KR20180030226A - 항바이러스 베타-아미노산 에스테르 포스포디아미드 화합물 - Google Patents

항바이러스 베타-아미노산 에스테르 포스포디아미드 화합물 Download PDF

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Abstract

화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제에 유용하다. 화합물은 또한 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 및 AIDS의 예방, 발병 또는 진행에서의 지연, 및 치료에 유용할 수 있다. 화합물 및 그의 염은 임의로 다른 항바이러스제, 면역조정제, 항생제 또는 백신과 조합하여 제약 조성물 중의 성분으로서 사용될 수 있다.

Description

항바이러스 베타-아미노산 에스테르 포스포디아미드 화합물
레트로바이러스 지정된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 특히 HIV 유형-1 (HIV-1) 및 유형-2 (HIV-2)로 알려진 균주는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)으로 알려진 면역억제 질환과 병인학적으로 연결되어 있다. HIV 혈청반응양성 개체는 초기에는 무증상이나, 전형적으로 AIDS 관련 복합증 (ARC)에 이어서 AIDS를 발생시킨다. 이환 개체는 심각한 면역억제를 나타내며, 이는 그들이 약화되고 결국 치명적인 기회 감염에 걸릴 가능성을 높인다. 숙주 세포에 의한 HIV의 복제는 바이러스 게놈의 숙주 세포의 DNA 내로의 통합을 필요로 한다. HIV가 레트로바이러스이므로, HIV 복제 주기는 리버스 트랜스크립타제 (RT)로 알려진 효소를 통한 바이러스 RNA 게놈의 DNA로의 전사를 필요로 한다.
리버스 트랜스크립타제는 3가지 공지된 효소적 기능을 갖는다: 효소는 RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서, 리보뉴클레아제로서, 및 DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서 작용한다. RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서의 그의 역할에서, RT는 바이러스 RNA의 단일-가닥 DNA 카피를 전사한다. 리보뉴클레아제로서, RT는 원래 바이러스 RNA를 파괴하고, 원래 RNA로부터 막 생성된 DNA를 자유롭게 한다. 바이러스 RNA-의존성 중합 과정 동안, RT의 리보뉴클레아제 활성은 RNA를 제거하고 폴리퓨린관을 DNA-의존성 중합의 개시를 위해 보존된 상태로 남겨두기 위해 요구된다. DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서, RT는 제1 DNA 가닥을 주형으로 사용하여 제2, 상보적 DNA 가닥을 생성한다. 2개의 가닥은 이중-가닥 DNA를 형성하며, 이는 HIV 인테그라제에 의해 숙주 세포의 게놈 내로 통합된다.
HIV RT의 효소적 기능을 억제하는 화합물이 감염된 세포에서 HIV 복제를 억제할 것이라고 알려져 있다. 이들 화합물은 인간에서 HIV 감염의 치료에 유용하다. RT 억제제의 2가지 부류가 존재한다: 하나는 비-뉴클레오시드 활성 부위 경쟁적 RT 억제제 (NNRTI), 예컨대 에파비렌즈 (EFV), 네비라핀 (NVP), 에트라비린 (ETR), 및 릴피비린 (RPV)이고, 다른 것은 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NsRTI) 및 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NtRTI)를 포함하는 활성 부위 RT 억제제이며, 집합적으로 NRTI로 지칭된다. NsRTI의 예는 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (AZT), 2',3'-디데옥시이노신 (ddI), 2',3'-디데옥시시티딘 (ddC), 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘 (d4T), 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘 (3TC), 아바카비르, 및 엠트리시타빈을 포함한다. NtRTI의 예는 테노포비르 (TFV, 또한 PMPA, 9-(2-포스포닐-메톡시프로필)아데닌으로도 알려짐), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드(VIREAD)®, 미국 특허 번호 5977089, US5935946) 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 (미국 특허 번호 7390791, 8,754,065)를 포함한다.
TFV는 뉴클레오티드 유사체 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NRTI)로 알려진 HIV 항레트로바이러스 (ARV) 작용제의 부류에 속한다. 테노포비르는 모노포스포네이트이다:
Figure pct00001
세포에 의해 흡수된 후에, TFV는 먼저 아데노신 모노포스페이트 키나제에 의해 테노포비르-모노포스페이트 (TFV-MP)로, 이어서 5'-뉴클레오시드 디포스페이트 키나제에 의해 활성 항바이러스 테노포비르-디포스페이트 (TFV-DP)로 전환된다.
Figure pct00002
TFV-DP는 HIV 리버스 트랜스크립타제에 의한 상보적 DNA 가닥 내로의 혼입에 대해 천연 기질인 데옥시아데노신 트리포스페이트와 경쟁함으로써 HIV DNA 합성을 억제하고; 혼입 후에, TFV는 다음 뉴클레오티드의 첨가에 요구되는 3'-히드록실 기의 결여로 인해 쇄 종결인자로서 작용한다. TFV는 열악한 세포 투과성을 가지며 따라서 제한된 생체이용률을 갖는다. 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF)는 HIV 감염을 치료하기 위해 승인되었고, 길리아드(Gilead)에 의해 상표명 비리어드™ 하에 시판된다. 디소프록실 전구약물은 경구 투여 후에, 프로-모이어티가 흡수 후에 급속하게 절단되어 모 TFV를 생성하면서, 세포 투과성 및 흡수를 개선시킨다. 그 결과, TFV의 순환 수준은 TDF보다 훨씬 더 높다. 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 (TAF)는 현재 제약 제품 젠보야(GENVOYA)®, 오데프세이(ODEFSEY)® 및 데스코비(DESCOVY)®에서 HIV 감염을 치료하기 위한 추가의 ARV와 조합되는 활성 성분으로서 USFDA에 의해 승인되었다.
각각의 상기 약물이 HIV 감염 및 AIDS를 치료하는 데 효과적이지만, 추가의 RT 억제제를 포함한 추가의 HIV 항바이러스 약물을 개발할 필요가 남아있다. 특정한 문제는 공지된 억제제에 대한 내성이 있는 돌연변이체 HIV 균주의 발생이다. AIDS를 치료하기 위한 RT 억제제의 사용은 종종 억제제에 대해 덜 감수성인 바이러스를 유발한다. 이 내성은 전형적으로 pol 유전자의 리버스 트랜스크립타제 절편에서 발생하는 돌연변이의 결과이다. HIV 감염을 예방하기 위한 항바이러스 화합물의 계속적인 사용은 불가피하게 HIV의 새로운 내성 균주의 출현을 초래할 것이다. 따라서, 돌연변이체 HIV 균주에 대해 효과적인 새로운 RT 억제제에 대한 특정한 필요가 존재한다.
본 발명은 테노포비르의 베타-아미노산 에스테르 포스포디아미드 전구약물 및 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제의 억제에서의 그의 용도에 관한 것이다. HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제에서의 상기 화합물의 용도에 더하여, 본 발명은 또한 HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료, 및 AIDS 및/또는 ARC의 예방, 치료, 및/또는 그의 발병 또는 진행 지연을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00003
여기서:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) H, (b) -C1-4알킬, (c) -OH, -SH, -SCH3, -NH2 또는 -NH-C(=NH)-NH2로 치환된 -C1-4알킬, (d) -CH2-페닐, (e) -CH2-페놀, (f) -(CH2)1-2-COOH, (g) -(CH2)1-2-CONH2, (h) -CH2-1H-인돌, (i) -CH2-이미다졸, (j) 아릴 (예를 들어 비제한적으로 페닐 또는 나프틸) 또는 (k) 헤테로아릴 (예를 들어 비제한적으로 피리딘)로부터 선택되고;
R3은
(a) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR10a, -SH, -NR11R12, -C3-6시클로알킬 또는 스피로-C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C1-10알킬,
(b) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
(c) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-8시클로알킬,
(d) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
(e) X가 O, S 또는 NH인 -C1-5알킬-X-C1-5알킬,
(f) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 또는
(g) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리
이고;
RA는 화학식 (i)의 L-아미노산 에스테르 잔기, 화학식 (ii)의 D-아미노산 에스테르 잔기, 화학식 (iii)의 글리신 에스테르 잔기, 화학식 (iv)의 같은자리 이치환된 아미노산 에스테르 잔기, 화학식 (v)의 베타 아미노산 에스테르 잔기, 또는 화학식 (vi)의 L-프롤린 에스테르 잔기이고:
Figure pct00004
;
R4는 (a) -C1-4알킬, (b) -OH, -SH, -SCH3, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2로 치환된 -C1-4알킬, (c) -CH2-페닐, (d) -CH2-페놀, (e) -(CH2)1-2-COOH, (f) -(CH2)1-2-CONH2, (g) -CH2-1H-인돌, (h) -CH2-이미다졸, (i) 아릴 (예를 들어 비제한적으로 페닐 또는 나프틸) 또는 (j) 헤테로아릴 (예를 들어 비제한적으로 피리딘)이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 (a) -C1-4알킬, (b) -OH, -SH, -SCH3, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2로 치환된 -C1-4알킬, (c) -CH2-페닐, (d) -CH2-페놀, (e) -(CH2)1-2-COOH, (f) -(CH2)1-2-CONH2, (g) -CH2-1H-인돌, (h) -CH2-이미다졸, (i) 아릴 (예를 들어 비제한적으로 페닐 또는 나프틸) 또는 (j) 헤테로아릴 (예를 들어 비제한적으로 피리딘)로부터 선택되거나;
또는 R5 및 R6은 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 -C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 (a) H, (b) -C1-4알킬, (c) -OH, -SH, -SCH3, -NH2 또는 -NH-C(=NH)-NH2로 치환된 -C1-4알킬, (d) -CH2-페닐, (e) -CH2-페놀, (f) -(CH2)1-2-COOH, (g) -(CH2)1-2-CONH2, (h) -CH2-1H-인돌, (i) -CH2-이미다졸, (j) 아릴 (예를 들어 비제한적으로 페닐 또는 나프틸) 또는 (k) 헤테로아릴 (예를 들어 비제한적으로 피리딘)로부터 선택되고;
R9는
(a) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR10b, -SH, -NR13R14, -C3-6시클로알킬 또는 스피로-C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C1-10알킬,
(b) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
(c) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-8시클로알킬,
(d) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
(e) X가 O, S 또는 NH인 -C1-5알킬-X-C1-5알킬;
(f) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 또는
(g) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리
이고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C3-6시클로알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 또는 -C3-6시클로알킬로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 또는 -C3-6시클로알킬로부터 선택되고;
R15a 및 R15b는 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 또는 -C3-6시클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는 RA가 화학식 (i)인 화학식 I의 화합물 (본원에서 화학식 I-i의 화합물로 지칭됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 한 실시양태는 RA가 화학식 (ii)인 화학식 I의 화합물 (본원에서 화학식 I-ii의 화합물로 지칭됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 한 실시양태는 RA가 화학식 (iii)인 화학식 I의 화합물 (본원에서 화학식 I-iii의 화합물로 지칭됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 한 실시양태는 RA가 화학식 (iv)인 화학식 I의 화합물 (본원에서 화학식 I-iv의 화합물로 지칭됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 한 실시양태는 RA가 화학식 (v)인 화학식 I의 화합물 (본원에서 화학식 I-v의 화합물로 지칭됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 한 실시양태는 RA가 화학식 (vi)인 화학식 I의 화합물 (본원에서 화학식 I-vi의 화합물로 지칭됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 실시양태 1은 R1이 H 또는 -C1-4알킬이고 R2가 H 또는 -C1-4알킬인 화학식 I, I-i, I-ii, I-iii, I-iv, I-v 또는 I-vi, 또는 실시양태 2, 2a, 3, 4, 5, 6, 6a 또는 7 또는 그의 부류의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 그의 부류에서, R1 및 R2 중 하나는 H이고, 다른 것은 H 또는 -C1-4알킬이고; 그의 하위부류에서, R1 및 R2 중 하나는 H이고, 다른 것은 -C1-4알킬, 예를 들어 메틸 또는 i-프로필이다.
본 발명의 실시양태 2는 R3이
(a) -C1-8알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2CH2SH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2,
(b) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
(c) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-6시클로알킬,
(d) 각각 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸,
(e) -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3,
(f) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜, 또는
(g) 각각 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐
인 화학식 I, I-i, I-ii, I-iii, I-iv, I-v 또는 I-vi 또는 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 2의 부류 (실시양태 2a로 지칭됨)에서, R3은 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 그의 하위부류에서, R3은 -C3-8알킬, 예를 들어 i-프로필이다.
본 발명의 실시양태 3은 R4가 -C1-4알킬이고 그의 하위부류에서 R4가 -CH3인 화학식 I, I-i 또는 I-ii 또는 실시양태 1, 2 또는 2a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 실시양태 4는 R5 및 R6이 각각 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, -C3알킬 또는 -C4알킬로부터 선택되는 화학식 I 또는 I-iv 또는 실시양태 1 또는 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 실시양태 4의 또 다른 부류에서, R5 및 R6은 둘 다 -CH3, -CH2CH3, -C3알킬 또는 -C4알킬로부터 선택되는 동일한 원자 모이어티이고; 그의 하위부류에서 R5 및 R6은 둘 다 -CH3이다.
본 발명의 실시양태 5는 R7이 H 또는 -C1-4알킬이고 R8이 H 또는 -C1-4알킬인 화학식 I 또는 I-v 또는 실시양태 1 또는 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 그의 부류에서, R7 및 R8 중 하나는 H이고, 다른 것은 H 또는 -C1-4알킬이다.
본 발명의 실시양태 6은 R9가
(a) -C1-8알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2CH2SH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2,
(b) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
(c) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-6시클로알킬,
(d) 각각 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸,
(e) -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3,
(f) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜, 또는
(g) 각각 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐
인 화학식 I, I-i, I-ii, I-iii, I-iv, I-v 또는 I-vi 또는 실시양태 1, 2 또는 2a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 6의 부류 (실시양태 6a로 지칭됨)에서, R9는 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 그의 하위부류에서, R9는 -C3-8알킬, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
본 발명의 실시양태 7은
R1이 H 또는 -C1-4알킬이고;
R2가 H 또는 -C1-4알킬이고;
R3이
(a) -C1-8알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2CH2SH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2,
(b) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
(c) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-6시클로알킬,
(d) 각각 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸,
(e) -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3,
(f) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜, 또는
(g) 각각 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐
이고;
R4가 -C1-4알킬이고;
R5 및 R6이 둘 다 -CH3, -CH2CH3, -C3알킬 또는 -C4알킬로부터 선택되는 동일한 모이어티이고;
R7이 H 또는 -C1-4알킬이고 R8이 H 또는 -C1-4알킬이고;
R9가
(a) -C1-8알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2CH2SH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2,
(b) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
(c) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-6시클로알킬,
(d) 각각 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸,
(e) -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3,
(f) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜, 또는
(g) 각각 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐
이고;
나머지 가변기가 화학식 I에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 실시양태 8은
R1 및 R2 중 하나가 H이고, 다른 것이 -C1-4알킬이고;
R3이 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나,
또는 R3이 i-프로필인 화학식 I, I-i, I-ii, I-iii, I-iv, I-v 또는 I-vi의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 실시양태 9는
R4가 -C1-4알킬이거나 또는 R4가 메틸이고;
R9가 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나, 또는 R9가 -C3-8알킬인, 화학식 I 또는 I-i을 갖는 실시양태 8의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 실시양태 10은
R4가 -C1-4알킬이거나 또는 R4가 메틸이고;
R9가 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나, 또는 R9가 -C3-8알킬인, 화학식 I 또는 I-ii를 갖는 실시양태 8의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 실시양태 11은
R9가 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나, 또는 R9가 -C3-8알킬인, 화학식 I 또는 I-iii을 갖는 실시양태 8의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 실시양태 12는
R5 및 R6이 둘 다 -CH3, -CH2CH3, -C3알킬 또는 -C4알킬로부터 선택되는 동일한 원자 모이어티이거나, 또는 R5 및 R6이 둘 다 -CH3이고;
R9가 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나, 또는 R9가 -C3-8알킬인, 화학식 I 또는 I-iv를 갖는 실시양태 8의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 실시양태 13은
R1이 H 또는 -C1-4알킬이고; R2가 H 또는 -C1-4알킬이고;
R7이 H 또는 -C1-4알킬이고; R8이 H 또는 -C1-4알킬이고;
R3이 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나,
또는 R3이 i-프로필이고;
R9가 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나, 또는 R9가 -C3-8알킬인 화학식 I 또는 I-v의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 실시양태 14는
R9가 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나, 또는 R9가 -C3-8알킬인, 화학식 I 또는 I-vi를 갖는 실시양태 8의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 실시양태 15는
R1 및 R2 중 하나가 H이고, 다른 것이 H 또는 -C1-4알킬이고;
R3이 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
R4가 -CH3이고;
R5 및 R6이 둘 다 -CH3이고;
R7이 H 또는 -C1-4알킬이고; R8이 H 또는 -C1-4알킬이고;
R9가 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
나머지 가변기가 화학식 I에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 실시양태 16은
R1 및 R2 중 하나가 H이고, 다른 것이 메틸 또는 i-프로필이고;
R3이 -C3-8알킬이거나, 또는 R3이 i-프로필이고;
R4가 -CH3이고;
R5 및 R6이 둘 다 -CH3이고;
R7이 H 또는 -C1-4알킬이고; R8이 H 또는 -C1-4알킬이고;
R9가 -C3-8알킬, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
나머지 가변기가 화학식 I에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에서의 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 화학식 I 및 모든 실시양태, 그의 부류 및 하위부류의 화합물을 포괄한다. 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염 (이러한 염이 가능한 경우임, 제약상 허용되는 염 포함)을 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"은 명시된 범위에서 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 예를 들어 용어 "C1-10 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 쇄 알킬 기 (모든 가능한 이성질체를 포함)를 의미하고, 각각의 데실, 노닐, 옥틸, 헵틸, 헥실 및 펜틸 이성질체뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸 (부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸; Bu = 부틸, 집합적으로 "-C4알킬"), n- 및 이소-프로필 (프로필, i-프로필, Pr = 프로필, 집합적으로 "-C3알킬"), 에틸 (Et) 및 메틸 (Me)을 포함한다. "C1-4알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖고, 각각의 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸, n- 및 i-프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다.
"시클로알킬"은 명시된 범위에서 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 고리화 알킬 고리를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C3-8 시클로알킬"은 각각의 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포괄한다. "C3-6시클로알킬"은 각각의 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포괄한다. 시클로알킬이 화학식 I의 화합물에서 알킬 기 상의 치환기인 경우, 시클로알킬 치환기는 알킬 기에서의 임의의 이용가능한 탄소에 결합될 수 있다. 하기는 -C3-6시클로알킬 치환기의 예시이며, 여기서 치환기는 굵게 표시된 시클로프로필이다:
Figure pct00005
"스피로-C3-6시클로알킬"은 비-말단 탄소 원자가 시클로알킬 기와 공유되는 비-말단 탄소 원자에 결합된 시클로알킬 고리를 지칭한다. 스피로-C3-6시클로알킬은 각각의 스피로-시클로프로필, 스피로-시클로부틸, 스피로-시클로펜틸 및 스피로-시클로헥실을 포괄한다. 하기는 스피로-C3-6시클로알킬 치환기의 예시이며, 치환기는 굵게 표시된 스피로-시클로프로필이다:
Figure pct00006
.
-C1-5알킬-X-C1-5알킬 기의 예는 -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2NHCH3 또는 -CH2CH2CH2NHCH3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 (i) 페닐, (ii) 적어도 1개의 고리가 방향족인 9- 또는 10-원 비시클릭, 융합된 카르보시클릭 고리계, 및 (iii) 적어도 1개의 고리가 방향족인 11- 내지 14-원 트리시클릭, 융합된 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 적합한 아릴은 예를 들어, 치환된 및 비치환된 페닐 및 치환된 및 비치환된 나프틸을 포함한다. 특히 관심있는 아릴은 비치환된 또는 치환된 페닐이다.
"헤테로아릴"은 (i) N, O 및 S (여기서 각각의 N은 임의로 옥시드 형태임)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 및 (ii) 9- 또는 10-원 비시클릭 융합된 고리계 (여기서 (ii)의 융합된 고리계는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하고, 융합된 고리계 내의 각각의 고리는 0개, 1개 또는 1개 초과의 헤테로원자를 함유하고, 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 각각의 N은 임의로 옥시드 형태이고, 방향족이 아닌 고리 내의 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)2임)를 지칭한다. 적합한 5- 및 6-원 헤테로방향족 고리는 예를 들어, 피리딜, 3-플루오로피리딜, 4-플루오로피리딜, 3-메톡시피리딜, 4-메톡시피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 (즉, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 (즉, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- (푸라자닐), 또는 1,3,4-이성질체), 옥사트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다. 적합한 9- 및 10-원 헤테로비시클릭, 융합된 고리계는 예를 들어, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 이소벤조푸라닐, 벤조피페리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 크로메닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 벤조피페리디닐, 벤조푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 및 이소인돌리닐을 포함한다. 헤테로아릴의 부류는 비치환된 또는 치환된 피리딜 또는 피리미딜, 및 특히 비치환된 또는 치환된 피리딜을 포함한다.
용어 "헤테로시클릭 고리"는 (i) 포화 4- 내지 7-원 고리화 고리 및 (ii) 탄소 원자 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1- 4개의 헤테로원자로 구성된 불포화, 비-방향족 4 내지 7-원 고리화 고리를 지칭한다. 본 발명의 범주 내의 헤테로시클릭 고리는 예를 들어, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피라졸리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 티아지나닐, 티아제파닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 및 디옥사닐을 포함한다. 본 발명의 범주 내의 4- 내지 7-원, 불포화, 비-방향족 헤테로시클릭 고리의 예는 단일 결합이 이중 결합으로 대체된 (예를 들어, 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 대체된) 상기 문장에 열거된 포화 헤테로시클릭 고리에 상응하는 모노-불포화 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 헤테로시클릭 고리의 부류는 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자로 구성된 4 내지 6-원 포화 모노시클릭 고리이며, 여기서 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택된다. 4 내지 6원 헤테로시클릭 고리의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로티오피라닐을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 그의 하위부류는 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이다. 하기는 R5 및 R6이 함께 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우 R5 및 R6의 예시이다:
Figure pct00007
.
분자 상의 치환기와 관련하여, "같은자리로" 또는 "같은자리의"는 1개의 탄소 상에 있는, 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 치환기를 지칭한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 구체적 고리 및 고리계가 상기 단락에 열거된 것들로 제한되지 않는 것으로 이해된다. 이들 고리 및 고리계는 단지 대표적인 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 개별적으로 단리된 것이든 또는 혼합물이든, 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들어, -OH 치환기가 헤테로방향족 고리 상에서 허용되고 케토-엔올 호변이성질현상이 가능한 경우에, 치환기는 사실상 전체적으로 또는 부분적으로 옥소 (=O) 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
"안정한" 화합물은 제조 및 단리될 수 있고, 그의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 사용 (예를 들어, 대상체에 대한 치료적 또는 예방적 투여)을 가능하게 하기에 충분한 시간의 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지되거나 또는 유지되도록 할 수 있는 화합물이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I 및 그의 실시양태에 의해 포괄되는 안정한 화합물로 제한된다. 예를 들어, 화학식 I에 정의된 바와 같은 특정 모이어티는 비치환 또는 치환될 수 있고, 후자는 모이어티에 대해 화학적으로 가능하며 안정한 화합물을 생성하는 치환 패턴 (즉, 치환기의 수 및 종류)을 포괄하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 각각의 화합물은 화학식 I에 제시된 바와 같이 포스포디아미드에 핵염기를 연결하는 알킬-에테르 연결기에서 정의된 (R) 키랄 중심을 갖는 포스포디아미드 아미노산 에스테르로 구성되고, 치환기 선택에 따라 1개 이상의 추가의 키랄 중심을 가질 수 있다. 예를 들어, 본원의 각각의 실시예 6-28은 또한 비대칭 인 중심을 갖는다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 다중 키랄 중심 (또한 비대칭 또는 입체생성 중심으로도 지칭됨)을 가질 수 있다. 본 발명은 인 비대칭 중심 및 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 그의 입체-이성질체 혼합물에 존재할 수 있는 임의의 추가의 비대칭 중심에 (R) 또는 (S) 입체-배위를 갖는 화합물을 포괄한다.
본 발명은 개별 부분입체이성질체, 특히 에피머, 즉, 동일한 화학식을 갖지만 단일 원자 주위의 공간 배열이 상이한 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 부분입체이성질체의 모든 비의 혼합물, 특히 에피머의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 실시양태는 또한 에피머 중 1종이 51% 이상으로 농축된, 예를 들어 1종의 에피머를 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상 포함하는 에피머의 혼합물을 포함한다. 단일 에피머가 바람직하다. 개별 또는 단일 에피머는 키랄 합성에 의해 및/또는 일반적으로 공지된 분리 및 정제 기술을 사용하여 수득된 에피머를 지칭하며, 이는 1종의 에피머 100%일 수 있거나 소량 (예를 들어, 10% 이하)의 반대 에피머를 함유할 수 있다. 따라서, 개별 부분입체이성질체는 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 순수한 형태, 라세미체 형태, 및 2종의 부분입체이성질체의 모든 비의 혼합물 형태로 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다 뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다.
개별 입체이성질체의 제조는, 원하는 경우에, 통상적인 방법에 의한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리에 의해, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용에 의해, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 합성 동안 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세미 생성물 상에서 수행될 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여, 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 절대 입체화학은 진동 원편광 이색성(Vibrational Circular Dichroism) (VCD) 분광분석법 분석에 의해 결정될 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 용매화된 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물에서의 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형; 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태가 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함하도록 의도된다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-농축 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 염을 지칭한다. 화학식 I의 화합물이 정의에 의해 적어도 하나의 염기성 기를 함유하므로, 본 발명은 상응하는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 상응하는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 산성 기 (예를 들어, -COOH)를 함유하는 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라, 예를 들어 비제한적으로 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민 예컨대, 예를 들어, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라 그의 무기 또는 유기 산과의 산 부가염 형태, 예를 들어 비제한적으로 염화수소, 브로민화수소, 인산, 황산, 질산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 등과의 염 형태로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 언급된 염 형태에 더하여 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 염은 화학식 I의 화합물로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제 중의 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 조합에 의해, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학상 상용성으로 인해 제약에 사용하기에 직접적으로 적합하지 않지만, 예를 들어, 화학 반응을 위한 또는 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
게다가, 본 발명의 화합물은 무정형 형태 및/또는 1종 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 무정형 및 결정질 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물과의 용매화물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 이러한 화합물의 비-용매화 및 무수 형태와 함께, 화학식 I에 의해 정의된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 범주 내에 포괄된다.
본 발명은 예를 들어 비제한적으로 1개 이상의 추가의 분자 및/또는 이온성 성분(들)과 함께 회합된 상기 화합물로 구성된 조성물 ("공-결정"으로 지칭될 수 있음)을 포함하여, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염인 화합물로 구성된 임의의 조성물을 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "공-결정"은 고체 상 (결정질일 수 있거나 아닐 수 있음)을 지칭하며, 여기서 2개 이상의 상이한 분자 및/또는 이온성 성분은 (일반적으로 화학량론적 비로) 수소-결합, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 쌍극자-사중극자 상호작용 또는 분산력 (반 데르 발스(van der Waals))을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비-이온성 상호작용에 의해 결합된다. 상이한 성분들 사이의 양성자 전달은 없고 고체 상은 단순한 염도 용매화물도 아니다. 공-결정의 논의는 예를 들어, 문헌 [S. Aitipamula et al., Crystal Growth and Design, 2012, 12 (5), pp. 2147-2152]에서 찾아볼 수 있다.
보다 구체적으로 본 발명과 관련하여, 공-결정은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 1종 이상의 비-제약상 활성 성분(들)으로 구성된다. 공-결정은 화학 기술분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물로 구성된 공-결정은 화합물에 바람직한 화학량론의 산 또는 중성 분자를 첨가하고, 적절한 용매를 첨가하여 용해를 달성하고, 예를 들어, 용액을 침전, 동결건조, 또는 농축시켜 고체 조성물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 공-결정은 조성물이 화학식 I의 중성 화합물 (즉 염 형태는 아님) 및 1종 이상의 비-제약상 활성 성분(들)으로 구성되는 한 실시양태일 수 있으나 이에 제한되지는 않고; 추가 실시양태에서, 공-결정 조성물은 결정질이다. 결정질 조성물은 예를 들어, 화학식 I의 화합물에 바람직한 화학량론의 산 또는 중성 분자를 첨가하고, 적절한 용매를 첨가하고 가열하여 완전 용해를 달성하고, 이어서 용액을 냉각시키고 결정이 성장하도록 함으로써 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 상용성으로 인해 제약에 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들어, 화학 반응 또는 제약상 허용되는 공-결정 또는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 본 발명의 화합물의 모든 공-결정을 포함한다.
따라서, 화학식 I의 화합물, 그의 실시양태 및 본원에 기재되고 청구된 구체적 화합물은 모든 가능한 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 물리적 형태 (예를 들어, 무정형 및 결정질 형태), 공-결정 조성물, 용매화물 및 수화물 형태 및 이러한 형태가 가능한 상기 형태의 임의의 조합을 포괄한다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 전구약물이다. 전구약물의 논의는 문헌 [(a) Stella, V. J.; Borchardt, R. T.; Hageman, M. J.; Oliyai, R.; Maag, H. et al. Prodrugs: Challenges and Rewards Part 1 and Part 2; Springer, p. 726: New York, NY, USA, 2007, (b) Rautio, J.; Kumpulainen, H.; Heimbach, T.; Oliyai, R.; Oh, D. et al. Prodrugs: design and clinical applications. Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 255, (c) T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 (d) Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공된다. 보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물 (또는 그의 임의의 실시양태 및 그의 제약상 허용되는 염)은 테노포비르의 전구약물 변형이며, 이는 모노-포스포네이트이다. 화학식 I의 화합물은 테노포비르의 상응하는 모노포스페이트 또는 디포스페이트로 세포내 (생체내 또는 시험관내) 전환될 수 있다. 전환은 하나 이상의 메카니즘, 예를 들어, 효소-촉매화 화학 반응, 대사 화학 반응, 및/또는 자발적 화학 반응 (예를 들어, 가용매분해)에 의해, 예컨대, 예를 들어, 혈액 내 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 임의의 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 테노포비르 디포스페이트는 일반적으로 대상체에 대한 화학식 I의 화합물의 투여 후 HIV RT 효소의 억제 및 생성된 항바이러스 활성을 담당하는 것으로 이해된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 실질적으로 순수한 형태인 화학식 I의 화합물이다. 본원에 사용된 바와 같이 "실질적으로 순수한"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 생성물 (예를 들어, 화합물 또는 염을 제공하는 반응 혼합물로부터 단리된 생성물)의 적합하게는 적어도 약 60 중량%, 전형적으로는 적어도 약 70 중량%, 바람직하게는 적어도 약 80 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 약 90 중량% (예를 들어, 약 90 중량% 내지 약 99 중량%), 보다 더 바람직하게는 적어도 약 95 중량% (예를 들어, 약 95 중량% 내지 약 99 중량%, 또는 약 98 중량% 내지 100 중량%), 및 가장 바람직하게는 적어도 약 99 중량% (예를 들어, 100 중량%)가 화합물 또는 염으로 이루어진 것을 의미한다. 화합물 및 염의 순도 수준은 표준 분석 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광측정법 또는 NMR 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 1종 초과의 분석 방법이 사용되고 방법이 결정된 순도 수준에서 실험적으로 유의한 차이를 제공하는 경우에, 최고 순도 수준을 제공하는 방법이 지배적이다. 100% 순도의 화합물 또는 염은 표준 분석 방법에 의해 결정되는 경우 검출가능한 불순물이 없는 것이다. 1개 이상의 비대칭 중심을 갖고 입체이성질체의 혼합물로서 발생할 수 있는 본 발명의 화합물과 관련하여, 실질적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 실질적으로 순수한 혼합물 또는 실질적으로 순수한 개별 부분입체이성질체일 수 있다.
본원의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제 및 시험관내 및 생체내 HIV 복제의 억제에 유용하다. 보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 HIV-1 리버스 트랜스크립타제의 폴리머라제 기능을 억제한다. 하기 실시예 29에 제시된 바이킹(Viking) 검정에서의 본 발명의 실시예의 화합물의 시험은 HIV-1 리버스 트랜스크립타제의 RNA-의존성 DNA 폴리머라제 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 예시한다. 화학식 I의 화합물은 또한 HIV-2에 대한 유용한 작용제일 수 있다. 본 발명의 실시예 1-28의 화합물 (A 및 B 이성질체 포함)은 또한 HIV의 약물 내성 형태 (예를 들어, NNRTI-연관 돌연변이체 균주 K103N 및/또는 Y181C; NRTI-연관 돌연변이체 균주 M184V 및 M184I 돌연변이체)에 대해 활성을 나타낸다. 본 발명은 또한 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병에서의 지연 방법을 포괄한다.
본 발명은 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HIV 항바이러스제, 면역조정제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효량의 1종 이상의 추가의 항-HIV 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병에서의 지연 방법을 추가로 포괄한다. 이러한 실시양태 내에서, 항-HIV 작용제는 HIV 프로테아제 억제제, HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제, 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항바이러스제이다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포괄한다. 본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고, HIV 항바이러스제, 면역조정제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효량의 1종 이상의 추가의 항-HIV 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물을 포괄한다. 이러한 실시양태 내에서, 항-HIV 작용제는 HIV 프로테아제 억제제, HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제, 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항바이러스제이다.
본 발명의 화합물은 또한 HBV 리버스 트랜스크립타제의 억제에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 만성 B형 간염의 치료 방법을 포괄한다.
본 발명은 또한 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병에서의 지연을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기를 포함한다:
(a) 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 조합 (예를 들어, 혼합)함으로써 제조된 생성물을 포함하는 제약 조성물.
(c) HIV 항바이러스제, 면역조정제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효량의 1종 이상의 항-HIV 작용제를 추가로 포함하는 (a) 또는 (b)의 제약 조성물.
(d) 항-HIV 작용제가 HIV 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항바이러스제로부터 선택되는 것인 (c)의 제약 조성물.
(e) (i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) HIV 항바이러스제, 면역조정제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-HIV 작용제의 조합물; 여기서 화합물 및 항-HIV 작용제는 각각 조합물이 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 효과적이게 하는 양으로 사용된다.
(f) 항-HIV 작용제가 HIV 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항바이러스제인 (e)의 조합물.
(g) HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제 방법.
(h) HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료 방법.
(i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 다른 HIV 항바이러스제의 유효량과 조합되여 투여되는 것인 (h)의 방법.
(j) AIDS 예방, 치료 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 AIDS 예방, 치료 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연 방법.
(k) 화합물이 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 다른 HIV 항바이러스제의 유효량과 조합되어 투여되는 것인 (j)의 방법.
(l) HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제 방법.
(m) HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료 방법.
(n) AIDS의 예방, 치료, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 AIDS의 예방, 치료, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연 방법.
본 발명은 또한 (a) (예를 들어, 인간 신체의) 요법, (b) 의약, (c) HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, (d) HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 (e) AIDS의 치료, 예방, 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연 (i) 에서 사용하기 위한, (ii) 을 위한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 (iii) 을 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 HIV 항바이러스제, 항감염제, 및 면역조정제로부터 선택되는 1종 이상의 항-HIV 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(n)에 제시된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 단락에 제시된 용도 (i)(a)-(e) 내지 (iii)(a)-(e)를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 실시양태, 측면, 부류, 하위부류 또는 특색 중 하나의 화합물이다. 이들 모든 실시양태 등에서, 화합물은 임의로 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 단락에 제시된 각각의 제약 조성물, 조합물, 방법 및 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수하다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물과 관련하여, 용어 "실질적으로 순수한"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 그 자체와 관련된 것으로 이해된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(n)에 제시된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 제시된 용도 (i)(a)-(e) 내지 (iii)(a)-(e)를 포함하며, 여기서 관심 HIV는 HIV-1이다. 따라서, 예를 들어, 제약 조성물 (d)에서, 화학식 I의 화합물은 HIV-1에 대해 효과적인 양으로 사용되며, 항-HIV 작용제는 HIV-1 프로테아제 억제제, HIV-1 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV-1 인테그라제 억제제, HIV-1 융합 억제제, HIV-1 진입 억제제 및 HIV-1 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 HIV-1 항바이러스제이다. 화학식 I의 화합물은 또한 HIV-2에 대한 유용한 작용제일 수 있다.
화학식 I의 화합물과 관련하여 용어 "투여" 및 그의 변형 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")은 화합물을 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 제공하는 것을 의미하고, 자기-투여 및 또 다른 사람에 의한 환자에의 투여 둘 다를 포함한다. 화합물이 1종 이상의 다른 활성제 (예를 들어, HIV 감염 또는 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 항바이러스제)와 조합하여 제공되는 경우에, "투여" 및 그의 변형은 각각 화합물 및 다른 작용제를 동시에 또는 상이한 시점에 제공하는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 조합물의 작용제가 동시에 투여되는 경우에, 이들은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 이들은 개별적으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 성분의 조합으로부터 생성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 제약 조성물에 포함되기에 적합한 성분은 제약상 허용되는 성분이며, 이는 성분이 서로 상용성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 HIV 리버스 트랜스크립타제를 억제하고/거나, HIV 복제를 억제하고/거나, 예방적 효과를 발휘하고/거나, 투여 후에 치료 효과를 발휘하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "유효량"의 한 실시양태는 HIV에 감염된 환자에서 HIV 리버스 트랜스크립타제를 억제하고/거나, HIV 복제를 억제하고/거나 (상기 중 어느 하나가 본원에서 "억제 유효량"으로도 지칭될 수 있음), HIV 감염을 치료하고/거나, AIDS를 치료하고/거나, AIDS의 발병을 지연시키고/거나, ARC 또는 AIDS의 진행을 늦추는데 효과적인 화합물의 양인 "치료 유효량"이다. "유효량"의 또 다른 실시양태는 HIV에 감염되지 않은 대상체에서의 HIV 감염의 예방, 또는 HIV-감염된 환자에서의 ARC 또는 AIDS의 예방에 효과적인 화합물의 양인 "예방 유효량"이다. 유효량은 동시에, 예를 들어 HIV 감염의 치료를 위한 치료 유효량, 및 예를 들어 AIDS의 예방 또는 발생 위험의 감소를 위한 예방 유효량 둘 다일 수 있는 것으로 이해된다. HIV 바이러스 감염 또는 AIDS와 관련하여 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 HIV 감염 또는 AIDS의 가능성 또는 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다.
본 발명의 조합 요법에서, 유효량은 각각의 개별 작용제 또는 전체로서의 조합물을 지칭할 수 있으며, 여기서 조합물로 투여되는 모든 작용제의 양은 함께는 효과적이지만, 조합물의 성분 작용제는 단독으로 투여되는 경우에 그 성분 작용제에 대해 효과적이라고 간주되는 것과 관련하여 개별적으로 유효량으로 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
본 발명의 방법 (즉, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, HIV 복제의 억제, AIDS의 치료 또는 예방, AIDS의 발병 지연, 또는 AIDS의 진행 지연 또는 늦춤)에서, 본 발명의 화합물은, 임의로 염 형태로, 활성제가 작용제의 작용 부위에 접촉하도록 하는 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 개별 치료제로서 또는 치료제의 조합물로서 제약과 함께 사용하기에 이용가능한 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있으나, 전형적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐을 통해), 비경구로 (피하 주사, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사, 또는 주입 기술 포함), 흡입 스프레이에 의해, 또는 직장으로, 유효량의 화합물 및 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제약 조성물의 단위 투여량 형태로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 연장된 기간에 걸쳐 유효량의 화합물 또는 화합물의 제약 조성물을 제공하도록 조정된 이식형 약물 전달 장치를 통해 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 고체 제제 (예를 들어, 분말, 환제, 캡슐 및 정제)는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 부형제를 사용할 수 있다. 경구 투여에 적합한 액체 제제 (예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등)는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 통상의 매질 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 비경구 조성물은 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전형적으로 담체로서의 멸균수 및 임의로 다른 성분, 예컨대 용해 보조제를 사용한다. 주사액은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 여기서 담체는 염수 용액, 글루코스 용액, 또는 염수 및 글루코스의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다. 이식형 조성물은 담체가 활성 화학 성분을 적합한 부형제로서의 중합체와 함께 포함하는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라, 또는 약물 전달을 위한 이식형 장치를 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 제약 조성물을 제조하는 데 사용하기에 적합한 방법 및 상기 조성물에 사용하기에 적합한 성분에 대한 추가의 설명은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 및 Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, published by Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences, 2012, ISBN 978 0 85711-062-6 및 선행판]에 제공되어 있다.
약물 과포화 및/또는 급속 용해를 발생시키는 화학식 I에 의해 기재된 화합물의 제제는 경구 약물 흡수를 용이하게 하기 위해 이용될 수 있다. 약물 과포화 및/또는 급속 용해를 유발하기 위한 제제화 접근법은 나노미립자 시스템, 무정형 시스템, 고체 용액, 고체 분산물, 및 지질 시스템을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 제제화 접근법 및 그를 제조하기 위한 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 고체 분산물은 종설논문에 기재된 바와 같은 부형제 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10, pp. 1058-1066 (1999)]). 마멸 및 직접 합성 둘 다에 기초한 나노미립자 시스템이 또한 문헌 [Wu et al. (F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 pp. 631-644 (2007))]와 같은 종설논문에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 1일에 또는 적절한 비-연속 일의 더 긴 시간 간격에 포유동물 (예를 들어, 인간) 체중의 0.001 내지 1000 mg/kg의 투여량 범위로, 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 투여량 범위의 한 예는 1일에 또는 적절한 다른 시간 간격에 0.01 내지 500 mg/kg 체중이고, 이는 경구로 또는 다른 투여 경로를 통해 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여된다. 투여량 범위의 또 다른 예는 1일에 또는 적절한 다른 시간 간격에 0.1 내지 100 mg/kg 체중이고, 이는 경구로 또는 다른 투여 경로를 통해 단일 또는 분할 용량으로 투여된다. 투여량 범위의 또 다른 예는 단일 용량 또는 분할 용량으로 1일에 50 mg 내지 1 g이다. 화학식 I의 화합물이 염으로서 투여되는 경우에, 화합물의 양 (mg 또는 g)에 대한 언급은 화합물의 유리 형태 (즉, 비-염 형태)에 기초한다. 매일 또는 매주 투여는 임의의 적합한 투여 경로를 통한 것일 수 있으나 바람직하게는 경구 투여이고, 투여 요법이 매일이든 또는 매주-1회이든, 단일 용량 또는 각각 24시간 기간 내에 시차를 둔 (분할 1일 용량) 1회 초과 용량일 수 있다. 각각의 용량은 적절한 1회 또는 다중 투여 단위를 사용하여 투여될 수 있다.
매주 또는 비-연속 일 상의 더 긴 시간 간격을 사용한 덜 빈번한 투여 요법에 대해, 비경구 투여 경로가 사용될 수 있다. 비-연속 일 상의 더 긴 시간 간격을 사용한 이러한 투여 요법의 예는 매주 1회, 격주 1회 (투여의 정확한 날짜에 따라 자유롭게 2주마다 1회), 매월 1회 (예를 들어, 30일마다 1회, 또는 투여의 정확한 날짜에 따라 자유롭게 각 월의 동일한 역일), 격월 1회 (예를 들어, 60일마다 1회, 또는 투여의 정확한 날짜에 따라 자유롭게 2개월마다 동일한 역일), 3개월마다 1회 (예를 들어, 90일마다 1회, 또는 투여의 정확한 날짜에 따라 자유롭게 3개월마다 동일한 역일), 6개월마다 1회 (예를 들어, 180일마다 1회, 또는 투여의 정확한 날짜에 따라 자유롭게 6개월마다 동일한 역일), 또는 매년 1회 (예를 들어, 매년 투여의 정확한 날짜에 따라 자유롭게 12개월마다 1회) 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 경구 (예를 들어, 정제 또는 캡슐) 또는 다른 투여 경로의 경우에, 투여 단위는 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 mg 내지 1000 mg의 활성 성분, 예를 들어 비제한적으로, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 게다가, 화합물은 즉시 또는 변형 방출 예컨대 연장 또는 제어 방출을 위한 경구 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 시험된 화합물의 유리한 약동학적 프로파일은 또한 화합물을 덜 빈번한 투여에 적합하게 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 매주 경구로, 또는 상기 기재된 바와 같이 더 긴 시간 간격을 두고 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경우에, 조성물은 예를 들어, 주사를 통해 정맥내로 (IV) 또는 근육내로 (IM), 또는 다른 주입 기술을 사용하여 투여될 수 있다. 이러한 주사 또는 주입 중 하나 이상은 적절한 양의 활성제를 전달하기 위해 필요에 따라 각각의 투여 시간 간격에 투여될 수 있다. 화합물은 또한 이식형 장치를 사용하여 피하로 투여될 수 있다. 더 긴 지속기간 투여 간격 예컨대 매월 1회, 3개월마다 1회, 6개월마다 1회, 매년 1회 또는 더 긴 간격을 사용하는 이식형 장치를 포함한 비경구 투여의 경우에, 투여량은 각 용량의 투여 사이의 시간 간격 동안 유효 치료를 제공하기 위해 필요에 따라 상향 조정될 수 있다.
임의의 특정한 환자에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정한 상태의 중증도, 및 숙주에서 진행중인 요법을 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 일부 경우에, 화합물의 효력 또는 개체 반응에 따라, 주어진 용량으로부터의 상향 또는 하향 이탈이 필요할 수 있다. 투여의 양 및 빈도는 이러한 인자를 고려하는 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 항-HIV 작용제와 함께 사용하는 것에 관한 것이다. "항-HIV 작용제"는 HIV의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, 및/또는 AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. 항-HIV 작용제가 HIV 감염 또는 AIDS 및/또는 그로 인해 발생하거나 그와 연관된 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행의 지연에 효과적인 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는 데 유용한 HIV 항바이러스제, 면역조정제, 항감염제, 또는 백신으로부터 선택되는 유효량의 1종 이상의 항-HIV 작용제와 조합되어 노출전 및/또는 노출후의 기간에 관계없이 효과적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 HIV 항바이러스제는 예를 들어, 하기와 같이 표 A에 열거된 것들을 포함한다:
표 A: HIV 감염 또는 AIDS를 치료하기 위한 항바이러스제
Figure pct00008
Figure pct00009
EI = 진입 억제제; FI = 융합 억제제; InI = 인테그라제 억제제; PI = 프로테아제 억제제; nRTI = 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제; nnRTI = 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제. 표에 열거된 약물 중 일부는 염 형태; 예를 들어, 아바카비르 술페이트, 델라비르딘 메실레이트, 인디나비르 술페이트, 아타자나비르 술페이트, 넬피나비르 메실레이트, 사퀴나비르 메실레이트로 사용된다.
항-HIV 작용제와 본 발명의 화합물의 조합의 범주가 표 A에 열거된 HIV 항바이러스제로 제한되지는 않지만, 원칙적으로 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해된다. HIV 항바이러스제 및 다른 작용제는 전형적으로, 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57th edition (2003), 58th edition (2004), 또는 59th edition (2005) 및 현행 Physicians' Desk Reference (68th ed.). (2014), Montvale, NJ: PDR Network]에 기재된 투여량을 포함하여, 관련 기술분야에 보고된 바와 같은 그의 통상적인 투여량 범위 및 요법으로 이들 조합에서 사용될 것이다. 이들 조합에서의 본 발명의 화합물에 대한 투여량 범위는 상기 제시된 것들과 동일할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 항바이러스 화합물에 대한 스크리닝 검정의 제조 및 실행에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 보다 강력한 항바이러스 화합물에 대한 탁월한 스크리닝 도구인 효소 돌연변이체를 단리하는 데 유용하다. 게다가, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 경쟁적 억제에 의해, HIV 리버스 트랜스크립타제에 대한 다른 항바이러스제의 결합 부위를 확립 또는 결정하는 데 유용하다.
본원에 사용된 약어 및 두문자어는 하기를 포함한다:
Figure pct00010
Figure pct00011
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법은 하기 반응식 및 실시예에 기재된다. 출발 물질 및 중간체는 구입되거나, 공지된 절차를 사용하여 제조되거나, 또는 달리 예시된다. 화학식 I의 화합물에 빈번하게 적용되는 경로는 하기 반응식에 기재된다. 일부 경우에 반응식의 반응 단계를 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 원치 않는 반응 생성물을 회피하기 위해 달라질 수 있다.
반응식 1
Figure pct00012
화학식 II의 대칭 화합물은 2,2'-디피리딜디술피드 (알드리티올(Aldrithiol)), 트리페닐포스핀, 및 염기를 사용하는 1-단계 1-포트 축합 반응에서, 가변적-치환된 베타-아미노 에스테르를 사용하여 본원에서 TFV로 지칭되는 (R)-(((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스폰산으로부터 제조될 수 있다. 상업적으로 입수가능하지 않은 아미노 에스테르는 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 아미노산과 알콜 사이의 축합에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00013
화학식 IV 및 화학식 V의 비대칭 화합물의 합성을 위해 다중 절차가 개발되었다. 하나의 이러한 예에서, 화학식 S-III의 화합물은 EDC 커플링 조건 하에 L-아미노 에스테르를 사용하여 TFV로부터 제조될 수 있다. 2,2'-디피리딜디술피드 (알드리티올) 축합 조건 하에 상응하는 베타-아미노 에스테르를 사용하는 S-III의 후속 반응은 화학식 S-IV의 생성물을 생성한다. 상업적으로 입수가능하지 않은 아미노 에스테르는 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 아미노산과 알콜 사이의 축합에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00014
유사하게, 화학식 R-III의 화합물은 EDC 커플링 조건 하에 D-아미노 에스테르를 사용하여 TFV로부터 제조될 수 있다. 2,2'-디피리딜디술피드 (알드리티올) 축합 조건 하에 상응하는 베타-아미노 에스테르를 사용하는 R-III의 후속 반응은 화학식 R-IV의 생성물을 생성한다. 상업적으로 입수가능하지 않은 아미노 에스테르는 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 아미노산과 알콜 사이의 축합에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00015
최종적으로, 화학식 V의 비대칭 화합물은 2-단계 1-포트 절차에서 제조될 수 있다. 이 경우 TFV는 처음에 2,2'-디피리딜디술피드 (알드리티올), 트리페닐포스핀, 및 염기를 사용하는 제1 단계에서 같은자리 이치환된 비천연 아미노 에스테르를 사용하여 축합된다. 다음에, 가변적으로 치환된 베타-아미노 에스테르가 1-포트 반응에 첨가되어 화학식 V의 생성물을 제공한다. 상업적으로 입수가능하지 않은 아미노 에스테르는 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 아미노산과 알콜 사이의 축합에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
습기 또는 공기에 민감한 반응은 질소 또는 아르곤 하에 무수 용매 및 시약을 사용하여 수행되었다. 반응의 진행은 통상적으로 이. 머크(E. Merck) 사전-코팅된 TLC 플레이트, 실리카 겔 60F-254, 층 두께 0.25 mm를 사용하여 수행되는 분석용 박층 크로마토그래피 (TLC), 또는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LC-MS)에 의해 결정되었다.
전형적으로, 사용된 분석용 LC-MS 시스템은 오토샘플러가 있는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC와 양이온 검출 방식의 전기분무 이온화를 사용하는 워터스(Waters) ZQ™ 플랫폼으로 이루어졌다. 칼럼은 통상적으로 워터스 엑스테라(Waters Xterra) MS C18, 3.0 x 50 mm, 5 μm 또는 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC® BEH C18 1.0 x 50 mm, 1.7 μm였다. 유량은 1 mL/분이고, 주입 부피는 10 μL였다. UV 검출은 210-400 nm 범위 내였다. 이동상은 용매 A (물 플러스 0.05% TFA) 및 용매 B (아세토니트릴 플러스 0.05% TFA)로 이루어졌으며, 0.7분 동안 100% 용매 A에서 3.75분에 걸쳐 100% 용매 B로 변화하고, 1.1분 동안 유지한 다음, 0.2분에 걸쳐 100% 용매 A로 되돌아오는 구배가 사용되었다.
정제용 HPLC 정제는 통상적으로 질량 분광측정법 지정 시스템 또는 비-질량 유도 시스템을 사용하여 수행되었다. 통상적으로 이들은 워터스 ZQ™ 단일 사중극자 MS 시스템과 전기분무 이온화, 워터스 2525 구배 펌프, 워터스 2767 주입기/수집기, 워터스 996 PDA 검출기, MS 조건: 150-750 amu, 양성 전기분무, MS에 의해 촉발된 수집, 및 워터스 선파이어(Waters SUNFIRE)® C-18 5 마이크로미터, 30 mm (id) x 100 mm 칼럼으로 이루어진 LC-MS 시스템으로 구성된 워터스 크로마토그래피 워크스테이션(Waters Chromatography Workstation) 상에서 수행되었다. 이동상은 0.1% TFA를 함유하는 물 중 아세토니트릴 (10-100%)의 혼합물로 이루어졌다. 유량은 50 mL/분으로 유지되고, 주입 부피는 1800 μL이고, UV 검출 범위는 210-400 nm였다. 사용된 대안적 정제용 HPLC 시스템은 길슨(Gilson) GX-281 주입기/수집기, 길슨 UV/VIS-155 검출기, 길슨 333 및 334 펌프, 및 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini)-NX C-18 5 마이크로미터, 50 mm (id) x 250 mm 칼럼 또는 워터스 엑스브리지(XBridge)™ C-18 5 마이크로미터 OBD™, 30 mm (id) x 250 mm 칼럼으로 이루어진 길슨 워크스테이션이었다. 이동상은 5mmol (NH4)HCO3을 함유하는 물 중 아세토니트릴 (0-75%)의 혼합물로 이루어졌다. 유량은 워터스 엑스브리지™ 칼럼의 경우 50 ml/분 및 페노메넥스 제미니 칼럼의 경우 90 ml/분으로 유지되었다. 주입 부피는 1000-8000 μL의 범위이고, UV 검출 범위는 210-400 nm였다. 이동상 구배는 개별 화합물에 대해 최적화되었다. 마이크로웨이브 조사를 사용하여 수행된 반응은 통상적으로 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry)에 의해 제조된 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer), 또는 바이오타지(Biotage)에 의해 제조된 이니시에이터(Initiator)를 사용하여 수행되었다. 용액의 농축은 감압 하에 회전 증발기 상에서 수행되었다. 플래쉬 크로마토그래피는 통상적으로 바이오타지® 플래쉬 크로마토그래피 장치 (다이액스 코포레이션(Dyax Corp.)), ISCO 콤비플래쉬(CombiFlash)® Rf 장치, 또는 ISCO 콤비플래쉬® 컴패니언(Companion) XL을 사용하여 명시된 크기의 사전-패킹된 카트리지에서의 실리카 겔 (32-63 μM, 60 Å 세공 크기) 상에서 수행되었다. 1H NMR 스펙트럼은 달리 나타내지 않는 한 CDCl3 용액 중에서 500 MHz 분광계로 획득되었다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 보고되었다. 테트라메틸실란 (TMS)을 CD3Cl 용액 중의 내부 참조로서 사용하고, 잔류 CH3OH 피크 또는 TMS를 CD3OD 용액 중의 내부 참조로서 사용하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 보고되었다. 키랄 분석용 크로마토그래피는 통상적으로 키랄팩(CHIRALPAK)® AS, 키랄팩® AD, 키랄셀(CHIRALCEL)® OD, 키랄셀® IA, 또는 키랄셀® OJ 칼럼 (250x4.6 mm) (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd.)) 중 1종 상에서 명시된 백분율의 헥산 중 에탄올 (%Et/Hex) 또는 헵탄 중 이소프로판올 (%IPA/Hep)을 등용매 시스템으로 사용하여 수행되었다. 키랄 정제용 크로마토그래피는 키랄팩 AS, 키랄팩 AD, 키랄셀® OD, 키랄셀® IA, 키랄셀® OJ 칼럼 (20x250mm) (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드) 중 1종 상에서 키랄 분석용 크로마토그래피 상에서 확인된 바람직한 등용매 시스템을 사용하여 또는 초임계 유체 (SFC) 조건에 의해 수행되었다.
달리 명시되지 않는 한, 화합물에서의 각각의 키랄 중심은 "S" 또는 "R" 입체배위로, 또는 둘 다의 혼합물로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 화학식 I의 일부 화합물은 인 키랄 중심을 함유할 수 있다. 실시예 6-28은 인 키랄 중심을 함유한다. 각각의 실시예 6-28에서의 이성질체 혼합물은 실시예에서 수행된 바와 같이 분리로부터 도출된 그의 관찰된 용리 순서에 기초하여, 이성질체 #A, 예를 들어, 이성질체 6A (보다 빠르게 용리하는 이성질체) 및 이성질체 #B, 예를 들어, 이성질체 6B (보다 느리게 용리하는 이성질체)를 제공하며 분리되었다. 체류 시간은 단지 실시예에서 각각의 이성질체의 상대적인 용리 순서를 나타내기 위해 제공된다. 분리된 이성질체의 용리 순서는 본원에 사용된 것들과 상이한 조건 하에 수행된 경우에 상이할 수 있다. 실시예 6 - 23 및 26 - 28에서 각각의 "A" 및 "B" 분리된 입체이성질체 내의 인 키랄 중심의 절대 입체화학 (R 또는 S)은 결정되지 않았고 "A" 및 "B"는 단지 용리 순서를 지칭한다. 인 키랄 중심의 절대 입체화학 (R 또는 S)은 실시예 24 및 25에서 각각의 "A" 및 "B" 분리된 이성질체에 대해 결정되었다. 별표 (*)는 인 키랄 중심을 나타내기 위해 실시예 화합물의 연관된 화학 구조 도면에서 사용될 수 있다.
중간체 A
Figure pct00016
(R)-이소프로필 3-아미노부타노에이트 히드로클로라이드: 티오닐 클로라이드 (6.9 g, 58.2 mmol)를 -50 ℃에서 프로판-2-올 (30 mL) 중 (R)-3-아미노부탄산 (2 g, 19.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 한 다음, 80 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 빙냉 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 146.1.
중간체 B
Figure pct00017
(R)-시클로펜틸 2-아미노프로파노에이트: 중간체 B는 시클로펜탄올 (60 mL) 중 티오닐 클로라이드 (7.8 g, 67.3 mmol) 및 (R)-2-아미노프로판산 (2.0 g, 22.5 mmol)으로부터 출발하여 중간체 A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 158.1.
중간체 C
Figure pct00018
(S)-이소프로필 3-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드: 중간체 C는 프로판-2-올 (30 mL) 중 티오닐 클로라이드 (6.9 g, 58.2 mmol) 및 (S)-3-아미노부탄산 (2 g, 19.4 mmol)으로부터 출발하여 중간체 A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 146.2.
중간체 D
Figure pct00019
(R)-이소프로필 3-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드: 중간체 D는 프로판-2-올 (30 mL) 중 티오닐 클로라이드 (3.4 g, 29.1 mmol) 및 (R)-3-아미노-2-메틸프로판산 (1 g, 9.7 mmol)으로부터 출발하여 중간체 A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 146.1.
중간체 E
Figure pct00020
(S)-이소프로필 3-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드: 중간체 E는 프로판-2-올 (30 mL) 중 티오닐 클로라이드 (3.4 g, 29.1 mmol) 및 (S)-3-아미노-2-메틸프로판산 (1 g, 9.7 mmol)으로부터 출발하여 중간체 A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 146.0.
중간체 F
Figure pct00021
이소프로필 (S)-3-아미노-4-메틸펜타노에이트 히드로클로라이드: 중간체 F는 프로판-2-올 (50 mL) 중 티오닐 클로라이드 (8.16 g, 68.6 mmol) 및 (S)-3-아미노-4-메틸펜탄산 (3 g, 22.87 mmol)으로부터 출발하여 중간체 A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 174.0.
중간체 G
Figure pct00022
(S)-시클로펜틸 2-아미노프로파노에이트: 중간체 G는 시클로펜탄올 (60 mL) 중 티오닐 클로라이드 (7.8 g, 67.3 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판산 (2.0 g, 22.5 mmol)으로부터 출발하여 중간체 A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 158.0.
중간체 H
Figure pct00023
(S)-시클로부틸 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드: 중간체 H는 시클로부탄올 (30 mL) 중 티오닐 클로라이드 (7.8 g, 67.3 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판산 (2.0 g, 22.5 mmol)으로부터 출발하여 중간체 A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 144.2.
중간체 I
Figure pct00024
(S)-시클로헥실 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드: 중간체 I는 시클로헥산올 (50 mL) 중 티오닐 클로라이드 (8.0 g, 67.3 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판산 (2 g, 22.5 mmol)으로부터 출발하여 중간체 A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 172.1.
중간체 J
Figure pct00025
(S)-이소부틸 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드: 중간체 J는 2-메틸프로판-1-올 (50 mL) 중 티오닐 클로라이드 (8.0 g, 67.3 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판산 (2 g, 22.5 mmol)으로부터 출발하여 중간체 A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 146.2.
중간체 K
Figure pct00026
(S)-부틸 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드: 중간체 K는 부탄-1-올 (50 mL) 중 티오닐 클로라이드 (8.0 g, 67.3 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판산 (2 g, 22.5 mmol)으로부터 출발하여 중간체 A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 146.2.
중간체 L
Figure pct00027
(S)-펜틸 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드: 중간체 L은 펜탄-1-올 (50 mL) 중 티오닐 클로라이드 (8.0 g, 67.3 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판산 (2 g, 22.5 mmol)으로부터 출발하여 중간체 A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 160.2.
중간체 M
Figure pct00028
(S)-헵틸 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드: 중간체 M은 헵탄-1-올 (50 mL) 중 티오닐 클로라이드 (8.0 g, 67.3 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판산 (2 g, 22.5 mmol)으로부터 출발하여 중간체 A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 188.2.
중간체 N
Figure pct00029
(R)-시클로부틸 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드: 중간체 N은 시클로부탄올 (30 mL) 중 티오닐 클로라이드 (7.8 g, 67.3 mmol) 및 (R)-2-아미노프로판산 (2.0 g, 22.5 mmol)으로부터 출발하여 중간체 A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 144.0.
중간체 O
Figure pct00030
(R)-시클로헥실 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드: 중간체 O는 시클로헥산올 (50 mL) 중 티오닐 클로라이드 (8.0 g, 67.3 mmol) 및 (R)-2-아미노프로판산 (2 g, 22.5 mmol)으로부터 출발하여 중간체 A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 172.1.
중간체 P
Figure pct00031
이소프로필 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드:
이소프로판올 (89 ml, 1164 mmol)의 순수한 용액을 티오닐 클로라이드 (15.57 ml, 213 mmol)로 실온에서 2분 기간에 걸쳐 천천히 처리하였다 (~60 ℃로의 발열). 혼합물을 2-아미노-2-메틸프로판산 (20 g, 194 mmol)으로 처리하고, 환류 응축기를 장착하였다. 이 현탁액을 85 ℃ (환류)로 가열하고, 3일 동안 교반하였다. 생성된 투명한 용액을 농축 건조시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르 및 헥산 중에서 연화처리에 의해 결정화시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 146.1.
중간체 Q
Figure pct00032
부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드:
중간체 Q를 2-아미노-2-메틸프로판산으로부터 출발하여 n-부탄올을 사용하는 것을 제외하고 중간체 P의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 8 mmol 규모 상에서 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 160.1.
중간체 R
Figure pct00033
펜틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드:
펜탄-1-올 (205 g, 2327 mmol)의 순수한 용액을 티오닐 클로라이드 (15.57 ml, 213 mmol)로 실온에서 10분 기간에 걸쳐 천천히 처리하였다. 혼합물을 2-아미노-2-메틸프로판산 (40 g, 388 mmol)으로 처리하고, 환류 응축기를 장착하고, 주말에 걸쳐 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 물 (1 L)에 용해시키고, 1:1 EtOAc/헥산 (2 x 2 L), 헥산 (1 x 2 L) 및 디클로로메탄 (3 x 1 L)으로 세척하였다. 수성 층을 농축시키고, 아세토니트릴에 이어서 톨루엔으로 공비혼합하였다. 잔류물을 밤새 고진공 하에 건조시켰다. 고체를 ~500 mL의 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다: LC/MS : [(M+1)]+ = 174.2.
중간체 S
Figure pct00034
헥실 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드:
중간체 S를 2-아미노-2-메틸프로판산으로부터 출발하여 n-헥산올을 사용하는 것을 제외하고 중간체 R의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 388 mmol 규모 상에서 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 187.9.
중간체 T
Figure pct00035
이소부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드:
중간체 T를 2-아미노-2-메틸프로판산으로부터 출발하여 이소부탄올을 사용하는 것을 제외하고 중간체 R의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 36.8 mmol 규모 상에서 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 160.1.
중간체 U
Figure pct00036
P-{[(1R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸}-N-[(1S)-1-메틸-2-(1-메틸에톡시)-2-옥소에틸]포스폰아미드산: 물 (50 mL) 중 (R)-(((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스폰산 (본원에서 TFV로 지칭됨, 3.0 g, 10.5 mmol)의 용액에 주위 온도에서 EDC (10.0 g, 52.2 mmol) 및 (S)-이소프로필 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (8.8 g, 52.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액의 pH 값을 TEA (5.3 g, 52.2 mmol)를 사용하여 7.2~7.6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 칼럼: C18, 330 g, 20-35 μm, 100 Å; 이동상 A: 5 mM NH4HCO3을 함유한 물; 이동상 B: ACN; 구배: 25분 내 5~20% B; 유량: 50 mL/분; 검출기: 254 nm; 체류 시간: 18분 하에 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 401.2.
중간체 V
Figure pct00037
P-{[(1R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸}-N-[(1R)-1-메틸-2-(1-메틸에톡시)-2-옥소에틸]포스폰아미드산: 중간체 V를 TFV로부터 출발하여 (R)-이소프로필 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드를 사용하여 중간체 U의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 401.2.
중간체 W
Figure pct00038
P-(((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일옥시)메틸)-N-((S)-1-이소부톡시-1-옥소프로판-2-일)포스폰아미드산: 중간체 W를 TFV로부터 출발하여 중간체 J를 사용하여 중간체 U의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 415.0.
중간체 X
Figure pct00039
P-(((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일옥시)메틸)-N-((S)-3-이소프로폭시-2-메틸-3-옥소프로필)포스폰아미드산: 중간체 X를 TFV로부터 출발하여 중간체 E를 사용하여 중간체 U의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 415.1.
중간체 Y
Figure pct00040
P-(((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일옥시)메틸)-N-((S)-1-시클로부톡시-1-옥소프로판-2-일)포스폰아미드산: 중간체 Y를 TFV로부터 출발하여 중간체 H를 사용하여 중간체 U의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 413.0.
중간체 Z
Figure pct00041
P-(((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일옥시)메틸)-N-((S)-1-(시클로헥실옥시)-1-옥소프로판-2-일)포스폰아미드산: 중간체 Z를 TFV로부터 출발하여 중간체 I를 사용하여 중간체 U의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 441.1.
중간체 AA
Figure pct00042
P-(((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일옥시)메틸)-N-((S)-1-부톡시-1-옥소프로판-2-일)포스폰아미드산: 중간체 AA를 TFV로부터 출발하여 중간체 K를 사용하여 중간체 U의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 415.0.
중간체 BB
Figure pct00043
P-(((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일옥시)메틸)-N-((S)-1-옥소-1-(펜틸옥시)프로판-2-일)포스폰아미드산: 중간체 BB를 TFV로부터 출발하여 중간체 L을 사용하여 중간체 U의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 457.2.
중간체 CC
Figure pct00044
P-(((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일옥시)메틸)-N-((S)-1-(헵틸옥시)-1-옥소프로판-2-일)포스폰아미드산: 중간체 CC를 TFV로부터 출발하여 중간체 M을 사용하여 중간체 U의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 429.0.
중간체 DD
Figure pct00045
P-(((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일옥시)메틸)-N-((R)-1-시클로부톡시-1-옥소프로판-2-일)포스폰아미드산: 중간체 DD를 TFV로부터 출발하여 중간체 N을 사용하여 중간체 U의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 412.9.
중간체 EE
Figure pct00046
P-(((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일옥시)메틸)-N-((R)-1-(시클로헥실옥시)-1-옥소프로판-2-일)포스폰아미드산: 중간체 EE를 TFV로부터 출발하여 중간체 O를 사용하여 중간체 U의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 441.1.
중간체 FF
Figure pct00047
P-(((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일옥시)메틸)-N-((R)-1-(시클로펜틸옥시)-1-옥소프로판-2-일)포스폰아미드산: 중간체 FF를 TFV로부터 출발하여 중간체 B를 사용하여 중간체 U의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 427.0.
중간체 HH
Figure pct00048
(R)-(((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스폰산 디클로라이드 히드로클로라이드 (HH)
아세토니트릴 (600 mL) 중 (R)-(((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스폰산 히드로클로라이드 (30 g, 93 mmol)의 교반된 현탁액에 티오닐 클로라이드 (27.1 mL, 371 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증류 장치에 부착시켰다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 40 ℃로 가열하여 증류를 수행하였다. 반응 혼합물의 부피가 150 mL에 도달할 때까지 증류를 계속하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 플라스크를 글로브 박스로 옮기고, 고체를 여과하였다. 고체를 2-MeTHF (100 mL)로 세척하였다. 이어서 고체를 진공 하에 글로브 박스에서 건조시켜 중간체 HH를 고체로서 수득하였다.
31P NMR에 의한 특징화를 위해, 중간체 HH를 무수 MeOH에 용해시켜 HH의 비스-메톡시 부가물을 제조하였다: 31P NMR (202.5 MHz; CD3OD) δ 24.55; LCMS: [(M+1)]+ = 316.11.
실시예 1
Figure pct00049
1-메틸에틸 8-{[(1R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸}-2-메틸-4-옥소-3-옥사-7,9-디아자-8-포스파도데칸-12-오에이트 8-옥시드 (1):
단계 1: 이소프로필 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (중간체 GG): 티오닐 클로라이드 (2.0 g, 16.8 mmol)를 -50 ℃에서 프로판-2-올 (10 mL) 중 3-아미노프로판산 (0.5 g, 5.61 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 한 다음, 80 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 빙냉 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 132.1.
단계 2: 1-메틸에틸 8-{[(1R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸}-2-메틸-4-옥소-3-옥사-7,9-디아자-8-포스파도데칸-12-오에이트 8-옥시드: 피리딘 (5 mL) 중 (R)-(((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스폰산 (본원에서 TFV로 지칭됨, 100 mg, 0.35 mmol)의 현탁액에 중간체 GG (183 mg, 1.39 mmol), Et3N (211 mg, 2.09 mmol), PPh3 (365 mg, 1.39 mmol) 및 1,2-디(피리딘-2-일)디술판 (알드리티올, 307 mg, 1.39 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 구배 용리 (1%에서 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.04 (br s, 2H), 5.07-4.99 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 3.2; 14.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 7.6; 14.4 Hz, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 8.4; 12.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 8.4; 12.8 Hz, 1H), 3.25-3.09 (m, 6H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.26-1.23 (m, 15H); 31P NMR (162 MHz; CDCl3) δ 23.12; LC/MS: [(M+1)]+ = 514.1.
1A: 화합물 1을 제조하기 위한 대안적 방법
Figure pct00050
2-MeTHF (1.65 mL)/DCM (0.41 mL) 중 중간체 HH (200 mg, 0.62 mmol) 및 중간체 GG (217 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 트리메틸아민 (0.43 mL, 3.1 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1:1 MeCN/물 (4 mL)에 용해시키고, 역상 크로마토그래피 (엑스브리지 10μm C18 30 x 250 mm 칼럼; 30분에 걸쳐 NH4HCO3의 5 mM 용액 중 10-70% CH3CN)에 의해 직접적으로 정제하여 화합물 1을 수득하였다: LC/MS: [(M+1)]+ = 514.1.
표 1의 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 INT를 갖는 열은 각각의 예시된 화합물을 제조하는 데 사용된 중간체 실시예 화합물을 제공한다.
표 1
Figure pct00051
Figure pct00052
실시예 6A 및 6B
Figure pct00053
1-메틸에틸 N-[(S)-{[(1R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸}{[(2S)-2-메틸-3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]아미노}포스포릴]-L-알라니네이트, 및
1-메틸에틸 N-[(R)-{[(1R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸}{[(2S)-2-메틸-3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]아미노}포스포릴]-L-알라니네이트 (6A 및 6B):
피리딘 (5 mL) 중 중간체 U (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 중간체 E (43.5 mg, 0.30 mmol), Et3N (50 mg, 0.50 mmol), 1,2-디(피리딘-2-일)디술판 (알드리티올, 110 mg, 0.50 mmol) 및 PPh3 (131 mg, 0.50 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼의 구배 용리 (1%에서 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 인에서의 2개의 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 이어서 이들 이성질체를 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IA 2 x 25 cm, 5 um; 이동상: 헥산/EtOH (80/20, 25분); 유량: 20 mL/분; 검출기: 254/220 nm 하에 정제용 키랄-HPLC에 의해 분리하여 하기를 수득하였다: 고체로서 이성질체 6A (보다 빠르게 용리, RT = 14.2분): 1H NMR (400 MHz; CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.04-4.97 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 3.2 Hz, 14.4 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 8.8; 13.2 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 9.6; 13.2 Hz, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31-1.22 (m, 15H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz; CD3OD) δ 24.87; LC/MS: [(M+1)]+ = 528.5; 및 고체로서 이성질체 6B (보다 느리게 용리, RT = 20분): 1H NMR (400 MHz; CD3OD ) δ 8.23 (s, 2H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 3.2; 14.4 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 10.8; 13.2 Hz, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26-1.21 (m, 15H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz; CD3OD) δ 25.04; LC/MS: [(M+1)]+ = 528.4.
실시예 7A 및 7B
Figure pct00054
1-메틸에틸 N-[(S)-{[(1R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸}{[3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]아미노}포스포릴]-L-알라니네이트 및 1-메틸에틸 N-[(R)-{[(1R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸}{[3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]아미노}포스포릴]-L-알라니네이트 (7A 및 7B): 2종의 표제 화합물을 예를 들어 중간체 U 및 중간체 AA로부터 6A/B에 대해 기재된 바와 같은 동일한 방식으로 제조하였다. 2종의 이성질체를 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A (물 중 10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B (CH3CN); 구배: 10분 내 25~30% B; 유량: 20 mL/분; 검출기: 254/220 nm 하에 정제용 HPLC에 의해 분리하여 하기를 수득하였다: 고체로서 이성질체 7A (보다 빠르게 용리, RT = 5.5분): 1H NMR (400 MHz; CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 3.2; 14.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 7.2; 14.4 Hz, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 7.6; 13.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.6; 13.2 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.21 (m, 15H); 31P NMR (162 MHz; CD3OD) δ 24.93 (탈커플링); LC/MS: [(M+1)]+ = 514.5; 및 고체로서 이성질체 7B (보다 느리게 용리, RT = 7.3분): 1H NMR (400 MHz; CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.03 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 3.2; 14.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 7.2; 14.8 Hz, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 10.4; 12.8 Hz, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27-1.21 (m, 15H); 31P NMR (162 MHz; CD3OD) δ 25.16 (탈커플링); LC/MS: [(M+1)]+ = 514.5.
표 2의 화합물을 실시예 6A/B에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 INT를 갖는 열은 각각의 예시된 화합물을 제조하는 데 사용된 중간체 실시예 화합물을 제공한다. 부분입체이성질체를 정제용 HPLC 또는 정제용 키랄-HPLC로 분리하였다. 각 실시예의 "A" 이성질체 (보다 빠르게 용리) 및 "B" 이성질체 (보다 느리게 용리)의 절대적 입체화학은 결정되지 않았다.
표 2
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
실시예 18A 및 18B
Figure pct00061
이소프로필 (3R)-3-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(((R)-1-시클로부톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)부타노에이트; 및
이소프로필 (3R)-3-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(((R)-1-시클로부톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)부타노에이트 (18A 및 18B):
2종의 표제 화합물을 예를 들어 중간체 DD 및 중간체 A로부터 6A/B에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하고, 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IA 2 x 25 cm, 5um; 이동상: 30분 내 헥산/EtOH (85/15); 유량: 20 mL/분; 검출기: 254/220 nm으로 정제용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 하기를 수득하였다: 고체로서 이성질체 18A (보다 빠르게 용리, RT = 18.7분): 1H NMR (300 MHz; CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.16 (s,1H), 4.97-4.91 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 3.3; 14.4 Hz, 1H), 4.23(dd, J = 6.9; 21.3 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.43-2.25 (m, 4H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.15 (m, 9H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 31P NMR (121 MHz; CD3OD) δ 23.37; LC/MS: [(M+1)]+ = 540.1; 및 고체로서 이성질체 18B (보다 느리게 용리, RT = 25.3분): 1H NMR (300 MHz; CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s,1H), 4.97-4.91 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 3.3; 14.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 6.9; 21.3 Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.65-3.48 (m, 2H), 2.47 (dd, J = 5.7; 17.4 Hz, 1H), 2.34-2.27 (m, 3H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.13 (m, 12H); 31P NMR (121 MHz; CD3OD) δ 23.289; LC/MS: [(M+1)]+ = 540.1.
표 3의 화합물을 실시예 18A 및 18B에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 INT를 갖는 열은 각각의 예시된 화합물을 제조하는 데 사용된 중간체 실시예 화합물을 제공한다. 부분입체이성질체를 4개의 열거된 방법 중 하나에 의해 분리하였다: 역상 HPLC, 키랄 HPLC, SFC, 또는 정제용 TLC. 각 실시예의 "A" 이성질체 (보다 빠르게 용리) 및 "B" 이성질체 (보다 느리게 용리)의 절대적 입체화학은 결정되지 않았다.
표 3
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
실시예 24A 및 24B
Figure pct00065
이소프로필 (3S)-3-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-(펜틸옥시)프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)-4-메틸펜타노에이트 (24A); 및
이소프로필 (3S)-3-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-(펜틸옥시)프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)-4-메틸펜타노에이트 (24B):
피리딘 (500 mL) 중 TFV (5.0 g, 17.4 mmol), 중간체 R (5.5 g, 26.1 mmol) 및 Et3N (14.1 g, 139 mmol)의 혼합물에 PPh3 (18.3 g, 69.6 mmol) 및 2,2'-디피리딜술피드 (알드리티올, 15.3 g, 69.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 60 ℃에서 N2 분위기 하에 교반한 후 중간체 F (3.6 g, 17.4 mmol)를 첨가하였다. 추가의 16시간 동안 60 ℃에서 교반한 후에, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (500 mL)에 용해시키고, 포화 수성 염화암모늄 (3 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 구배 용리 (1%에서 10% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여 대부분의 불순물을 제거하였다. 잔류물을 추가로 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 330 g, 20-35 μm, 100 Å; 이동상 A (물 중 5 mM NH4HCO3), 이동상 B (CH3CN); 구배: 15분에 걸쳐 10에서 25% B; 이어서 20분에 걸쳐 25%에서 45% B; 이어서 10분에 걸쳐 45%에서 55% B; 이어서 8분 동안 95% B에서 등용매; 유량: 70 mL/분; 검출기: 254 nm; Rt: 38분 하에 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 분리불가능한 혼합물을 수득하였다. 2종의 이성질체를 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IA, 5 cm * 25 cm; 이동상 A: CO2 (65%), 이동상 B: IPA, 0.2% 이소프로필아민 (35%) 함유; 유량: 160 mL/분; 검출기: 220 nm로 정제용 SFC에 의해 분리하여 하기를 수득하였다: 보다 빠르게 용리하는 이성질체 24A (Rt=4.83분): 1H NMR (400 MHz; CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 14.0, 2.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 4H), 1.52-1.49 (m, 6H), 1.38-1.32 (m, 4H), 1.22-1.19 (m, 8H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81-0.79 (m, 4H); 31P NMR (162 MHz; CD3OD) δ 21.33; LC/MS: [(M+1)]+ = 598.4; 및 보다 느리게 용리하는 이성질체 24B (Rt=5.60분): 1H NMR (400 MHz; CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 14.0, 2.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 12.8, 10.0 Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 2H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 4H), 1.23-1.18 (m, 9H), 0.93-0.88 (m, 9H); 31P NMR (162 MHz; CD3OD) δ 22.53; LC/MS: [(M+1)]+ = 598.4.
실시예 25A 및 25B
Figure pct00066
이소프로필 (3S)-3-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)-4-메틸펜타노에이트 (25A); 및
이소프로필 (3S)-3-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)-4-메틸펜타노에이트 (25B)
피리딘 (500 mL) 중 (R)-(((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스폰산 (5.0 g, 17.4 mmol)의 현탁액에 중간체 P (3.8 g, 20.9 mmol), Et3N (14.1 g, 139.6 mmol), 트리페닐포스핀 (18.3 g, 69.8 mmol) 및 2,2'-디피리딜술피드 (알드리티올, 15.3 g, 69.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 60 ℃에서 질소 분위기 하에 교반한 후 중간체 F (4.1 g, 19.2 mmol)를 첨가하였다. 추가의 16시간 동안 60 ℃에서 교반한 후에, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)에 용해시키고, 염화암모늄의 포화 수성 용액 (3 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 구배 용리 (1%에서 10% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 2종의 부분입체이성질체를 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-H 5 * 25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2: 60%, 이동상 B: IPA (0.2% DEA): 40%; 유량: 160 mL/분; 검출기: UV 254 nm로 정제용 SFC에 의해 분리하여 하기를 수득하였다: 보다 빠르게 용리하는 이성질체 25A (Rt = 3.27분): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.05-4.97 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 14.4, 3.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.28-1.14 (m, 15H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 21.29; LC/MS: [(M+1)]+ = 570.4; 및 보다 느리게 용리하는 이성질체 25B (Rt = 5.41분): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.97-4.92 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 14.7, 3.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.42 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.23-1.17 (m, 15H), 0.88-0.85 (m, 6H); 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 22.44; LC/MS: [(M+1)]+ = 570.4.
표 4의 화합물을 실시예 24A 및 24B에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 INT를 갖는 열은 각각의 예시된 화합물을 제조하는 데 사용된 중간체 실시예 화합물을 제공한다. 부분입체이성질체를 4개의 열거된 방법 중 하나에 의해 분리하였다: 역상 HPLC, 키랄 HPLC, SFC, 또는 정제용 TLC. 각 실시예의 "A" 이성질체 (보다 빠르게 용리) 및 "B" 이성질체 (보다 느리게 용리)의 절대적 입체화학은 결정되지 않았다.
표 4
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 29
다중 라운드 HIV-1 감염 검정에서의 항바이러스 효력 평가 (바이킹 검정)
본원의 실시예의 테노포비르 전구약물의 항바이러스 활성을 바이킹 검정 (녹색 세포에서의 바이러스 동역학(VIral KINetics in Green cells))으로 지칭되고 하기와 같이 수행되는, 세포 배양물에서 HIV의 복제율을 측정하는 검정에서 평가하였다. 발현이 HIV-1 발현 단백질 tat 및 rev에 의존성인 GFP 리포터 유전자를 보유하도록 변형된 MT-4 세포인 MT4-gag-GFP 클론 D3 (이하에서 MT4-GFP로 지정됨)을 사용하여 HIV-1 복제를 모니터링하였다. HIV-1에 의한 MT4-GFP 세포의 생산적 감염은 감염-후 대략 24시간에 GFP 발현을 발생시켰다. MT4-GFP 세포를 리포터 유전자를 유지시키기 위한 10% 소 태아 혈청, 100 U/ml 페니실린/스트렙토마이신, 및 400μg/ml G418이 보충된 RPMI 1640에서 37℃/5% CO2/90% 상대 습도에서 유지시켰다. 감염을 위해, MT4-GFP 세포를 G418이 결여된 동일한 배지에 놓고, 동일한 인큐베이션 조건에서 HIV-1 (H9/IIIB 균주) 바이러스를 사용하여 0.01의 대략적인 감염 다중도로 밤새 감염시켰다. 이어서 세포를 세척하고, 10% 또는 50% 정상 인간 혈청 (NHS)이 보충된 RPMI 1640 (각각 10% NHS 또는 50% NHS)에 1.6 x 105개 세포/mL로 재-현탁시켰다. DMSO에 용해된 화합물을 에코(ECHO) 음향 분배기를 사용하여 384 웰 폴리-D-리신-코팅된 플레이트의 웰 내로 분배함으로써 (0.2 μl/웰) 화합물 플레이트를 제조하였다. 각각의 화합물을 10개-지점의 연속 3-배 희석 (전형적인 최종 농도: 8.4 μM - 0.42 nM)으로 시험하였다. 대조군은 억제제 무함유 (DMSO 단독) 및 3종의 항바이러스제의 조합물 (각각 4μM의 최종 농도의 에파비렌즈, 인디나비르, 및 사내 인테그라제 가닥 전달 억제제)을 포함하였다. 세포를 화합물 플레이트에 첨가하고 (50μL/웰), 감염된 세포를 37℃/5% CO2/90% 상대 습도에서 유지시켰다.
아쿠멘(Acumen) eX3 스캐너를 사용하여 각 웰 내의 녹색 세포의 수를 계수함으로써, 감염된 세포를 감염-후 ~48시간 및 ~72시간의 2개 시점에 정량화하였다. ~24시간 기간에 걸친 녹색 세포의 수의 증가는 재생 비, R0을 제공하고, 이는 전형적으로 5-15이며, 실험적으로 대수기에 있는 것으로 제시된다 (데이터는 제시되지 않음). R0의 억제를 각 웰에 대해 계산하고, 비-선형 4-파라미터 곡선 피팅에 의해 IC50을 결정하였다. 검정 IC50 결과는 표 5에 제시된다.
실시예 30
생체-관련 매질에서의 전구약물 안정성 검정
하기 검정은 인공 위장관 상태에서 전구약물의 안정성을 평가하는 데 사용되었다. 파레스 SIF 분말(Phares SIF Powder)을 사용하는 공복 상태 인공 장액 (FaSSIF)의 제조는 파레 드러그 딜리버리 아게(Phare Drug Delivery AG) (스위스 바젤란드)로부터의 프로토콜에 따라 수행되었다. 샘플 제조를 위해, DMSO 중 전구약물 물질의 10 μL 원액 (10 mM)을 FaSSIF에서 990 μL의 0.5 mg/ml 판크레아틴 용액 (피셔(Fisher) CAS#8049-47-6)에 첨가하였다. 2개의 샘플을 처음에 각 화합물에 대해 제조하였다. 샘플이 시작시에 투명한 용액인 경우, 바로 HPLC에 의해 처음인 것대로 1개의 샘플을 실행하고; 샘플이 출발시에 투명하지 않은 경우, 샘플을 100% ACN에 의해 희석하였다. 다른 샘플을 37 ℃ 하에 놓고, 샘플을 5시간 시점에 관찰하였다. 5시간 시점에, 샘플이 투명한 용액인 경우, 바로 HPLC 분석을 수행하고; 그가 투명한 용액이 아닌 경우, 샘플을 100% ACN에 의해 희석하고, HPLC에 의해 분석하였다. 모든 샘플을 3분 동안 볼텍싱하고, 관찰한 후 주사하였다. 희석된 샘플에 대해, 면적은 데이터 분석시 배수만큼 곱해질 것이다. 분석은 오토샘플러가 있는 애질런트 1100 시리즈 HPLC로 수행되었다. 칼럼은 통상적으로 포로쉘(Poroshell) 120 EC-C18, 4.6 x 50mm, 2.7 μm였다. 유량은 1.8 mL/분이고, 주입 부피는 5 또는 10 μL였다. UV 검출은 범위 210-400 nm 내였다. 이동상은 용매 A (물 플러스 10 mM 테트라부틸암모늄 브로마이드) 및 용매 B (아세토니트릴)로 이루어졌으며, 0분에서의 90% 용매 A에서 6분에 걸쳐 95% 용매 B로 변화하고, 1.5분 동안 유지한 다음, 1.6분에 걸쳐 90% 용매 A로 되돌아오는 구배가 사용되었다. 5시간 시점에서의 전구약물 내 모체의 면적을 0시간 시점에서의 전구약물 내 모체의 면적에 의해 나누어, GI 관 안정성에 대해 표 5에 요약된 % 획득된 모체 비율을 생성하였다.
실시예 31
개에서의 약동학적 연구 - 생체내 개 PK
전구약물은 비-교차 방식으로 정맥내 (IV) 및 경구 (P.O.) 투여를 통해 비글 개에 투여되었다. IV 용량은 20% 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 (HPBCD)에서 제조되고, 요측피 또는 복재 정맥을 통해 투여되었다. P.O. 용량은 10% 폴리소르베이트 80 (트윈(Tween) 80)에서 제조되고, 위관영양을 통해 투여되었다.
용량 투여에 이어서 혈액 샘플을 최대 48시간 동안 연속적으로 수집하였고, 혈장을 원심분리로 분리하였다. 단백질 침전 단계 및 적절한 내부 표준 (라베탈롤, 이미프라민 또는 디클로페낙)의 첨가에 이어서 개 혈장에서의 전구약물의 농도를 LC-MS/MS 검정에 의해 결정하였다. 정량화를 내부 표준에 대한 전구약물 및 테노포비르의 피크 면적-비를 결정함으로써 수행하였다. 용량 투여에 이어서 추가의 혈액 샘플(들)을 최대 24시간 동안 수집하였다. 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 이러한 용도를 위해 명시된 튜브 및 시약을 사용하여 원심분리에 의해 단리하였다. 단백질 침전 단계 및 적절한 내부 표준 (라베탈롤, 이미프라민 또는 디클로페낙)의 첨가에 이어서 PBMC 내에서 테노포비르 및/또는 그의 포스페이트 접합체(들)의 농도를 LC-MS/MS 검정에 의해 결정하였다. 정량화를 내부 표준에 대한 테노포비르 및/또는 그의 포스페이트 접합체(들)의 피크 면적-비를 결정함으로써 수행하였다.
약동학적 파라미터는 비-구획 방법 (왓슨(Watson)®)을 사용하여 수득하였다. 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적 (AUC0-t)은 제1 시점 (0분)에서 측정가능한 약물 농도를 갖는 최종 시점까지, 선형 사다리꼴 또는 선형/로그-선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산하였다. IV 혈장 클리어런스는 AUC0-inf로 용량을 나눔으로써 계산하였다. 제거의 말단 반감기는 로그-변환된 데이터의 가중치를 부여하지 않은 선형 회귀 분석에 의해 결정하였다. 반감기의 결정을 위한 시점은 데이터의 시각적 검사에 의해 선택하였다. 정상 상태에서의 분포의 부피 (Vdss)는 혈장 클리어런스 및 평균 체류 시간 (제1 모멘트 곡선하 면적을 곡선하 면적으로 나눔으로써 결정됨)을 곱하여 수득하였다. 최대 혈장 농도 (Cmax) 및 최대 농도가 발생된 시간 (Tmax)은 혈장 농도-시간 데이터의 검사에 의해 수득하였다. 절대 경구 생체이용률 (%F)은 전구약물의 용량-조정된 IV 및 P.O. AUC 비로부터 결정하였다. 표 5는 지시된 전구약물의 10 mg/kg P.O. 투여 후 24시간에서의 개 PBMC 내의 TFV-DP 농도 (μM) 형태로 생체내 개 PK 데이터를 제시한다.
표 5
Figure pct00070
Figure pct00071

Claims (22)

  1. 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00072

    여기서:
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) H, (b) -C1-4알킬, (c) -OH, -SH, -SCH3, -NH2 또는 -NH-C(=NH)-NH2로 치환된 -C1-4알킬, (d) -CH2-페닐, (e) -CH2-페놀, (f) -(CH2)1-2-COOH, (g) -(CH2)1-2-CONH2, (h) -CH2-1H-인돌, (i) -CH2-이미다졸, (j) 아릴 (예를 들어 비제한적으로 페닐 또는 나프틸) 또는 (k) 헤테로아릴 (예를 들어 비제한적으로 피리딘)로부터 선택되고;
    R3은
    (a) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR10a, -SH, -NR11R12, -C3-6시클로알킬 또는 스피로-C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C1-10알킬,
    (b) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
    (c) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-8시클로알킬,
    (d) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
    (e) X가 O, S 또는 NH인 -C1-5알킬-X-C1-5알킬,
    (f) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 또는
    (g) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리
    이고;
    RA는 화학식 (i)의 L-아미노산 에스테르 잔기, 화학식 (ii)의 D-아미노산 에스테르 잔기, 화학식 (iii)의 글리신 에스테르 잔기, 화학식 (iv)의 같은자리 이치환된 아미노산 에스테르 잔기, 화학식 (v)의 베타 아미노산 에스테르 잔기, 또는 화학식 (vi)의 L-프롤린 에스테르 잔기이고:
    Figure pct00073
    ;
    R4는 (a) -C1-4알킬, (b) -OH, -SH, -SCH3, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2로 치환된 -C1-4알킬, (c) -CH2-페닐, (d) -CH2-페놀, (e) -(CH2)1-2-COOH, (f) -(CH2)1-2-CONH2, (g) -CH2-1H-인돌, (h) -CH2-이미다졸, (i) 아릴 (예를 들어 비제한적으로 페닐 또는 나프틸) 또는 (j) 헤테로아릴 (예를 들어 비제한적으로 피리딘)이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 (a) -C1-4알킬, (b) -OH, -SH, -SCH3, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2로 치환된 -C1-4알킬, (c) -CH2-페닐, (d) -CH2-페놀, (e) -(CH2)1-2-COOH, (f) -(CH2)1-2-CONH2, (g) -CH2-1H-인돌, (h) -CH2-이미다졸, (i) 아릴 (예를 들어 비제한적으로 페닐 또는 나프틸) 또는 (j) 헤테로아릴 (예를 들어 비제한적으로 피리딘)로부터 선택되거나;
    또는 R5 및 R6은 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 -C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 (a) H, (b) -C1-4알킬, (c) -OH, -SH, -SCH3, -NH2 또는 -NH-C(=NH)-NH2로 치환된 -C1-4알킬, (d) -CH2-페닐, (e) -CH2-페놀, (f) -(CH2)1-2-COOH, (g) -(CH2)1-2-CONH2, (h) -CH2-1H-인돌, (i) -CH2-이미다졸, (j) 아릴 (예를 들어 비제한적으로 페닐 또는 나프틸) 또는 (k) 헤테로아릴 (예를 들어 비제한적으로 피리딘)로부터 선택되고;
    R9는
    (a) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR10b, -SH, -NR13R14, -C3-6시클로알킬 또는 스피로-C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C1-10알킬,
    (b) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
    (c) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-8시클로알킬,
    (d) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
    (e) X가 O, S 또는 NH인 -C1-5알킬-X-C1-5알킬;
    (f) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 또는
    (g) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리
    이고;
    R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C3-6시클로알킬로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 또는 -C3-6시클로알킬로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 또는 -C3-6시클로알킬로부터 선택되고;
    R15a 및 R15b는 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 또는 -C3-6시클로알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 H이고, 다른 것이 H 또는 -C1-4알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R3이
    (a) -C1-8알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2CH2SH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2,
    (b) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
    (c) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-6시클로알킬,
    (d) 각각 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸,
    (e) -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3,
    (f) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜, 또는
    (g) 각각 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15a, -SH, -NR11R12 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R3이 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R3이 -C3-8알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R9가
    (a) -C1-8알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2CH2SH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2,
    (b) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
    (c) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-6시클로알킬,
    (d) 각각 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸,
    (e) -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3,
    (f) 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜, 또는
    (g) 각각 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, -OR15b, -SH, -NR13R14 또는 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, RA가
    Figure pct00074
    이고,
    R9가 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, RA가
    Figure pct00075
    이고,
    R4가 -C1-4알킬이고,
    R9가 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, RA가
    Figure pct00076
    이고,
    R5 및 R6이 각각 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, -C3알킬 또는 -C4알킬로부터 선택되고,
    R9가 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, RA가
    Figure pct00077
    이고,
    R7이 H 또는 -C1-4알킬이고,
    R8이 H 또는 -C1-4알킬이고,
    R9가 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    R1이 H 또는 -C1-4알킬이고; R2가 H 또는 -C1-4알킬이고;
    R3이 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
    R4가 -CH3이고;
    R5 및 R6이 둘 다 -CH3이고;
    R7이 H 또는 -C1-4알킬이고; R8이 H 또는 -C1-4알킬이고;
    R9가 -C1-8알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나가 H이고, 다른 것이 메틸 또는 i-프로필이고;
    R3이 i-프로필이고;
    R4가 -CH3이고;
    R5 및 R6이 둘 다 -CH3이고;
    R7이 H 또는 -C1-4알킬이고; R8이 H 또는 -C1-4알킬이고;
    R9가 -C3-8알킬, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 유효량의 제1항 내지 제6항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 HIV 항바이러스제의 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  16. HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료, 또는 그의 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제6항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료, 또는 그의 발병에서의 지연 방법.
  17. 제16항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 인간에게 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 HIV 항바이러스제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  19. 제1항 내지 제6항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료, 또는 그의 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료, 또는 그의 발병에서의 지연을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료, 또는 그의 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료, 또는 그의 발병에서의 지연을 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제6항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 대상체가 인간인 용도.
  22. 제14항에 있어서,
    Figure pct00081

    Figure pct00082

    로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 HIV 항바이러스제의 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물.
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