルホスフィン及び塩基を用いて、ジェミナル二置換されてい
る非天然アミノエステルと最初に縮合させる。次に、当該ワンポット反応物にさまざまに
置換されているβ−アミノエステルを添加して、式(V)で表される生成物を生成させる
。市販されていないアミノエステルは、塩化チオニルを用いて対応するアミノ酸とアルコ
ールの間で縮合させることによって、容易に調製することができる。
る。この場合、TFVを、第1段階において、2,2’−ジピリジルジスルフィド(アル
ドリチオール)、トリフェニルホスフィン及び塩基を用いて、ジェミナル二置換されてい
る非天然アミノエステルと最初に縮合させる。次に、当該ワンポット反応物にさまざまに
置換されているβ−アミノエステルを添加して、式(V)で表される生成物を生成させる
。市販されていないアミノエステルは、塩化チオニルを用いて対応するアミノ酸とアルコ
ールの間で縮合させることによって、容易に調製することができる。
水分又は空気に対して感受性を有する反応は、無水溶媒及び無水試薬を用いて、窒素雰
囲気下又はアルゴン雰囲気下で実施した。反応の進行は、分析的薄層クロマトグラフィー
(TLC)(これは、通常、「E. Merck pre−coated TLCプレー
ト、シリカゲル 60F−254、層厚さ 0.25mm」を用いて実施される)又は液
体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)のいずれかによって確認した。
囲気下又はアルゴン雰囲気下で実施した。反応の進行は、分析的薄層クロマトグラフィー
(TLC)(これは、通常、「E. Merck pre−coated TLCプレー
ト、シリカゲル 60F−254、層厚さ 0.25mm」を用いて実施される)又は液
体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)のいずれかによって確認した。
典型的には、使用した分析的LC−MSシステムは、オートサンプラーが付いているA
gilent1100シリーズHPLCを用いるポジティブイオン検出モードにおけるエ
レクトロスプレーイオン化でのWaters ZQTMプラットホームで構成されていた
。カラムは、一般に、「Waters Xterra MS C18、3.0×50mm
、5μm」又は「Waters Acquity UPLC(登録商標) BEH C1
8 1.0×50mm、1.7μm」であった。流量は1mL/分であり、注入体積は1
0μLであった。UV検出は、210−400nmの範囲内であった。移動相は、溶媒A
(水+0.05% TFA)及び溶媒B(アセトニトリル+0.05% TFA)で構成
され、勾配は以下の通りであった:100%溶媒A 0.7分間; 3.75分かけて、
100%溶媒Bに変化; 1.1分間、維持; 次いで、0.2分かけて、100%溶媒
Aに戻す。
gilent1100シリーズHPLCを用いるポジティブイオン検出モードにおけるエ
レクトロスプレーイオン化でのWaters ZQTMプラットホームで構成されていた
。カラムは、一般に、「Waters Xterra MS C18、3.0×50mm
、5μm」又は「Waters Acquity UPLC(登録商標) BEH C1
8 1.0×50mm、1.7μm」であった。流量は1mL/分であり、注入体積は1
0μLであった。UV検出は、210−400nmの範囲内であった。移動相は、溶媒A
(水+0.05% TFA)及び溶媒B(アセトニトリル+0.05% TFA)で構成
され、勾配は以下の通りであった:100%溶媒A 0.7分間; 3.75分かけて、
100%溶媒Bに変化; 1.1分間、維持; 次いで、0.2分かけて、100%溶媒
Aに戻す。
分取HPLC精製は、通常、質量分析指向システム(mass spectromet
ry directed system)又は非質量誘導システム(non−mass
guided system)のいずれかを用いて実施した。通常、それらは、LC−M
S System(これは、以下のもので構成されている:Waters ZQTM s
ingle quad MS system(エレクトロスプレーイオン化)、Wate
rs 2525 Gradient Pump、Waters 2767 Inject
o/Collector、Waters 996 PDA Detector;MS 条
件は以下の通りである:150−750amu、Positive Electrosp
ray、Collection Triggered by MS、及び、Waters
SUNFIRE(登録商標) C−18 5ミクロン、30mm(id)×100mm
カラム)で構成されている「Waters Chromatography Work
station」で実施した。移動相は、0.1% TFAを含んでいる水の中のアセト
ニトリル(10−100%)の混合物で構成されていた。流量は50mL/分で維持し、
注入体積は1800μLであり、及び、UV検出範囲は210−400nmであった。使
用した代替え分取HPLCシステムは、Gilson Workstation(これは
、以下のもので構成されている:Gilson GX−281 Injector/Co
llector、Gilson UV/VIS−155 Detector、Gilso
n 333 and 334 Pumps、及び、Phenomenex Gemini
−NX C−18 5ミクロン、50mm(id)×250mm カラム、又は、Wat
ers XBridgeTM C−18 5ミクロン OBDTM、30mm(id)×
250mm カラム)であった。移動相は、5mmol(NH4)HCO3を含んでいる
水の中のアセトニトリル(0−75%)の混合物で構成されていた。流量は、Water
s XbridgeTM カラムの場合には、50mL/分で維持し、及び、Pheno
menex Gemini カラムの場合には、90mL/分で維持した。注入体積は、
1000−8000μLの範囲内であり、UV検出範囲は、210−400nmであった
。移動相の勾配は、個々の化合物に対して最適化した。マイクロ波照射を用いて実施した
反応は、通常、Emrys Optimizer(Personal Chemistr
y製)又はInitiator(Biotage製)を用いて実施した。溶液の濃縮は、
減圧下、ロータリーエバポレーターで実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、通常
、記載されているサイズのプレパックカートリッジ内のシリカゲル(32−63μM、6
0Å細孔径)において、以下のもののいずれかを用いて実施した:Biotage(登録
商標) Flash Chromatography apparatus(Dyax
Corp.)、ISCO CombiFlash(登録商標) Rf apparatu
s、又は、ISCO CombiFlash(登録商標) Companion XL。
1H NMRスペクトルは、別途示されていない限り、CDCl3溶液の中で、500M
Hz分光計で得られた。化学シフトは、百万分率(ppm)で報告されている。テトラメ
チルシラン(TMS)をCD3Cl溶液における内部基準として使用し、及び、残存CH
3OHピーク又はTMSをCD3OD溶液における内部基準として使用した。結合定数(
J)は、ヘルツ(Hz)で報告されている。キラル分析的クロマトグラフィーは、最も一
般的には、CHIRALPAK(登録商標)ASカラム(250×4.6mm)、CHI
RALPAK(登録商標)ADカラム(250×4.6mm)、CHIRALCEL(登
録商標)ODカラム(250×4.6mm)、CHIRALCEL(登録商標)IAカラ
ム(250×4.6mm)又はCHIRALCEL(登録商標)OJカラム(250×4
.6mm)(Daicel Chemical Industries, Ltd.)の
うちの1つで、記載されている割合(%)のヘキサン中のエタノール(%Et/Hex)
又はヘプタン中のイソプロパノール(%IPA/Hep)のいづれかを定組成溶媒系とし
て用いて、実施した。キラル分取クロマトグラフィーは、CHIRALPAK ASカラ
ム(20×250mm)、CHIRALPAK ADカラム(20×250mm)、CH
IRALCEL(登録商標)ODカラム(20×250mm)、CHIRALCEL(登
録商標)IAカラム(20×250mm)、CHIRALCEL(登録商標)OJカラム
(20×250mm)(Daicel Chemical Industries, L
td.)のうちの1つで、キラル分析的クロマトグラフィーに対して認定されている所望
の定組成溶媒系で、又は、超臨界流体(SFC)条件によって、実施した。
ry directed system)又は非質量誘導システム(non−mass
guided system)のいずれかを用いて実施した。通常、それらは、LC−M
S System(これは、以下のもので構成されている:Waters ZQTM s
ingle quad MS system(エレクトロスプレーイオン化)、Wate
rs 2525 Gradient Pump、Waters 2767 Inject
o/Collector、Waters 996 PDA Detector;MS 条
件は以下の通りである:150−750amu、Positive Electrosp
ray、Collection Triggered by MS、及び、Waters
SUNFIRE(登録商標) C−18 5ミクロン、30mm(id)×100mm
カラム)で構成されている「Waters Chromatography Work
station」で実施した。移動相は、0.1% TFAを含んでいる水の中のアセト
ニトリル(10−100%)の混合物で構成されていた。流量は50mL/分で維持し、
注入体積は1800μLであり、及び、UV検出範囲は210−400nmであった。使
用した代替え分取HPLCシステムは、Gilson Workstation(これは
、以下のもので構成されている:Gilson GX−281 Injector/Co
llector、Gilson UV/VIS−155 Detector、Gilso
n 333 and 334 Pumps、及び、Phenomenex Gemini
−NX C−18 5ミクロン、50mm(id)×250mm カラム、又は、Wat
ers XBridgeTM C−18 5ミクロン OBDTM、30mm(id)×
250mm カラム)であった。移動相は、5mmol(NH4)HCO3を含んでいる
水の中のアセトニトリル(0−75%)の混合物で構成されていた。流量は、Water
s XbridgeTM カラムの場合には、50mL/分で維持し、及び、Pheno
menex Gemini カラムの場合には、90mL/分で維持した。注入体積は、
1000−8000μLの範囲内であり、UV検出範囲は、210−400nmであった
。移動相の勾配は、個々の化合物に対して最適化した。マイクロ波照射を用いて実施した
反応は、通常、Emrys Optimizer(Personal Chemistr
y製)又はInitiator(Biotage製)を用いて実施した。溶液の濃縮は、
減圧下、ロータリーエバポレーターで実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、通常
、記載されているサイズのプレパックカートリッジ内のシリカゲル(32−63μM、6
0Å細孔径)において、以下のもののいずれかを用いて実施した:Biotage(登録
商標) Flash Chromatography apparatus(Dyax
Corp.)、ISCO CombiFlash(登録商標) Rf apparatu
s、又は、ISCO CombiFlash(登録商標) Companion XL。
1H NMRスペクトルは、別途示されていない限り、CDCl3溶液の中で、500M
Hz分光計で得られた。化学シフトは、百万分率(ppm)で報告されている。テトラメ
チルシラン(TMS)をCD3Cl溶液における内部基準として使用し、及び、残存CH
3OHピーク又はTMSをCD3OD溶液における内部基準として使用した。結合定数(
J)は、ヘルツ(Hz)で報告されている。キラル分析的クロマトグラフィーは、最も一
般的には、CHIRALPAK(登録商標)ASカラム(250×4.6mm)、CHI
RALPAK(登録商標)ADカラム(250×4.6mm)、CHIRALCEL(登
録商標)ODカラム(250×4.6mm)、CHIRALCEL(登録商標)IAカラ
ム(250×4.6mm)又はCHIRALCEL(登録商標)OJカラム(250×4
.6mm)(Daicel Chemical Industries, Ltd.)の
うちの1つで、記載されている割合(%)のヘキサン中のエタノール(%Et/Hex)
又はヘプタン中のイソプロパノール(%IPA/Hep)のいづれかを定組成溶媒系とし
て用いて、実施した。キラル分取クロマトグラフィーは、CHIRALPAK ASカラ
ム(20×250mm)、CHIRALPAK ADカラム(20×250mm)、CH
IRALCEL(登録商標)ODカラム(20×250mm)、CHIRALCEL(登
録商標)IAカラム(20×250mm)、CHIRALCEL(登録商標)OJカラム
(20×250mm)(Daicel Chemical Industries, L
td.)のうちの1つで、キラル分析的クロマトグラフィーに対して認定されている所望
の定組成溶媒系で、又は、超臨界流体(SFC)条件によって、実施した。
別途示されていない限り、化合物の中の各キラル中心が「S」立体配置若しくは「R」
立体配置で存在し得るか又はそれら両方の混合物として存在し得るということは理解され
る。式(I)で表される一部の化合物は、リンキラル中心を含み得る。実施例6−28は
、リンキラル中心を含んでいる。実施例6−28のそれぞれの異性体混合物を分離させて
、実施例において実施した分離に由来する観察されたそれらの溶離する順番に基づいて、
、異性体#A(例えば、異性体6A)(速く溶離する異性体)及び異性体#B(例えば、
異性体6B)(遅く溶離する異性体)とした。保持時間は、実施例における各異性体の溶
離の相対的な順番を示すためにのみ与えられている。分離された異性体の溶離する順番は
、本明細書中で使用された条件と異なる条件下で実施された場合は、異なることもあり得
る。実施例6−23及び実施例26−28の分離された「A」立体異性体及び「B」立体
異性体のそれぞれにおけるリンキラル中心の絶対立体化学(R 又は S)は確認しなか
った。「A」及び「B」は、溶離する順番を単に示しているのみである。実施例24及び
実施例25の分離された「A」異性体及び「B」異性体のそれぞれに対して、リンキラル
中心の絶対立体化学(R 又は S)を確認した。リンキラル中心を示すために、実施例
の化合物の関連する化学構造図において、星印(*)を使用することができる。
立体配置で存在し得るか又はそれら両方の混合物として存在し得るということは理解され
る。式(I)で表される一部の化合物は、リンキラル中心を含み得る。実施例6−28は
、リンキラル中心を含んでいる。実施例6−28のそれぞれの異性体混合物を分離させて
、実施例において実施した分離に由来する観察されたそれらの溶離する順番に基づいて、
、異性体#A(例えば、異性体6A)(速く溶離する異性体)及び異性体#B(例えば、
異性体6B)(遅く溶離する異性体)とした。保持時間は、実施例における各異性体の溶
離の相対的な順番を示すためにのみ与えられている。分離された異性体の溶離する順番は
、本明細書中で使用された条件と異なる条件下で実施された場合は、異なることもあり得
る。実施例6−23及び実施例26−28の分離された「A」立体異性体及び「B」立体
異性体のそれぞれにおけるリンキラル中心の絶対立体化学(R 又は S)は確認しなか
った。「A」及び「B」は、溶離する順番を単に示しているのみである。実施例24及び
実施例25の分離された「A」異性体及び「B」異性体のそれぞれに対して、リンキラル
中心の絶対立体化学(R 又は S)を確認した。リンキラル中心を示すために、実施例
の化合物の関連する化学構造図において、星印(*)を使用することができる。
(R)−イソプロピル3−アミノブタノエート塩酸塩: (R)−3−アミノブタン酸
(2g、19.4mmol)をプロパン−2−オール(30mL)に溶解させた溶液に、
−50℃で、塩化チオニル(6.9g、58.2mmol)を滴下して加えた。その混合
物を周囲温度まで昇温させ、次いで、80℃で6時間加熱した。その反応混合物を減圧下
で濃縮して、残渣が得られた。その残渣を氷冷ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題
化合物が得られた:LC/MS:[(M+1)]+=146.1。
(2g、19.4mmol)をプロパン−2−オール(30mL)に溶解させた溶液に、
−50℃で、塩化チオニル(6.9g、58.2mmol)を滴下して加えた。その混合
物を周囲温度まで昇温させ、次いで、80℃で6時間加熱した。その反応混合物を減圧下
で濃縮して、残渣が得られた。その残渣を氷冷ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題
化合物が得られた:LC/MS:[(M+1)]+=146.1。
(R)−シクロペンチル2−アミノプロパノエート: 中間体Bは、シクロペンタノー
ル(60mL)の中の塩化チオニル(7.8g、67.3mmol)と(R)−2−アミ
ノプロパン酸(2.0g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して記
載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=158.1
。
ル(60mL)の中の塩化チオニル(7.8g、67.3mmol)と(R)−2−アミ
ノプロパン酸(2.0g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して記
載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=158.1
。
(S)−イソプロピル3−アミノ−2−メチルプロパノエート塩酸塩: 中間体Cは、
プロパン−2−オール(30mL)の中の塩化チオニル(6.9g、58.2mmol)
と(S)−3−アミノブタン酸(2g、19.4mmol)から出発して、中間体Aの合
成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+
=146.2。
プロパン−2−オール(30mL)の中の塩化チオニル(6.9g、58.2mmol)
と(S)−3−アミノブタン酸(2g、19.4mmol)から出発して、中間体Aの合
成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+
=146.2。
(R)−イソプロピル3−アミノ−2−メチルプロパノエート塩酸塩: 中間体Dは、
プロパン−2−オール(30mL)の中の塩化チオニル(3.4g、29.1mmol)
と(R)−3−アミノ−2−メチルプロパン酸(1g、9.7mmol)から出発して、
中間体Aの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(
M+1)]+=146.1。
プロパン−2−オール(30mL)の中の塩化チオニル(3.4g、29.1mmol)
と(R)−3−アミノ−2−メチルプロパン酸(1g、9.7mmol)から出発して、
中間体Aの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(
M+1)]+=146.1。
(S)−イソプロピル3−アミノ−2−メチルプロパノエート塩酸塩: 中間体Eは、
プロパン−2−オール(30mL)の中の塩化チオニル(3.4g、29.1mmol)
と(S)−3−アミノ−2−メチルプロパン酸(1g、9.7mmol)から出発して、
中間体Aの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(
M+1)]+=146.0。
プロパン−2−オール(30mL)の中の塩化チオニル(3.4g、29.1mmol)
と(S)−3−アミノ−2−メチルプロパン酸(1g、9.7mmol)から出発して、
中間体Aの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(
M+1)]+=146.0。
イソプロピル(S)−3−アミノ−4−メチルペンタノエート塩酸塩: 中間体Fは、
プロパン−2−オール(50mL)の中の塩化チオニル(8.16g、68.6mmol
)と(S)−3−アミノ−4−メチルペンタン酸(3g、22.87mmol)から出発
して、中間体Aの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS
:[(M+1)]+=174.0。
プロパン−2−オール(50mL)の中の塩化チオニル(8.16g、68.6mmol
)と(S)−3−アミノ−4−メチルペンタン酸(3g、22.87mmol)から出発
して、中間体Aの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS
:[(M+1)]+=174.0。
(S)−シクロペンチル2−アミノプロパノエート: 中間体Gは、シクロペンタノー
ル(60mL)の中の塩化チオニル(7.8g、67.3mmol)と(S)−2−アミ
ノプロパン酸(2.0g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して記
載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=158.0
。
ル(60mL)の中の塩化チオニル(7.8g、67.3mmol)と(S)−2−アミ
ノプロパン酸(2.0g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して記
載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=158.0
。
(S)−シクロブチル2−アミノプロパノエート塩酸塩: 中間体Hは、シクロブタノ
ール(30mL)の中の塩化チオニル(7.8g、67.3mmol)と(S)−2−ア
ミノプロパン酸(2.0g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して
記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=144.
2。
ール(30mL)の中の塩化チオニル(7.8g、67.3mmol)と(S)−2−ア
ミノプロパン酸(2.0g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して
記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=144.
2。
(S)−シクロヘキシル2−アミノプロパノエート塩酸塩: 中間体Iは、シクロヘキ
サノール(50mL)の中の塩化チオニル(8.0g、67.3mmol)と(S)−2
−アミノプロパン酸(2g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して
記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=172.
1。
サノール(50mL)の中の塩化チオニル(8.0g、67.3mmol)と(S)−2
−アミノプロパン酸(2g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して
記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=172.
1。
(S)−イソブチル2−アミノプロパノエート塩酸塩: 中間体Jは、2−メチルプロ
パン−1−オール(50mL)の中の塩化チオニル(8.0g、67.3mmol)と(
S)−2−アミノプロパン酸(2g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成
に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=
146.2。
パン−1−オール(50mL)の中の塩化チオニル(8.0g、67.3mmol)と(
S)−2−アミノプロパン酸(2g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成
に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=
146.2。
(S)−ブチル2−アミノプロパノエート塩酸塩: 中間体Kは、ブタン−1−オール
(50mL)の中の塩化チオニル(8.0g、67.3mmol)と(S)−2−アミノ
プロパン酸(2g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して記載され
ている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=146.2。
(50mL)の中の塩化チオニル(8.0g、67.3mmol)と(S)−2−アミノ
プロパン酸(2g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して記載され
ている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=146.2。
(S)−ペンチル2−アミノプロパノエート塩酸塩: 中間体Lは、ペンタン−1−オ
ール(50mL)の中の塩化チオニル(8.0g、67.3mmol)と(S)−2−ア
ミノプロパン酸(2g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して記載
されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=160.2。
ール(50mL)の中の塩化チオニル(8.0g、67.3mmol)と(S)−2−ア
ミノプロパン酸(2g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して記載
されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=160.2。
(S)−ヘプチル2−アミノプロパノエート塩酸塩: 中間体Mは、ヘプタン−1−オ
ール(50mL)の中の塩化チオニル(8.0g、67.3mmol)と(S)−2−ア
ミノプロパン酸(2g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して記載
されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=188.2。
ール(50mL)の中の塩化チオニル(8.0g、67.3mmol)と(S)−2−ア
ミノプロパン酸(2g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して記載
されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=188.2。
(R)−シクロブチル2−アミノプロパノエート塩酸塩: 中間体Nは、シクロブタノ
ール(30mL)の中の塩化チオニル(7.8g、67.3mmol)と(R)−2−ア
ミノプロパン酸(2.0g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して
記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=144.
0。
ール(30mL)の中の塩化チオニル(7.8g、67.3mmol)と(R)−2−ア
ミノプロパン酸(2.0g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して
記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=144.
0。
(R)−シクロヘキシル2−アミノプロパノエート塩酸塩: 中間体Oは、シクロヘキ
サノール(50mL)の中の塩化チオニル(8.0g、67.3mmol)と(R)−2
−アミノプロパン酸(2g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して
記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=172.
1。
サノール(50mL)の中の塩化チオニル(8.0g、67.3mmol)と(R)−2
−アミノプロパン酸(2g、22.5mmol)から出発して、中間体Aの合成に関して
記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=172.
1。
イソプロピル2−アミノ−2−メチルプロパノエート塩酸塩:
イソプロパノールの希釈していない溶液(89mL、1164mmol)を室温で2分
間かけて塩化チオニル(15.57mL、213mmol)でゆっくりと処理した(約6
0℃になるまで発熱)。その混合物を2−アミノ−2−メチルプロパン酸(20g、19
4mmol)で処理し、環流冷却器を取り付けた。その懸濁液を85℃(環流)まで加熱
し、3日間撹拌した。生じた透明な溶液を濃縮乾燥させた。得られた油状物を、ジエチル
エーテルとヘキサンの中で摩砕することによって、結晶化させた。その固体を濾過によっ
て単離し、高真空下で乾燥させて、標題化合物が得られた:LC/MS:[(M+1)]
+=146.1。
イソプロパノールの希釈していない溶液(89mL、1164mmol)を室温で2分
間かけて塩化チオニル(15.57mL、213mmol)でゆっくりと処理した(約6
0℃になるまで発熱)。その混合物を2−アミノ−2−メチルプロパン酸(20g、19
4mmol)で処理し、環流冷却器を取り付けた。その懸濁液を85℃(環流)まで加熱
し、3日間撹拌した。生じた透明な溶液を濃縮乾燥させた。得られた油状物を、ジエチル
エーテルとヘキサンの中で摩砕することによって、結晶化させた。その固体を濾過によっ
て単離し、高真空下で乾燥させて、標題化合物が得られた:LC/MS:[(M+1)]
+=146.1。
ブチル2−アミノ−2−メチルプロパノエート塩酸塩:
中間体Qは、2−アミノ−2−メチルプロパン酸から出発し、n−ブタノールを使用し
た以外は、中間体Pの合成に関して記載されている方法と同様の方法で8mmolスケー
ルで調製して、標題化合物が得られた:LC/MS:[(M+1)]+=160.1。
中間体Qは、2−アミノ−2−メチルプロパン酸から出発し、n−ブタノールを使用し
た以外は、中間体Pの合成に関して記載されている方法と同様の方法で8mmolスケー
ルで調製して、標題化合物が得られた:LC/MS:[(M+1)]+=160.1。
ペンチル2−アミノ−2−メチルプロパノエート塩酸塩:
ペンタン−1−オールの希釈していない溶液(205g、2327mmol)を室温で
10分間かけて塩化チオニル(15.57mL、213mmol)でゆっくりと処理した
。その混合物を2−アミノ−2−メチルプロパン酸(40g、388mmol)で処理し
、環流冷却器を取り付け、80℃で週末にかけて撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃
縮し、次いで、水(1L)に溶解させ、1:1のEtOAc/ヘキサン(2×2L)、ヘ
キサン(1×2L)及びジクロロメタン(3×1L)で洗浄した。その水層を濃縮し、ア
セトニトリルと共沸させ、次いで、トルエンと共沸させた。その残渣を高真空下で一晩乾
燥させた。その固体を約500mLのジエチルエーテルを用いて摩砕し、濾過し、乾燥さ
せて、標題化合物が得られた:LC/MS:[(M+1)]+=174.2。
ペンタン−1−オールの希釈していない溶液(205g、2327mmol)を室温で
10分間かけて塩化チオニル(15.57mL、213mmol)でゆっくりと処理した
。その混合物を2−アミノ−2−メチルプロパン酸(40g、388mmol)で処理し
、環流冷却器を取り付け、80℃で週末にかけて撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃
縮し、次いで、水(1L)に溶解させ、1:1のEtOAc/ヘキサン(2×2L)、ヘ
キサン(1×2L)及びジクロロメタン(3×1L)で洗浄した。その水層を濃縮し、ア
セトニトリルと共沸させ、次いで、トルエンと共沸させた。その残渣を高真空下で一晩乾
燥させた。その固体を約500mLのジエチルエーテルを用いて摩砕し、濾過し、乾燥さ
せて、標題化合物が得られた:LC/MS:[(M+1)]+=174.2。
ヘキシル2−アミノ−2−メチルプロパノエート塩酸塩:
中間体Sは、2−アミノ−2−メチルプロパン酸から出発し、n−ヘキサノールを使用
した以外は、中間体Rの合成に関して記載されている方法と同様の方法で388mmol
スケールで調製して、標題化合物が得られた:LC/MS:[(M+1)]+=187.
9。
中間体Sは、2−アミノ−2−メチルプロパン酸から出発し、n−ヘキサノールを使用
した以外は、中間体Rの合成に関して記載されている方法と同様の方法で388mmol
スケールで調製して、標題化合物が得られた:LC/MS:[(M+1)]+=187.
9。
イソブチル2−アミノ−2−メチルプロパノエート塩酸塩:
中間体Tは、2−アミノ−2−メチルプロパン酸から出発し、イソブタノールを使用し
た以外は、中間体Rの合成に関して記載されている方法と同様の方法で36.8mmol
スケールで調製して、標題化合物が得られた:LC/MS:[(M+1)]+=160.
1。
中間体Tは、2−アミノ−2−メチルプロパン酸から出発し、イソブタノールを使用し
た以外は、中間体Rの合成に関して記載されている方法と同様の方法で36.8mmol
スケールで調製して、標題化合物が得られた:LC/MS:[(M+1)]+=160.
1。
P−{[(1R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−1−メチルエトキ
シ]メチル}−N−[(1S)−1−メチル−2−(1−メチルエトキシ)−2−オキソ
エチル]ホスホンアミド酸: (R)−(((1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イ
ル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)ホスホン酸(本明細書中ではTFVと称され
る、3.0g、10.5mmol)を水(50mL)に溶解させた溶液に、周囲温度で、
EDC(10.0g、52.2mmol)及び(S)−イソプロピル2−アミノプロパノ
エート塩酸塩(8.8g、52.2mmol)を添加した。得られた溶液のpH値をTE
A(5.3g、52.2mmol)を用いて7.2〜7.6に調節した。得られた混合物
を40℃で16時間撹拌した。反応が終了したら、その反応混合物を周囲温度まで冷却し
、減圧下で濃縮した。その残渣を、下記条件(カラム:C18、330g、20−35μ
m、100Å; 移動相A:水(5mM NH4HCO3含有); 移動相B:ACN;
勾配:25分間で5〜20%B; 流量:50mL/分; 検出 254nm; 保持
時間:18分)のもと、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られ
た:LC/MS:[(M+1)]+=401.2。
シ]メチル}−N−[(1S)−1−メチル−2−(1−メチルエトキシ)−2−オキソ
エチル]ホスホンアミド酸: (R)−(((1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イ
ル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)ホスホン酸(本明細書中ではTFVと称され
る、3.0g、10.5mmol)を水(50mL)に溶解させた溶液に、周囲温度で、
EDC(10.0g、52.2mmol)及び(S)−イソプロピル2−アミノプロパノ
エート塩酸塩(8.8g、52.2mmol)を添加した。得られた溶液のpH値をTE
A(5.3g、52.2mmol)を用いて7.2〜7.6に調節した。得られた混合物
を40℃で16時間撹拌した。反応が終了したら、その反応混合物を周囲温度まで冷却し
、減圧下で濃縮した。その残渣を、下記条件(カラム:C18、330g、20−35μ
m、100Å; 移動相A:水(5mM NH4HCO3含有); 移動相B:ACN;
勾配:25分間で5〜20%B; 流量:50mL/分; 検出 254nm; 保持
時間:18分)のもと、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られ
た:LC/MS:[(M+1)]+=401.2。
P−{[(1R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−1−メチルエトキ
シ]メチル}−N−[(1R)−1−メチル−2−(1−メチルエトキシ)−2−オキソ
エチル]ホスホンアミド酸: 中間体Vは、(R)−イソプロピル2−アミノプロパノエ
ート塩酸塩とTFVから出発して、中間体Uの合成に関して記載されている方法と同様の
方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=401.2。
シ]メチル}−N−[(1R)−1−メチル−2−(1−メチルエトキシ)−2−オキソ
エチル]ホスホンアミド酸: 中間体Vは、(R)−イソプロピル2−アミノプロパノエ
ート塩酸塩とTFVから出発して、中間体Uの合成に関して記載されている方法と同様の
方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=401.2。
P−(((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イルオ
キシ)メチル)−N−((S)−1−イソブトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)ホ
スホンアミド酸: 中間体Wは、中間体JとTFVから出発して、中間体Uの合成に関し
て記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=415
.0。
キシ)メチル)−N−((S)−1−イソブトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)ホ
スホンアミド酸: 中間体Wは、中間体JとTFVから出発して、中間体Uの合成に関し
て記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=415
.0。
P−(((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イルオ
キシ)メチル)−N−((S)−3−イソプロポキシ−2−メチル−3−オキソプロピル
)ホスホンアミド酸: 中間体Xは、中間体EとTFVから出発して、中間体Uの合成に
関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=4
15.1。
キシ)メチル)−N−((S)−3−イソプロポキシ−2−メチル−3−オキソプロピル
)ホスホンアミド酸: 中間体Xは、中間体EとTFVから出発して、中間体Uの合成に
関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=4
15.1。
P−(((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イルオ
キシ)メチル)−N−((S)−1−シクロブトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)
ホスホンアミド酸: 中間体Yは、中間体HとTFVから出発して、中間体Uの合成に関
して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=41
3.0。
キシ)メチル)−N−((S)−1−シクロブトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)
ホスホンアミド酸: 中間体Yは、中間体HとTFVから出発して、中間体Uの合成に関
して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=41
3.0。
P−(((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イルオ
キシ)メチル)−N−((S)−1−(シクロヘキシルオキシ)−1−オキソプロパン−
2−イル)ホスホンアミド酸: 中間体Zは、中間体IとTFVから出発して、中間体U
の合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)
]+=441.1。
キシ)メチル)−N−((S)−1−(シクロヘキシルオキシ)−1−オキソプロパン−
2−イル)ホスホンアミド酸: 中間体Zは、中間体IとTFVから出発して、中間体U
の合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)
]+=441.1。
P−(((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イルオ
キシ)メチル)−N−((S)−1−ブトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)ホスホ
ンアミド酸: 中間体AAは、中間体KとTFVから出発して、中間体Uの合成に関して
記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=415.
0。
キシ)メチル)−N−((S)−1−ブトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)ホスホ
ンアミド酸: 中間体AAは、中間体KとTFVから出発して、中間体Uの合成に関して
記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=415.
0。
P−(((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イルオ
キシ)メチル)−N−((S)−1−オキソ−1−(ペンチルオキシ)プロパン−2−イ
ル)ホスホンアミド酸: 中間体BBは、中間体LとTFVから出発して、中間体Uの合
成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+
=457.2。
キシ)メチル)−N−((S)−1−オキソ−1−(ペンチルオキシ)プロパン−2−イ
ル)ホスホンアミド酸: 中間体BBは、中間体LとTFVから出発して、中間体Uの合
成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+
=457.2。
P−(((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イルオ
キシ)メチル)−N−((S)−1−(ヘプチルオキシ)−1−オキソプロパン−2−イ
ル)ホスホンアミド酸: 中間体CCは、中間体MとTFVから出発して、中間体Uの合
成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+
=429.0。
キシ)メチル)−N−((S)−1−(ヘプチルオキシ)−1−オキソプロパン−2−イ
ル)ホスホンアミド酸: 中間体CCは、中間体MとTFVから出発して、中間体Uの合
成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+
=429.0。
P−(((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イルオ
キシ)メチル)−N−((R)−1−シクロブトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)
ホスホンアミド酸: 中間体DDは、中間体NとTFVから出発して、中間体Uの合成に
関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=4
12.9。
キシ)メチル)−N−((R)−1−シクロブトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)
ホスホンアミド酸: 中間体DDは、中間体NとTFVから出発して、中間体Uの合成に
関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1)]+=4
12.9。
P−(((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イルオ
キシ)メチル)−N−((R)−1−(シクロヘキシルオキシ)−1−オキソプロパン−
2−イル)ホスホンアミド酸: 中間体EEは、中間体OとTFVから出発して、中間体
Uの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1
)]+=441.1。
キシ)メチル)−N−((R)−1−(シクロヘキシルオキシ)−1−オキソプロパン−
2−イル)ホスホンアミド酸: 中間体EEは、中間体OとTFVから出発して、中間体
Uの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1
)]+=441.1。
P−(((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イルオ
キシ)メチル)−N−((R)−1−(シクロペンチルオキシ)−1−オキソプロパン−
2−イル)ホスホンアミド酸: 中間体FFは、中間体BとTFVから出発して、中間体
Uの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1
)]+=427.0。
キシ)メチル)−N−((R)−1−(シクロペンチルオキシ)−1−オキソプロパン−
2−イル)ホスホンアミド酸: 中間体FFは、中間体BとTFVから出発して、中間体
Uの合成に関して記載されている方法と同様の方法で調製した:LC/MS:[(M+1
)]+=427.0。
(R)−(((1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オ
キシ)メチル)ホスホン酸ジクロリド塩酸塩(HH)
(R)−(((1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オ
キシ)メチル)ホスホン酸塩酸塩(30g、93mmol)をアセトニトリル(600m
L)に懸濁させた懸濁液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル(27.1mL、371
mmol)を添加し、その混合物を8時間75℃に加熱した。その混合物を室温まで冷却
し、蒸留装置に取り付けた。次いで、その反応混合物を減圧下で40℃まで加熱して蒸留
を実施した。その反応混合物の体積が150mLになるまで蒸留を続けた。得られたスラ
リーを室温で一晩撹拌した。そのフラスコをグローブボックスに移し、固体を濾過した。
その固体を2−MeTHF(100mL)で洗浄した。次いで、その固体をグローブボッ
クスの中で減圧下で乾燥させて、中間体HHが固体として得られた。
キシ)メチル)ホスホン酸ジクロリド塩酸塩(HH)
(R)−(((1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オ
キシ)メチル)ホスホン酸塩酸塩(30g、93mmol)をアセトニトリル(600m
L)に懸濁させた懸濁液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル(27.1mL、371
mmol)を添加し、その混合物を8時間75℃に加熱した。その混合物を室温まで冷却
し、蒸留装置に取り付けた。次いで、その反応混合物を減圧下で40℃まで加熱して蒸留
を実施した。その反応混合物の体積が150mLになるまで蒸留を続けた。得られたスラ
リーを室温で一晩撹拌した。そのフラスコをグローブボックスに移し、固体を濾過した。
その固体を2−MeTHF(100mL)で洗浄した。次いで、その固体をグローブボッ
クスの中で減圧下で乾燥させて、中間体HHが固体として得られた。
31P NMRによる特徴付けのために、中間体HHを無水MeOHに溶解させて、H
Hのビス−メトキシ付加体を調製した:31P NMR(202.5MHz;CD3OD
)δ 24.55; LCMS:[(M+1)]+=316.11。
Hのビス−メトキシ付加体を調製した:31P NMR(202.5MHz;CD3OD
)δ 24.55; LCMS:[(M+1)]+=316.11。
1−メチルエチル8−{[(1R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−
1−メチルエトキシ]メチル}−2−メチル−4−オキソ−3−オキサ−7,9−ジアザ
−8−ホスファドデカン−12−オエート8−オキシド(1):
段階1: イソプロピル3−アミノプロパノエート塩酸塩(中間体GG): 3−アミ
ノプロパン酸(0.5g、5.61mmol)をプロパン−2−オール(10mL)に溶
解させた溶液に、50℃で、塩化チオニル(2.0g、16.8mmol)を滴下して加
えた。その混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで、80℃で6時間加熱した。その反応
混合物を減圧下で濃縮して、残渣が得られた。その残渣を氷冷ジエチルエーテルを用いて
摩砕して、標題化合物が得られた:LC/MS:[(M+1)]+=132.1。
1−メチルエトキシ]メチル}−2−メチル−4−オキソ−3−オキサ−7,9−ジアザ
−8−ホスファドデカン−12−オエート8−オキシド(1):
段階1: イソプロピル3−アミノプロパノエート塩酸塩(中間体GG): 3−アミ
ノプロパン酸(0.5g、5.61mmol)をプロパン−2−オール(10mL)に溶
解させた溶液に、50℃で、塩化チオニル(2.0g、16.8mmol)を滴下して加
えた。その混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで、80℃で6時間加熱した。その反応
混合物を減圧下で濃縮して、残渣が得られた。その残渣を氷冷ジエチルエーテルを用いて
摩砕して、標題化合物が得られた:LC/MS:[(M+1)]+=132.1。
段階2: 1−メチルエチル8−{[(1R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9
−イル)−1−メチルエトキシ]メチル}−2−メチル−4−オキソ−3−オキサ−7,
9−ジアザ−8−ホスファドデカン−12−オエート8−オキシド: (R)−(((1
−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)ホス
ホン酸(本明細書中ではTFVと称される、100mg、0.35mmol)をピリジン
(5mL)に懸濁させた懸濁液に、周囲温度で、中間体GG(183mg、1.39mm
ol)、Et3N(211mg、2.09mmol)、PPh3(365mg、1.39
mmol)及び1,2−ジ(ピリジン−2−イル)ジスルファン(アルドリチオール、3
07mg、1.39mmol)を添加した。得られた混合物を、N2雰囲気下、60℃で
16時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカ
ゲル上での勾配溶離(1%から10%までのMeOH/CH2Cl2)で精製して、標題
化合物が得られた:1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 8.37(s,1H
),8.03(s,1H),6.04(br s,2H),5.07−4.99(m,2
H),4.40(dd,J=3.2;14.4Hz,1H),4.15(dd,J=7.
6;14.4Hz,1H),3.94−3.90(m,1H),3.77(dd,J=8
.4;12.8Hz,1H),3.46(dd,J=8.4;12.8Hz,1H),3
.25−3.09(m,6H),2.49(t,J=6.4Hz,2H),2.44(t
,J=6.4Hz,2H),1.26−1.23(m,15H); 31P NMR(1
62MHz;CDCl3)δ 23.12; LC/MS:[(M+1)]+=514.
1。
−イル)−1−メチルエトキシ]メチル}−2−メチル−4−オキソ−3−オキサ−7,
9−ジアザ−8−ホスファドデカン−12−オエート8−オキシド: (R)−(((1
−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)ホス
ホン酸(本明細書中ではTFVと称される、100mg、0.35mmol)をピリジン
(5mL)に懸濁させた懸濁液に、周囲温度で、中間体GG(183mg、1.39mm
ol)、Et3N(211mg、2.09mmol)、PPh3(365mg、1.39
mmol)及び1,2−ジ(ピリジン−2−イル)ジスルファン(アルドリチオール、3
07mg、1.39mmol)を添加した。得られた混合物を、N2雰囲気下、60℃で
16時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカ
ゲル上での勾配溶離(1%から10%までのMeOH/CH2Cl2)で精製して、標題
化合物が得られた:1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 8.37(s,1H
),8.03(s,1H),6.04(br s,2H),5.07−4.99(m,2
H),4.40(dd,J=3.2;14.4Hz,1H),4.15(dd,J=7.
6;14.4Hz,1H),3.94−3.90(m,1H),3.77(dd,J=8
.4;12.8Hz,1H),3.46(dd,J=8.4;12.8Hz,1H),3
.25−3.09(m,6H),2.49(t,J=6.4Hz,2H),2.44(t
,J=6.4Hz,2H),1.26−1.23(m,15H); 31P NMR(1
62MHz;CDCl3)δ 23.12; LC/MS:[(M+1)]+=514.
1。
2−MeTHF(1.65mL)/DCM(0.41mL)の中の中間体HH(200
mg、0.62mmol)と中間体GG(217mg、1.30mmol)の混合物をト
リメチルアミン(0.43mL、3.1mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。そ
の混合物を濃縮し、その残渣を1:1のMeCN/水(4mL)に溶解させ、逆相クロマ
トグラフィー(XBridge 10μm C18 30×250mm カラム; 30
分間かけて、NH4HCO3の5mM溶液の中の10−70% CH3CN)で直接精製
して、化合物1が得られた:LC/MS:[(M+1)]+=514.1。
mg、0.62mmol)と中間体GG(217mg、1.30mmol)の混合物をト
リメチルアミン(0.43mL、3.1mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。そ
の混合物を濃縮し、その残渣を1:1のMeCN/水(4mL)に溶解させ、逆相クロマ
トグラフィー(XBridge 10μm C18 30×250mm カラム; 30
分間かけて、NH4HCO3の5mM溶液の中の10−70% CH3CN)で直接精製
して、化合物1が得られた:LC/MS:[(M+1)]+=514.1。
1−メチルエチルN−[(S)−{[(1R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9
−イル)−1−メチルエトキシ]メチル}{[(2S)−2−メチル−3−(1−メチル
エトキシ)−3−オキソプロピル]アミノ}ホスホリル]−L−アラニネート、及び、1
−メチルエチルN−[(R)−{[(1R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イ
ル)−1−メチルエトキシ]メチル}{[(2S)−2−メチル−3−(1−メチルエト
キシ)−3−オキソプロピル]アミノ}ホスホリル]−L−アラニネート(6A及び6B
):
中間体U(100mg、0.25mmol)をピリジン(5mL)に溶解させた溶液に
、周囲温度で、中間体E(43.5mg、0.30mmol)、Et3N(50mg、0
.50mmol)、1,2−ジ(ピリジン−2−イル)ジスルファン(アルドリチオール
、110mg、0.50mmol)及びPPh3(131mg、0.50mmol)を添
加した。得られた混合物を、N2雰囲気下、60℃で3時間撹拌した。その反応混合物を
周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムでの勾配溶離(1
%から10%までのMeOH/CH2Cl2)で精製して、リンにおける2種類の異性体
の混合物が得られた。次いで、これらの異性体を、下記条件(カラム:Chiralpa
k IA 2×25cm、5um; 移動相:ヘキサン/EtOH(80/20、25分
); 流量:20mL/分; 検出 254/220nm)のもと、分取Chiral−
HPLCで分離させて、異性体6A(速く溶離、RT=14.2分)が固体として得られ
た:1H NMR(400MHz;CD3OD)δ 8.24(s,1H),8.22(
s,1H),5.04−4.97(m,2H),4.39(dd,J=3.2Hz,14
.4Hz,1H),4.25(q,J=7.2Hz,1H),3.97−3.94(m,
1H),3.90−3.85(m,1H),3.80(dd,J=8.8;13.2Hz
,1H),3.55(dd,J=9.6;13.2Hz,1H),3.03−2.98(
m,1H),2.88−2.82(m,1H),2.54−2.50(m,1H),1.
35(d,J=6.8Hz,3H),1.31−1.22(m,15H),1.09(d
,J=6.8Hz,3H); 31P NMR(162MHz;CD3OD)δ 24.
87; LC/MS:[(M+1)]+=528.5;及び、異性体6B(遅く溶離、R
T=20分)が固体として得られた:1H NMR(400MHz;CD3OD)δ 8
.23(s,2H),5.05−4.99(m,1H),4.95−4.90(m,1H
),4.42(dd,J=3.2;14.4Hz,1H),4.24(q,J=7.2H
z,1H),3.99−3.97(m,1H),3.85−3.79(m,2H),3.
57(dd,J=10.8;13.2Hz,1H),3.16−3.09(m,1H),
2.98−2.91(m,1H),2.59−2.51(m,1H),1.33(d,J
=7.2Hz,3H),1.26−1.21(m,15H),1.15(d,J=6.8
Hz,3H); 31P NMR(162MHz;CD3OD)δ 25.04; LC
/MS:[(M+1)]+=528.4。
−イル)−1−メチルエトキシ]メチル}{[(2S)−2−メチル−3−(1−メチル
エトキシ)−3−オキソプロピル]アミノ}ホスホリル]−L−アラニネート、及び、1
−メチルエチルN−[(R)−{[(1R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イ
ル)−1−メチルエトキシ]メチル}{[(2S)−2−メチル−3−(1−メチルエト
キシ)−3−オキソプロピル]アミノ}ホスホリル]−L−アラニネート(6A及び6B
):
中間体U(100mg、0.25mmol)をピリジン(5mL)に溶解させた溶液に
、周囲温度で、中間体E(43.5mg、0.30mmol)、Et3N(50mg、0
.50mmol)、1,2−ジ(ピリジン−2−イル)ジスルファン(アルドリチオール
、110mg、0.50mmol)及びPPh3(131mg、0.50mmol)を添
加した。得られた混合物を、N2雰囲気下、60℃で3時間撹拌した。その反応混合物を
周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムでの勾配溶離(1
%から10%までのMeOH/CH2Cl2)で精製して、リンにおける2種類の異性体
の混合物が得られた。次いで、これらの異性体を、下記条件(カラム:Chiralpa
k IA 2×25cm、5um; 移動相:ヘキサン/EtOH(80/20、25分
); 流量:20mL/分; 検出 254/220nm)のもと、分取Chiral−
HPLCで分離させて、異性体6A(速く溶離、RT=14.2分)が固体として得られ
た:1H NMR(400MHz;CD3OD)δ 8.24(s,1H),8.22(
s,1H),5.04−4.97(m,2H),4.39(dd,J=3.2Hz,14
.4Hz,1H),4.25(q,J=7.2Hz,1H),3.97−3.94(m,
1H),3.90−3.85(m,1H),3.80(dd,J=8.8;13.2Hz
,1H),3.55(dd,J=9.6;13.2Hz,1H),3.03−2.98(
m,1H),2.88−2.82(m,1H),2.54−2.50(m,1H),1.
35(d,J=6.8Hz,3H),1.31−1.22(m,15H),1.09(d
,J=6.8Hz,3H); 31P NMR(162MHz;CD3OD)δ 24.
87; LC/MS:[(M+1)]+=528.5;及び、異性体6B(遅く溶離、R
T=20分)が固体として得られた:1H NMR(400MHz;CD3OD)δ 8
.23(s,2H),5.05−4.99(m,1H),4.95−4.90(m,1H
),4.42(dd,J=3.2;14.4Hz,1H),4.24(q,J=7.2H
z,1H),3.99−3.97(m,1H),3.85−3.79(m,2H),3.
57(dd,J=10.8;13.2Hz,1H),3.16−3.09(m,1H),
2.98−2.91(m,1H),2.59−2.51(m,1H),1.33(d,J
=7.2Hz,3H),1.26−1.21(m,15H),1.15(d,J=6.8
Hz,3H); 31P NMR(162MHz;CD3OD)δ 25.04; LC
/MS:[(M+1)]+=528.4。
1−メチルエチルN−[(S)−{[(1R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9
−イル)−1−メチルエトキシ]メチル}{[3−(1−メチルエトキシ)−3−オキソ
プロピル]アミノ}ホスホリル]−L−アラニネート、及び、1−メチルエチルN−[(
R)−{[(1R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−1−メチルエトキ
シ]メチル}{[3−(1−メチルエトキシ)−3−オキソプロピル]アミノ}ホスホリ
ル]−L−アラニネート(7A及び7B):
上記2種類の標題化合物は、中間体Uと中間体AAから、例えば実施例6A/Bに関し
て記載されている方法と同様の方法で調製した。その2種類の異性体は、下記条件(カラ
ム:X Bridge C18、19×150mm、5μm; 移動相A(10mmol
/L 水中のNH4HCO3)、移動相B(CH3CN); 勾配:10分間で25〜3
0%B; 流量:20mL/分; 検出:254/220nm)のもと、Prep−HP
LCで分離させて、異性体7A(速く溶離、RT=5.5分)が固体として得られた:1
H NMR(400MHz;CD3OD)δ 8.23(s,1H),8.22(s,1
H),5.03−4.95(m,2H),4.40(dd,J=3.2;14.4Hz,
1H),4.28(dd,J=7.2;14.4Hz,1H),3.98−3.95(m
,1H),3.88(d,J=8.8Hz,1H),3.79(dd,J=7.6;13
.2Hz,1H),3.56(dd,J=9.6;13.2Hz,1H),3.10−3
.05(m,2H),2.43(t,J=6.8Hz,2H),1.35(d,J=7.
2Hz,3H),1.28−1.21(m,15H); 31P NMR(162MHz
;CD3OD)δ 24.93(分離); LC/MS:[(M+1)]+=514.5
;及び、異性体7B(遅く溶離、RT=7.3分)が固体として得られた:1H NMR
(400MHz;CD3OD)δ 8.23(s,1H),8.22(s,1H),5.
03(q,J=6.0Hz,1H),4.90(q,J=6.0Hz,1H),4.43
(dd,J=3.2;14.4Hz,1H),4.25(dd,J=7.2;14.8H
z,1H),3.98−3.95(m,1H),3.83−3.77(m,2H),3.
58(dd,J=10.4;12.8Hz,1H),3.18−3.12(m,2H),
2.47(t,J=6.8Hz,2H),1.33(d,J=7.2Hz,3H),1.
27−1.21(m,15H); 31P NMR(162MHz;CD3OD)δ 2
5.16(分離); LC/MS:[(M+1)]+=514.5。
−イル)−1−メチルエトキシ]メチル}{[3−(1−メチルエトキシ)−3−オキソ
プロピル]アミノ}ホスホリル]−L−アラニネート、及び、1−メチルエチルN−[(
R)−{[(1R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−1−メチルエトキ
シ]メチル}{[3−(1−メチルエトキシ)−3−オキソプロピル]アミノ}ホスホリ
ル]−L−アラニネート(7A及び7B):
上記2種類の標題化合物は、中間体Uと中間体AAから、例えば実施例6A/Bに関し
て記載されている方法と同様の方法で調製した。その2種類の異性体は、下記条件(カラ
ム:X Bridge C18、19×150mm、5μm; 移動相A(10mmol
/L 水中のNH4HCO3)、移動相B(CH3CN); 勾配:10分間で25〜3
0%B; 流量:20mL/分; 検出:254/220nm)のもと、Prep−HP
LCで分離させて、異性体7A(速く溶離、RT=5.5分)が固体として得られた:1
H NMR(400MHz;CD3OD)δ 8.23(s,1H),8.22(s,1
H),5.03−4.95(m,2H),4.40(dd,J=3.2;14.4Hz,
1H),4.28(dd,J=7.2;14.4Hz,1H),3.98−3.95(m
,1H),3.88(d,J=8.8Hz,1H),3.79(dd,J=7.6;13
.2Hz,1H),3.56(dd,J=9.6;13.2Hz,1H),3.10−3
.05(m,2H),2.43(t,J=6.8Hz,2H),1.35(d,J=7.
2Hz,3H),1.28−1.21(m,15H); 31P NMR(162MHz
;CD3OD)δ 24.93(分離); LC/MS:[(M+1)]+=514.5
;及び、異性体7B(遅く溶離、RT=7.3分)が固体として得られた:1H NMR
(400MHz;CD3OD)δ 8.23(s,1H),8.22(s,1H),5.
03(q,J=6.0Hz,1H),4.90(q,J=6.0Hz,1H),4.43
(dd,J=3.2;14.4Hz,1H),4.25(dd,J=7.2;14.8H
z,1H),3.98−3.95(m,1H),3.83−3.77(m,2H),3.
58(dd,J=10.4;12.8Hz,1H),3.18−3.12(m,2H),
2.47(t,J=6.8Hz,2H),1.33(d,J=7.2Hz,3H),1.
27−1.21(m,15H); 31P NMR(162MHz;CD3OD)δ 2
5.16(分離); LC/MS:[(M+1)]+=514.5。
表2中の化合物は、実施例6A/Bに関して記載されている方法と同様の方法で調製し
た。項目「INT」を有している列には、例示されている各化合物を調製するのに使用し
た中間体実施例化合物が記載されている。ジアステレオ異性体は、Prep−HPLC又
は分取Chiral−HPLCのいずれかによって分離させた。各実施例の「A」異性体
(速く溶離)及び「B」異性体(遅く溶離)の絶対立体化学については確認しなかった。
た。項目「INT」を有している列には、例示されている各化合物を調製するのに使用し
た中間体実施例化合物が記載されている。ジアステレオ異性体は、Prep−HPLC又
は分取Chiral−HPLCのいずれかによって分離させた。各実施例の「A」異性体
(速く溶離)及び「B」異性体(遅く溶離)の絶対立体化学については確認しなかった。
イソプロピル(3R)−3−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プ
リン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−シクロブトキ
シ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)アミノ)ブタノエート、及び
、イソプロピル(3R)−3−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プ
リン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−シクロブトキ
シ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)アミノ)ブタノエート(18
A及び18B):
上記2種類の標題化合物は、中間体DDと中間体Aから、例えば実施例6A/Bに関し
て記載されている方法と同様の方法で調製し、下記条件(カラム:Chiralpak
IA 2×25cm、5um; 移動相:30分でヘキサン/EtOH(85/15);
流量:20mL/分; 検出:254/220)のもと、分取Chiral HPLC
で精製して、異性体18A(速く溶離、RT=18.7分)が固体として得られた:1H
NMR(300MHz;CD3OD)δ 8.18(s,1H),8.16(s,1H
),4.97−4.91(m,2H),4.34(dd,J=3.3;14.4Hz,1
H),4.23(dd,J=6.9;21.3Hz,1H),3.95−3.91(m,
1H),3.91−3.82(m,1H),3.79−3.72(m,1H),3.65
−3.58(m,1H),3.53−3.48(m,1H),2.43−2.25(m,
4H),2.12−1.97(m,2H),1.81−1.75(m,1H),1.63
−1.57(m,1H),1.35(d,J=7.2Hz,3H),1.20−1.15
(m,9H),1.04(d,J=6.6Hz,3H); 31P NMR(121MH
z;CD3OD)δ 23.37; LC/MS:[(M+1)]+=540.1;及び
、異性体18B(遅く溶離、RT=25.3分)が固体として得られた:1H NMR(
300MHz;CD3OD)δ 8.18(s,1H),8.17(s,1H),4.9
7−4.91(m,2H),4.34(dd,J=3.3;14.4Hz,1H),4.
19(dd,J=6.9;21.3Hz,1H),3.93−3.89(m,1H),3
.81−3.69(m,2H),3.65−3.48(m,2H),2.47(dd,J
=5.7;17.4Hz,1H),2.34−2.27(m,3H),2.11−1.9
8(m,2H),1.81−1.75(m,1H),1.69−1.59(m,1H),
1.25(d,J=7.2Hz,3H),1.19−1.13(m,12H); 31P
NMR(121MHz;CD3OD)δ 23.289; LC/MS:[(M+1)
]+=540.1。
リン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−シクロブトキ
シ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)アミノ)ブタノエート、及び
、イソプロピル(3R)−3−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プ
リン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−シクロブトキ
シ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)アミノ)ブタノエート(18
A及び18B):
上記2種類の標題化合物は、中間体DDと中間体Aから、例えば実施例6A/Bに関し
て記載されている方法と同様の方法で調製し、下記条件(カラム:Chiralpak
IA 2×25cm、5um; 移動相:30分でヘキサン/EtOH(85/15);
流量:20mL/分; 検出:254/220)のもと、分取Chiral HPLC
で精製して、異性体18A(速く溶離、RT=18.7分)が固体として得られた:1H
NMR(300MHz;CD3OD)δ 8.18(s,1H),8.16(s,1H
),4.97−4.91(m,2H),4.34(dd,J=3.3;14.4Hz,1
H),4.23(dd,J=6.9;21.3Hz,1H),3.95−3.91(m,
1H),3.91−3.82(m,1H),3.79−3.72(m,1H),3.65
−3.58(m,1H),3.53−3.48(m,1H),2.43−2.25(m,
4H),2.12−1.97(m,2H),1.81−1.75(m,1H),1.63
−1.57(m,1H),1.35(d,J=7.2Hz,3H),1.20−1.15
(m,9H),1.04(d,J=6.6Hz,3H); 31P NMR(121MH
z;CD3OD)δ 23.37; LC/MS:[(M+1)]+=540.1;及び
、異性体18B(遅く溶離、RT=25.3分)が固体として得られた:1H NMR(
300MHz;CD3OD)δ 8.18(s,1H),8.17(s,1H),4.9
7−4.91(m,2H),4.34(dd,J=3.3;14.4Hz,1H),4.
19(dd,J=6.9;21.3Hz,1H),3.93−3.89(m,1H),3
.81−3.69(m,2H),3.65−3.48(m,2H),2.47(dd,J
=5.7;17.4Hz,1H),2.34−2.27(m,3H),2.11−1.9
8(m,2H),1.81−1.75(m,1H),1.69−1.59(m,1H),
1.25(d,J=7.2Hz,3H),1.19−1.13(m,12H); 31P
NMR(121MHz;CD3OD)δ 23.289; LC/MS:[(M+1)
]+=540.1。
表3中の化合物は、実施例18A及び実施例18Bに関して記載されている方法と同様
の方法で調製した。項目「INT」を有している列には、例示されている各化合物を調製
するのに使用した中間体実施例化合物が記載されている。ジアステレオ異性体は、記載さ
れている4種類の方法のうちの1種類で分離させた:逆相HPLC、キラルHPLC、S
FC、又は、分取TLC。各実施例の「A」異性体(速く溶離)及び「B」異性体(遅く
溶離)の絶対立体化学については確認しなかった。
の方法で調製した。項目「INT」を有している列には、例示されている各化合物を調製
するのに使用した中間体実施例化合物が記載されている。ジアステレオ異性体は、記載さ
れている4種類の方法のうちの1種類で分離させた:逆相HPLC、キラルHPLC、S
FC、又は、分取TLC。各実施例の「A」異性体(速く溶離)及び「B」異性体(遅く
溶離)の絶対立体化学については確認しなかった。
イソプロピル(3S)−3−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プ
リン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−メチル−1−オキソ−
1−(ペンチルオキシ)プロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−4−メチ
ルペンタノエート(24A);及び、
イソプロピル(3S)−3−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プ
リン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−メチル−1−オキソ−
1−(ペンチルオキシ)プロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−4−メチ
ルペンタノエート(24B):
ピリジン(500mL)の中のTFV(5.0g、17.4mmol)と中間体R(5
.5g、26.1mmol)とEt3N(14.1g、139mmol)の混合物に、P
Ph3(18.3g、69.6mmol)及び2,2’−ジピリジルスルフィド(アルド
リチオール、15.3g、69.6mmol)を添加した。得られた混合物を、N2雰囲
気下、60℃で3時間撹拌し、次いで、中間体F(3.6g、17.4mmol)を添加
した。60℃でさらに16時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、 その残
渣をEtOAc(500mL)に溶解させ、飽和水性塩化アンモニウム(3×100mL
)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。濾過後、その濾
液を減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲル上での勾配溶離(1%から10%までのメタ
ノール/CH2Cl2)で精製して、不純物の大部分を除去した。その残渣を、下記条件
(カラム:X Bridge C18、330g、20−35μm、100Å; 移動相
A(水中の5mM NH4HCO3)、移動相B(CH3CN); 勾配:15分間で1
0から25%までのB;次いで、20分間で25%から45%までのB;次いで、10分
間で45%から55%までのB;次いで、8分間、95%Bの定組成; 流量:70mL
/分; 検出:254nm;Rt:38分)のもと、Prep−HPLCでさらに精製し
て、標題化合物の分離できない混合物が得られた。その2種類の異性体は、下記条件(カ
ラム:CHIRALPAK IA、5cm*25cm; 移動相A:CO2(65%)、
移動相B:IPA(0.2%のイソプロピルアミン(35%)含有); 流量:160m
L/分; 検出:220nm;)のもと、Prep−SFCで分離させて、速く溶離する
異性体24A(Rt=4.83分)が得られた:1H NMR(400MHz;CD3O
D)δ 8.22(s,1H),8.21(s,1H),4.98−4.95(m,1H
),4.35(dd,J=14.0,2.8Hz,1H),4.23(dd,J=14.
0,6.8Hz,1H),4.13−4.09(m,2H),3.98−3.91(m,
1H),3.71(dd,J=12.8,8.4Hz,1H),3.52−3.45(m
,1H),3.24−3.19(m,1H),2.48−2.35(m,2H),1.7
8−1.65(m,4H),1.52−1.49(m,6H),1.38−1.32(m
,4H),1.22−1.19(m,8H),1.02(t,J=7.6Hz,2H),
0.92(t,J=6.8Hz,3H),0.81−0.79(m,4H); 31P
NMR(162MHz;CD3OD)δ 21.33; LC/MS:[(M+1)]+
=598.4;及び、遅く溶離する異性体24B(Rt=5.60分)が得られた:1H
NMR(400MHz;CD3OD)δ 8.23(s,1H),8.21(s,1H
),4.97−4.94(m,1H),4.40(dd,J=14.0,2.8Hz,1
H),4.23(dd,J=14.0,6.8Hz,1H),4.13−4.09(m,
2H),4.01−3.91(m,1H),3.78(dd,J=12.8,8.4Hz
,1H),3.52(dd,J=12.8,10.0Hz,1H),3.38−3.35
(m,1H),2.45(dd,J=6.4,1.6Hz,2H),1.78−1.72
(m,1H),1.71−1.62(m,2H),1.47(s,3H),1.43(s
,3H),1.37−1.32(m,4H),1.23−1.18(m,9H),0.9
3−0.88(m,9H); 31P NMR(162MHz;CD3OD)δ 22.
53; LC/MS:[(M+1)]+=598.4。
リン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−メチル−1−オキソ−
1−(ペンチルオキシ)プロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−4−メチ
ルペンタノエート(24A);及び、
イソプロピル(3S)−3−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プ
リン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−メチル−1−オキソ−
1−(ペンチルオキシ)プロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−4−メチ
ルペンタノエート(24B):
ピリジン(500mL)の中のTFV(5.0g、17.4mmol)と中間体R(5
.5g、26.1mmol)とEt3N(14.1g、139mmol)の混合物に、P
Ph3(18.3g、69.6mmol)及び2,2’−ジピリジルスルフィド(アルド
リチオール、15.3g、69.6mmol)を添加した。得られた混合物を、N2雰囲
気下、60℃で3時間撹拌し、次いで、中間体F(3.6g、17.4mmol)を添加
した。60℃でさらに16時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、 その残
渣をEtOAc(500mL)に溶解させ、飽和水性塩化アンモニウム(3×100mL
)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。濾過後、その濾
液を減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲル上での勾配溶離(1%から10%までのメタ
ノール/CH2Cl2)で精製して、不純物の大部分を除去した。その残渣を、下記条件
(カラム:X Bridge C18、330g、20−35μm、100Å; 移動相
A(水中の5mM NH4HCO3)、移動相B(CH3CN); 勾配:15分間で1
0から25%までのB;次いで、20分間で25%から45%までのB;次いで、10分
間で45%から55%までのB;次いで、8分間、95%Bの定組成; 流量:70mL
/分; 検出:254nm;Rt:38分)のもと、Prep−HPLCでさらに精製し
て、標題化合物の分離できない混合物が得られた。その2種類の異性体は、下記条件(カ
ラム:CHIRALPAK IA、5cm*25cm; 移動相A:CO2(65%)、
移動相B:IPA(0.2%のイソプロピルアミン(35%)含有); 流量:160m
L/分; 検出:220nm;)のもと、Prep−SFCで分離させて、速く溶離する
異性体24A(Rt=4.83分)が得られた:1H NMR(400MHz;CD3O
D)δ 8.22(s,1H),8.21(s,1H),4.98−4.95(m,1H
),4.35(dd,J=14.0,2.8Hz,1H),4.23(dd,J=14.
0,6.8Hz,1H),4.13−4.09(m,2H),3.98−3.91(m,
1H),3.71(dd,J=12.8,8.4Hz,1H),3.52−3.45(m
,1H),3.24−3.19(m,1H),2.48−2.35(m,2H),1.7
8−1.65(m,4H),1.52−1.49(m,6H),1.38−1.32(m
,4H),1.22−1.19(m,8H),1.02(t,J=7.6Hz,2H),
0.92(t,J=6.8Hz,3H),0.81−0.79(m,4H); 31P
NMR(162MHz;CD3OD)δ 21.33; LC/MS:[(M+1)]+
=598.4;及び、遅く溶離する異性体24B(Rt=5.60分)が得られた:1H
NMR(400MHz;CD3OD)δ 8.23(s,1H),8.21(s,1H
),4.97−4.94(m,1H),4.40(dd,J=14.0,2.8Hz,1
H),4.23(dd,J=14.0,6.8Hz,1H),4.13−4.09(m,
2H),4.01−3.91(m,1H),3.78(dd,J=12.8,8.4Hz
,1H),3.52(dd,J=12.8,10.0Hz,1H),3.38−3.35
(m,1H),2.45(dd,J=6.4,1.6Hz,2H),1.78−1.72
(m,1H),1.71−1.62(m,2H),1.47(s,3H),1.43(s
,3H),1.37−1.32(m,4H),1.23−1.18(m,9H),0.9
3−0.88(m,9H); 31P NMR(162MHz;CD3OD)δ 22.
53; LC/MS:[(M+1)]+=598.4。
イソプロピル(3S)−3−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プ
リン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((1−イソプロポキシ−2−
メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−4−メチルペ
ンタノエート(25A);及び、
イソプロピル(3S)−3−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プ
リン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((1−イソプロポキシ−2−
メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−4−メチルペ
ンタノエート(25B)
(R)−(((1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オ
キシ)メチル)ホスホン酸(5.0g、17.4mmol)をピリジン(500mL)に
懸濁させた懸濁液に、中間体P(3.8g、20.9mmol)、Et3N(14.1g
、139.6mmol)、トリフェニルホスフィン(18.3g、69.8mmol)及
び2,2’−ジピリジルスルフィド(アルドリチオール、15.3g、69.8mmol
)を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、60℃で3時間撹拌し、次いで、中間
体F(4.1g、19.2mmol)を添加した。60℃でさらに16時間撹拌した後、
得られた混合物を減圧下で濃縮して、その残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解させ、
塩化アンモニウムの飽和水溶液(3×100mL)で洗浄し、ブライン(100mL)で
洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮して、その残渣
をシリカゲル上での勾配溶離(1%から10%までのメタノール/CH2Cl2)で精製
して、標題化合物がジアステレオマーの混合物として得られた。その2種類のジアステレ
オマーを、下記条件(カラム:CHIRALPAK AD−H 5*25cm、5um;
移動相A:CO2:60%、移動相B:IPA(0.2%DEA):40%; 流量:
160mL/分; 検出:UV254nm)のもと、Prep−SFCで分離させて、速
く溶離する異性体25A(Rt=3.27分)が得られた:1H NMR(300MHz
,CD3OD)δ 8.24(s,1H),8.23(s,1H),5.05−4.97
(m,2H),4.38(dd,J=14.4,3.3Hz,1H),4.23(dd,
J=14.4,6.9Hz,1H),4.03−3.97(m,1H),3.81−3.
77(m,1H),3.56−3.49(m,2H),2.51−2.39(m,2H)
,1.73−1.69(m,1H),1.53(s,3H),1.50(s,3H),1
.28−1.14(m,15H),0.93(s,3H),0.92(s,3H); 3
1P NMR(162MHz,CD3OD)δ 21.29; LC/MS:[(M+1
)]+=570.4;及び、遅く溶離する異性体25B(Rt=5.41分)が得られた
:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.20(s,1H),8.18(s
,1H),4.97−4.92(m,2H),4.38(dd,J=14.7,3.3H
z,1H),4.20(dd,J=14.4,7.2Hz,1H),3.97−3.92
(m,1H),3.78(dd,J=12.9,8.4Hz,1H),3.50(dd,
J=12.9,8.4Hz,1H),3.38−3.32(m,1H),2.42(d,
J=6.3Hz,2H),1.77−1.71(m,1H),1.42(s,3H),1
.38(s,3H),1.23−1.17(m,15H),0.88−0.85(m,6
H); 31P NMR(162MHz,CD3OD)δ 22.44; LC/MS:
[(M+1)]+=570.4。
リン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((1−イソプロポキシ−2−
メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−4−メチルペ
ンタノエート(25A);及び、
イソプロピル(3S)−3−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プ
リン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((1−イソプロポキシ−2−
メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−4−メチルペ
ンタノエート(25B)
(R)−(((1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オ
キシ)メチル)ホスホン酸(5.0g、17.4mmol)をピリジン(500mL)に
懸濁させた懸濁液に、中間体P(3.8g、20.9mmol)、Et3N(14.1g
、139.6mmol)、トリフェニルホスフィン(18.3g、69.8mmol)及
び2,2’−ジピリジルスルフィド(アルドリチオール、15.3g、69.8mmol
)を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、60℃で3時間撹拌し、次いで、中間
体F(4.1g、19.2mmol)を添加した。60℃でさらに16時間撹拌した後、
得られた混合物を減圧下で濃縮して、その残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解させ、
塩化アンモニウムの飽和水溶液(3×100mL)で洗浄し、ブライン(100mL)で
洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮して、その残渣
をシリカゲル上での勾配溶離(1%から10%までのメタノール/CH2Cl2)で精製
して、標題化合物がジアステレオマーの混合物として得られた。その2種類のジアステレ
オマーを、下記条件(カラム:CHIRALPAK AD−H 5*25cm、5um;
移動相A:CO2:60%、移動相B:IPA(0.2%DEA):40%; 流量:
160mL/分; 検出:UV254nm)のもと、Prep−SFCで分離させて、速
く溶離する異性体25A(Rt=3.27分)が得られた:1H NMR(300MHz
,CD3OD)δ 8.24(s,1H),8.23(s,1H),5.05−4.97
(m,2H),4.38(dd,J=14.4,3.3Hz,1H),4.23(dd,
J=14.4,6.9Hz,1H),4.03−3.97(m,1H),3.81−3.
77(m,1H),3.56−3.49(m,2H),2.51−2.39(m,2H)
,1.73−1.69(m,1H),1.53(s,3H),1.50(s,3H),1
.28−1.14(m,15H),0.93(s,3H),0.92(s,3H); 3
1P NMR(162MHz,CD3OD)δ 21.29; LC/MS:[(M+1
)]+=570.4;及び、遅く溶離する異性体25B(Rt=5.41分)が得られた
:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.20(s,1H),8.18(s
,1H),4.97−4.92(m,2H),4.38(dd,J=14.7,3.3H
z,1H),4.20(dd,J=14.4,7.2Hz,1H),3.97−3.92
(m,1H),3.78(dd,J=12.9,8.4Hz,1H),3.50(dd,
J=12.9,8.4Hz,1H),3.38−3.32(m,1H),2.42(d,
J=6.3Hz,2H),1.77−1.71(m,1H),1.42(s,3H),1
.38(s,3H),1.23−1.17(m,15H),0.88−0.85(m,6
H); 31P NMR(162MHz,CD3OD)δ 22.44; LC/MS:
[(M+1)]+=570.4。
表4中の化合物は、実施例24A及び実施例24Bに関して記載されている方法と同様
の方法で調製した。項目「INT」を有している列には、例示されている各化合物を調製
するのに使用した中間体実施例化合物が記載されている。ジアステレオ異性体は、記載さ
れている4種類の方法のうちの1種類で分離させた:逆相HPLC、キラルHPLC、S
FC、又は、分取TLC。各実施例の「A」異性体(速く溶離)及び「B」異性体(遅く
溶離)の絶対立体化学については確認しなかった。
の方法で調製した。項目「INT」を有している列には、例示されている各化合物を調製
するのに使用した中間体実施例化合物が記載されている。ジアステレオ異性体は、記載さ
れている4種類の方法のうちの1種類で分離させた:逆相HPLC、キラルHPLC、S
FC、又は、分取TLC。各実施例の「A」異性体(速く溶離)及び「B」異性体(遅く
溶離)の絶対立体化学については確認しなかった。
実施例29
複数ラウンドのHIV−1感染アッセイにおける抗ウイルス効力の評価(Viking
アッセイ)
本明細書中の実施例のテノホビルプロドラッグの抗ウイルス活性について、Vikin
gアッセイ(VIral KINetics in Green cells)と称され
る細胞培養中におけるHIVの複製の速度を測定するアッセイにおいて評価し、以下のよ
うに実施した。MT4−gag−GFPクローンD3(以下、MT4−GFPと称される
)(これは、その発現がHIV−1発現タンパク質tat及びrevに依存するGFPレ
ポーター遺伝子を有するように改変されたMT−4細胞である)を使用して、HIV−1
複製をモニターした。HIV−1をMT4−GFP細胞に増殖感染させると、感染の約2
4時間後にGFPが発現する。レポーター遺伝子を維持するために、10%ウシ胎児血清
、100U/mL ペニシリン/ストレプトマイシン及び400μg/mL G418を
補足したRPMI1640の中で、MT4−GFP細胞を37℃/5%CO2/相対湿度
90%で維持した。感染のために、G418を欠く同じ培地にMT4−GFP細胞を置き
、同じインキュベーション条件下で、HIV−1(H9/IIIB株)ウイルスを約0.
01の感染多重度で一晩感染させた。次いで、細胞を洗浄し、10%又は50%の正常ヒ
ト血清(NHS)を補足したRPMI1640に、1.6×105細胞/mLで再懸濁さ
せた(それぞれ、10%NHS又は50%NHS)。DMSOに溶解させた化合物を、E
CHOアコースティックディスペンサーを使用して、384ウェルポリ−D−リシンコー
ティングプレートのウェルに分配(0.2μL/ウェル)することによって、化合物プレ
ートを調製した。3倍系列希釈の10地点(典型的な最終濃度:8.4μM〜0.42n
M)において、各化合物について試験した。対照には、阻害剤なし(DMSOのみ)で、
3種類の抗ウイルス剤(それぞれ最終濃度4μΜの、エファビレンツ、インジナビル及び
社内のインテグラーゼ鎖転移阻害薬)の組み合わせを含ませた。細胞を化合物プレートに
添加し(50μL/ウェル)、感染した細胞を37℃/5%CO2/相対湿度90%で維
持した。
複数ラウンドのHIV−1感染アッセイにおける抗ウイルス効力の評価(Viking
アッセイ)
本明細書中の実施例のテノホビルプロドラッグの抗ウイルス活性について、Vikin
gアッセイ(VIral KINetics in Green cells)と称され
る細胞培養中におけるHIVの複製の速度を測定するアッセイにおいて評価し、以下のよ
うに実施した。MT4−gag−GFPクローンD3(以下、MT4−GFPと称される
)(これは、その発現がHIV−1発現タンパク質tat及びrevに依存するGFPレ
ポーター遺伝子を有するように改変されたMT−4細胞である)を使用して、HIV−1
複製をモニターした。HIV−1をMT4−GFP細胞に増殖感染させると、感染の約2
4時間後にGFPが発現する。レポーター遺伝子を維持するために、10%ウシ胎児血清
、100U/mL ペニシリン/ストレプトマイシン及び400μg/mL G418を
補足したRPMI1640の中で、MT4−GFP細胞を37℃/5%CO2/相対湿度
90%で維持した。感染のために、G418を欠く同じ培地にMT4−GFP細胞を置き
、同じインキュベーション条件下で、HIV−1(H9/IIIB株)ウイルスを約0.
01の感染多重度で一晩感染させた。次いで、細胞を洗浄し、10%又は50%の正常ヒ
ト血清(NHS)を補足したRPMI1640に、1.6×105細胞/mLで再懸濁さ
せた(それぞれ、10%NHS又は50%NHS)。DMSOに溶解させた化合物を、E
CHOアコースティックディスペンサーを使用して、384ウェルポリ−D−リシンコー
ティングプレートのウェルに分配(0.2μL/ウェル)することによって、化合物プレ
ートを調製した。3倍系列希釈の10地点(典型的な最終濃度:8.4μM〜0.42n
M)において、各化合物について試験した。対照には、阻害剤なし(DMSOのみ)で、
3種類の抗ウイルス剤(それぞれ最終濃度4μΜの、エファビレンツ、インジナビル及び
社内のインテグラーゼ鎖転移阻害薬)の組み合わせを含ませた。細胞を化合物プレートに
添加し(50μL/ウェル)、感染した細胞を37℃/5%CO2/相対湿度90%で維
持した。
2つの時点(感染の約48時間後及び約72時間後)において、Acumen eX3
スキャナーを使用して、各ウェルの中の緑色細胞の数をカウントすることによって、感染
した細胞を定量した。約24時間にわたる緑色細胞の数の増加から、増殖率R0(これは
典型的には、5〜15である)を求め、対数期にあることが実験的に示された(データは
示していない)。各ウェルについてR0の阻害を計算し、非線形4パラメータ曲線フィッ
ティングによって、IC50を決定した。アッセイIC50の結果は、表5に示してある
。
スキャナーを使用して、各ウェルの中の緑色細胞の数をカウントすることによって、感染
した細胞を定量した。約24時間にわたる緑色細胞の数の増加から、増殖率R0(これは
典型的には、5〜15である)を求め、対数期にあることが実験的に示された(データは
示していない)。各ウェルについてR0の阻害を計算し、非線形4パラメータ曲線フィッ
ティングによって、IC50を決定した。アッセイIC50の結果は、表5に示してある
。
実施例30
バイオ−関連培地におけるプロドラッグ安定性アッセイ
以下のアッセイを使用して、模擬胃腸管条件の中におけるプロドラッグの安定性を評価
した。Phares SIF Powderを使用する、絶食状態にある模擬腸液(Fa
SSIF)の調製は、「Phare Drug Delivery AG」(Basel
land、Switzerland)のプロトコルに従って実施した。サンプルを調製す
るために、DMSO中のプロドラッグ物質の10μLの原液(10mM)をFaSSIF
中の0.5mg/mLのPancreatin溶液(Fisher CAS#8049−
47−6)990μLに添加した。最初に、各化合物に対して2つのサンプルを調製した
。開始時にサンプルが透明な溶液であった場合、一方のサンプルをHPLCによって最初
に直接試験した;開始時にサンプルが透明ではなかった場合は、そのサンプルを100%
ACNで希釈した。もう一方のサンプルを37℃のもとに置き、5時間の時点でそのサ
ンプルを観察した。5時間の時点で、そのサンプルが透明な溶液であった場合、HPLC
分析を直接実施した;透明な溶液ではなかった場合、そのサンプルを100% ACNで
希釈し、HPLCでアッセイした。全てのサンプルを3分間渦撹拌し、注入前に観察した
。希釈されたサンプルの場合、データを解析するとき、面積に係数を掛けた。分析は、オ
ートサンプラーが付いているAgilent1100シリーズHPLCを用いて実施した
。カラムは、通常、Poroshell 120 EC−C18、4.6×50mm、2
.7μmであった。流量は1.8mL/分であり、注入体積は5μL又は10μLであっ
た。UV検出は、210−400nmの範囲内であった。移動相は、溶媒A(水+10m
M テトラブチルアンモニウムブロミド)及び溶媒B(アセトニトリル)で構成され、勾
配は、以下の通りであった:90%溶媒A 0分; 6分かけて、95%溶媒Bに変化;
1.5分間、維持; 次いで、1.6分かけて、90%溶媒Aに戻す。5時間の時点に
おけるプロドラッグ内の親の面積を0時間の時点におけるプロドラッグ内の親の面積で除
して、%で表される親の比率を得た。これは、GI Tract安定性に関して、表5に
おいて要約されている。
バイオ−関連培地におけるプロドラッグ安定性アッセイ
以下のアッセイを使用して、模擬胃腸管条件の中におけるプロドラッグの安定性を評価
した。Phares SIF Powderを使用する、絶食状態にある模擬腸液(Fa
SSIF)の調製は、「Phare Drug Delivery AG」(Basel
land、Switzerland)のプロトコルに従って実施した。サンプルを調製す
るために、DMSO中のプロドラッグ物質の10μLの原液(10mM)をFaSSIF
中の0.5mg/mLのPancreatin溶液(Fisher CAS#8049−
47−6)990μLに添加した。最初に、各化合物に対して2つのサンプルを調製した
。開始時にサンプルが透明な溶液であった場合、一方のサンプルをHPLCによって最初
に直接試験した;開始時にサンプルが透明ではなかった場合は、そのサンプルを100%
ACNで希釈した。もう一方のサンプルを37℃のもとに置き、5時間の時点でそのサ
ンプルを観察した。5時間の時点で、そのサンプルが透明な溶液であった場合、HPLC
分析を直接実施した;透明な溶液ではなかった場合、そのサンプルを100% ACNで
希釈し、HPLCでアッセイした。全てのサンプルを3分間渦撹拌し、注入前に観察した
。希釈されたサンプルの場合、データを解析するとき、面積に係数を掛けた。分析は、オ
ートサンプラーが付いているAgilent1100シリーズHPLCを用いて実施した
。カラムは、通常、Poroshell 120 EC−C18、4.6×50mm、2
.7μmであった。流量は1.8mL/分であり、注入体積は5μL又は10μLであっ
た。UV検出は、210−400nmの範囲内であった。移動相は、溶媒A(水+10m
M テトラブチルアンモニウムブロミド)及び溶媒B(アセトニトリル)で構成され、勾
配は、以下の通りであった:90%溶媒A 0分; 6分かけて、95%溶媒Bに変化;
1.5分間、維持; 次いで、1.6分かけて、90%溶媒Aに戻す。5時間の時点に
おけるプロドラッグ内の親の面積を0時間の時点におけるプロドラッグ内の親の面積で除
して、%で表される親の比率を得た。これは、GI Tract安定性に関して、表5に
おいて要約されている。
実施例31
イヌにおける薬物動態学的試験 − インビボ イヌPK
プロドラッグを、ビーグル犬に、非交差様式で、静脈内(IV)及び経口(P.O.)
で投与した。IV用量は、20% ヒドロキシプロピル β−シクロデキストリン(HP
BCD)の中で調製し、橈側皮静脈又は伏在静脈を介して投与した。P.O.用量は、1
0% ポリソルベート80(Tween80)の中で調製し、胃管栄養法によって投与し
た。
イヌにおける薬物動態学的試験 − インビボ イヌPK
プロドラッグを、ビーグル犬に、非交差様式で、静脈内(IV)及び経口(P.O.)
で投与した。IV用量は、20% ヒドロキシプロピル β−シクロデキストリン(HP
BCD)の中で調製し、橈側皮静脈又は伏在静脈を介して投与した。P.O.用量は、1
0% ポリソルベート80(Tween80)の中で調製し、胃管栄養法によって投与し
た。
用量の投与後、最大で48時間まで、血液サンプルを連続的に採取し、遠心分離によっ
て血漿を分離させた。タンパク質沈澱段階及び適切な内部標準(ラベタロール、イミプラ
ミン、又は、ジクロフェナク)を添加した後、イヌ血漿中のプロドラッグの濃度をLC−
MS/MSアッセイによって求めた。内部標準に対するプロドラッグ及びテノホビルのピ
ーク面積比を測定することによって、定量を実施した。用量の投与後、最大で24時間ま
で、追加の血液サンプルを採取した。末梢血単核細胞(PBMCs)を、遠心分離用途に
特定されている管及び試薬を用いて、遠心分離によって分離した。タンパク質沈澱段階及
び適切な内部標準(ラベタロール、イミプラミン、又は、ジクロフェナク)を添加した後
、PBMCの中のテノホビル及び/又はそのリン酸複合体の濃度をLC−MS/MSアッ
セイによって求めた。内部標準に対するテノホビル及び/又はそのリン酸複合体のピーク
面積比を測定することによって、定量を実施した。
て血漿を分離させた。タンパク質沈澱段階及び適切な内部標準(ラベタロール、イミプラ
ミン、又は、ジクロフェナク)を添加した後、イヌ血漿中のプロドラッグの濃度をLC−
MS/MSアッセイによって求めた。内部標準に対するプロドラッグ及びテノホビルのピ
ーク面積比を測定することによって、定量を実施した。用量の投与後、最大で24時間ま
で、追加の血液サンプルを採取した。末梢血単核細胞(PBMCs)を、遠心分離用途に
特定されている管及び試薬を用いて、遠心分離によって分離した。タンパク質沈澱段階及
び適切な内部標準(ラベタロール、イミプラミン、又は、ジクロフェナク)を添加した後
、PBMCの中のテノホビル及び/又はそのリン酸複合体の濃度をLC−MS/MSアッ
セイによって求めた。内部標準に対するテノホビル及び/又はそのリン酸複合体のピーク
面積比を測定することによって、定量を実施した。
薬物動態学的パラメータは、非コンパートメント法(Watson(登録商標))を用
いて得た。最初の時点(0分)から最大で最後の時点までの測定可能な薬物濃度を使用し
、線形台形公式又は線形/対数線形台形公式を用いて、血漿濃度−時間曲線(AUC0−
t)の下の面積を計算した。該用量をAUC0−infで除することによって、IV血漿
クリアランスを計算した。対数変換データを単純線形回帰分析(unweighted
linear regression analysis)することによって、消失の終
末相半減期を求めた。半減期を求める時点は、データを目視検査することによって選択し
た。定常状態(Vdss)における分布の体積は、血漿クリアランスの生成物から得られ
、これは、滞留時間(これは、最初の瞬間における曲線の下の面積を当該曲線の下の面積
で除することによって求められる)を意味する。最大血漿濃度(Cmax)及び最大濃度
となる時点(Tmax)は、血漿濃度−時間データを検査することによって得られた。絶
対経口バイオアベイラビリティー(%F)は、プロドラッグの用量を調節したIV及びP
.O.のAUC比から求めた。表5は、インビボ イヌPKデータを、示されているるプ
ロドラッグの10mg/kgをP.O.投与した後、24時間におけるイヌPBMCsの
中のTFV−DP濃度(μM)の形態で示している。
いて得た。最初の時点(0分)から最大で最後の時点までの測定可能な薬物濃度を使用し
、線形台形公式又は線形/対数線形台形公式を用いて、血漿濃度−時間曲線(AUC0−
t)の下の面積を計算した。該用量をAUC0−infで除することによって、IV血漿
クリアランスを計算した。対数変換データを単純線形回帰分析(unweighted
linear regression analysis)することによって、消失の終
末相半減期を求めた。半減期を求める時点は、データを目視検査することによって選択し
た。定常状態(Vdss)における分布の体積は、血漿クリアランスの生成物から得られ
、これは、滞留時間(これは、最初の瞬間における曲線の下の面積を当該曲線の下の面積
で除することによって求められる)を意味する。最大血漿濃度(Cmax)及び最大濃度
となる時点(Tmax)は、血漿濃度−時間データを検査することによって得られた。絶
対経口バイオアベイラビリティー(%F)は、プロドラッグの用量を調節したIV及びP
.O.のAUC比から求めた。表5は、インビボ イヌPKデータを、示されているるプ
ロドラッグの10mg/kgをP.O.投与した後、24時間におけるイヌPBMCsの
中のTFV−DP濃度(μM)の形態で示している。
Claims (22)
- 構造式I:
〔式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、(a)H、(b)−C1−4アルキル、(c)−
OH、−SH、−SCH3、−NH2若しくは−NH−C(=NH)−NH2で置換され
ている、−C1−4アルキル、(d)−CH2−フェニル、(e)−CH2−フェノール
、(f)−(CH2)1−2−COOH、(g)−(CH2)1−2−CONH2、(h
)−CH2−1H−インドール、(i)−CH2−イミダゾール、(j)アリール(例え
ば、限定するものではないが、フェニル又はナフチルなど)又は(k)ヘテロアリール(
例えば、限定するものではないが、ピリジンなど)から選択され;
R3は、
(a)置換されていない−C1−10アルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−O
R10a、−SH、−NR11R12、−C3−6シクロアルキル若しくはスピロ−C3
−6シクロアルキルから独立して選択される1〜3の置換基で置換されている−C1−1
0アルキル;
(b)置換されていない−CH2−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR
15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される
1〜3の置換基で置換されている−CH2−フェニル;
(c)置換されていない−C3−8シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
−OR15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択
される1〜3の置換基で置換されている−C3−8シクロアルキル;
(d)置換されていないアリール、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15a、−
SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているアリール;
(e)−C1−5アルキル−X−C1−5アルキル(ここで、Xは、O、S又はNHであ
る);
(f)置換されていないヘテロアリール、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15
a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜
3の置換基で置換されているヘテロアリール;又は、
(g)置換されていないヘテロ環式環、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15a
、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3
の置換基で置換されているヘテロ環式環;
であり;
RAは、式(i)で表されるL−アミノ酸エステル残基、式(ii)で表されるD−ア
ミノ酸エステル残基、式(iii)で表されるグリシンエステル残基、式(iv)で表さ
れるジェミナル二置換されているアミノ酸エステル残基、式(v)で表されるβアミノ酸
エステル残基又は式(vi)で表されるL−プロリンエステル残基:
であり;
R4は、(a)−C1−4アルキル、(b)−OH、−SH、−SCH3、−NH2、
−NH−C(=NH)−NH2で置換されている、−C1−4アルキル、(c)−CH2
−フェニル、(d)−CH2−フェノール、(e)−(CH2)1−2−COOH、(f
)−(CH2)1−2−CONH2、(g)−CH2−1H−インドール、(h)−CH
2−イミダゾール、(i)アリール(例えば、限定するものではないが、フェニル又はナ
フチルなど)又は(j)ヘテロアリール(例えば、限定するものではないが、ピリジンな
ど)であり;
R5及びR6は、それぞれ独立して、(a)−C1−4アルキル、(b)−OH、−S
H、−SCH3、−NH2、−NH−C(=NH)−NH2で置換されている、−C1−
4アルキル、(c)−CH2−フェニル、(d)−CH2−フェノール、(e)−(CH
2)1−2−COOH、(f)−(CH2)1−2−CONH2、(g)−CH2−1H
−インドール、(h)−CH2−イミダゾール、(i)アリール(例えば、限定するもの
ではないが、フェニル又はナフチルなど)又は(j)ヘテロアリール(例えば、限定する
ものではないが、ピリジンなど)から選択され;又は、
R5とR6は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になって、−C3−6シクロ
アルキル又は4〜6員のヘテロ環式環を形成し;
R7及びR8は、それぞれ独立して、(a)H、(b)−C1−4アルキル、(c)−
OH、−SH、−SCH3、−NH2若しくは−NH−C(=NH)−NH2で置換され
ている−C1−4アルキル、(d)−CH2−フェニル、(e)−CH2−フェノール、
(f)−(CH2)1−2−COOH、(g)−(CH2)1−2−CONH2、(h)
−CH2−1H−インドール、(i)−CH2−イミダゾール、(j)アリール(例えば
、限定するものではないが、フェニル又はナフチルなど)又は(k)ヘテロアリール(例
えば、限定するものではないが、ピリジンなど)から選択され;
R9は、
(a)置換されていない−C1−10アルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−O
R10b、−SH、−NR13R14、−C3−6シクロアルキル若しくはスピロ−C3
−6シクロアルキルから独立して選択される1〜3の置換基で置換されている−C1−1
0アルキル;
(b)置換されていない−CH2−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR
15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される
1〜3の置換基で置換されている−CH2−フェニル;
(c)置換されていない−C3−8シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
−OR15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択
される1〜3の置換基で置換されている−C3−8シクロアルキル;
(d)置換されていないアリール、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15b、−
SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているアリール;
(e)−C1−5アルキル−X−C1−5アルキル(ここで、Xは、O、S又はNHであ
る);
(f)置換されていないヘテロアリール、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15
b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜
3の置換基で置換されているヘテロアリール;又は、
(g)置換されていないヘテロ環式環、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15b
、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3
の置換基で置換されているヘテロ環式環;
であり;
R10a及びR10bは、それぞれ独立して、−H又は−C3−6シクロアルキルから
選択され;
R11及びR12は、それぞれ独立して、−H、−C1−3アルキル又は−C3−6シ
クロアルキルから選択され;
R13及びR14は、それぞれ独立して、−H、−C1−3アルキル又は−C3−6シ
クロアルキルから選択され;及び、
R15a及びR15bは、それぞれ独立して、−H、−C1−3アルキル又は−C3−
6シクロアルキルから選択される〕
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - R1とR2の一方はHであり、及び、もう一方はH又は−C1−4アルキルである、請
求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - R3は、
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2
CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2
NH2;
(b)置換されていない−CH2−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR
15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される
1〜3の置換基で置換されている−CH2−フェニル;
(c)置換されていない−C3−6シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
−OR15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択
される1〜3の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル;
(d)それぞれ置換されていないフェニル又はナフチル、又は、それぞれフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、−OR15a、−SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから
独立して選択される1〜3の置換基で置換されているフェニル又はナフチル;
(e)−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2SCH
3、−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2CH2
NHCH3;
(f)置換されていないピリジル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15a、−
SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピリジル;又は、
(g)それぞれ置換されていないピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又
はテトラヒドロピラニル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15a、−
SH、−NR11R12若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒ
ドロピラニル;
である、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - R3は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルである、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - R3は、−C3−8アルキルである、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容さ
れ得る塩。 - R9は、
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2
CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2
NH2;
(b)置換されていない−CH2−フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR
15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される
1〜3の置換基で置換されている−CH2−フェニル;
(c)置換されていない−C3−6シクロアルキル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
−OR15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択
される1〜3の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル;
(d)それぞれ置換されていないフェニル又はナフチル、又は、それぞれフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、−OR15b、−SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから
独立して選択される1〜3の置換基で置換されているフェニル又はナフチル;
(e)−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2SCH
3、−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2CH2
NHCH3;
(f)置換されていないピリジル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15b、−
SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピリジル;又は、
(g)それぞれ置換されていないピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又
はテトラヒドロピラニル、又は、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR15b、−
SH、−NR13R14若しくは−C1−3アルキルから独立して選択される1〜3の置
換基で置換されているピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒ
ドロピラニル;
である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - R1は、H又は−C1−4アルキルであり;R2は、H又は−C1−4アルキルであり
;
R3は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルであり;
R4は、−CH3であり;
R5及びR6は、両方とも、−CH3であり;
R7は、H又は−C1−4アルキルであり;R8は、H又は−C1−4アルキルであり
;及び、
R9は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルである;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - R1とR2の一方はHであり、及び、もう一方はメチル又はi−プロピルであり;
R3は、i−プロピルであり;
R4は、−CH3であり;
R5及びR6は、両方とも、−CH3であり;
R7は、H又は−C1−4アルキルであり;R8は、H又は−C1−4アルキルであり
;及び、
R9は、−C3−8アルキル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであ
る;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - 有効量の請求項1〜6又は11〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に
許容され得る塩及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。 - HIVプロテアーゼ阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転
写酵素阻害薬、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、HIV融合阻害薬及びHIV侵入
阻害薬から選択される有効量の1種類以上の付加的なHIV抗ウイルス薬をさらに含む、
請求項14に記載の医薬組成物。 - HIVによる感染を予防若しくは治療すること、又は、AIDSを予防、治療若しくは
その発症を遅延させることが必要な被験体において、HIVによる感染を予防若しくは治
療するための、又は、AIDSを予防、治療若しくはその発症を遅延させるための方法で
あって、有効量の請求項1〜6又は11〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその薬
学的に許容され得る塩を前記被験体に投与することを含む、前記方法。 - 前記被験体がヒトである、請求項16に記載の方法。
- HIVプロテアーゼ阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転
写酵素阻害薬、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬、HIV融合阻害薬及びHIV侵入
阻害薬から選択される有効量の1種類以上の付加的なHIV抗ウイルス薬を前記ヒトに投
与することをさらに含む、請求項17に記載の方法。 - HIVによる感染を予防若しくは治療すること、又は、AIDSを予防、治療若しくは
その発症を遅延させることが必要な被験体において、HIVによる感染を予防若しくは治
療するための医薬又はAIDSを予防、治療若しくはその発症を遅延させるための医薬の
調製において使用するための、請求項1〜6又は11〜13のいずれか1項に記載の化合
物又はその薬学的に許容され得る塩。 - HIVによる感染を予防若しくは治療すること、又は、AIDSを予防、治療若しくは
その発症を遅延させることが必要な被験体において、HIVによる感染を予防若しくは治
療するための医薬又はAIDSを予防、治療若しくはその発症を遅延させるための医薬の
製造における、請求項1〜6又は11〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。 - 前記被験体がヒトである、請求項20に記載の使用。
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