CN107849071B - 抗病毒的β氨基酸酯膦酰二胺化合物 - Google Patents

抗病毒的β氨基酸酯膦酰二胺化合物 Download PDF

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Abstract

式I的化合物及其药学上可接受的盐可用于抑制HIV逆转录酶。所述化合物也可以用于预防或治疗HIV感染，和预防AIDS、延迟AIDS的发作或进展和治疗AIDS。所述化合物及其盐可用作药物组合物的成分，任选与其他抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗组合。

Description

抗病毒的β氨基酸酯膦酰二胺化合物
发明背景
命名为人免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒，尤其称为1型HIV(HIV-1)和2型HIV(HIV-2)的株系，已与称为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的免疫抑制疾病病因学关联。HIV血清反应阳性的个体最初无症状，但通常发展AIDS相关症候群(ARC)，随后是AIDS。受影响的个体展现严重免疫抑制，这使其对致虚弱和最终致命的机会性感染高度易感。由宿主细胞复制HIV需要将病毒基因组整合至宿主细胞的DNA中。由于HIV为逆转录病毒，所以HIV复制周期需要经由称为逆转录酶(RT)的酶将病毒RNA基因组转录成DNA。
逆转录酶具有三种已知酶功能：所述酶充当RNA依赖性DNA聚合酶、核糖核酸酶和DNA依赖性DNA聚合酶。在其作为RNA依赖性DNA聚合酶的作用中，RT转录病毒RNA的单链DNA拷贝。作为核糖核酸酶，RT破坏初始病毒RNA且使刚刚由初始RNA产生的DNA游离。在病毒RNA依赖性聚合过程中，需要RT的核糖核酸酶活性去除RNA并保留聚嘌呤区以启动DNA依赖性聚合。作为DNA依赖性DNA聚合酶，RT使用第一DNA链作为模板产生第二互补DNA链。两条链形成双链DNA，其通过HIV整合酶整合至宿主细胞的基因组中。
已知抑制HIV RT的酶功能的化合物将抑制感染细胞中的HIV复制。这些化合物可用于治疗人类的HIV感染。存在两类RT抑制剂：一类是非核苷活性位点竞争性RT抑制剂(NNRTIs)，如依法韦仑(EFV)、奈韦拉平(NVP)、依曲韦林(ETR)和利匹韦林(RPV)，另一类是活性位点RT抑制剂，其包括核苷逆转录酶抑制剂(NsRTIs)和核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)，统称为NRTIs。NsRTI的实例包括3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷(AZT)、2',3'-双脱氧肌苷(ddI)、2',3'-双脱氧胞苷(ddC)、2',3'-双脱氢-2′,3′-双脱氧胸苷(d4T)、2',3'-双脱氧-3'-硫代胞苷(3TC)、阿巴卡韦和恩曲他滨。NtRTI的实例包括替诺福韦(TFV，也称为PMPA，9-(2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(VIREAD®, 美国专利号5977089, US5935946)和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(美国专利号7390791, 8,754,065)。
TFV属于被称为核苷酸类似物逆转录酶抑制剂(NRTIs)的一类HIV抗逆转录病毒(ARV)药剂。替诺福韦是一种单膦酸：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
被细胞摄取后，TFV首先被单磷酸腺苷激酶转化为替诺福韦单磷酸(TFV-MP)，然后被5'-核苷二磷酸激酶转化为活性抗病毒替诺福韦 - 二磷酸(TFV-DP)。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
TFV-DP通过与天然底物脱氧腺苷三磷酸竞争通过HIV逆转录酶掺入互补DNA链来抑制HIV DNA合成；在掺入后，由于缺乏加入下一个核苷酸所需的3'-羟基，TFV充当链终止子。TFV细胞渗透性差，因此生物利用度有限。富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)被批准用于治疗HIV感染，并且由Gilead以商品名VIREADTM进行销售。二吡呋酯前药改善了口服施用后的细胞渗透性和吸收，其中前体部分在吸收后迅速裂解以产生母体TFV。因此，TFV的循环水平远远高于TDF。替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(TAF)目前被USFDA批准作为活性成分与其他ARV联合在药物产品GENVOYA®、ODEFSEY®和DESCOVY®中治疗HIV感染。
尽管前述药物中的每一种都有效治疗HIV感染和AIDS，但仍需要开发额外的HIV抗病毒药物，包括额外的RT抑制剂。具体问题是对已知抑制剂耐药的突变HIV株系的发展。使用RT抑制剂治疗AIDS通常导致病毒对抑制剂较不敏感。该耐药性通常是pol基因的逆转录酶区段中产生突变的结果。继续使用抗病毒化合物预防HIV感染将不可避免地导致出现新耐药的HIV株系。因此，特别需要有效针对突变HIV株系的新RT抑制剂。
发明概述
本发明涉及替诺福韦的β氨基酸酯膦酰二胺(beta-amino acid esterphosphodiamide)前药及其在抑制核苷酸逆转录酶中的用途。除了所述化合物抑制HIV逆转录酶的用途之外，本发明还涉及所述化合物用于预防HIV感染、治疗HIV感染以及预防AIDS和/或ARC、治疗AIDS和/或ARC和/或延迟AIDS和/或ARC的发作或进展的用途。
发明详述
本发明涉及结构式I的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自(a) H，(b) -C1-4烷基，(c) 被-OH、-SH、-SCH3、-NH2或-NH-C(=NH)-NH2取代的-C1-4烷基，(d) -CH2-苯基，(e) -CH2-苯酚，(f) -(CH2)1-2-COOH，(g) -(CH2)1-2-CONH2，(h) -CH2-1H-吲哚，(i) -CH2-咪唑，(j) 芳基 (例如但不限于苯基或萘基)或(k) 杂芳基 (例如但不限于吡啶)；
R3为
(a) -C1-10烷基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR10a、-SH、-NR11R12、-C3-6环烷基或螺-C3-6环烷基，
(b) -CH2-苯基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15a、-SH、-NR11R12或-C1-3烷基，
(c) -C3-8环烷基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15a、-SH、-NR11R12或-C1-3烷基，
(d) 芳基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15a、-SH、-NR11R12或-C1-3烷基，
(e) -C1-5烷基-X-C1-5烷基，其中X为O、S或NH，
(f) 杂芳基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15a、-SH、-NR11R12或-C1-3烷基，或者
(g) 杂环，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15a、-SH、-NR11R12或-C1-3烷基；
RA为式(i)的L-氨基酸酯残基、式(ii)的D-氨基酸酯残基、式(iii)的甘氨酸酯残基、式(iv)的偕二取代的氨基酸酯残基、式(v)的β氨基酸酯残基或式(vi)的L-脯氨酸酯残基：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
R4为(a) -C1-4烷基，(b) 被-OH、-SH、-SCH3、-NH2、-NH-C(=NH)-NH2取代的-C1-4烷基，(c) -CH2-苯基，(d) -CH2-苯酚，(e) -(CH2)1-2-COOH，(f) -(CH2)1-2-CONH2，(g) -CH2-1H-吲哚，(h) -CH2-咪唑，(i) 芳基 (例如但不限于苯基或萘基)或(j) 杂芳基 (例如但不限于吡啶)；
R5和R6各自独立地选自(a) -C1-4烷基，(b) 被-OH、-SH、-SCH3、-NH2、-NH-C(=NH)-NH2取代的-C1-4烷基，(c) -CH2-苯基，(d) -CH2-苯酚，(e) -(CH2)1-2-COOH，(f) -(CH2)1-2-CONH2，(g) -CH2-1H-吲哚，(h) -CH2-咪唑，(i) 芳基 (例如但不限于苯基或萘基)或(j) 杂芳基 (例如但不限于吡啶)；
或者R5和R6 与他们均连接的碳一起连接形成 -C3-6环烷基或4-6-元杂环；
R7和R8各自独立地选自(a) H，(b) -C1-4烷基，(c) 被-OH、-SH、-SCH3、-NH2或-NH-C(=NH)-NH2取代的-C1-4烷基，(d) -CH2-苯基，(e) -CH2-苯酚，(f) -(CH2)1-2-COOH，(g) -(CH2)1-2-CONH2，(h) -CH2-1H-吲哚，(i) -CH2-咪唑，(j) 芳基 (例如但不限于苯基或萘基)或(k) 杂芳基 (例如但不限于吡啶)；
R9为
(a) -C1-10烷基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR10b、-SH、-NR13R14、-C3-6环烷基或螺-C3-6环烷基，
(b) -CH2-苯基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15b、-SH、-NR13R14或-C1-3烷基，
(c) -C3-8环烷基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15b、-SH、-NR13R14或-C1-3烷基，
(d) 芳基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15b、-SH、-NR13R14或-C1-3烷基，
(e) -C1-5烷基-X-C1-5烷基，其中X为O、S或NH；
(f) 杂芳基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15b、-SH、-NR13R14或-C1-3烷基，或者
(g) 杂环，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15b、-SH、-NR13R14或-C1-3烷基；
R10a和R10b各自独立地选自-H或-C3-6环烷基；
R11和R12各自独立地选自-H、-C1-3烷基或-C3-6环烷基；
R13和R14各自独立地选自-H、-C1-3烷基或-C3-6环烷基；和
R15a和R15b各自独立地选自-H、-C1-3烷基或-C3-6环烷基。
在本发明的一个实施方案中，其为式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA为式(i)，在本文中称为式I-i的化合物。
在本发明的一个实施方案中，其为式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA为式(ii)，在本文中称为式I-ii的化合物。
在本发明的一个实施方案中，其为式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA为式(iii)，在本文中称为式I-iii的化合物。
在本发明的一个实施方案中，其为式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA为式(iv)，在本文中称为式I-iv的化合物。
在本发明的一个实施方案中，其为式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA为式(v)，在本文中称为式I-v的化合物。
在本发明的一个实施方案中，其为式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA为式(vi)，在本文中称为式I-vi的化合物。
在本发明的实施方案1中，其为式I、I-i、I-ii、I-iii、I-iv、I-v或I-vi的化合物，或实施方案2、2a、3、4、5、6、6a或7或其类的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H或-C1-4烷基和R2为H或-C1-4烷基。在其类中，R1和R2之一为H，另一个为H或-C1-4烷基；和在其子类中，R1和R2之一为H，另一个为-C1-4烷基，例如甲基或i-丙基。
在本发明的实施方案2中，其为式I、I-i、I-ii、I-iii、I-iv、I-v或I-vi的化合物，或实施方案1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为
(a) -C1-8烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2SH、-CH2CH2CH2SH、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2，
(b) -CH2-苯基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15a、-SH、-NR11R12或-C1-3烷基，
(c) -C3-6环烷基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15a、-SH、-NR11R12或-C1-3烷基，
(d) 苯基或萘基，其各自是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代：氟、氯、溴、-OR15a、-SH、-NR11R12或C1-3烷基，
(e) -CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2CH2SCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH3，
(f) 吡啶基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15a、-SH、-NR11R12或-C1-3烷基，或
(g) 哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、或四氢吡喃基，其各自是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15a、-SH、-NR11R12或-C1-3烷基。
在称为实施方案2a的实施方案2的类中， R3为-C1-8烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，和在其子类中，R3为-C3-8烷基，例如i-丙基。
在本发明的实施方案3中，其为式I、I-i或I-ii的化合物，或实施方案1、2或2a的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为-C1-4烷基，和在其子类中，R4为-CH3。
在本发明的实施方案4中，其为式I或I-iv的化合物，或实施方案1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5和R6各自独立地选自-CH3、-CH2CH3、-C3烷基或-C4烷基。在实施方案4的另一类中，R5和R6均为相同的原子基团，其选自-CH3、-CH2CH3、-C3烷基或-C4烷基；和在其子类中，R5和R6均为-CH3。
在本发明的实施方案5中，其为式I或I-v的化合物，或实施方案1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为H或-C1-4烷基，和R8为H或-C1-4烷基。在其类中，R7和R8之一为H，并且另一个为H或-C1-4烷基。
在本发明的实施方案6中，其为式I、I-i、I-ii、I-iii、I-iv、I-v或I-vi的化合物，或实施方案1、2或2a的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9为
(a) -C1-8烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2SH、-CH2CH2CH2SH、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2，
(b) -CH2-苯基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15b、-SH、-NR13R14或-C1-3烷基，
(c) -C3-6环烷基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15b、-SH、-NR13R14或-C1-3烷基，
(d) 苯基或萘基，其各自是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代：氟、氯、溴、-OR15b、-SH、-NR13R14或-C1-3烷基，
(e) -CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2CH2SCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH3，
(f) 吡啶基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15b、-SH、-NR13R14或-C1-3烷基，或者
(g) 哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15b、-SH、-NR13R14或-C1-3烷基。
在称为实施方案6a的实施方案6的类中，R9为-C1-8烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，和在其子类中，R9为-C3-8烷基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明的实施方案7中，其为式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H或-C1-4烷基；
R2为H或-C1-4烷基；
R3为
(a) -C1-8烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2SH、-CH2CH2CH2SH、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2，
(b) -CH2-苯基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15a、-SH、-NR11R12或-C1-3烷基，
(c) -C3-6环烷基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15a、-SH、-NR11R12或-C1-3烷基，
(d) 苯基或萘基，其各自是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代：氟、氯、溴、-OR15a、-SH、-NR11R12或-C1-3烷基，
(e) -CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2CH2SCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH3，
(f) 吡啶基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15a、-SH、-NR11R12或-C1-3烷基，或者
(g) 哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15a、-SH、-NR11R12或-C1-3烷基；
R4为-C1-4烷基；
R5和R6 均为相同的基团，其选自-CH3、-CH2CH3、-C3烷基或-C4烷基；
R7为H或-C1-4烷基和R8为H或-C1-4烷基；
R9为
(a) -C1-8烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2SH、-CH2CH2CH2SH、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2，
(b) -CH2-苯基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15b、-SH、-NR13R14或-C1-3烷基，
(c) -C3-6环烷基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15b、-SH、-NR13R14或-C1-3烷基，
(d) 苯基或萘基，其各自是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代：氟、氯、溴、-OR15b、-SH、-NR13R14或-C1-3烷基，
(e) -CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2CH2SCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2NHCH3，
(f) 吡啶基，其是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15b、-SH、-NR13R14或-C1-3烷基，或者
(g) 哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自是未取代的或被独立选自下列的一至三个取代基取代： 氟、氯、溴、-OR15b、-SH、-NR13R14或-C1-3烷基；
并且剩余的变体如式I所定义的。
在本发明的实施方案8中，其为式I、I-i、I-ii、I-iii、I-iv、I-v或I-vi的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2之一为H，并且另一个为-C1-4烷基；和
R3为-C1-8烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者R3为i-丙基。
在本发明的实施方案9中，其为具有式I或I-i的实施方案8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4为-C1-4烷基或R4为甲基；和
R9为-C1-8烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或R9为-C3-8烷基。
在本发明的实施方案10中，其为具有式I或I-ii的实施方案8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4为-C1-4烷基或R4为甲基；和
R9为-C1-8烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或R9为-C3-8烷基。
在本发明的实施方案11中，其为具有式I或I-iii的实施方案8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R9为-C1-8烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或R9为-C3-8烷基。
在本发明的实施方案12中，其为具有式I或I-iv的实施方案8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5和R6均为相同的原子基团，其选自-CH3、-CH2CH3、-C3烷基或-C4烷基，或R5和R6均为-CH3；和
R9为-C1-8烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或R9为-C3-8烷基。
在本发明的实施方案13中，其为式I或I-v的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为H或-C1-4烷基；R2为H或-C1-4烷基；
R7为H或-C1-4烷基；R8为H或-C1-4烷基；
R3为-C1-8烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
或R3为i-丙基；和
R9为-C1-8烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或R9为-C3-8烷基。
在本发明的实施方案14中，其为具有式I或I-vi的实施方案8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R9为-C1-8烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或R9为-C3-8烷基。
在本发明的实施方案15中，其为式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2之一为H，并且另一个为H或-C1-4烷基；
R3为-C1-8烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R4为-CH3；
R5和R6均为-CH3；
R7为H或-C1-4烷基；R8为H或-C1-4烷基；
R9为-C1-8烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
并且剩余的变体如式I所定义的。
在本发明的实施方案16中，其为式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2之一为H，并且另一个为甲基或i-丙基；
R3为-C3-8烷基，或R3为i-丙基；
R4为-CH3；
R5和R6均为-CH3；
R7为H或-C1-4烷基；R8为H或-C1-4烷基；和
R9为-C3-8烷基、环丁基、环戊基或环己基；
并且剩余的变体如式I所定义的。
本文提及式I的化合物包括式I的化合物及其所有实施方案，类和子类。本发明的化合物涵盖式I的化合物及其盐，当这种盐是可能的时，包括药学上可接受的盐。
如本文所用，"烷基"是指具有指定范围的指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，术语"C1-10烷基"是指具有1、2、3、4、5、7、8、9或10个碳原子的直链或支链烷基，包括所有可能的异构体，并且包括癸基、壬基、辛基、庚基、己基和戊基异构体以及正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基(丁基，s-丁基，i-丁基，t-丁基；Bu =丁基，统称"-C4烷基")、正丙基和异丙基(丙基，i-丙基，Pr =丙基，统称"-C3烷基")、乙基(Et)和甲基(Me)中的每一个。"C1-4烷基"具有1、2、3或4个碳原子，并且包括正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，正丙基和异丙基，乙基和甲基中的每一个。
"环烷基" 是指具有指定范围的指示碳原子数的环化烷基环。因此，例如"C3-8 环烷基"包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一个。"C3-6环烷基"包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基中的每一个。当环烷基是式I的化合物中烷基上的取代基时，所述环烷基取代基可以键合至烷基中的任何可用碳。下列是-C3-6环烷基取代基的示例，其中所述取代基是加粗的环丙基：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
"螺-C3-6环烷基"是指键合至非末端碳原子的环烷基环，其中与环烷基环共享该非末端碳原子。螺-C3-6环烷基包括螺-环丙基、螺-环丁基、螺-环戊基和螺-环己基中的每一个。下列是螺-C3-6环烷基取代基的示例，其中所述取代基是加粗的螺-环丙基：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
-C1-5烷基-X-C1-5烷基的实例包括但不限于-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2CH2SCH3、-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2CH2NHCH3。
"芳基"是指(i) 苯基，(ii) 9-或10-元双环稠合碳环环系，其中至少一个环是芳族的，和(iii) 11-至14-元三环稠合碳环环系，其中至少一个环是芳族的。合适的芳基包括例如取代的和未取代的苯基和取代的和未取代的萘基。特别感兴趣的芳基是未取代的或取代的苯基。
"杂芳基"是指(i) 含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳族环，其中每个N任选为氧化物形式，和(ii) 9-或10-元双环稠合环系，其中(ii)的稠合环系包含1-6个独立选自N、O和S的杂原子，其中稠合环系中的每个环包含0、1或多于1个杂原子，至少一个环是芳族的，每个N任选为氧化物形式，并且非芳族的环中的每个S任选为S(O)或S(O)2。合适的5-和6-元杂芳族环包括例如吡啶基、3-氟吡啶基、4-氟吡啶基、3-甲氧基吡啶基、4-甲氧基吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基 (即，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基 (即，1,2,3-、1,2,4-、1,2,5- (呋咱基)、或1,3,4-异构体)、噁三唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。合适的9-和10-元杂二环稠合环系包括例如苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、萘啶基、异苯并呋喃基、苯并哌啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、色烯基、喹啉基、异喹啉基、异吲哚基、苯并哌啶基、苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并三唑基、吲唑基、二氢吲哚基和异二氢吲哚基。一类杂芳基包括未取代或取代的吡啶基或嘧啶基，并且特别是未取代或取代的吡啶基。
术语"杂环"是指(i) 饱和的4-7元环化环和(ii)不饱和非芳族4至7-元环化环，其由碳原子和1-4个独立地选自O、N和S的杂原子组成。本发明范围内的杂环包括例如氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、六氢嘧啶基、噻嗪烷基、硫杂氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和二噁烷基。本发明范围内的4-至7-元不饱和非芳族杂环的实例包括对应于前述句子中列出的饱和杂环的单不饱和杂环，其中单键被双键替换(例如，碳 - 碳单键被碳 - 碳双键替换)。一类杂环是由碳原子和1或2个杂原子组成的4至6-元饱和单环，其中杂原子选自N、O和S。4至6元杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢噻喃基，其子类为哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。下面是R5和R6一起连接形成杂环时R5和R6的示例：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
关于分子上的取代基，"偕地"或"偕"是指在一个碳上可以相同或不同的两个取代基。
可以理解，适用于本发明的具体环和环系不限于前面段落中列出的那些。这些环和环系只是代表性的。
如本领域普通技术人员将认识到的，本发明的某些化合物可能能够以互变异构体的形式存在。这些化合物的所有互变异构形式，无论是单独分离还是在混合物中，均在本发明的范围内。例如，在杂芳环上允许-OH取代基并且酮 - 烯醇互变异构是可能的情况下，可以理解取代基实际上可以全部或部分以氧代(= O)形式存在。
"稳定的"化合物是可以制备和分离的化合物，其结构和性质保持或可被导致保持基本上不变达一定的时间段，该时间段足以允许将化合物用于本文所述的目的(例如治疗或预防性施用于个体)。本发明的化合物限于式I及其实施方案包含的稳定的化合物。例如，式I中定义的某些基团可以是未取代的或取代的，并且后者旨在包括对该基团在化学上可能并且导致稳定的化合物的取代模式(即取代基的数量和种类)。
式I的每个化合物由在式I中所示的在连接碱基和膦酰二胺的烷基 - 醚连接基团中具有确定的(R)手性中心的膦酰二胺氨基酸酯组成，并且可以具有取决于取代基选择的一个或多个另外的手性中心。例如，本文的实施例6-28中的每一个也具有不对称的磷中心。因此，式I的化合物可以具有多个手性中心(也称为不对称或立体中心)。本发明包括在磷不对称中心和任何其他不对称中心具有(R)或(S)立体构型的化合物，其可以存在于式I的化合物以及其立体异构体混合物中。
本发明包括单独的非对映异构体，特别是差向异构体，即具有相同化学式但在单个原子周围空间排列不同的化合物。本发明还包括非对映异构体的所有比例的混合物，特别是差向异构体的混合物。本发明的实施方案还包括富含51％或更多的一种差向异构体，包括例如60％或更多，70％或更多，80％或更多或90％或更多的一种差向异构体的差向异构体混合物。单一差向异构体是优选的。单独或单一差向异构体是指通过手性合成和/或使用通常已知的分离和纯化技术获得的差向异构体，其可以是100％的一种差向异构体或可以含有少量(例如10％或更少)的完全不同的差向异构体。因此，单独的非对映异构体是本发明主题，其为纯形式，左旋和右旋对映体二者，外消旋体形式，和两种非对映异构体的所有比例的混合物的形式。在顺式/反式异构的情况下，本发明包括顺式和反式两种形式以及这些形式的所有比例的混合物。
如果需要，可以通过常规方法分离混合物，例如通过色谱或结晶，通过使用用于合成的立体化学均匀的起始材料或通过立体选择性合成来进行个体立体异构体的制备。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在合成式I的化合物期间的中间步骤中进行，或者可以在最终外消旋产物上进行。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体学来确定，如果需要，用含有已知构型的立体中心的试剂将所述结晶产物或结晶中间体衍生化。或者，绝对立体化学可以通过振动圆二色(VCD)光谱分析来确定。本发明包括所有这些异构体，以及这种外消旋体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体的盐，溶剂化物(其包括水合物)和溶剂化的盐，对映异构体，非对映异构体和互变异构体，和他们的混合物。
式I的化合物中的原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以被人工富集在具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于主要在自然界中发现的原子质量或质量数的特定同位素。本发明意在包括式I的化合物的所有合适的同位素变体；例如氢(H)的不同同位素形式包括氕 (1H)和氘(2H)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富集氘可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作表征生物样品的标准的化合物。式I的同位素富集的化合物可以通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过类似于本文的方案和实施例中所述的那些的方法使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体在无过度实验的情况下制备。
化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。术语"药学上可接受的盐"是指在生物学上或其他方面不是不希望的(例如，对其接受者既不有毒也不是以其他方式有害的)的盐。由于式I的化合物根据定义含有至少一个碱性基团，因此本发明包括相应的药学上可接受的盐。当式I的化合物含有一个或多个酸性基团时，本发明还包括相应的药学上可接受的盐。因此，含有酸性基团(例如-COOH)的式I的化合物可以根据本发明用作例如但不限于碱金属盐，碱土金属盐或铵盐。这样的盐的实例包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的盐。含有一个或多个碱性基团(即可以被质子化的基团)的式I的化合物可以根据本发明以其与无机或有机酸的酸加成盐的形式使用，例如但不限于与以下物质的盐：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸等。如果式I的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则除了提及的盐形式外，本发明还包括内盐或内铵盐(betaines)(两性离子)。可通过本领域技术人员已知的惯用方法，例如通过与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中组合，或通过与其它盐阴离子交换或阳离子交换，由式I的化合物获得盐。本发明还包括式I的化合物的所有盐，其由于低生理学相容性而不直接适用于药物，但其可例如用作化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。
此外，本发明的化合物可以以无定形形式和/或一种或多种结晶形式存在，因此，式I的化合物的所有无定形和结晶形式及其混合物都意图包括在本发明的范围内。另外，本发明的一些化合物可以与水(即水合物)或普通的有机溶剂形成溶剂化物。本发明化合物的这类溶剂化物和水合物，特别是药学上可接受的溶剂化物和水合物以及这种化合物的非溶剂化和无水形式同样包括在由式I所定义的化合物及其药学上可接受的盐的范围内。
本发明包括包含式I的化合物或为其盐的化合物的任何组合物，包括例如但不限于由与一种或多种另外的分子和/或离子组分结合在一起的所述化合物组成的组合物，其可称为"共晶"。如本文所用，术语"共晶"是指固相(其可以是或不是结晶的)，其中两个或更多个不同的分子和/或离子组分(通常以化学计量比)通过非离子相互作用结合在一起，所述相互作用包括但不限于氢键、偶极 - 偶极相互作用、偶极 - 四极相互作用或色散力(范德华力)。不同组分之间没有质子转移，固相既不是简单的盐也不是溶剂化物。共晶的讨论可以例如在S. Aitipamula等人, Crystal Growth and Design, 2012, 12 (5), pp.2147-2152中找到。
更具体而言，对于本发明，共晶由式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种在生物学上或其他方面不是不希望(例如，对其接受者既不有毒也不是以其他方式有害的)的非药学上活性组分组成。可由化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，通过化学领域已知的常规方法获得共晶。例如，包含本发明化合物的共晶可以通过向化合物中加入所需化学计量的酸或中性分子，加入合适的溶剂以实现溶解，并例如沉淀、冷冻干燥或浓缩溶液以获得固体组合物来制备。共晶可以是但不限于一个实施方案，其中组合物由式I的中性化合物(即不是盐形式)和一种或多种非药学上活性组分组成；并且在进一步的实施方案中，共晶组合物是结晶的。结晶组合物可以通过以下方式制备，例如通过向式I的化合物加入所需化学计量的酸或中性分子，加入适当的溶剂并加热以实现完全溶解，然后使溶液冷却并生长晶体。本发明还包括本发明化合物的所有共晶，其由于低生理学相容性而不直接适用于药物，但其可用作例如化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的共晶或盐。
因此，本文描述和要求的式I的化合物，其实施方案和具体化合物包括所有可能的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、物理形式(例如无定形和结晶形式)、共晶组合物、溶剂化物和水合物形式，和在这种形式可能的情况下的上述形式的任何组合。
本文描述的式I的化合物是前药。前药的讨论提供于(a) Stella, V. J.;Borchardt, R. T.; Hageman, M. J.; Oliyai, R.; Maag, H. 等人 Prodrugs: Challenges and Rewards Part 1 and Part 2; Springer, p. 726: New York, NY,USA, 2007, (b) Rautio, J.; Kumpulainen, H.; Heimbach, T.; Oliyai, R.; Oh, D.等人 Prodrugs: design and clinical applications. Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 255, (c) T. Higuchi和V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987)14，A.C.S. Symposium Series, 和(d) Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and PergamonPress. 更具体地说，式I的化合物(或其任何实施方案及其药学上可接受的盐)是为单膦酸的替诺福韦的前药修饰物。式I的化合物可以在细胞内(体内或体外)转化成替诺福韦的相应单磷酸或二磷酸。转化可以通过一种或多种机制发生，例如酶催化化学反应，代谢化学反应和/或自发化学反应(例如溶剂分解)，如通过血液中的水解。虽然不希望受任何具体理论的束缚，但替诺福韦二磷酸通常被理解为负责抑制HIV RT酶，和在向个体施用式I的化合物后产生的抗病毒活性。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中该化合物或其盐为基本上纯形式。如本文所用，"基本上纯"意指合适地至少约60重量%，通常至少约70重量%，优选至少约80重量%，更优选至少约90重量%(例如，约90重量%至约99重量%)，甚至更优选至少约95重量%(例如约95重量%至约99重量%，或约98重量%至100重量%)，且最优选至少约99重量%(例如100重量%)的含有式I的化合物或其盐的产物(例如，从反应混合物分离、提供所述化合物或盐的产物)由所述化合物或盐组成。所述化合物和盐的纯度水平可使用标准分析方法(诸如高效液相色谱和/或质谱或NMR技术)测定。如果采用多于一种分析方法且所述方法提供测定的纯度水平方面的实验上的显著差异，则以提供最高纯度水平的方法为准。100%纯度的化合物或盐是如标准分析方法测定不含可检测杂质的化合物或盐。关于具有一个或多个不对称中心且可以作为立体异构体的混合物存在的本发明化合物，基本上纯的化合物可以是立体异构体的基本上纯的混合物或基本上纯的单独立体异构体。
本文式I的化合物及其药学上可接受的盐可用于体外和体内抑制HIV逆转录酶和抑制HIV复制。更具体地说，式I的化合物用于抑制HIV-1逆转录酶的聚合酶功能。在下文实施例29中所述的Viking测定中测试本发明实施例的化合物说明了本发明化合物抑制HIV-1逆转录酶的RNA依赖性DNA聚合酶活性的能力。式I的化合物也可以是有用的抗HIV-2的药剂。本发明的实施例1-28的化合物(包括A和B异构体)也显示抗HIV的耐药形式(例如NNRTI相关突变株系K103N和/或Y181C; NRTI相关突变株系M184V和M184I突变体)的活性。本发明还包括用于在需要其的个体中治疗或预防HIV感染，抑制HIV逆转录酶，治疗AIDS、预防AIDS或延迟AIDS发作的方法，所述方法包括给予个体有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还包括用于在需要其的个体中治疗或预防HIV感染，抑制HIV逆转录酶，治疗AIDS、预防AIDS或延迟AIDS发作的方法，所述方法包括给予个体有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与有效量的一种或多种选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的另外的抗HIV剂的组合。在该实施方案中，抗HIV剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV进入抑制剂和HIV成熟抑制剂的抗病毒剂。
本发明还包括药物组合物，其包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。本发明还包括药物组合物，其包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体，且进一步包含有效量的一种或多种选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的另外的抗HIV剂。在该实施方案内，抗HIV剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV进入抑制剂和HIV成熟抑制剂的抗病毒剂。
本发明的化合物也可用于抑制HBV逆转录酶。因此，本发明还包括用于治疗慢性乙型肝炎的方法，所述方法包括给予个体有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还包括本发明化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备在需要其的个体中治疗或预防HIV感染，抑制HIV逆转录酶或治疗AIDS、预防AIDS或延迟AIDS发作的药物。
本发明的其它实施方案包括以下：
(a) 药物组合物，其包含有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
(b) 药物组合物，其包含通过组合(例如，混合)有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体制备的产物。
(c) (a)或(b)的药物组合物，其进一步包含有效量的一种或多种选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的抗HIV剂。
(d) (c)的药物组合物，其中所述抗HIV剂选自一种或多种选自以下的抗病毒剂：HIV蛋白酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV进入抑制剂和HIV成熟抑制剂。
(e) 组合，其为(i)式I的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的抗HIV剂；其中所述化合物和抗HIV剂各自以使组合有效抑制HIV逆转录酶，治疗或预防HIV感染，或治疗AIDS、预防AIDS或延迟AIDS发作或进展的量采用。
(f) (e)的组合，其中所述抗HIV剂是选自以下的抗病毒剂：HIV蛋白酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV进入抑制剂和HIV成熟抑制剂。
(g) 用于在需要其的个体中抑制HIV逆转录酶的方法，其包括给予个体有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
(h) 用于在需要其的个体中预防或治疗HIV(例如，HIV-1)感染的方法，其包括给予个体有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
(i) (h)的方法，其中将式I的化合物或其药学上可接受的盐与有效量的至少一种选自以下的其它HIV抗病毒剂组合给予：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV进入抑制剂和HIV成熟抑制剂。
(j) 用于在需要其的个体中预防AIDS、治疗AIDS或延迟AIDS发作或进展的方法，其包括给予个体有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
(k) (j)的方法，其中将所述化合物与有效量的至少一种选自以下的其它HIV抗病毒剂组合给予：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV进入抑制剂和HIV成熟抑制剂。
(l) 用于在需要其的个体中抑制HIV逆转录酶的方法，其包括给予个体(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或(e)或(f)的组合。
(m) 用于在需要其的个体中预防或治疗HIV(例如，HIV-1)感染的方法，其包括给予个体(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或(e)或(f)的组合。
(n) 用于在需要其的个体中预防AIDS、治疗AIDS或延迟AIDS发作或进展的方法，其包括给予个体(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或(e)或(f)的组合。
本发明还包括式I的化合物或其药学上可接受的盐，其(i)用于以下，(ii)用作用于以下的药物或(iii)用于制备用于以下的药物：(a)治疗(例如，人体的治疗)，(b)药物，(c)抑制HIV逆转录酶，(d)治疗或预防HIV感染，或(e)治疗AIDS、预防AIDS或延迟AIDS发作或进展。在这些用途中，本发明化合物可任选地与一种或多种选自HIV抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂的抗HIV剂组合使用。
本发明的其它实施方案包括上文(a)至(n)中所述的药物组合物、组合和方法以及前述段落中所述的用途(i)(a)-(e)至(iii)(a)-(e)，其中在那里采用的本发明化合物是上文所述的实施方案、方面、类、子类或特征之一的化合物。在所有这些实施方案等中，所述化合物可任选地以药学上可接受的盐的形式使用。
本发明的其它实施方案包括前述段落中所述的药物组合物、组合、方法和用途中的每一个，其中在那里采用的本发明化合物或其盐是基本上纯的。关于包含式I的化合物或其盐以及药学上可接受的载体和任选一种或多种赋形剂的药物组合物，应理解术语"基本上纯的"是关于式I的化合物或其盐本身。
本发明的另外的实施方案包括上文(a)-(n)中所述的药物组合物、组合和方法以及上文所述的用途(i)(a)-(e)至(iii)(a)-(e)，其中感兴趣的HIV是HIV-1。因此，例如，在药物组合物(d)中，式I的化合物以有效针对HIV-1的量采用，且抗HIV剂是选自以下的HIV-1抗病毒剂：HIV-1蛋白酶抑制剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、HIV-1整合酶抑制剂、HIV-1融合抑制剂、HIV-1进入抑制剂和HIV-1成熟抑制剂。式I的化合物也可以是针对HIV-2的有用药剂。
关于式I的化合物的术语"施用(administration)"和其变体(例如"给予"化合物)意指向需要治疗或预防的个体提供化合物且包括自身施用和由另一人向患者施用。当化合物与一种或多种其它活性剂(例如，可用于治疗或预防HIV感染或AIDS的抗病毒剂)组合提供时，"施用"和其变体各自理解为包括同时或在不同时间提供化合物和其它药剂。当组合的药剂同时施用时，其可在单个组合物中一起施用或其可分开施用。
如本文所用，术语"组合物"意欲涵盖包含指定成分的产物以及由组合指定成分产生的任何产物。适合于包含于药物组合物中的成分是药学上可接受的成分，这意指所述成分必须彼此相容且对其接受者无害。
如本文所用，术语"个体"或"患者"是指动物，优选哺乳动物，最优选人，其已为治疗、观察或实验的目标。
如本文所用，术语"有效量"意指足以在施用后抑制HIV逆转录酶、抑制HIV复制、发挥预防作用和/或发挥治疗作用的化合物的量。"有效量"的一个实施方案是"治疗有效量"，其为化合物在感染HIV的患者中有效抑制HIV逆转录酶、抑制HIV复制(对于前述中的任一个，其也可在本文中称为"抑制有效量")、治疗HIV感染、治疗AIDS、延迟AIDS发作和/或减缓ARC或AIDS进展的量。"有效量"的另一个实施方案为"预防有效量"，其为化合物在未感染HIV的个体中有效预防HIV感染或在HIV感染患者中有效预防ARC或AIDS的量。应理解，有效量可同时为治疗有效量(例如，用于治疗HIV感染)和预防有效量(例如，用于防止或降低发展AIDS的风险)两者。如本文所用，关于HIV病毒感染或AIDS的术语"预防"是指降低HIV感染或AIDS的可能性或严重性。
在本发明的组合疗法中，有效量可以指每种单独的药剂或作为整体的组合，其中在组合中施用的所有药剂的量是共同有效的，但是其中如果单独施用，组合的组分药剂可以或不以有效量单独存在，参照对该组分药剂认为是有效的量。
在本发明的方法(即，抑制HIV逆转录酶、治疗或预防HIV感染、抑制HIV复制、治疗或预防AIDS、延迟AIDS发作或延迟或减缓AIDS进展)中，任选地为盐形式的本发明化合物可通过使活性剂与药剂作用部位产生接触的方式施用。他们可作为单独治疗剂或以治疗剂组合的形式通过可与药物结合使用的常规方式施用。他们可以单独施用，但通常与基于所选施用途径和标准药学实践选择的药学载体一起施用。本发明化合物可例如以含有有效量的化合物和常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的药物组合物的单位剂量形式口服(例如通过片剂或胶囊剂)、肠胃外(包括皮下注射、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术)、通过吸入喷雾或直肠施用。该化合物也可以通过适于在延长的时间段内提供有效量的化合物或该化合物的药物组合物的可植入药物递送装置施用。
适于口服施用的固体制剂(例如，粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂)可根据本领域已知的技术制备，且可采用固体赋形剂诸如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。适于口服施用的液体制剂(例如混悬剂、糖浆剂、酏剂等)可根据本领域已知的技术制备，且可采用任何常见介质，诸如水、二醇、油、醇等。肠胃外组合物可根据本领域已知的技术制备且通常采用作为载体的无菌水和任选其它成分，诸如溶解助剂。可注射溶液可根据本领域已知的方法制备，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或含有盐水与葡萄糖的混合物的溶液。可植入的组合物可以根据本领域已知的方法制备，其中载体包含活性化学成分和聚合物作为合适的赋形剂，或者利用用于药物递送的可植入装置。适用于制备用于本发明的药物组合物的方法以及适用于所述组合物的成分的进一步描述提供于Remington's PharmaceuticalSciences, 第18版, 由A. R. Gennaro编辑, Mack Publishing Co., 1990和Remington -The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, 由Pharmaceutical Press和Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences出版, 2012,ISBN 978 0 85711-062-6 和先前版本。
导致药物过饱和和/或快速溶解的式I描述的化合物的剂型可用于促进口服药物吸收。引起药物过饱和和/或快速溶解的配制途径包括但不限于纳米颗粒系统、无定形系统、固体溶液、固体分散体和脂质系统。这种配制途径及其制备技术是本领域众所周知的。例如，固体分散体可使用综述(例如A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10, pp.1058-1066 (1999))中所述的赋形剂和方法制备。基于研磨和直接合成两者的纳米颗粒系统也已描述于综述，诸如Wu等人(F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced DrugDelivery Reviews, 59:7 pp. 631-644 (2007))中。
式I的化合物可以单剂量或分剂量，以0.001至1000 mg/kg哺乳动物(例如人)体重的剂量范围每天施用，或者适当时在非连续天以更长时间间隔施用。剂量范围的一个实例是以单剂量或分剂量口服或经由其它施用途径，以0.01至500 mg/kg体重每天施用，或适当时以其它时间间隔施用。剂量范围的另一个实例为以单剂量或分剂量口服或经由其它施用途径，每天0.1至100 mg/kg体重施用，或适当时以其它时间间隔施用。剂量范围的另一个实例为单剂量或分剂量的每天50 mg-1 g。当式I的化合物以盐的形式施用时，提及以毫克或克计的化合物的量基于化合物的游离形式(即非盐形式)。每日或每周施用可以通过任何合适的施用途径进行，但是优选通过口服施用，并且可以是单剂量或在每24小时时段内的交错(分开的每日剂量)的多于一个剂量，无论给药方案是每天还是每周一次。每个剂量可以在适当时使用一个或多个剂量单位来施用。
对于具有在非连续日的较长时间间隔的每周或更低频率的给药方案，可以采用肠胃外施用途径。具有在非连续日的较长时间间隔的此类给药方案的实例包括但不限于每周一次，每两周一次(每两周一次，对于给药准确日期有自由空间)，每月一次(例如每30天一次或每个月的同一日历日，对于给药准确日期有自由空间)，每两个月一次(例如每60天一次，或每两个月相同的日历日，对于给药准确日期有自由空间)，每三个月一次(例如，每90天一次或每三个月相同的日历日，对于给药准确日期有自由空间)，每六个月一次(例如每180天一次或每六个月相同的日历日，对于给药准确日期有自由空间)，或每年一次(例如，每12个月一次，对于每年给药的准确日期有自由空间)。对于口服(例如，片剂或胶囊剂)或其它施用途径，剂量单位可含有1.0 mg-1000 mg活性成分，例如但不限于1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900或1000毫克活性成分，针对待治疗患者症状调整剂量。此外，可以将化合物配制成口服剂型用于立即释放或改性释放，例如延长释放或控制释放。
所测试的本发明化合物的有利的药代动力学特征也可以使化合物适合于较低频率的给药。因此，如上所述，本发明的化合物可以每周口服或以更长的时间间隔肠胃外施用。对于肠胃外施用，组合物可以例如静脉内(IV)或肌内(IM)通过注射或使用其它输注技术来施用。一次或多次这样的注射或输注可以根据需要在每个给药时间间隔施用以递送适量的活性剂。化合物也可以使用可植入装置皮下施用。对于肠胃外施用，包括采用更长持续给药间隔的可植入装置，例如每月一次，每3个月一次，每6个月一次，每年或更长的间隔一次，根据需要向上调整剂量以提供施用每个剂量之间的时间间隔期间的有效治疗。
用于任何特定患者的特定剂量水平和剂量频率可变化且将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、特定病况的严重程度和经历治疗的主体。在一些情况下，根据化合物功效或个体反应，可需要向上或向下偏离给定剂量。将根据考虑到这些因素的主治医师的判断调整施用的数量和频率。
如上所示，本发明还涉及式I的化合物与一种或多种抗HIV剂的用途。"抗HIV剂"是直接或间接有效抑制HIV、治疗或预防HIV感染和/或治疗AIDS、预防AIDS或延迟AIDS的发作或进展的任何药剂。应理解，抗HIV剂有效治疗、预防HIV感染或AIDS和/或由其产生或与其相关的疾病或病况，或延迟HIV感染或AIDS和/或由其产生或与其相关的疾病或病况的发作或进展。例如，无论在暴露前和/或暴露后的时段，本发明化合物均可与有效量的一种或多种抗HIV剂组合有效施用，其选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或可用于治疗HIV感染或AIDS的疫苗。用于与本发明化合物组合使用的合适的HIV抗病毒剂包括例如下表A中所列的那些。
表A：用于治疗HIV感染或AIDS的抗病毒剂
名称 类型
阿巴卡韦，ABC，Ziagen® nRTI
阿巴卡韦 +拉米夫定，Epzicom® nRTI
阿巴卡韦 + 拉米夫定 + 齐多夫定，Trizivir® nRTI
安普那韦，Agenerase® PI
阿扎那韦，Reyataz® PI
AZT，齐多夫定，叠氮胸苷，Retrovir® nRTI
卡普韦林(capravirine) nnRTI
地瑞那韦，Prezista® PI
ddC，扎西他滨，双脱氧胞苷，Hivid® nRTI
ddI，地达诺新，双脱氧肌苷，Videx® nRTI
ddI (肠溶包衣)，Videx EC® nRTI
地拉夫定，DLV，Rescriptor® nnRTI
度鲁特韦，Tivicay® InI
多拉韦林(doravirine)，MK-1439 nnRTI
依法韦仑，EFV，Sustiva®，Stocrin® nnRTI
依法韦仑 + 恩曲他滨 + 替诺福韦DF，Atripla® nnRTI + nRTI
EFdA (4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷) nRTI
埃替拉韦 InI
恩曲他滨，FTC，Emtriva® nRTI
恩曲他滨 + 替诺福韦DF，Truvada® nRTI
乙米韦林(emvirine)，Coactinon® nnRTI
恩夫韦地，Fuzeon® FI
肠溶包衣的地达诺新，Videx EC® nRTI
依曲韦林，TMC-125 nnRTI
福沙那韦钙，Lexiva® PI
茚地那韦，Crixivan® PI
拉米夫定，3TC，Epivir® nRTI
拉米夫定 + 齐多夫定，Combivir® nRTI
洛匹那韦 PI
洛匹那韦 + 利托那韦，Kaletra® PI
马拉韦罗，Selzentry® EI
奈非那韦，Viracept® PI
奈韦拉平，NVP，Viramune® nnRTI
PPL-100 (也称为PL-462) (Ambrilia) PI
雷特拉韦，MK-0518，Isentress<sup>TM</sup> InI
利匹韦林 nnRTI
利托那韦，Norvir® PI
沙奎那韦，Invirase®，Fortovase® PI
司他夫定，d4T，双脱氢脱氧胸苷，Zerit® nRTI
替拉那韦，Aptivus® PI
维克韦罗(vicriviroc) EI
EI=进入抑制剂；FI=融合抑制剂；InI=整合酶抑制剂；PI=蛋白酶抑制剂；nRTI=核苷逆转录酶抑制剂；nnRTI=非核苷逆转录酶抑制剂。表中所列的一些药物以盐形式使用；例如阿巴卡韦硫酸盐、地拉夫定甲磺酸盐、茚地那韦硫酸盐、阿扎那韦硫酸盐、奈非那韦甲磺酸盐、沙奎那韦甲磺酸盐。
应理解，本发明化合物与抗HIV剂的组合的范围不限于表A中所列的HIV抗病毒剂，但在原则上包括与可用于治疗或预防AIDS的任何药物组合物的任何组合。HIV抗病毒剂和其它药剂通常将以这些组合以本领域中所报道的其常规剂量范围和方案采用，包括例如Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR，第57版(2003)，第58版(2004)或第59版(2005)以及现行Physicians' Desk Reference (第68版).(2014),Montvale, NJ：PDR Network中所述的剂量。本发明化合物在这些组合中的剂量范围可与上述剂量范围相同。
本发明化合物也可用于制备和执行针对抗病毒化合物的筛选测定。例如，本发明化合物可用于分离酶突变体，其为较强力抗病毒化合物的优异筛选工具。此外，本发明化合物可用于例如通过竞争抑制确定或测定其它抗病毒剂与HIV逆转录酶的结合位点。
本文采用的缩写和首字母缩写包括以下：
Ac 乙酰基 HOBt 1-羟基苯并三唑
ACN 乙腈 HPLC 高效液相色谱
AcOH或HOAc 乙酸 IPA 异丙醇
APCI 大气压化学电离 iPr 异丙基
aq 水性 LC 液相色谱
Bn 苄基 LCMS 液相色谱质谱
Boc或BOC 叔丁氧基羰基 mCPBA <i>m</i>-氯过氧苯甲酸
Bu 丁基 Me 甲基
Bz 苯甲酰基 MeOH 甲醇
calc'd 计算值 mg 毫克
cBu 环丁基 min 分钟
Cbz 苄基氧基羰基 μL 微升
cHex 环己基 mL 毫升
cPen 环戊基 mmol 毫摩尔
cPr 环丙基 MS 质谱
DCE 1,2-二氯乙烷 Ms 甲磺酰基(methanesulfonyl，mesyl)
DCM 二氯甲烷 MTBE 甲基叔丁基醚
DIEA或Hünig碱 <i>N</i>,<i>N</i>-二异丙基乙胺 NMR 核磁共振光谱
DMA 1,2-二甲基乙酰胺 obsv'd 实测值
DMF 二甲基甲酰胺 Ph 苯基
DMSO 二甲基亚砜 Pr 丙基
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 rac 外消旋混合物
EDTA 乙二胺四乙酸 RT或rt 室温 (环境的, 约25 ºC)
ESI 电喷雾电离 sat或sat’d 饱和的
Et 乙基 SFC 超临界流体色谱
EtOH 乙醇 tBu 叔丁基
EtOAc 乙酸乙酯 TEA 三乙胺 (Et<sub>3</sub>N)
g 克 TFA 三氟乙酸
h 小时 THF 四氢呋喃
HATU <i>N</i>,<i>N</i>,<i>N</i>',<i>N</i>'-四甲基-<i>O</i>-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐 TLC 薄层色谱
以下方案和实施例描述了制备本发明化合物的几种方法。起始材料和中间体是购买的或者是使用已知方法制造的，或者以其他方式说明。在下面的方案中描述了式I的化合物的常用途径。在一些情况下，在方案中进行反应步骤的顺序可以改变以促进反应或避免不需要的反应产物。
方案1
Figure DEST_PATH_IMAGE008
可以用2,2'-二吡啶二硫 (Aldrithiol)、三苯基膦和碱由在本文中称为TFV的(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸与可变取代的β-氨基酯在一步一锅缩合反应中制备式II的对称化合物。不可商购的氨基酯可以容易地通过相应氨基酸和醇与亚硫酰二氯之间的缩合制备。
方案2
Figure DEST_PATH_IMAGE009
已经开发了用于合成式IV和式V的不对称化合物的多种方法。在一个这样的实例中，式S-III的化合物可以由TFV与L-氨基酯在EDC偶联条件下制备。S-III与相应的β-氨基酯在2,2'-二吡啶二硫(Aldrithiol)缩合条件下的随后反应产生式S-IV的产物。不可商购的氨基酯可以容易地通过相应氨基酸和醇与亚硫酰二氯之间的缩合制备。
方案3
Figure DEST_PATH_IMAGE010
类似地，式R-III的化合物可由TFV与D-氨基酯在EDC偶联条件下制备。R-III与相应的β-氨基酯在2,2'-二吡啶二硫(Aldrithiol)缩合条件下的随后反应产生式R-IV的产物。不可商购的氨基酯可以容易地通过相应氨基酸和醇与亚硫酰二氯之间的缩合制备。
方案4
Figure DEST_PATH_IMAGE011
最后，式V的不对称化合物可以用两步一锅法制备。在这种情况下，用2,2'-二吡啶二硫(Aldrithiol)、三苯基膦和碱使TFV首先与偕二取代的非天然氨基酯在第一步中缩合。接下来，将可变取代的β-氨基酯加入到一锅反应中以提供式V的产物。不可商购的氨基酯可以容易地通过相应氨基酸和醇与亚硫酰二氯之间的缩合制备。
在氮气或氩气下使用无水溶剂和试剂进行对水分或空气敏感的反应。通过通常用E. Merck预先涂布的TLC板，硅胶60F-254，层厚度0.25 mm进行的分析薄层色谱(TLC)或液相色谱 - 质谱(LC-MS)确定反应的进展。
通常，使用的分析LC-MS系统由具有正离子检测模式的电喷雾电离的Waters ZQ™平台和带有自动进样器的Agilent 1100系列HPLC组成。柱通常是Waters Xterra MS C18,3.0 × 50 mm, 5 μm或Waters Acquity UPLC® BEH C18 1.0 x 50 mm, 1.7μm。流速为1mL/min，进样量为10 μL。UV检测在210-400 nm的范围内。流动相由溶剂A(水加0.05％TFA)和溶剂B(乙腈加0.05％TFA)组成，梯度为100％溶剂A达0.7分钟，在3.75分钟内变为100％溶剂B，保持1.1分钟， 然后在0.2分钟内恢复到100％溶剂A。
通常使用质谱导向系统或非质量指导系统进行制备HPLC纯化。通常它们在配置有LC-MS系统的Waters色谱工作站上进行，其由以下组成：具有电喷雾电离的Waters ZQ™ 单四极杆MS系统，Waters 2525梯度泵，Waters 2767 进样器/收集器，Waters 996 PDA检测器，MS条件为: 150-750 amu, 正电喷雾，由MS引发收集，和Waters SUNFIRE® C-18 5微米,30 mm (id) x 100 mm柱。流动相由下列组成：乙腈 (10-100%)在含有0.1% TFA的水中的混合物。流速保持在50 mL/min，进样量为1800 μL并且UV检测范围为210-400 nm。使用的可替换的制备HPLC系统为由下列组成的Gilson工作站：Gilson GX-281 进样器/收集器，GilsonUV/VIS-155检测器，Gilson 333和334泵和Phenomenex Gemini-NX C-18 5微米，50 mm(id) x 250 mm柱或Waters XBridge™ C-18 5微米OBD™，30 mm (id) x 250 mm柱。流动相由下列组成：乙腈 (0-75%)在含有5mmol (NH4)HCO3的水中的混合物。对于WatersXbridge™柱，流速保持在50 mL/min，和对于Phenomenex Gemini柱，流速保持在90 mL/min。进样量范围为1000-8000 μL，和UV检测范围为210-400 nm。对于单个化合物优化流动相梯度。使用微波照射进行的反应通常使用由Personal Chemistry制造的EmrysOptimizer或由Biotage制造的Initiator进行。溶液的浓缩在旋转蒸发器中减压下进行。快速色谱通常使用Biotage®快速色谱仪(Dyax Corp.)、ISCO CombiFlash® Rf仪或ISCOCombiFlash® Companion XL在硅胶(32-63 μM, 60 Å孔径)上在标记大小的预填充小柱中进行。1H NMR谱在500 MHz光谱仪上在CDCl3溶液中获得，除非另外指出。化学位移报道为百万分率 (ppm)。四甲基硅烷(TMS)用作CD3Cl溶液中的内标，并且残留CH3OH峰或TMS用作CD3OD溶液中的内标。耦合常数(J)报道为赫兹(Hz)。手性分析色谱最常在下列之一上进行：CHIRALPAK® AS、CHIRALPAK®AD、CHIRALCEL® OD、CHIRALCEL® IA或CHIRALCEL® OJ柱(250x4.6 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.)，其中标记百分比的乙醇/己烷(%Et/Hex)或异丙醇/庚烷(%IPA/Hep)作为等度溶剂体系。手性制备色谱在下列之一上进行：CHIRALPAK AS、CHIRALPAK AD、CHIRALCEL® OD、CHIRALCEL®IA、CHIRALCEL® OJ柱(20x250mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.)，其中在手性分析色谱上或通过超临界流体(SFC)条件确定期望的等度溶剂体系。
除非另有说明，否则应理解，化合物中的每个手性中心可以以"S"或"R"立体构型存在，或以两者的混合物存在。一些式I的化合物可以含有磷手性中心。实施例6-28含有磷手性中心。分离实施例6-28中的每一个的异构体混合物，提供异构体#A，例如异构体6A (更快洗脱异构体)和异构体#B，例如异构体6B (更慢洗脱异构体)，基于由实施例中所进行的分离产生的观察到的洗脱顺序。提供保留时间仅仅是为了显示实施例中每种异构体洗脱的相对顺序。如果在不同于本文所用那些的条件下进行，则分离的异构体的洗脱顺序可能不同。对于实施例6-23和26-28中"A"和"B"分离的立体异构体中的每一个，未确定磷手性中心的绝对立体化学(R或S)，"A"和"B"仅指洗脱顺序。对于实施例24和25中"A"和"B"分离的异构体中的每一个，确定了磷手性中心的绝对立体化学(R或S)。星号(*)可以用于实施例化合物的相关化学结构图以指示磷手性中心。
中间体A
Figure DEST_PATH_IMAGE012
(R)-3-氨基丁酸异丙酯盐酸盐:在-50℃将亚硫酰二氯 (6.9 g, 58.2 mmol)滴加至(R)-3-氨基丁酸 (2 g, 19.4 mmol)的丙-2-醇 (30 mL)溶液。使混合物温热至环境温度，然后在80℃加热6小时。减压浓缩反应混合物以得到残留物，用冰冷的乙醚将其研磨以提供标题化合物: LC/MS: [(M+1)]+ = 146.1。
中间体B
Figure DEST_PATH_IMAGE013
(R)-2-氨基丙酸环戊酯:以与合成中间体A所述的方式类似的方式，从亚硫酰二氯(7.8 g, 67.3 mmol)和于环戊醇 (60 mL)中的(R)-2-氨基丙酸 (2.0 g, 22.5 mmol)开始制备中间体B: LC/MS: [(M+1)]+ = 158.1。
中间体C
Figure DEST_PATH_IMAGE014
(S)-3-氨基-2-甲基丙酸异丙酯盐酸盐:以与合成中间体A所述的方式类似的方式，从亚硫酰二氯 (6.9 g, 58.2 mmol)和于丙-2-醇 (30 mL)中的(S)-3-氨基丁酸 (2 g,19.4 mmol)开始制备中间体C: LC/MS: [(M+1)]+ = 146.2。
中间体D
Figure DEST_PATH_IMAGE015
(R)-3-氨基-2-甲基丙酸异丙酯盐酸盐:以与合成中间体A所述的方式类似的方式，从亚硫酰二氯 (3.4 g, 29.1 mmol)和于丙-2-醇 (30 mL)中的(R)-3-氨基-2-甲基丙酸 (1 g, 9.7 mmol)开始制备中间体D: LC/MS: [(M+1)]+ = 146.1。
中间体E
Figure DEST_PATH_IMAGE016
(S)-3-氨基-2-甲基丙酸异丙酯盐酸盐:以与合成中间体A所述的方式类似的方式，从亚硫酰二氯 (3.4 g, 29.1 mmol)和于丙-2-醇 (30 mL)中的(S)-3-氨基-2-甲基丙酸 (1 g, 9.7 mmol)开始制备中间体E: LC/MS: [(M+1)]+ = 146.0。
中间体F
Figure DEST_PATH_IMAGE017
(S)-3-氨基-4-甲基戊酸异丙酯盐酸盐:以与合成中间体A所述的方式类似的方式，从亚硫酰二氯 (8.16 g, 68.6 mmol)和于丙-2-醇 (50 mL)中的(S)-3-氨基-4-甲基戊酸 (3 g, 22.87 mmol)开始制备中间体F: LC/MS: [(M+1)]+ = 174.0。
中间体G
Figure DEST_PATH_IMAGE018
(S)-2-氨基丙酸环戊酯:以与合成中间体A所述的方式类似的方式，从亚硫酰二氯(7.8 g, 67.3 mmol)和于环戊醇 (60 mL)中的(S)-2-氨基丙酸 (2.0 g, 22.5 mmol)开始制备中间体G: LC/MS: [(M+1)]+ = 158.0。
中间体H
Figure DEST_PATH_IMAGE019
(S)-2-氨基丙酸环丁酯盐酸盐:以与合成中间体A所述的方式类似的方式，从亚硫酰二氯 (7.8 g, 67.3 mmol)和于环丁醇 (30 mL)中的(S)-2-氨基丙酸 (2.0 g, 22.5mmol)开始制备中间体H: LC/MS: [(M+1)]+ = 144.2。
中间体I
Figure DEST_PATH_IMAGE020
(S)-2-氨基丙酸环己酯盐酸盐:以与合成中间体A所述的方式类似的方式，从亚硫酰二氯 (8.0 g, 67.3 mmol)和于环己醇 (50 mL)中的(S)-2-氨基丙酸 (2 g, 22.5mmol)开始制备中间体I: LC/MS: [(M+1)]+ = 172.1。
中间体J
Figure DEST_PATH_IMAGE021
(S)-2-氨基丙酸异丁酯盐酸盐:以与合成中间体A所述的方式类似的方式，从亚硫酰二氯 (8.0 g, 67.3 mmol)和于2-甲基丙-1-醇 (50 mL)中的(S)-2-氨基丙酸 (2 g,22.5 mmol)开始制备中间体J: LC/MS: [(M+1)]+ = 146.2。
中间体K
Figure DEST_PATH_IMAGE022
(S)-2-氨基丙酸丁酯盐酸盐:以与合成中间体A所述的方式类似的方式，从亚硫酰二氯 (8.0 g, 67.3 mmol)和于丁-1-醇 (50 mL)中的(S)-2-氨基丙酸 (2 g, 22.5 mmol)开始制备中间体K: LC/MS: [(M+1)]+ = 146.2。
中间体L
Figure DEST_PATH_IMAGE023
(S)-2-氨基丙酸戊酯盐酸盐:以与合成中间体A所述的方式类似的方式，从亚硫酰二氯 (8.0 g, 67.3 mmol)和于戊-1-醇 (50 mL)中的(S)-2-氨基丙酸 (2 g, 22.5 mmol)开始制备中间体L: LC/MS: [(M+1)]+ = 160.2。
中间体M
Figure DEST_PATH_IMAGE024
(S)-2-氨基丙酸庚酯盐酸盐:以与合成中间体A所述的方式类似的方式，从亚硫酰二氯 (8.0 g, 67.3 mmol)和于庚-1-醇 (50 mL)中的(S)-2-氨基丙酸 (2 g, 22.5 mmol)开始制备中间体M: LC/MS: [(M+1)]+ = 188.2。
中间体N
Figure DEST_PATH_IMAGE025
(R)-2-氨基丙酸环丁酯盐酸盐: 以与合成中间体A所述的方式类似的方式，从亚硫酰二氯 (7.8 g, 67.3 mmol)和于环丁醇 (30 mL)中的(R)-2-氨基丙酸 (2.0 g, 22.5mmol)开始制备中间体N: LC/MS: [(M+1)]+ = 144.0。
中间体O
Figure DEST_PATH_IMAGE026
(R)-2-氨基丙酸环己酯盐酸盐: 以与合成中间体A所述的方式类似的方式，从亚硫酰二氯 (8.0 g, 67.3 mmol)和于环己醇 (50 mL)中的(R)-2-氨基丙酸 (2 g, 22.5mmol)开始制备中间体O: LC/MS: [(M+1)]+ = 172.1。
中间体P
Figure DEST_PATH_IMAGE027
2-氨基-2-甲基丙酸异丙酯盐酸盐:
在室温下在2 min时段内用亚硫酰二氯 (15.57 ml, 213 mmol)缓慢处理异丙醇纯溶液 (89 ml, 1164 mmol) (放热至~60℃)。将混合物用2-氨基-2-甲基丙酸 (20 g,194 mmol)处理并配备回流冷凝器。将该悬浮液加热至85℃(回流)并搅拌3天。浓缩所得澄清溶液至干燥。通过在乙醚和己烷中研磨将所得油状物结晶。将固体通过过滤分离并在高真空下干燥以提供标题化合物 : LC/MS: [(M+1)]+ = 146.1。
中间体Q
Figure DEST_PATH_IMAGE028
2-氨基-2-甲基丙酸丁酯盐酸盐:
通过下列方法制备中间体Q：在8 mmol规模上，以与合成中间体P所述的方式类似的方式，从2-氨基-2-甲基丙酸开始，除了使用n-丁醇外，以提供标题化合物: LC/MS: [(M+1)]+ = 160.1。
中间体R
Figure DEST_PATH_IMAGE029
2-氨基-2-甲基丙酸戊酯盐酸盐:
在室温下在10 min的时段内用亚硫酰二氯 (15.57 ml, 213 mmol)缓慢处理戊-1-醇纯溶液 (205 g, 2327 mmol)。将混合物用2-氨基-2-甲基丙酸 (40 g, 388 mmol)处理并配备回流冷凝器，并在80℃搅拌整个周末。将反应混合物减压浓缩然后溶于水(1 L)，并用1:1 EtOAc/己烷 (2 x 2 L)、己烷 (1 x 2 L)和二氯甲烷 (3 x 1 L)洗涤。将水层浓缩并与乙腈然后与甲苯共沸。将残留物在高真空下干燥过夜。将固体用~500 mL乙醚研磨，过滤并干燥以得到标题化合物 : LC/MS: [(M+1)]+ = 174.2。
中间体S
Figure DEST_PATH_IMAGE030
2-氨基-2-甲基丙酸己酯盐酸盐:
通过下列方法制备中间体S：在388 mmol规模上，以与合成中间体R所述的方式类似的方式，从2-氨基-2-甲基丙酸开始，除了使用n-己醇外，以提供标题化合物: LC/MS:[(M+1)]+ = 187.9。
中间体T
Figure DEST_PATH_IMAGE031
2-氨基-2- 甲基丙酸异丁酯盐酸盐:
通过下列方法制备中间体T：在36.8 mmol规模上，以与合成中间体R所述的方式类似的方式，从2-氨基-2-甲基丙酸开始，除了使用异丁醇外，以提供标题化合物: LC/MS:[(M+1)]+ = 160.1。
中间体U
Figure DEST_PATH_IMAGE032
P-{[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}-N-[(1S)-1-甲基-2- (1-甲基乙氧基)-2-氧代乙基]膦酰胺酸:在环境温度下向(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸 (本文称为TFV, 3.0 g, 10.5 mmol)的水(50 mL)溶液中加入EDC (10.0 g, 52.2 mmol)和(S)-2-氨基丙酸异丙酯盐酸盐 (8.8 g, 52.2 mmol)。用TEA (5.3 g, 52.2 mmol)调节所得溶液的pH值至7.2~7.6。在40℃搅拌所得混合物16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至环境温度并减压浓缩。将残留物通过快速色谱在下列条件下纯化: 柱: C18, 330 g, 20-35 μm, 100 Å; 流动相A: 水，含5 mM NH4HCO3; 流动相B: ACN; 梯度: 5~20% B，经25 min; 流速: 50 mL/min; 检测器 254 nm; 保留时间: 18min 以得到标题化合物: LC/MS: [(M+1)]+ = 401.2。
中间体V
Figure DEST_PATH_IMAGE033
P-{[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}-N-[(1R)-1-甲基-2- (1-甲基乙氧基)-2-氧代乙基]膦酰胺酸:以与合成中间体U所述的方式类似的方式，从TFV与(R)-2-氨基丙酸异丙酯盐酸盐开始制备中间体V: LC/MS: [(M+1)]+ = 401.2。
中间体W
Figure DEST_PATH_IMAGE034
P-(((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)-N-((S)-1-异丁氧基-1- 氧代丙-2-基)膦酰胺酸:以与合成中间体U所述的方式类似的方式，从TFV与中间体J开始制备中间体W: LC/MS: [(M+1)]+ = 415.0。
中间体X
Figure DEST_PATH_IMAGE035
P-(((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)-N-((S)-3-异丙氧基-2- 甲基-3-氧代丙基)膦酰胺酸:以与合成中间体U所述的方式类似的方式，从TFV与中间体E开始制备中间体X: LC/MS: [(M+1)]+ = 415.1。
中间体Y
Figure DEST_PATH_IMAGE036
P-(((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)-N-((S)-1-环丁氧基-1- 氧代丙-2-基)膦酰胺酸:以与合成中间体U所述的方式类似的方式，从TFV与中间体H开始制备中间体Y: LC/MS: [(M+1)]+ = 413.0。
中间体Z
Figure DEST_PATH_IMAGE037
P-(((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)-N-((S)-1-(环己基氧 基)-1-氧代丙-2-基)膦酰胺酸:以与合成中间体U所述的方式类似的方式，从TFV与中间体I开始制备中间体Z: LC/MS: [(M+1)]+ = 441.1。
中间体AA
Figure DEST_PATH_IMAGE038
P-(((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)-N-((S)-1-丁氧基-1-氧 代丙-2-基)膦酰胺酸:以与合成中间体U所述的方式类似的方式，从TFV与中间体K开始制备中间体AA: LC/MS: [(M+1)]+ = 415。
中间体BB
Figure DEST_PATH_IMAGE039
P-(((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)-N-((S)-1-氧代-1-(戊 基氧基)丙-2-基)膦酰胺酸:以与合成中间体U所述的方式类似的方式，从TFV与中间体L开始制备中间体BB: LC/MS: [(M+1)]+ = 457.2。
中间体CC
Figure DEST_PATH_IMAGE040
P-(((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)-N-((S)-1-(庚基氧基)- 1-氧代丙-2-基)膦酰胺酸:以与合成中间体U所述的方式类似的方式，从TFV与中间体M开始制备中间体CC: LC/MS: [(M+1)]+ = 429.0。
中间体DD
Figure DEST_PATH_IMAGE041
P-(((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)-N-((R)-1-环丁氧基-1- 氧代丙-2-基)膦酰胺酸:以与合成中间体U所述的方式类似的方式，从TFV与中间体N开始制备中间体DD: LC/MS: [(M+1)]+ = 412.9。
中间体EE
Figure DEST_PATH_IMAGE042
P-(((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)-N-((R)-1-(环己基氧 基)-1-氧代丙-2-基)膦酰胺酸:以与合成中间体U所述的方式类似的方式，从TFV与中间体O开始制备中间体EE: LC/MS: [(M+1)]+ = 441.1。
中间体FF
Figure DEST_PATH_IMAGE043
P-(((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基)-N-((R)-1-(环戊基氧 基)-1-氧代丙-2-基)膦酰胺酸:以与合成中间体U所述的方式类似的方式，从TFV与中间体B开始制备中间体FF: LC/MS: [(M+1)]+ = 427.0。
中间体HH
Figure DEST_PATH_IMAGE044
(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯盐酸盐 (HH)
向(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸盐酸盐 (30 g,93 mmol)的乙腈 (600 mL)搅拌悬浮液中加入亚硫酰二氯 (27.1 mL, 371 mmol)并加热混合物至75℃达8 h。将混合物冷却至室温并连接至蒸馏器。然后在真空下将反应混合物加热至40℃以进行蒸馏。继续蒸馏直至反应混合物体积达到150 mL。在室温下将所得浆状物搅拌过夜。将烧瓶转移至手套箱并过滤固体。用2-MeTHF (100 mL)洗涤固体。然后在真空下在手套箱中干燥固体以提供固体形式的中间体HH。
为了用31P NMR表征，将中间体HH溶于无水MeOH以制备HH的双-甲氧基加合物: 31PNMR (202.5 MHz; CD3OD) δ 24.55; LCMS: [(M+1)]+ = 316.11。
实施例1
Figure DEST_PATH_IMAGE045
8-{[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}-2-甲基-4-氧代-3- 氧杂-7,9-二氮杂-8-磷杂十二烷-12-酸1-甲基乙酯 8-氧化物 (1):
步骤1: 3-氨基丙酸异丙酯盐酸盐 (中间体GG):在-50℃将亚硫酰二氯 (2.0 g,16.8 mmol)滴加至3-氨基丙酸 (0.5 g, 5.61 mmol)的丙-2-醇 (10 mL)溶液。使混合物温热至环境温度，然后在80℃加热6 h。减压浓缩反应混合物以提供残留物，用冰冷的乙醚将其研磨以提供标题化合物: LC/MS: [(M+1)]+ = 132.1。
步骤2: 8-{[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}-2-甲基-4- 氧代-3-氧杂-7,9-二氮杂-8-磷杂十二烷-12-酸1-甲基乙酯 8-氧化物:在环境温度下向(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸 (本文称为TFV, 100 mg,0.35 mmol)的吡啶 (5 mL)悬浮液中加入中间体GG (183 mg, 1.39 mmol)、Et3N (211 mg,2.09 mmol)、PPh3 (365 mg, 1.39 mmol)和1,2-二(吡啶-2-基)二硫 (Aldrithiol, 307mg, 1.39 mmol)。在氮气氛下在60℃搅拌所得混合物16小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将残留物通过在硅胶上梯度洗脱(1%-10% MeOH/CH2Cl2)纯化以得到标题化合物: 1HNMR (400 MHz; CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.04 (br s, 2H), 5.07-4.99(m, 2H), 4.40 (dd, J = 3.2; 14.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 7.6; 14.4 Hz, 1H),3.94-3.90 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 8.4; 12.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 8.4; 12.8Hz, 1H), 3.25-3.09 (m, 6H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.4 Hz,2H), 1.26-1.23 (m, 15H); 31P NMR (162 MHz; CDCl3) δ 23.12; LC/MS: [(M+1)]+ =514.1。
1A: 制备化合物1的可替换方法
Figure DEST_PATH_IMAGE046
将中间体HH (200 mg, 0.62 mmol)和中间体GG(217 mg, 1.30 mmol)在2-MeTHF(1.65 mL)/DCM (0.41 mL)中的混合物用三甲胺 (0.43 mL, 3.1 mmol)处理并室温搅拌2h。浓缩混合物并将残留物溶于1:1 MeCN/水 (4 mL)并直接通过反相色谱(XBridge 10 μmC18 30 x 250 mm 柱; 10-70% CH3CN/5 mM NH4HCO3溶液，经30 min)纯化以得到化合物1:LC/MS: [(M+1)]+ = 514.1。
以与实施例1所述的方式类似的方式制备表1中的化合物。标题为INT的列提供用于制备每个实施例化合物的中间体实施例化合物。
表1
Ex. 结构 IUPAC名称 LC/MS (M+1)<sup>+</sup> INT.
2
Figure DEST_PATH_IMAGE048
 (6<i>R</i>,10<i>R</i>)-8-{[(1<i>R</i>)-2-(6-氨基-9<i>H</i>-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}-2,6,10-三甲基-4-氧代-3-氧杂-7,9-二氮杂-8-磷杂十二烷-12-酸1-甲基乙酯 8-氧化物 计算值 542.3,实测值 542.1 A
3
Figure DEST_PATH_IMAGE050
 (5<i>S</i>,11<i>S</i>)-8-{[(1<i>R</i>)-2-(6-氨基-9<i>H</i>-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}-2,5,11-三甲基-4-氧代-3-氧杂-7,9-二氮杂-8-磷杂十二烷-12-酸1-甲基乙酯 8-氧化物 计算值 542.3,实测值 542.2 E
4
Figure DEST_PATH_IMAGE052
 (5<i>R</i>,11<i>R</i>)-8-{[(1<i>R</i>)-2-(6-氨基-9<i>H</i>-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}-2,5,11-三甲基-4-氧代-3-氧杂-7,9-二氮杂-8-磷杂十二烷-12-酸1-甲基乙酯 8-氧化物 计算值 542.3,实测值 542.1 D
5
Figure DEST_PATH_IMAGE054
 (6<i>S</i>,10<i>S</i>)-8-{[(1<i>R</i>)-2-(6-氨基-9<i>H</i>-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}-2,6,10-三甲基-4-氧代-3-氧杂-7,9-二氮杂-8-磷杂十二烷-12-酸1-甲基乙酯 8-氧化物 计算值 542.3,实测值 542.5 C
Ex. <sup>31</sup>P NMR位移 (ppm) 纯化条件
2 20.20 (162 MHz; CDCl<sub>3</sub>) 硅胶柱色谱, 用DCM:MeOH (50:1-10:1)洗脱
3 23.13 (162 MHz; CDCl<sub>3</sub>) 硅胶柱色谱, 用DCM:MeOH (50:1-10:1)洗脱
4 23.01 (162 MHz; CDCl<sub>3</sub>) 硅胶柱色谱, 用DCM:MeOH (50:1-10:1)洗脱
5 23.01 (162 MHz; CD<sub>3</sub>OD) 硅胶柱色谱, 用DCM:MeOH (50:1-10:1)洗脱
实施例6A和6B
Figure DEST_PATH_IMAGE055
N-[(S)-{[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}{[(2S)-2-甲 基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]氨基}磷酰基]-L-丙氨酸1-甲基乙酯，和
N-[(R)-{[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}{[(2S)-2-甲 基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]氨基}磷酰基]-L-丙氨酸1-甲基乙酯 (6A和6B):
在环境温度下向中间体U (100 mg, 0.25 mmol)的吡啶 (5 mL)溶液中加入中间体E (43.5 mg, 0.30 mmol)、Et3N (50 mg, 0.50 mmol)、1,2-二(吡啶-2-基)二硫(Aldrithiol, 110 mg, 0.50 mmol)和PPh3 (131 mg, 0.50 mmol)。在氮气氛下在60℃搅拌所得混合物3小时。将反应混合物冷却至环境温度并减压浓缩。将残留物通过在硅胶柱上梯度洗脱 (1%-10% MeOH/CH2Cl2)纯化以提供两种在磷处的异构体的混合物。然后将这些异构体通过制备手性-HPLC在下列条件下分离: 柱: Chiralpak IA 2 x 25 cm, 5 um; 流动相: 己烷/EtOH (80/20, 25 min); 流速: 20 mL/min; 检测器 254/220 nm以得到固体形式的异构体6A (更快洗脱, RT = 14.2 min): 1H NMR (400 MHz; CD3OD) δ 8.24 (s,1H), 8.22 (s, 1H), 5.04-4.97 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 3.2 Hz, 14.4 Hz, 1H),4.25 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.80 (dd, J =8.8; 13.2 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 9.6; 13.2 Hz, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31-1.22 (m,15H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz; CD3OD) δ 24.87; LC/MS: [(M+1)]+ = 528.5; 和固体形式的异构体6B (更慢洗脱, RT = 20 min): 1H NMR (400 MHz;CD3OD) δ 8.23 (s, 2H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.42 (dd, J =3.2; 14.4 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.85-3.79 (m,2H), 3.57 (dd, J = 10.8; 13.2 Hz, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H),2.59-2.51 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26-1.21 (m, 15H), 1.15 (d, J =6.8 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz; CD3OD) δ 25.04; LC/MS: [(M+1)]+ = 528.4。
实施例7A和7B
Figure DEST_PATH_IMAGE056
N-[(S)-{[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}{[3-(1-甲基乙 氧基)-3-氧代丙基]氨基}磷酰基]-L-丙氨酸1-甲基乙酯和N-[(R)-{[(1R)-2-(6-氨基-9H- 嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}{[3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]氨基}磷酰基]-L-丙 氨酸1-甲基乙酯 (7A和7B) :以与实施例6A/B描述的方式相同的方式从中间体U和中间体AA制备两种标题化合物。通过制备-HPLC在下列条件下分离两种异构体: 柱: X BridgeC18, 19 x 150 mm, 5 μm; 流动相A (10 mmol/L NH4HCO3/水), 流动相B (CH3CN); 梯度:25~30% B，经10 min。流速: 20 mL/min; 检测器: 254/220 nm;以得到固体形式的异构体7A (更快洗脱, RT = 5.5 min): 1H NMR (400 MHz; CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.22 (s,1H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 3.2; 14.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 7.2;14.4 Hz, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 7.6;13.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.6; 13.2 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.43 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.21 (m, 15H); 31P NMR (162 MHz;CD3OD) δ 24.93 (解耦); LC/MS: [(M+1)]+ = 514.5; 和固体形式的异构体7B (更慢洗脱, RT = 7.3 min): 1H NMR (400 MHz; CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.03(q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 3.2; 14.4 Hz,1H), 4.25 (dd, J = 7.2; 14.8 Hz, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 2H),3.58 (dd, J = 10.4; 12.8 Hz, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.47 (t, J = 6.8 Hz,2H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27-1.21 (m, 15H); 31P NMR (162 MHz; CD3OD) δ25.16 (解耦); LC/MS: [(M+1)]+ = 514.5.
以与实施例6A/B所述的方式类似的方式制备表2中的化合物。标题为INT的列提供用于制备每个实施例化合物的中间体实施例化合物。通过制备-HPLC或制备手性-HPLC分离非对映异构体。未确定每个实施例的"A" 异构体(更快洗脱)和"B" 异构体(更慢洗脱)的绝对立体化学。
表2
Figure DEST_PATH_IMAGE057
Figure DEST_PATH_IMAGE058
Figure DEST_PATH_IMAGE059
Figure DEST_PATH_IMAGE060
Figure DEST_PATH_IMAGE061
实施例18A和18B
Figure DEST_PATH_IMAGE062
(3R)-3-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(((R)-1- 环丁氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)丁酸异丙酯；和
(3R)-3-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(((R)-1- 环丁氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)丁酸异丙酯 (18A和18B) :
以与实施例6A/B所述的方式相同的方式从中间体DD和中间体A制备两种标题化合物，并通过制备手性HPLC用下列条件纯化: 柱: Chiralpak IA 2 x 25 cm, 5um; 流动相:己烷/EtOH (85/15)，经30 min; 流速: 20 mL/min; 检测器: 254/220 nm以得到固体形式的异构体18A (更快洗脱, RT = 18.7 min): 1H NMR (300 MHz; CD3OD) δ 8.18 (s, 1H),8.16 (s,1H), 4.97-4.91 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 3.3; 14.4 Hz, 1H), 4.23(dd, J =6.9; 21.3 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H),3.65-3.58 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.43-2.25 (m, 4H), 2.12-1.97 (m, 2H),1.81-1.75 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.15 (m,9H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 31P NMR (121 MHz; CD3OD) δ 23.37; LC/MS: [(M+1)]+ = 540.1；和固体形式的异构体18B (更慢洗脱, RT = 25.3 min): 1H NMR (300 MHz;CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s,1H), 4.97-4.91 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 3.3;14.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 6.9; 21.3 Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.81-3.69(m, 2H), 3.65-3.48 (m, 2H), 2.47 (dd, J = 5.7; 17.4 Hz, 1H), 2.34-2.27 (m,3H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.25 (d, J =7.2 Hz, 3H), 1.19-1.13 (m, 12H); 31P NMR (121 MHz; CD3OD) δ 23.289; LC/MS: [(M+1)]+ = 540.1。
以与实施例18A和18B所述的方式类似的方式制备表3中的化合物。标题为INT的列提供用于制备每个实施例化合物的中间体实施例化合物。通过四个所列方法之一分离非对映异构体：反相HPLC、手性HPLC、SFC或制备TLC。未确定每个实施例的"A" 异构体(更快洗脱)和"B" 异构体(更慢洗脱)的绝对立体化学。
表3
Figure DEST_PATH_IMAGE063
Figure DEST_PATH_IMAGE064
Figure DEST_PATH_IMAGE065
实施例24A和24B
Figure DEST_PATH_IMAGE066
(3S)-3-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲 基-1-氧代-1-(戊基氧基)丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸异丙酯 (24A)；和
(3S)-3-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲 基-1-氧代-1-(戊基氧基)丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸异丙酯 (24B):
向TFV (5.0 g, 17.4 mmol)、中间体R (5.5 g, 26.1 mmol)和Et3N (14.1 g,139 mmol)的吡啶 (500 mL)混合物中加入PPh3 (18.3 g, 69.6 mmol)和2,2’-二吡啶二硫(Aldrithiol, 15.3 g, 69.6 mmol)。在氮气氛下在60℃搅拌所得混合物3小时，然后加入中间体F (3.6 g, 17.4 mmol)。在60℃搅拌另外16小时后，减压浓缩所得混合物并将残留物溶于EtOAc (500 mL)，用饱和氯化铵水溶液(3 x 100 mL)和盐水(100 mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液并将残留物通过在硅胶上梯度洗脱(1%-10% 甲醇/CH2Cl2)纯化以除去大部分杂质。将残留物通过制备-HPLC在下列条件下进一步纯化: 柱: XBridge C18, 330 g, 20-35 μm, 100 Å; 流动相A (5 mM NH4HCO3/水), 流动相B(CH3CN); 梯度: 10-25% B，经15 min; 然后25%-45% B，经20 min; 然后45%-55% B，经10min; 然后在95% B等度8 min; 流速: 70 mL/min; 检测器: 254 nm; Rt: 38 min以提供标题化合物的不可分离的混合物。将两种异构体通过制备-SFC用下列条件纯化: 柱:CHIRALPAK IA, 5 cm * 25 cm; 流动相A: CO2 (65%), 流动相B: IPA，含0.2% 异丙胺(35%); 流速: 160 mL/min; 检测器: 220 nm;以得到更快洗脱的异构体24A (Rt=4.83min): 1H NMR (400 MHz; CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H),4.35 (dd, J = 14.0, 2.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 4.13-4.09(m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.52-3.45 (m,1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 4H), 1.52-1.49 (m,6H), 1.38-1.32 (m, 4H), 1.22-1.19 (m, 8H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 0.92 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 0.81-0.79 (m, 4H); 31P NMR (162 MHz; CD3OD) δ 21.33; LC/MS:[(M+1)]+ = 598.4；和更慢洗脱的异构体24B (Rt=5.60 min): 1H NMR (400 MHz; CD3OD)δ 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 14.0, 2.8 Hz,1H), 4.23 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H),3.78 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 12.8, 10.0 Hz, 1H), 3.38-3.35(m, 1H), 2.45 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 2H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.71-1.62 (m,2H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 4H), 1.23-1.18 (m, 9H), 0.93-0.88 (m, 9H); 31P NMR (162 MHz; CD3OD) δ 22.53; LC/MS: [(M+1)]+ = 598.4。
实施例25A和25B
Figure DEST_PATH_IMAGE067
(3S)-3-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-异丙 氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸异丙酯 (25A)；和
(3S)-3-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-异丙 氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸异丙酯 (25B)
向(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸 (5.0 g, 17.4mmol)的吡啶 (500 mL)悬浮液中加入中间体P (3.8 g, 20.9 mmol)、Et3N (14.1 g,139.6 mmol)、三苯基膦 (18.3 g, 69.8 mmol)和2,2’-二吡啶二硫 (Aldrithiol, 15.3g, 69.8 mmol)。在氮气氛下在60℃搅拌所得混合物3小时，然后加入中间体F (4.1 g,19.2 mmol)。在60℃搅拌另外16小时后，减压浓缩所得混合物并将残留物溶于乙酸乙酯(500 mL)，用饱和氯化铵水溶液(3 x 100 mL)、盐水(100 mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液并将残留物通过在硅胶上梯度洗脱(1%-10% 甲醇/CH2Cl2)纯化以得到作为非对映异构体混合物的标题化合物。将两种非对映异构体通过制备-SFC用下列条件分离: 柱: CHIRALPAK AD-H 5 * 25 cm, 5 um; 流动相A: CO2: 60%, 流动相B: IPA (0.2%DEA): 40%; 流速: 160 mL/min; 检测器: UV 254 nm;以得到更快洗脱的异构体25A (Rt= 3.27 min): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.05-4.97(m, 2H), 4.38 (dd, J = 14.4, 3.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H),4.03-3.97 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 2H),1.73-1.69 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.28-1.14 (m, 15H), 0.93 (s,3H), 0.92 (s, 3H); 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 21.29; LC/MS: [(M+1)]+ = 570.4;和更慢洗脱的异构体25B (Rt = 5.41 min): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H),8.18 (s, 1H), 4.97-4.92 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 14.7, 3.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 3.50(dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.42 (d, J = 6.3 Hz, 2H),1.77-1.71 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.23-1.17 (m, 15H), 0.88-0.85(m, 6H); 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 22.44; LC/MS: [(M+1)]+ = 570.4。
以与实施例24A和24B所述的方式类似的方式制备表4中的化合物。标题为INT的列提供用于制备每个实施例化合物的中间体实施例化合物。通过四个所列方法之一分离非对映异构体：反相HPLC、手性HPLC、SFC或制备TLC。未确定每个实施例的"A" 异构体(更快洗脱)和"B" 异构体(更慢洗脱)的绝对立体化学。
表4
Figure DEST_PATH_IMAGE068
Figure DEST_PATH_IMAGE069
实施例29
在多轮HIV-1感染测定(Viking测定)中评价抗病毒效力
在测量细胞培养物中HIV复制速率的测定中评估本文实施例的替诺福韦前药的抗病毒活性，所述测定称为Viking测定(绿色细胞中的病毒动力学)并如下进行。使用MT4-gag-GFP克隆D3(下文命名为MT4-GFP)监测HIV-1复制，所述MT4-gag-GFP克隆D3是经修饰以携带(harbor) GFP报告基因的MT-4细胞，其表达取决于HIV-1表达的蛋白tat和rev。用HIV-1生产性感染MT4-GFP细胞导致在感染后约24小时的GFP表达。将MT4-GFP细胞在37℃/5%CO2/90%相对湿度下维持在补充有10%胎牛血清、100U/ml青霉素/链霉素和400μg/ml G418的RPMI 1640中以维持报告基因。对于感染，将MT4-GFP细胞放置于缺乏G418的相同培养基中并在相同培育条件下以约0.01感染复数用HIV-1 (H9/IIIB株系)病毒感染过夜。然后将细胞洗涤并以1.6 x 105个细胞/mL再悬浮于补充有10%或50%正常人血清(NHS) (分别为10% NHS或50% NHS)的RPMI 1640中。使用ECHO声学分配器通过将溶解于DMSO中的化合物分配至384孔聚D赖氨酸涂覆的板的孔(0.2µl/孔)中来制备化合物板。以10点连续3倍稀释(典型最终浓度：8.4 µM - 0.42 nM)测试各化合物。对照不包含抑制剂(仅DMSO)和三种抗病毒剂的组合(依法韦仑、茚地那韦、内部(in-house)整合酶链转移抑制剂，最终浓度各自为4 μM)。将细胞添加(50µL/孔)至化合物板中并将感染的细胞维持在37℃/5% CO2/90%相对湿度下。
在两个时间点(感染后~48小时和~ 72小时)使用Acumen eX3扫描仪通过计数各孔中绿色细胞的数目来定量感染的细胞。绿色细胞数目经~24小时时段的增加给出复制比R0，其通常为5-15且已实验显示处于对数期(数据未显示)。对各孔计算R0的抑制，并通过非线性4参数曲线拟合测定IC50。测定IC50结果显示在表5中。
实施例30
生物相关介质(bio-relevant media)中的前药稳定性测定
采用以下测定来评估前药在模拟胃肠道条件中的稳定性。根据来自Phare DrugDelivery AG (Baselland, Switzerland)的方案，使用Phares SIF Powder制备禁食状态模拟肠液(FaSSIF)。对于样品制备，将10μL前药物质在DMSO中的储液(10 mM)加入990μL的FaSSIF中的0.5 mg/mL胰酶溶液(Fisher CAS#8049-47-6)中。最初为每种化合物制备两个样品。如果样品在开始时是澄清溶液，则开始通过HPLC直接运行一个样品；如果样品在开始时不是澄清的，则用100％ACN稀释样品。将另一个样品置于37℃下，并在5h的时间点观察样品。在5h的时间点，如果样品是澄清溶液，则直接进行HPLC分析；如果不是澄清溶液，则用100％ACN稀释样品并用HPLC分析。将所有样品涡旋3 min并在注射前观察。对于稀释的样品，数据分析时，将面积乘以一个因子。使用具有自动进样器的Agilent 1100系列HPLC进行分析。柱通常是Poroshell 120 EC-C18, 4.6 × 50mm, 2.7 μm。流速为1.8 mL/min，进样量为5或10μL。UV检测在210-400 nm的范围内。流动相由溶剂A (水加10mM四丁基溴化铵)和溶剂B (乙腈)组成，梯度为在0分钟为90％溶剂A，在6分钟内变为95％溶剂B，维持1.5分钟，然后在1.6分钟内恢复至90％溶剂A。将在5h时间点前药中的母体面积除以在0h时间点的前药中的母体面积以产生声称的母体比例%，其总结于表5中的胃肠道稳定性。
实施例31
狗中的药代动力学研究-体内狗PK
以非交叉方式通过静脉内(IV)和口服(P.O.)施用将前药给予比格犬。IV剂量在20％羟基丙基β-环糊精(HPBCD)中制备并通过头静脉或隐静脉施用。P.O.剂量在10％聚山梨酯80 (Tween 80)中制备并通过管饲法施用。
在剂量施用后连续收集血液样品直至48小时，并通过离心分离血浆。在狗血浆中前药的浓度通过在蛋白质沉淀步骤和加入适当的内标(拉贝洛尔、丙咪嗪或双氯芬酸)之后的LC-MS/MS测定来确定。通过确定前药和替诺福韦与内标的峰面积比进行定量。在剂量施用后收集额外的血液样品直至24小时。使用指定用于这种应用的管和试剂通过离心分离外周血单核细胞(PBMCs)。替诺福韦和/或其磷酸轭合物在PBMC中的浓度通过在蛋白质沉淀步骤和加入适当的内标(拉贝洛尔、丙咪嗪或双氯芬酸)之后的LC-MS/MS测定来确定。通过测定替诺福韦和/或其磷酸轭合物与内标的峰面积比进行定量。
药代动力学参数使用非房室法(Watson®)获得。使用线性梯形或线性/对数线性梯形法则从第一时间点(0 min)直至具有可测量的药物浓度的最后一个时间点计算血浆浓度- 时间曲线下面积(AUC0-t)。IV血浆清除率通过剂量除以AUC0-inf来计算。消除的终末半衰期通过对数转换数据的不加权线性回归分析确定。通过目视检查数据选择用于确定半衰期的时间点。稳态分布容积(Vdss)由血浆清除率和平均滞留时间(通过将一阶矩曲线下面积除以曲线下面积确定)的乘积获得。通过检查血浆浓度 - 时间数据获得最大血浆浓度(Cmax)和达到最大浓度的时间(Tmax)。绝对口服生物利用度(%F)由前药的剂量调整的IV和P.O.AUC比确定。表5显示在指示前药的10 mg/kg P.O.之后24小时，狗PBMC中TFV-DP浓度(μM)形式的体内狗PK数据。
表5
Figure DEST_PATH_IMAGE070
Figure DEST_PATH_IMAGE071

Claims (34)

1.结构式I的化合物：
Figure 12860DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自(a) H，或(b) -C1-4烷基；
R3为-C1-8烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
RA为
Figure 930000DEST_PATH_IMAGE002
；
R5和R6均为-CH3；和
R9为-C1-8烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2之一为H，另一个为H或-C1-4烷基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C3-8烷基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2之一为H，另一个为甲基或i-丙基；和
R9为-C3-8烷基、环丁基、环戊基或环己基。
5.权利要求1的化合物，其为：
(3<i>S</i>)-3-(((<i>S</i>)-((((<i>R</i>)-1-(6-氨基-9<i>H-</i>嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1-氧代-1-(戊基氧基)丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸异丙酯； (3<i>S</i>)-3-(((<i>R</i>)-((((<i>R</i>)-1-(6-氨基-9<i>H-</i>嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1-氧代-1-(戊基氧基)丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸异丙酯； (3<i>S</i>)-3-(((<i>S</i>)-((((<i>R</i>)-1-(6-氨基-9<i>H-</i>嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-异丙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸异丙酯； (3<i>S</i>)-3-(((<i>R</i>)-((((<i>R</i>)-1-(6-氨基-9<i>H-</i>嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-异丙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸异丙酯； (3<i>S</i>)-3-(((<i>S</i>)-((((<i>R</i>)-1-(6-氨基-9<i>H-</i>嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1-氧代-1-(戊基氧基)丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-丁酸异丙酯； (3<i>S</i>)-3-(((<i>R</i>)-((((<i>R</i>)-1-(6-氨基-9<i>H-</i>嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1-氧代-1-(戊基氧基)丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-丁酸异丙酯； (3<i>R</i>)-3-(((<i>S</i>)-((((<i>R</i>)-1-(6-氨基-9<i>H-</i>嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1-氧代-1-(戊基氧基)丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-丁酸异丙酯； (3<i>R</i>)-3-(((<i>R</i>)-((((<i>R</i>)-1-(6-氨基-9<i>H-</i>嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1-氧代-1-(戊基氧基)丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-丁酸异丙酯； (3<i>S</i>)-3-(((<i>S</i>)-((((<i>R</i>)-1-(6-氨基-9<i>H-</i>嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-(己基氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸异丙酯；或 (3<i>S</i>)-3-(((<i>R</i>)-((((<i>R</i>)-1-(6-氨基-9<i>H-</i>嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-(己基氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸异丙酯；
或其药学上可接受的盐。
6.药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
7.权利要求6的药物组合物，其进一步包含有效量的一种或多种另外的HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV进入抑制剂。
8.权利要求6的药物组合物，其进一步包含有效量的一种或多种另外的HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自：阿巴卡韦，阿巴卡韦硫酸盐，阿巴卡韦+拉米夫定，阿巴卡韦+ 拉米夫定 + 齐多夫定，安普那韦，阿扎那韦，阿扎那韦硫酸盐，AZT，卡普韦林，地瑞那韦，ddC，ddI，地拉夫定，地拉夫定甲磺酸盐，度鲁特韦，多拉韦林，依法韦仑，依法韦仑 + 恩曲他滨+ 富马酸替诺福韦二吡呋酯，4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷，埃替拉韦，恩曲他滨，恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯，乙米韦林，恩夫韦地，肠溶包衣的地达诺新，依曲韦林，福沙那韦钙，茚地那韦，茚地那韦硫酸盐，拉米夫定，拉米夫定 + 齐多夫定，洛匹那韦，洛匹那韦 + 利托那韦，马拉韦罗，奈非那韦，奈非那韦甲磺酸盐，奈韦拉平，PPL-100，雷特拉韦，利匹韦林，利托那韦，沙奎那韦，沙奎那韦甲磺酸盐，司他夫定，替拉那韦，和维克韦罗。
9.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要其的个体中预防或治疗HIV感染，或预防AIDS、治疗AIDS或延迟AIDS发作的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述个体为人。
11.权利要求10的用途，其中所述药物进一步包含有效量的一种或多种另外的HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV进入抑制剂。
12.权利要求10的用途，其中所述药物进一步包含有效量的一种或多种另外的HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自：阿巴卡韦，阿巴卡韦硫酸盐，阿巴卡韦+拉米夫定，阿巴卡韦+拉米夫定 + 齐多夫定，安普那韦，阿扎那韦，阿扎那韦硫酸盐，AZT，卡普韦林，地瑞那韦，ddC，ddI，地拉夫定，地拉夫定甲磺酸盐，度鲁特韦，多拉韦林，依法韦仑，依法韦仑 + 恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯，4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷，埃替拉韦，恩曲他滨，恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯，乙米韦林，恩夫韦地，肠溶包衣的地达诺新，依曲韦林，福沙那韦钙，茚地那韦，茚地那韦硫酸盐，拉米夫定，拉米夫定 + 齐多夫定，洛匹那韦，洛匹那韦 + 利托那韦，马拉韦罗，奈非那韦，奈非那韦甲磺酸盐，奈韦拉平，PPL-100，雷特拉韦，利匹韦林，利托那韦，沙奎那韦，沙奎那韦甲磺酸盐，司他夫定，替拉那韦，和维克韦罗。
13.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于在需要其的个体中预防或治疗HIV感染，或预防AIDS、治疗AIDS或延迟AIDS发作的药物。
14.权利要求13的化合物，其中所述个体为人。
15.权利要求1的化合物，其选自：
Figure 273519DEST_PATH_IMAGE003
或其药学上可接受的盐。
16.药物组合物，其包含有效量的权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
17.权利要求16的药物组合物，其进一步包含有效量的一种或多种另外的HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV进入抑制剂。
18.权利要求16的药物组合物，其进一步包含有效量的一种或多种另外的HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自：阿巴卡韦，阿巴卡韦硫酸盐，阿巴卡韦+拉米夫定，阿巴卡韦+ 拉米夫定 + 齐多夫定，安普那韦，阿扎那韦，阿扎那韦硫酸盐，AZT，卡普韦林，地瑞那韦，ddC，ddI，地拉夫定，地拉夫定甲磺酸盐，度鲁特韦，多拉韦林，依法韦仑，依法韦仑 + 恩曲他滨+ 富马酸替诺福韦二吡呋酯，4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷，埃替拉韦，恩曲他滨，恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯，乙米韦林，恩夫韦地，肠溶包衣的地达诺新，依曲韦林，福沙那韦钙，茚地那韦，茚地那韦硫酸盐，拉米夫定，拉米夫定 + 齐多夫定，洛匹那韦，洛匹那韦 + 利托那韦，马拉韦罗，奈非那韦，奈非那韦甲磺酸盐，奈韦拉平，PPL-100，雷特拉韦，利匹韦林，利托那韦，沙奎那韦，沙奎那韦甲磺酸盐，司他夫定，替拉那韦，和维克韦罗。
19.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要其的个体中治疗HIV感染，或治疗AIDS或延迟AIDS发作的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述个体是人。
21.权利要求20的用途，其中所述药物进一步包含有效量的一种或多种另外的HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV进入抑制剂。
22.权利要求20的用途，其中所述药物进一步包含有效量的一种或多种另外的HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自：阿巴卡韦，阿巴卡韦硫酸盐，阿巴卡韦+拉米夫定，阿巴卡韦+拉米夫定 + 齐多夫定，安普那韦，阿扎那韦，阿扎那韦硫酸盐，AZT，卡普韦林，地瑞那韦，ddC，ddI，地拉夫定，地拉夫定甲磺酸盐，度鲁特韦，多拉韦林，依法韦仑，依法韦仑 + 恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯，4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷，埃替拉韦，恩曲他滨，恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯，乙米韦林，恩夫韦地，肠溶包衣的地达诺新，依曲韦林，福沙那韦钙，茚地那韦，茚地那韦硫酸盐，拉米夫定，拉米夫定 + 齐多夫定，洛匹那韦，洛匹那韦 + 利托那韦，马拉韦罗，奈非那韦，奈非那韦甲磺酸盐，奈韦拉平，PPL-100，雷特拉韦，利匹韦林，利托那韦，沙奎那韦，沙奎那韦甲磺酸盐，司他夫定，替拉那韦，和维克韦罗。
23.权利要求15的化合物，其为：
(1)
Figure 668728DEST_PATH_IMAGE004
(2)
Figure 483100DEST_PATH_IMAGE005
的药学上可接受的盐。
24.权利要求16-18中任一项的药物组合物，其中所述化合物为：
(1)
Figure 305563DEST_PATH_IMAGE006
(2)
Figure 572596DEST_PATH_IMAGE007
的药学上可接受的盐。
25.权利要求19-22中任一项的用途，其中所述化合物为：
(1)
Figure 833813DEST_PATH_IMAGE008
(2)
Figure 502692DEST_PATH_IMAGE009
的药学上可接受的盐。
26.权利要求15的化合物，其为：
(1)
Figure 496056DEST_PATH_IMAGE010
(2)
Figure 250385DEST_PATH_IMAGE011
的药学上可接受的盐。
27.权利要求16-18中任一项的药物组合物，其中所述化合物为：
(1)
Figure 987397DEST_PATH_IMAGE012
(2)
Figure 573099DEST_PATH_IMAGE013
的药学上可接受的盐。
28.权利要求19-22中任一项的用途，其中所述化合物为：
(1)
Figure 2943DEST_PATH_IMAGE014
(2)
Figure 244569DEST_PATH_IMAGE015
的药学上可接受的盐。
29.权利要求15的化合物，其为：
(1)
Figure 519692DEST_PATH_IMAGE016
(2)
Figure 163163DEST_PATH_IMAGE017
的药学上可接受的盐。
30.权利要求16-18中任一项的药物组合物，其中所述化合物为：
(1)
Figure 560647DEST_PATH_IMAGE018
(2)
Figure 289568DEST_PATH_IMAGE019
的药学上可接受的盐。
31.权利要求19-22中任一项的用途，其中所述化合物为：
(1)
Figure 368383DEST_PATH_IMAGE020
(2)
Figure 866360DEST_PATH_IMAGE021
的药学上可接受的盐。
32.权利要求15的化合物，其为：
(1)
Figure 195929DEST_PATH_IMAGE022
(2)
Figure 146568DEST_PATH_IMAGE023
的药学上可接受的盐。
33.权利要求16-18中任一项的药物组合物，其中所述化合物为：
(1)
Figure 29073DEST_PATH_IMAGE024
(2)
Figure 381557DEST_PATH_IMAGE025
的药学上可接受的盐。
34.权利要求19-22中任一项的用途，其中所述化合物为：
(1)
Figure 324105DEST_PATH_IMAGE026
(2)
Figure 824357DEST_PATH_IMAGE027
的药学上可接受的盐。
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