CN107312039B - 一种替诺福韦前药的制备方法 - Google Patents

一种替诺福韦前药的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种替诺福韦前药的制备方法。具体而言，本发明涉及一种如通式(I)所示的化合物的制备方法，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

一种替诺福韦前药的制备方法
本申请是中国专利申请号为201310041647.4，发明名称为“一种替诺福韦前药及其在医药上的应用”，申请日为2013年2月1日的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种替诺福韦前药的制备方法。
背景技术
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus)是指引起人类急性肝炎和慢性肝炎的DNA病毒,简称HBV。由于HBV感染直接导致人类严重的肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌，因此，乙型肝炎是人类健康的一大威胁。乙型肝炎病毒DNA(脱氧核糖核酸)，是乙肝病毒的核心物质和病毒复制的基础，核苷类化合物可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链，因此核苷类化合物是治疗乙型肝炎的主要药物，其中包括，西多福韦、阿德福韦、拉米夫定以及替诺福韦(tenofovir)等。替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒,用于治疗病毒感染性疾病。由于替诺福韦在生理pH条件下为双负离子的膦酸基团，故替诺福韦不易透过细胞膜吸收，生物利用度很低，并且还存在剂量依赖性肾毒性，限制了其治疗作用，因此必须通过酯化、成盐等手段制成膦酸酯前药才能用于临床。例如，富马酸替诺福韦酯(Tenofovir disoproxilfumarate)是吉里德科学公司(Gilead Science)研发的第一代口服有效的替诺福韦前药，用于治疗艾滋病感染和乙型肝炎。
由于富马酸替诺福韦酯对由血清酶介导的水解反应高度敏感，不能有效增加作用部位药物浓度，同时在代谢过程释放两当量的具有潜在毒性的甲醛，在临床治疗过程中发现乳酸性酸中毒，严重的肝肿大，以及脂肪代谢障碍等副作用。为了提高替诺福韦前药在血浆中的稳定性，降低其代谢产物-替诺福韦在血浆中的浓度从而降低药物毒性，许多制药公司正在进行研究和开发新一代替诺福韦前药，并已取得了一些成果，有的新型前药已处在I/II临床研究阶段，例如，WO0208241披露了一类用天然氨基酸(单取代)合成的替诺福韦磷酰胺酯前药(例如，GS-7340)，WO2009105513公开了一类新型替诺福韦磷酸双酰胺前药，与替诺福韦磷酸双酯相比，此类新型前药增加了血浆中的稳定性，从而增加了外周血单核细胞(PBMCs)中活性代谢物替诺福韦的累积浓度，提高了治疗效果，例如，GS-7340与替诺福韦酯和替诺福韦相比，GS-7340在PBMCs中产生的活性成分替诺福韦总浓度为替诺福韦酯和替诺福韦的10倍和30倍。然而，GS-7340在血浆中还有一定程度的降解，在血浆中可检测到1-2％的代谢产物-替诺福韦，从而不可避免地存在像替诺福韦酯所产生的毒副作用，导致药物使用的安全性存在问题。因此，进一步研究开发具有高疗效低毒性的替诺福韦前药具有重要意义。本发明从进一步提高替诺福韦前药在血浆中的稳定性设计理念出发，利用双取代氨基酸合成了一系列替诺福韦磷酰胺酯前药，该类前药一方面在血浆中非常稳定，在血浆中完全没有检测到代谢产物-替诺福韦，另一方面，与GS-7340相比，外周血单核细胞(PBMCs)中活性代谢物替诺福韦的浓度显著增加，从而有可能提供一类提高疗效减低毒副作用的新型替诺福韦前药。
发明内容
发明人意外地发现了一些与现有技术相比药效更高而副作用大幅降低的化合物，与GS-7340相比，本发明化合物在血浆中足够稳定，其代谢产物-替诺福韦在血浆中完全检测不到，而其在PBMCs中的浓度反而大大提高了，这样的结果完全出乎本领域技术人员预料之外。
本发明涉及一种如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，
其中：
R1，R2分别为C1-6烷基，或者R1、R2与所连的碳原子形成C3-7环烷基；
R3是氢或C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基；
Ar为取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基。
本发明所述通式(I)所示的化合物可作为替诺福韦的前药，该类前药在血浆中稳定，而且在外周血单核细胞(PBMCs)中的活性代谢物替诺福韦的浓度与GS-7340相比显著提高。
所述的如通式(I)所示的化合物中磷原子具有手性，其构型是S-或R-构型，或者是S-构型和R-构型的混合物。
在本发明的具体实施方案中，如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物中，所述异构体包括互变异构体、顺反异构体、构象异构体、内消旋化合物和具有对映或非对映关系的光学异构体。
在本发明的优选的具体实施方案中公开了具有如下的结构的化合物，但本发明的如通式(I)所示的化合物不仅限于以下结构：
在本发明的优选的具体实施方案中进一步公开了具有如下的结构的手性化合物，但本发明的如通式(I)所示的化合物不仅限于以下结构：
本发明的如通式(I)所示的化合物可经如下方法制备得到：
其中，如通式(II)所示的化合物可通过中国专利ZL01813161.1中提供的方法制备，也可通过本领域的其它常规方法使用替诺福韦制备得到。
手性异构体(I1)可以通过对异构体混合物(I’)的反相柱分离或手性柱分离得到。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物与药学上可接受载体，其中药学上可接受载体可以选自注射用水、冻干粉剂辅料或口服制剂辅料。
本发明另一方面还涉及如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物或前述的药物组合物在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的用途，优选在制备治疗乙型肝炎或乙肝病毒引起的疾病的药物中的用途。
除非有相反陈述，本发明中的术语具有下列的含义：
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
“芳基”指6至10元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，例如苯基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“杂芳基”是指包含1、2、3或4个杂原子，6至10个环原子的杂芳族体系，优选5至6个环原子，其中杂原子包括氧、硫和氮；例如吡啶基、嘧啶基等。“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
具体实施方式
以下将结合具体实施例详细地解释本发明，使得本领域技术人员更全面地理解本专利，具体实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1
步骤1：
在0℃下，向苯酚(5g)和三乙胺(10.1mL)的二氯甲烷(150mL)溶液中，滴加三甲基氯硅烷(6.0g)，滴加结束后，升温至20℃，搅拌反应18小时。滤去白色固体，用二氯甲烷洗涤固体。合并滤液，蒸除溶剂后，得到无色油状苯氧基三甲基硅烷4.2g。
步骤2：
在70℃下，向替诺福韦(1g，从苏州汉德森医药科技有限公司购买)的环丁砜(2.5mL)混浊液中，滴加和DMF(0.1mL)和二氯亚砜(0.73g)，升温至100℃，混合物在100℃下继续反应1.5小时至混合物全部澄清，快速加入苯氧基三甲基硅烷(0.70g)，混合物在100℃下反应1.5小时后，减压蒸除溶剂，得到粘稠状黄色油状液体，甲醇溶解后，用45％的氢氧化钾水溶液调节pH至3，过滤，干燥得到白色粉末状固体IIa 0.7g。MS(m/z)363.96(MH+).
步骤3：
在60℃下，向化合物IIa(600mg)的环丁砜(1mL)混合物中加入DMF(0.1mL)和二氯亚砜(343mg)，混合物在60℃下搅拌反应30分钟至溶解澄清。在0℃下将上述溶液加到氨基酸酯IIIa(750mg，从上海达瑞精细化学品有限公司购买)和二异丙胺(452mg)的二氯甲烷(7mL)溶液中。升温至20℃反应2小时，依次用5％磷酸二氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂得黄色油状粗产物，经柱层析纯化后，得到油状液体产物Ia150mg。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(m,1H),8.05(m,1H),7.36～6.95(m,5H),6.49(b,2H),6.22～5.84(m,1H),5.01(m,1H),4.42(m,1H),4.40～3.60(m,3H),1.52～1.18(m,15H).MS(m/z)491.13(MH+).
手性化合物Ia1和Ia2的制备：
方法一：非手性柱制备：
粗产物Ia(150mg)经HPLC制备分离(制备柱：Waters Symmetry C18，流动相：A:0.02％磷酸水溶液；B:甲醇)后得到50mg化合物Ia1(保留时间：50.65min):MS(m/z)491.17(MH+)和61mg化合物Ia2(保留时间：47.57min):MS(m/z)491.10(MH+).
方法二：手性柱制备：
粗产物Ia(150mg)经HPLC制备分离(制备柱：Chiralpak AS-H，流动相：A:正己烷；B:乙醇)后得到62mg化合物Ia1(保留时间：6.53min)和78mg化合物Ia2(保留时间：6.11min)。
实施例2
在60℃下，向IIa(600mg)的环丁砜(1mL)混合物中加入DMF(0.1mL)和二氯亚砜(343mg)，混合物在60℃下搅拌反应30分钟至溶解澄清。在0℃下，将上述溶液加到氨基酸酯IIIb(760mg，从上海达瑞精细化学品有限公司购买)和二异丙胺(452mg)的二氯甲烷(7mL)溶液中。升温至20℃反应2小时，依次用5％磷酸二氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得黄色油状粗产物，经柱层析纯化后，得到油状液体产物Ib 221mg。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(m,1H),8.01(m,1H),7.34～6.95(m,5H),6.48～6.18(m,1H),5.84(b,2H),5.01～4.82(m,1H),4.42(m,1H),4.20～3.60(m,5H),2.68(m,1H),1.41～1.10(m,12H).
粗产物Ib(100mg)经HPLC制备分离(制备柱：Chiralpak AS-H，流动相：A:正己烷；B:乙醇)后得到35mg化合物Ib1。MS(m/z)489.26(MH+).
实施例3
步骤1：
在0℃下，向对氯苯酚(5g)和三乙胺(10.8mL)的二氯甲烷(150mL)溶液中，滴加三甲基氯硅烷(6.3g)，滴加结束后，升温至20℃，搅拌反应18小时。蒸除溶剂后，得到无色油状对氯苯氧基三甲基硅烷5.1g。
步骤2：
在70℃下，向替诺福韦(1g)的环丁砜(2.5mL)混浊液中，滴加DMF(0.1mL)和二氯亚砜(0.73g)，升温至100℃，混合物在100℃下继续反应1.5小时至混合物全部澄清，加入对氯苯氧基三甲基硅烷(0.77g)，混合物在100℃下反应1.5小时后，减压蒸除溶剂，得到粘稠状黄色油状液体，加甲醇溶解(2mL)后，于0℃用45％的氢氧化钾水溶液调节pH至3，过滤，干燥得到白色粉末状固体IIc 800mg。MS(m/z)398.05(MH+).
步骤3：
在60℃下，向IIc(600mg)的环丁砜(1mL)混合物中加入DMF(0.1mL)和二氯亚砜(343mg)，混合物在60℃下搅拌反应30分钟至溶解澄清。在0℃下，将上述溶液加到氨基酸酯IIIa(731mg)和二异丙胺(452mg)的二氯甲烷(7mL)溶液中。升温至20℃反应2小时，依次用5％磷酸二氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得一黄色油状粗产物，经柱层析纯化后得到油状液体产物Ic 121mg。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(m,1H),8.01(m,1H),7.28(m,1H),7.22(m,1H),7.15～7.13(m,1H),6.94(m,1H),5.88(b,2H),5.07(m,2H),4.42(m,1H),4.21(m,1H),3.90～3.81(m,2H),3.71～3.54(m,1H),1.56～1.24(m,15H).
粗产物Ic(70mg)经HPLC制备分离(制备柱：Chiralpak AS-H，流动相：A:正己烷；B:乙醇)后得到21mg化合物Ic1。MS(m/z)525.26(MH+).
实施例4
步骤1：
在0℃下，向对甲氧基苯酚(5g)和三乙胺(10.8mL)的二氯甲烷(150mL)溶液中，滴加三甲基氯硅烷(6.3g)，升温至20℃搅拌反应18小时。蒸除溶剂后，得到无色油状对甲氧苯氧基三甲基硅烷4.7g。
步骤2：
在70℃下，向替诺福韦(1g)的环丁砜(2.5mL)混浊液中，滴加和DMF(0.1mL)和二氯亚砜(0.73g)，升温至100℃，混合物在100℃下继续反应1.5小时至混合物全部澄清，加对甲氧苯氧基三甲基硅烷(0.75g)，混合物在100℃下反应1.5小时后，减压蒸除溶剂，得到粘稠状黄色油状液体，加甲醇溶解(2mL)后，于0℃用45％的氢氧化钾水溶液调节pH至3，过滤，干燥得到白色粉末状固体IId 600mg。MS(m/z)394.11(MH+).
步骤3：
在60℃下，向IId(300mg)的环丁砜(1mL)混合物中加DMF(0.1mL)和二氯亚砜(181mg，1.52mmol)，混合物在60℃下搅拌反应30分钟至溶解澄清。在0℃下将上述溶液加到氨基酸酯IIIa(386mg)和二异丙胺(343mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中。升温至20℃，反应2小时，依次用5％磷酸二氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得黄色油状粗产物，经柱层析纯化后得到油状液体产物Id 40mg。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(m,1H),8.04(m,1H),7.12～6.85(m,4H),5.86(b,2H),5.06(m,1H),4.42(m,1H),4.18(m,1H),4.08～3.94(m,3H),3.82(m,3H),3.77～3.61(m,1H),1.55～1.17(m,15H).
粗产物Id(30mg)经HPLC制备分离(制备柱：Chiralpak AS-H，流动相：A:正己烷；B:乙醇)后得到12mg化合物Id1。MS(m/z)521.23(MH+).
实施例5
按合成化合物Ic和Ic1类似的方法，合成了化合物Ie和Ie1。
Ie：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(m,1H),8.04(s,1H),7.96(m,1H),7.84(m,1H),7.62(m,1H),7.52～7.33(m,4H),5.78(b,2H),5.04～4.98(m,1H),4.38～3.71(m,6H),1.57～1.06(m,15H).
Ie1：MS(m/z)541.11.
实施例6
按合成化合物Ic和Ic1类似的方法，合成了化合物If和If1。
If：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(m,1H),8.02(s,1H),7.81～7.66(m,4H),7.49～7.41(m,2H),7.31～7.06(m,1H),5.72(b,2H),5.06～4.99(m,1H),4.43～4.35(m,1H),4.19～3.91(m,4H),3.74～3.65(m,1H),1.57～1.20(m,15H).
If1:MS(m/z)541.10.
实施例7
按合成化合物Ic和Ic1类似的方法，合成了化合物Ih和Ih1。
Ih:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(m,1H),7.95(m,1H),7.00～6.95(m,3H),5.83(b,2H),5.05～4.99(m,2H),4.35～4.31(m,1H),4.23～4.17(m,1H),4.01～3.83(m,3H),3.80～3.77(m,1H),2.35(s,3H),2.31(s,3H),1.33～1.19(m,15H).
Ih1:MS(m/z)519.15.
实施例8
按合成化合物Ic和Ic1类似的方法，合成了化合物Ii和Ii1。
Ii:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(m,1H),8.00(m,1H),7.17(m,1H),7.02(m,1H),6.97(m,2H),5.71(b,2H),5.06(m,1H),4.43(m,1H),4.20(m,1H),4.06～3.84(m,3H),3.72～3.61(m,1H),1.56～1.22(m,15H).
Ii1:MS(m/z)509.25.
实施例9
按合成化合物Ic和Ic1类似的方法，合成了化合物Ij和Ij1。
Ij:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(m,1H),8.06(s,1H),7.58(m,2H),7.52(m,2H),5.89(b,2H),5.02～4.96(m,1H),4.43～4.36(m,2H),4.04～3.91(m,4H),1.58～1.23(m,15H).
IJ1:MS(m/z)559.08.
实施例10：Ia1富马酸盐的制备
在20℃下，向一个单口烧瓶中依次加入化合物Ia1(480mg)，富马酸(120mg)和乙腈，升温到60℃并在此温度下搅拌直至固体全部溶解，继续搅拌5分钟，冷却至20℃，过滤，得白色颗粒状固体Ia1富马酸盐490mg。
1H NMR(400MHz,D2O):δ7.21(m,2H)，7.11(m,1H),6.67(m,2H),6.57(s,2H),4.77(m,1H),4.29(m,1H),4.17(m,1H),4.06(m,1H),3.93(m,1H),1.07(m,6H),1.21(m,9H).
实施例11：抗病毒实验
1、体外抗乙型肝炎病毒活性研究
以HepG 2.2.15细胞为乙型肝炎病毒载体，测定化合物抑制乙型肝炎病毒进行DNA复制的能力。
测试方法：HepG 2.2.15细胞种96孔培养板，24小时后按不同稀释度分别加入样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔，加药72小时后分别更换含不同稀释浓度样品的培养液，于加药后第6天分别收集细胞上清及2.2.15细胞，采用点杂交的方法检测细胞中HBV DNA复制程度，计算IC50(结果见表1)。
2、细胞毒性试验
测试方法：HepG 2.2.15细胞种96孔培养板，按不同稀释度分别加入样品及阳性对照药，于加药后第6天加CellTiter-Blue(Promega,Catalog#G8081)，使用Flexstation 3仪测得荧光读数，计算CC50(结果见表1)。
表1、各化合物的HBV抑制率和细胞毒性结果
阳性对照药使用的是中国授权专利ZL01813161.1的实施例2和实施例3中公开的化合物GS-7171和GS-7340，其中GS-7171可拆分成两个非对映异构体GS-7340和GS-7339，GS7340药效更佳。
3.实验结论
实验结果显示化合物Ia1、Ib1、Ic1、Id1、Ie1、If1、Ih1、Ii1和Ij1对乙型肝炎病毒DNA复制具有强烈的抑制作用，但没有细胞毒性，其中化合物Ia1、Ic1、Id1、Ie1、If1、Ih1、Ii1和Ij1对乙型肝炎病毒DNA复制的抑制作用优于阳性化合物GS7340。
实施例12：酸性介质和模拟胃液中的稳定性试验
1、试剂和原料以及来源
名称 含量 厂家
胃蛋白酶 1:3000倍 上海润捷化学试剂有限公司
HCl 36％ 江苏强盛化工有限公司
醋酸铵 98.0％ 国药集团化学试剂有限公司
GS-7340 98.7％ 上海源力生物技术有限公司合成
Ia1 98.7％ 上海源力生物技术有限公司合成
2、试剂的配制
2.1盐酸溶液(pH 2.0)
精密量取4.5mL 36％盐酸到1L容量瓶中，加水至刻度，摇匀备用，标示为储备液。再精密量取10mL上述溶液至50mL的容量瓶中，加水至刻度，摇匀，测量pH为2.0，标示为盐酸溶液。
2.2模拟胃液(pH 2.0)
精密量取储备液10mL至50mL容量瓶中，再精确称取500.0mg的胃蛋白酶至50mL容量瓶中，加水至刻度，超声溶解(此时溶液不澄清)，过滤既得澄清溶液。标示为模拟胃液。
2.3样品溶液的配制
2.3.1GS-7340盐酸溶液
精密称取5.0mg GS-7340到5mL容量瓶中，先加2.5mL异丙醇至容量瓶中，振摇溶解，然后加盐酸溶液(pH 2.0)至刻度。振荡摇匀，过滤备用。
2.3.2GS-7340模拟胃液溶液
精密称取5.0mg GS-7340到5mL容量瓶中，先加2.5mL异丙醇至容量瓶中，振摇溶解，然后加模拟胃液至刻度。振荡摇匀，过滤备用。
2.3.3Ia1盐酸溶液
精密称取5.0mg Ia1到5mL容量瓶中，先加2.5mL异丙醇至容量瓶中，振摇溶解，然后加盐酸溶液(pH 2.0)至刻度。振荡摇匀，过滤备用。
2.3.4Ia1模拟胃液溶液
精密称取5.0mg Ia1到5mL量瓶中，先加2.5mL异丙醇至容量瓶中，振摇溶解，然后加模拟胃液至刻度。振荡摇匀，过滤备用。
2.4样品溶液的取样
把配制好的样品装入进样小瓶后马上进样，作为初始样品。与此同时把剩余的样品马上放入已达到和处于稳定37度的恒温箱里，6.0小时后取样进高效液相。
化合物Ia1和GS-7340在酸介质和模拟胃液中的稳定性结果见表2。
表2、化合物Ia1和GS-7340在酸介质和模拟胃液中的稳定性结果
3、实验结论
实验结果表明，与用单取代氨基酸制得的替诺福韦磷酰胺酯前药(GS-7340)相比，用双取代氨基酸制得的替诺福韦磷酰胺酯前药(Ia1)在酸介质和模拟胃液中的稳定性显著提高。
实施例13：替诺福韦前药在新鲜人全血中的代谢稳定性和在PBMCs细胞中的分布试验
1、材料
化合物：化合物Ia1和GS-7340
2、试验方法
在37℃条件下，将不同替诺福韦前药和新鲜人全血共同孵育，分别在孵育1小时、2小时后分离血浆和PBMC细胞(Ficoll密度梯度离心法)，测定血浆和PBMCs细胞中药物原形及代谢物替诺福韦的浓度，细胞计数仪计算PBMCs细胞，并以每个PBMC细胞为200fL计算细胞内药物浓度。
3、血浆/PBMC样品处理
向100μL血浆样品或PBMC样品中分别加入20μL内标溶液(400ng/mL SN-38溶液)，5.0μL甲醇-水(50:50,v/v)和200μL乙腈，涡流混匀1min，离心5min(14000rpm)。取20μL上清液和180μl流动相混匀，涡流1min，取10μL进行LC/MS/MS分析。
替诺福韦前药在新鲜人全血中的代谢稳定性和在PBMCs细胞中的分布结果见表3。
表3、替诺福韦前药在新鲜人全血中的代谢稳定性和在PBMCs细胞中的分布结果
注：PAMA为前药的活性代谢产物-替诺福韦
4、实验结论
从表3可以看出，阳性对照物GS-7340在与新鲜人全血共同孵育后，在血浆中检测到一定量的活性代谢产物-替诺福韦，并且随着孵育时间的延长，在血浆中所释放的活性代谢产物-替诺福韦成倍增长，而本发明的化合物Ia1在与新鲜人全血共同孵育后，完全没有检测到活性代谢产物-替诺福韦，并且即使随着孵育时间的延长，在血浆中始终也未检测到活性代谢产物-替诺福韦，说明化合物Ia1在血浆中的稳定性显著优于阳性对照物GS-7340，因此，与阳性对照物GS-7340相比，本发明的化合物Ia1在降低因血浆中代谢生产替诺福韦所产生的毒副作用方面具有显著的优越性。
从表3还可以看出，随着孵育时间的延长，本发明化合物Ia1在外周血单核细胞(PBMCs)中的活性代谢产物-替诺福韦的浓度显著增大，而GS-7340在外周血单核细胞(PBMCs)中的活性代谢产物-替诺福韦的浓度基本上不随孵育时间的延长而增加。本发明化合物Ia1经2小时孵育后在外周血单核细胞(PBMCs)中的活性代谢产物-替诺福韦的浓度大约是阳性对照物GS-7340的三倍。因此，与阳性对照物GS-7340相比，本发明的化合物Ia1在疗效方面也具有显著的优越性。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通本领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (3)

1.一种如通式I所示化合物的制备方法，通式II所示化合物与通式Ⅲ所示化合物反应，通过对异构体混合物的反相柱分离或手性柱分离，得到通式I所示化合物，
其中，R1，R2分别为甲基，R3是异丙基，Ar为取代或非取代的C6-10芳基，当被取代时，取代基为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基；通式I所示化合物的磷原子具有手性，其构型是S-构型。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，通式I所示的化合物选自：
。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，通式I所示的化合物是
。
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WO (1) WO2014032481A1 (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
CN105531281B (zh) * 2014-04-21 2017-12-15 四川海思科制药有限公司 一种核苷类似物及其中间体的制备方法
CN105518012B (zh) * 2014-06-25 2018-03-02 四川海思科制药有限公司 一种取代的氨基酸硫酯类化合物、其组合物及应用
CN105399771B (zh) 2014-07-21 2020-11-24 江苏豪森药业集团有限公司 替诺福韦前药晶型及其制备方法和用途
CN106188139B (zh) * 2015-05-29 2020-02-18 江苏天士力帝益药业有限公司 替诺福韦单苄酯磷酸酰胺前药、其制备方法及应用
CN107849071B (zh) 2015-08-10 2021-03-09 默沙东公司 抗病毒的β氨基酸酯膦酰二胺化合物
TWI620754B (zh) * 2015-08-26 2018-04-11 Method for preparing amino phosphate derivative and preparation method thereof
TWI616453B (zh) * 2015-08-27 2018-03-01 Substituted amino acid thioester compounds, compositions and uses thereof
CN106699812A (zh) * 2015-11-12 2017-05-24 江苏豪森药业集团有限公司 替诺福韦前药的制备和纯化方法
CN106800573B (zh) * 2015-11-25 2020-03-10 四川海思科制药有限公司 一种核苷酸膦酸酯一水合物及其制备方法和在医药上的应用
US10745428B2 (en) 2015-12-10 2020-08-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
CN106866737B (zh) * 2015-12-11 2020-11-20 南京圣和药物研发有限公司 膦酸衍生物及其应用
US10450335B2 (en) 2015-12-15 2019-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral oxime phosphoramide compounds
EP3411378B1 (en) * 2016-02-02 2020-03-25 Sandoz AG Crystalline forms of tenofovir alafenamide monofumarate
CA3010462A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co., Ltd. Uridine phosphoramide prodrug, preparation method therefor, and medicinal uses thereof
CN107488196B (zh) * 2016-06-13 2021-05-11 广东东阳光药业有限公司 一种磷酸酯的制备方法
CN107488195B (zh) * 2016-06-13 2021-05-11 广东东阳光药业有限公司 一种磷酸酯的制备方法
US10449208B2 (en) * 2016-08-25 2019-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral prodrugs of tenofovir
EP3532069A4 (en) 2016-10-26 2020-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. ARYL-AMIDE PHOSPHODIAMIDE COMPOUNDS ANTIVIRALS
WO2018082503A1 (zh) * 2016-11-02 2018-05-11 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环化合物及其制备方法和用途
CA3046029A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral benzyl-amine phosphodiamide compounds
US10519159B2 (en) 2016-12-22 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral aliphatic ester prodrugs of tenofovir
TWI784370B (zh) * 2017-01-31 2022-11-21 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
CN108686211A (zh) * 2017-04-12 2018-10-23 成军 一种治疗肝纤维化的药物和治疗方法
CN109384814B (zh) * 2017-08-14 2022-04-29 江苏豪森药业集团有限公司 新型替诺福韦前药的纯化方法
CN107655987B (zh) * 2017-09-08 2020-11-03 厦门蔚扬药业有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的hplc检测方法
CA3088287A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
CN108101943B (zh) * 2018-02-28 2020-11-24 顾世海 一种替诺福韦前药或可药用盐及其在医药上的应用
WO2020018399A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphinic amide prodrugs of tenofovir
CN110938095A (zh) * 2018-09-21 2020-03-31 正大天晴药业集团股份有限公司 一种新型替诺福韦混合酯-酰胺前药
US12110311B2 (en) 2019-07-17 2024-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic deoxyribonucleotide compounds
CN110917197A (zh) * 2019-12-31 2020-03-27 常州恒邦药业有限公司 一种替诺福韦酯与恩曲他滨的药物组合物及其制备方法
WO2021216427A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide prodrug compounds
CN112358503A (zh) * 2020-05-14 2021-02-12 南京天海医药科技有限公司 替诺福韦类衍生物制备方法与应用
CN114262348A (zh) * 2020-09-16 2022-04-01 上海本仁科技有限公司 环状核苷磷酸酯类化合物及其应用
CN113501846B (zh) * 2021-06-10 2024-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物、晶型及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1443189A (zh) * 2000-07-21 2003-09-17 吉里德科学公司 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法
CN1810816A (zh) * 2006-03-07 2006-08-02 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组具有抑制hiv－1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物
CN1947796A (zh) * 2005-10-13 2007-04-18 江苏正大天晴药业股份有限公司 化学修饰的阿德福韦和泰诺福韦
CN1984640A (zh) * 2004-07-09 2007-06-20 吉里德科学公司 局部抗病毒制剂
WO2009105513A2 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 Gilead Sciences, Inc. Novel compounds and methods for therapy

Family Cites Families (258)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
IL84477A (en) 1986-11-18 1995-12-08 Bristol Myers Squibb Co History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them
AU8092587A (en) 1986-11-18 1988-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Synthesis of purin-9-ylalkylenoxymethyl phosphonic acids
US5650510A (en) 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
EP0481214B1 (en) 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
GB9026164D0 (en) 1990-12-01 1991-01-16 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
GB9205917D0 (en) 1992-03-18 1992-04-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5278153A (en) 1992-05-18 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl and heteroaryl (phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method
US5849905A (en) 1994-11-23 1998-12-15 Centre National De La Recherche Scientifique Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
WO1994004143A1 (en) 1992-08-17 1994-03-03 Alcon Laboratories, Inc. Substituted hydrindanes for the treatment of angiogenesis-dependent diseases
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226879D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
IL108524A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Imidazodiazepine analogs
EP0719274A1 (en) 1993-09-17 1996-07-03 Gilead Sciences, Inc. Method for dosing therapeutic compounds
AU691527B2 (en) 1993-09-17 1998-05-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5659023A (en) 1995-02-01 1997-08-19 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogues
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
JPH08328191A (ja) 1995-05-31 1996-12-13 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
DE69628025T2 (de) 1995-10-11 2004-04-01 Avicena Group, Inc., Cambridge Verwendung von kreatinanalogen zur behandlung von störungen des glukosemetabolismus
US5998457A (en) 1995-10-26 1999-12-07 Avicena Group, Inc. Creatine analogues for treatment of obesity
WO1997017969A1 (en) 1995-11-16 1997-05-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
CA2239020A1 (en) 1995-12-29 1997-07-10 Norbert W. Bischofberger Nucleotide analogs
US5717095A (en) 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US6235760B1 (en) 1996-03-25 2001-05-22 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US5874577A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
JP4033494B2 (ja) 1996-07-26 2008-01-16 ギリヤド サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヌクレオチドアナログ
US5733788A (en) 1996-07-26 1998-03-31 Gilead Sciences, Inc. PMPA preparation
DE19637019A1 (de) 1996-09-12 1998-03-19 Bayer Ag Nickel-Katalysatoren für die Polymerisation
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
DE19653646A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
DE19712248A1 (de) 1997-03-24 1998-10-01 Basf Ag Verfahren zur Derivatisierung ethylenisch ungesättigter Polyermisate in wässriger Dispersion
BR9811045A (pt) 1997-07-25 2000-08-22 Gilead Sciences Inc Composição de análogo de nucleotìdeo e processo de sìntese
PT1256584E (pt) 1997-07-25 2004-12-31 Gilead Sciences Inc Processo para a preparacao de adefovir-dipivoxil
EP1055683A4 (en) 1998-02-17 2007-07-25 Nippon Kayaku Kk NEW ACETAMIDE DERIVATIVE AND USE THEREOF
WO1999045016A2 (en) 1998-03-06 1999-09-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
AU761267C (en) 1998-09-09 2007-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
ATE240944T1 (de) 1998-09-22 2003-06-15 Degussa Verfahren zur herstellung von imidazolidin-2,4- dionen
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
CN100352505C (zh) 1998-12-24 2007-12-05 症变治疗公司 治疗糖尿病的fbp酶抑制剂与胰岛素致敏剂的组合
JP2001031691A (ja) 1999-05-17 2001-02-06 Kohjin Co Ltd ９−（２−ホスホニルメトキシアルキル）アデニンの製造法
JP2001031690A (ja) 1999-05-17 2001-02-06 Kohjin Co Ltd ジモルホリデイト誘導体
US6248884B1 (en) 1999-06-03 2001-06-19 The Perkin-Elmer Corporation Extended rhodamine compounds useful as fluorescent labels
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
EP1065207A1 (en) 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them
US6465649B1 (en) 1999-08-18 2002-10-15 Gilead Sciences, Inc. Methods for the dealkylation of phosphonate esters
DE19953136A1 (de) 1999-11-04 2001-05-10 Aventis Cropscience Gmbh Benzoylcyclohexandione und Benzoylpyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
ATE322494T1 (de) 2000-01-07 2006-04-15 Universitaire Instelling Antwe Purin derivate, ihre herstellung und verwendung
US6797504B1 (en) 2000-09-08 2004-09-28 Dendreon San Diego Llc Inhibitors of serine protease activity of matriptase or MTSP1
CN1699383A (zh) 2000-03-08 2005-11-23 症变治疗公司 新的芳基果糖－1,6－二磷酸酶抑制剂
US6958355B2 (en) 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6768008B2 (en) 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
JP4954426B2 (ja) 2000-06-16 2012-06-13 キュリス，インコーポレイテッド 血管形成調節組成物及び利用
CZ20035A3 (cs) 2000-07-06 2003-05-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Kombinace FBPázových inhibitorů a antidiabetických činidel užitečná při léčení diabetes
US7045309B2 (en) 2000-07-07 2006-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York 9-substituted adenine derivatives as prodrug regulators of cell and tissue function
FR2812646A1 (fr) 2000-08-04 2002-02-08 Rhodia Chimie Sa Composition polyisocyanate obtenue par polymerisation de monomeres isocyanates et composes polyisocyanates masques
US7157596B2 (en) 2000-09-08 2007-01-02 Dendreon Corporation Inhibitors of serine protease activity of matriptase or MTSP1
US7294637B2 (en) 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
JP2004509103A (ja) 2000-09-11 2004-03-25 セプレイコー　インコーポレイテッド モノアミン受容体及び輸送体のリガンドならびにその使用方法
MY141789A (en) 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
EP1572067A4 (en) 2001-05-18 2009-05-13 Sirna Therapeutics Inc CONJUGATES AND COMPOSITIONS FOR CELL DELIVERY
US20040204368A1 (en) 2001-05-31 2004-10-14 Kazuyuki Ohmoto Oxadiazole derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
JP2005509594A (ja) 2001-07-13 2005-04-14 バーチャル ドラッグ ディヴェロップメント、インコーポレイティッド Ｎａｄシンテターゼ阻害剤およびその使用
AU2002332659A1 (en) 2001-08-21 2003-03-03 Sepracor, Inc. 2-substituted piperidines that are ligands for monoamine receptors and transporters
FR2829137B1 (fr) 2001-08-28 2003-12-19 Rhodia Chimie Sa Procede de polymerisation radicalaire realise en presence de composes disulfures
CA2466301A1 (en) 2001-11-14 2003-10-23 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
GB0129945D0 (en) 2001-12-13 2002-02-06 Mrc Technology Ltd Chemical compounds
BR0309557A (pt) 2002-04-26 2005-03-01 Gilead Sciences Inc Inibidores da transcriptase reversa não nucleosìdeos
CA2485597C (en) 2002-05-13 2013-07-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa
JP4476811B2 (ja) 2002-05-13 2010-06-09 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｐｍｅａおよびそのアナログの新規ホスホン酸系プロドラッグ
US6825348B2 (en) 2002-06-25 2004-11-30 Academia Sinica Antiviral compounds
CN1465582A (zh) 2002-07-01 2004-01-07 中国人民解放军军事医学科学院放射医 核苷酸类似物、含它的药物组合物及其用途
FR2844264B1 (fr) 2002-09-11 2006-10-20 Rhodia Chimie Sa Nouveaux composes comprenant un groupement thiocarbonylsulfanyle utiles pour la synthese de composes alpha-perfluoroalkylamines par voie radicalaire
CA2499889A1 (en) 2002-09-26 2004-04-08 Lg Life Sciences Ltd. (+)-trans-isomers of (1-phosphonomethoxy-2-alkylcyclopropyl) methyl nucleoside derivatives, process for the preparation of stereoisomers thereof, and use of antiviral agents thereof
AU2003285071A1 (en) 2002-10-30 2004-06-07 Nikolaos Avlonitis Antiprotozoal ring-substituted phospholipids
CN1425680A (zh) 2002-12-27 2003-06-25 李志海 核苷酸类似物组合物及制备方法
ATE398455T1 (de) * 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
CN1523028A (zh) 2003-02-18 2004-08-25 田镇华 一种新型的膦酸酯－核苷酸化合物
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
GB0311406D0 (en) 2003-05-17 2003-06-25 Queen Mary & Westfield College Substituted phosphonate fluorescent sensors,and use thereof
CN1805966B (zh) * 2003-06-16 2013-03-13 捷克科学院有机化学和生物化学研究所 作为抗病毒核苷酸类似物的含膦酸酯基团的嘧啶化合物
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
AU2004260789B2 (en) 2003-07-30 2011-06-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
DE10337761A1 (de) 2003-08-14 2005-03-17 Bioagency Ag Phosphororganische 4-Iminohydantoinderivate
US7427624B2 (en) 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
FR2861726B1 (fr) 2003-11-04 2006-03-10 Rhodia Cons Spec Ltd Procede diastereoselectif de preparation d'olefines par la reaction d'horner-wadsworth-emmons mettant en oeuvre un phosphonate particulier qui ameliore la diastereoselectivite a toutes temperatures y compris a temperature ambiante
US7834043B2 (en) 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050143349A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Quatrx Pharmaceuticals Co. Phosphorus containing compounds useful for the regulation of LDL and Lp(a) levels
DK1716162T3 (da) 2003-12-30 2011-01-10 Gilead Sciences Inc Phosphonater, amidomonophosphonater, amidobisphosphonater til behandling af virussygdomme
AR048021A1 (es) 2004-02-17 2006-03-22 Anadys Pharmaceuticals Inc Derivados nucleosido fosfonato utiles en el tratamiento de infecciones de hiv.
FR2867187B1 (fr) 2004-03-02 2007-10-12 Centre Nat Rech Scient Procede utile pour la preparation de benzazepines et derives de celles-ci.
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
US7378532B2 (en) 2004-03-26 2008-05-27 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Fused pyrazolyl compound
CN1964967B (zh) 2004-06-08 2014-04-16 症变治疗公司 路易斯酸介导的环状酯的合成
CN100338080C (zh) 2004-06-16 2007-09-19 山东中科泰斗化学有限公司 9－[2－(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤双环醇酯及其制备方法
ITFI20040173A1 (it) 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Profarmaci attivati da dna polimerasi dipendenti da rna
JP4590228B2 (ja) 2004-08-17 2010-12-01 富士フイルム株式会社 インク組成物、インクジェット用インク及びインクジェット用インクセット
CN1634943A (zh) 2004-11-05 2005-07-06 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组非环核苷酸类似物及其合成方法和在抗病毒中的应用
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
CN1796393A (zh) 2004-12-24 2006-07-05 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 核苷酸类似物
WO2007084157A2 (en) 2005-03-23 2007-07-26 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside prodrugs for treating viral infections
WO2006102594A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside prodrugs for treating viral infections
US20090156545A1 (en) 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
AU2006239677A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of compounds to enhance processivity of telomerase
FR2884823A1 (fr) 2005-04-26 2006-10-27 Rhodia Chimie Sa Procede de procede d'adenine hydroxypropylenee optiquement active
US20100216822A1 (en) 2005-06-13 2010-08-26 Brightgene Bio-Medical Technology Co., Ltd. Nucleotide Analogue Prodrug and the Preparation Thereof
WO2007002808A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Gilead Sciences, Inc. Anti-nonmelanoma carcinoma compounds, compositions, and methods of use thereof
WO2007002912A2 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Gilead Sciences, Inc. Anti-proliferative compounds, compositions, and methods of use thereof
WO2007009236A1 (en) 2005-07-20 2007-01-25 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2007013086A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of tenofovir disoproxil fumarate
WO2007013085A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Hetero Drugs Limited Novel process for acyclic phosphonate nucleotide analogs
EP1906971A2 (en) 2005-07-27 2008-04-09 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2007044565A2 (en) 2005-10-06 2007-04-19 University Of Massachusetts Composition and synthesis of new reagents for inhibition of hiv replication
CN1966514A (zh) 2005-11-14 2007-05-23 北京美倍他药物研究有限公司 新的无环核苷膦酸酯及其医药用途
CN100567315C (zh) 2005-12-19 2009-12-09 北京美倍他药物研究有限公司 无环核苷膦酸的前体药物
AU2007215114A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
CN101033238B (zh) 2006-03-06 2011-02-16 中国科学院上海药物研究所 嘌呤类化合物双氨基酸酯的制备方法和用途
JP2009530399A (ja) 2006-03-22 2009-08-27 シンデクサ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｅｒストレスに関連する疾病の治療のための化合物及び方法
US7749983B2 (en) 2006-05-03 2010-07-06 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates
EP2024390B1 (en) 2006-05-09 2015-08-19 Novo Nordisk A/S Insulin derivative
PT2020996E (pt) 2006-05-16 2012-02-20 Gilead Sciences Inc Método e composições para tratar neoplasias malignas hematológicas
US20100004287A1 (en) 2006-05-22 2010-01-07 Merck Frosst Canada Ltd. Cyclic Derivatives as Inhibitors of Stearoyl-Coenzyme a Delta-9 Desaturase
CN101085785B (zh) 2006-06-06 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 用于治疗乙型肝炎的嘌呤类化合物及其制备方法和用途，以及包括该化合物的组合物
EP2032566A4 (en) 2006-06-12 2009-07-08 Merck Frosst Canada Ltd AZETIDINE DERIVATIVES AS DELTA-9 DEATURASE STÉAROYL-COENZYME INHIBITORS
US7754745B2 (en) 2006-06-13 2010-07-13 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclopentane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
CN101089004A (zh) 2006-06-13 2007-12-19 上海舒盟化学科技有限公司 一种新型的膦酸酯－核苷酸化合物
WO2008005555A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
ES2532502T3 (es) 2006-07-12 2015-03-27 Mylan Laboratories Limited Proceso para la preparación de tenofovir
EP2049124A4 (en) 2006-07-20 2010-02-10 Merck & Co Inc PHOSPHOR DERIVATIVES AS HISTONDEACETYLASE HEMMER
IL178645A0 (en) 2006-10-16 2007-02-11 Ariel University Res And Dev C Dendrimeric platform for controlled release of drugs
FR2908133B1 (fr) 2006-11-08 2012-12-14 Centre Nat Rech Scient Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux
CN101190927B (zh) 2006-11-30 2012-04-18 天津天士力集团有限公司 9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤单特戊酰氧甲酯的制备方法
CN101190935B (zh) 2006-12-01 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 用于病毒性感染的化合物
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN101003550B (zh) 2006-12-30 2010-05-19 河南省分析测试研究中心 8-卤代腺嘌呤类核苷化合物、合成方法和其药物用途
TWI384986B (zh) 2007-01-17 2013-02-11 Lg Life Sciences Ltd 抗病毒劑之順丁烯二酸單鹽以及含有該單鹽之醫藥組成物
EP2115140B8 (en) 2007-01-31 2017-01-25 Chongxi Yu Positively charged water-soluble prodrugs of 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates
WO2008096369A2 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Matrix Laboratories Limited Pharmaceutical formulation for use in hiv therapy
WO2008104408A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 K. U. Leuven Research & Development Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
CN101279987A (zh) 2007-04-05 2008-10-08 江西麒麟化工有限公司 泰诺福韦生产工艺
WO2008134578A2 (en) 2007-04-28 2008-11-06 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Synthesis of optically active radio-labeled reverse transcriptase inhibitors
CN101066980A (zh) 2007-05-08 2007-11-07 黑龙江加州国际投资咨询有限公司 富马酸泰诺福韦酯新晶型及其药用制剂
WO2008140302A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 Ultimorphix Technologies B.V. Polymorphic forms of tenofovir disoproxil fumarate
US20090270352A1 (en) 2007-05-22 2009-10-29 Ultimorphix Technologies B.V. Tenofovir Disoproxil Hemi-Fumaric Acid Co-Crystal
CN101066981B (zh) 2007-05-25 2011-10-05 中国科学院上海药物研究所 非环核苷膦酸酯类化合物及其组合物、制备方法和用途
US20080318904A1 (en) 2007-06-20 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched tenofovir
US8354421B2 (en) 2007-06-29 2013-01-15 Korea Research Insitute Of Chemical Technology HIV reverse transcriptase inhibitors
MX2010001784A (es) 2007-08-13 2010-03-15 Metabasis Therapeutics Inc Activadores novedosos de la glucocinasa.
FR2921661B1 (fr) 2007-10-01 2013-05-31 Centre Nat Rech Scient Solide hybride organique inorganique a surface modifiee.
WO2009046573A1 (fr) 2007-10-11 2009-04-16 Beijing Shiqiao Bio-Pharmaceutical Co., Ltd Promédicament adefovir ciblant le foie et son utilisation médicale
WO2009052050A1 (en) 2007-10-15 2009-04-23 Pharmasset, Inc. Dioxolane thymine phosphoramidates as anti-hiv agents
CN101868455B (zh) 2007-10-23 2013-11-13 阿勒根公司 治疗性的取代的内酰胺
CN101143879A (zh) 2007-11-08 2008-03-19 上海交通大学 含硫无环核苷膦酸类似物及其制备方法
WO2009064174A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Ultimorphix Technologies B.V. Polymorphic form of tenofovir disoproxil fumarate, method for its preparation and use
CN101450954B (zh) 2007-12-05 2013-05-08 中国人民解放军第二军医大学 核苷酸类似物及其应用,以及含该核苷酸类似物的药物组合物
JP2011506374A (ja) 2007-12-12 2011-03-03 ウルティモルフィクス・テクノロジーズ・ベー・フェー テノホビルジソプロキシルの固形物
US8119800B2 (en) 2007-12-21 2012-02-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors
CN101230065B (zh) 2008-01-23 2010-09-15 台州市知青化工有限公司 一种生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法
EP2254582B1 (en) 2008-01-25 2016-01-20 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
CN101531679B (zh) 2008-03-13 2013-05-15 上海迪赛诺医药发展有限公司 制备膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法
CN101531680B (zh) 2008-03-13 2011-08-10 上海迪赛诺医药发展有限公司 合成(r)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤的方法
CN101278938A (zh) 2008-03-20 2008-10-08 黑龙江加州国际投资咨询有限公司 泰诺福韦酯和恩替卡韦的复方制剂及其抗乙肝病毒的应用
US8946243B2 (en) 2008-03-28 2015-02-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds and methods for the treatment of viral infection
JP5757860B2 (ja) 2008-04-25 2015-08-05 シプラ・リミテッド 結晶形態のテノホビルジソプロキシル及びその製造方法
CN101574356A (zh) 2008-05-07 2009-11-11 黑龙江加州国际投资咨询有限公司 泰诺福韦酯药用盐及其制剂
CN101585854B (zh) 2008-05-19 2011-10-05 中国科学院上海药物研究所 一类新的非环核苷膦酸酯类化合物及其组合物、制备方法和用途
CN101307076A (zh) 2008-05-30 2008-11-19 秦引林 一种具有肝靶向抗乙肝病毒作用的前药
WO2010026603A2 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Matrix Laboratories Limited Novel amine salts of tenofovir, process for producing the same and use thereof in production of tenofovir dioproxil
CN101418017B (zh) 2008-11-12 2011-07-20 上海奥锐特国际贸易有限公司 (r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法
CN101591357A (zh) 2008-11-20 2009-12-02 杜晓敏 一组抑制bcr-abl激酶的磷酸/磷酸酯类化合物
WO2010068708A2 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Rfs Pharma, Llc 3'-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections
CN101759722A (zh) 2008-12-16 2010-06-30 北京利乐生制药科技有限公司 无环核苷膦酸的新型前体药物
CN101463045B (zh) 2009-01-07 2011-08-31 合肥恒星药物研究所 硫代膦酸酯核苷酸化合物
BRPI1004575A2 (pt) 2009-01-09 2016-04-05 Inhibitex Inc composto, composição farmacêutica, método de tratamento de infecções virais, método de separação dos diaestereômeros de fósforo
CN102395590A (zh) 2009-02-06 2012-03-28 Rfs制药公司 用于治疗癌症和病毒感染的嘌呤核苷单磷酸酯前药
CN101475594B (zh) 2009-02-06 2012-05-30 廖国超 肝靶向抗病毒前体药物环状磷酸酯及其应用
FR2943676B1 (fr) 2009-03-26 2017-03-24 Univ De Provence Composes biradicalaires de type dinitroxyde optimises pour la polarisation dynamique nucleaire (pdn)
EP2424874A1 (en) 2009-04-30 2012-03-07 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D Novel phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral angents
CN101906119B (zh) 2009-06-03 2012-12-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 制备替诺福韦的新方法
WO2010142761A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Ultimorphix Technologies B.V. The succinate of tenofovir disoproxil
EP2451891B1 (en) 2009-07-09 2015-08-19 3M Innovative Properties Company Methods for treating carbonate hydrocarbon-bearing formations with fluorinated amphoteric compounds
CN101648974A (zh) 2009-07-21 2010-02-17 广东京豪医药科技开发有限公司 泰诺福韦酯合成新工艺
BR112012002551A2 (pt) 2009-08-03 2017-06-13 Chimerix Inc composição e métodos de tratamento de infecções virais e tumores induzidos por vírus
CN101659676B (zh) 2009-09-07 2012-06-20 徐奎 一种硫代阿德福韦、替诺福韦肝靶向酯前体药物
US20120172369A1 (en) 2009-09-14 2012-07-05 Ting Pauline C Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
WO2011038207A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyroid hormone receptor agonists and methods of use
JP2013509433A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 キメリクス，インコーポレイテッド ウイルス関連疾患を処置する方法
CN102070670A (zh) 2009-11-20 2011-05-25 贵阳医学院 一类治疗乙型肝炎的嘌呤类衍生物、其制备方法与用途
GB0921443D0 (en) 2009-12-08 2010-01-20 Univ Leuven Kath Novel phosph(on)ate-and sulf(on)ate-based phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
CN101712692A (zh) 2009-12-21 2010-05-26 巢杰 泰诺福韦酯的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用
WO2011100698A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infection
CN101781334B (zh) 2010-03-04 2012-11-28 福建广生堂药业股份有限公司 替诺福韦酯的盐化合物，其制备方法和药物应用
CN101781335B (zh) 2010-03-04 2014-01-15 福建广生堂药业股份有限公司 富马酸替诺福韦酯的晶型及其制备方法
WO2011111074A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of tenofovir disoproxil fumarate
UY33326A (es) 2010-04-14 2011-12-01 Sanofi Aventis Conjugados de insulina-sirna
CN102939291B (zh) 2010-04-14 2016-09-07 加利福尼亚大学董事会 用于病毒感染治疗的具有降低的毒性的膦酸酯
WO2011133963A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 University Of Southern California Tyrosine-based prodrugs of antiviral agents
CN101928302B (zh) 2010-04-29 2012-09-12 浙江康多利药业有限公司 N-苄基-9-[2-(二烷基磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌呤及其制备方法和应用
CN101870713A (zh) 2010-05-28 2010-10-27 杭州和素化学技术有限公司 一种替诺福韦酯的产业化生产工艺
WO2011150360A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds and their use
CN101985454A (zh) 2010-06-02 2011-03-16 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 泰诺福韦酯马来酸盐新晶型、其制备方法及其制药应用
CN101948485B (zh) 2010-08-30 2012-07-25 杭州和素化学技术有限公司 富马酸替诺福韦酯α晶型及其制备方法和应用
KR101195631B1 (ko) 2010-09-08 2012-10-30 하나제약 주식회사 ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법
CN102040626A (zh) 2010-11-05 2011-05-04 福建广生堂药业有限公司 一种泰诺福韦单酯的制备方法及其含量检测方法
CN102093417B (zh) 2010-11-15 2012-11-28 济南久创化学有限责任公司 一种可制备核苷膦酸类药物的化合物及其制备方法
CN102485229B (zh) 2010-12-02 2015-09-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 抗病毒药物
KR101880724B1 (ko) 2010-12-10 2018-08-17 시그마팜 래보러토리즈, 엘엘씨 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 고 안정성 조성물
CN102060876B (zh) 2010-12-29 2014-06-11 中山百灵生物技术有限公司 一种替诺福韦制备方法
US9156874B2 (en) 2011-01-03 2015-10-13 Nanjing Molecular Research, Inc. Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs
PL2665734T3 (pl) 2011-01-21 2016-12-30 Sposób wytwarzania związków zawierających grupę alfa-oksyfosforową
RU2598849C2 (ru) 2011-02-24 2016-09-27 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Содержащие фосфор соединения в качестве ингибиторов протеинкина3
GB201103526D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Summit Corp Plc Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
EP2699557B1 (en) 2011-04-20 2017-08-16 Biota Scientific Management Pty Ltd 3-(oxazol-2-yl-ethoxy)- and 3-(thiazol-2-yl-ethoxy)-benzamide derivatives as anti-bacterial agents
JP2014518853A (ja) 2011-04-28 2014-08-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規な二環式窒素含有ヘテロアリールｔｇｒ５受容体調節因子
JP2014515029A (ja) 2011-04-29 2014-06-26 アイカーン・スクール・オブ・メディシン・アト・マウント・シナイ キナーゼ阻害剤
US9550803B2 (en) 2011-05-06 2017-01-24 University Of Southern California Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs
CN102276667A (zh) 2011-06-24 2011-12-14 淮阴工学院 高效抗肝癌的白藜芦醇前药及合成方法
AU2012290089B2 (en) 2011-08-01 2016-09-29 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
CN107266498B (zh) 2011-10-07 2023-10-03 吉利德科学公司 制备抗病毒核苷酸类似物的方法
WO2013078277A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds and their use in treating cancers
WO2013078288A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds for use in treating cancers
WO2013090420A2 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid antiviral conjugates and their uses
ES2874774T3 (es) 2011-12-22 2021-11-05 Geron Corp Análogos de guanina como sustratos de telomerasa y afectores de la longitud de los telómeros
KR20140119177A (ko) 2012-02-03 2014-10-08 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트를 포함하는 조합 요법
AU2012327170A1 (en) 2012-02-03 2013-08-22 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
AU2013257951A1 (en) 2012-05-11 2015-01-22 Akron Molecules Ag Use of compounds for the treatment of pain
GB201209244D0 (en) 2012-05-25 2012-07-04 Globalacorn Ltd Compositions
WO2013187978A1 (en) 2012-06-16 2013-12-19 Nanjing Molecular Research, Inc. Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
GB201215696D0 (en) 2012-09-03 2012-10-17 Ithemba Pharmaceuticals Pty Ltd A process for the preparation of (R)-9-[2-(Phosphonometh-Oxy)propyl]adenine (PMPA)
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
KR20150090894A (ko) 2012-10-29 2015-08-06 코크리스탈 파마, 아이엔씨. 바이러스 감염 및 암 치료용 피리미딘 뉴클레오티드 및 그들의 모노포스페이트 프로드럭
CN103845345A (zh) 2012-12-03 2014-06-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 肝炎治疗药物
CN104955818B (zh) 2012-12-06 2017-08-04 默沙东公司 核苷激酶旁路组合物和方法
EP2931734B1 (en) 2012-12-17 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel glucokinase activator compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
CN103923124A (zh) 2013-01-15 2014-07-16 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 结晶态的抗乙肝病毒药物
CA2899804A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases
KR102290134B1 (ko) 2013-03-06 2021-08-17 알러간, 인코포레이티드 안구 염증성 질환을 치료하기 위한 포르밀 펩타이드 수용체 2의 작용제의 용도
US20140288025A1 (en) 2013-03-13 2014-09-25 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid antiviral conjugates and their uses
LT2970346T (lt) 2013-03-15 2018-11-26 The Regents Of The University Of California Acikliniai nukleozido fosfonato diesteriai
CN104072539B (zh) 2013-03-25 2017-03-29 安徽贝克联合制药有限公司 替诺福韦双(4‑乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制备方法和其应用
US20140315790A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Simon Bushell Aminothiazoles and their uses
EP2991963B1 (en) 2013-04-30 2021-07-07 Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Inhibitors of nhr2 and/or runx1/eto-tetramerization
CN110156838A (zh) 2013-05-14 2019-08-23 北京美倍他药物研究有限公司 磷酸/膦酸衍生物及其医药用途
WO2015040640A2 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN104558035B (zh) 2013-10-22 2017-12-19 连云港恒运药业有限公司 一种替诺福韦前药的纯化方法
CN104628773B (zh) 2013-11-06 2018-10-23 杭州和泽医药科技有限公司 (r)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法
GB201320962D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Globalacorn Ltd Compositions
GB201320959D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Globalacorn Ltd Compositions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1443189A (zh) * 2000-07-21 2003-09-17 吉里德科学公司 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法
CN1984640A (zh) * 2004-07-09 2007-06-20 吉里德科学公司 局部抗病毒制剂
CN1947796A (zh) * 2005-10-13 2007-04-18 江苏正大天晴药业股份有限公司 化学修饰的阿德福韦和泰诺福韦
CN1810816A (zh) * 2006-03-07 2006-08-02 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组具有抑制hiv－1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物
WO2009105513A2 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 Gilead Sciences, Inc. Novel compounds and methods for therapy

Also Published As

Publication number Publication date
CN103665043A (zh) 2014-03-26
JP6335172B2 (ja) 2018-05-30
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ES2635564T3 (es) 2017-10-04
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AU2013307899A1 (en) 2015-03-26
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KR20150046315A (ko) 2015-04-29
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BR112015003778A2 (pt) 2017-07-04
TW201408683A (zh) 2014-03-01
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CN104903334A (zh) 2015-09-09
AU2013307899B2 (en) 2017-08-03
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JP2015531771A (ja) 2015-11-05
KR102057751B1 (ko) 2019-12-19
WO2014032481A1 (zh) 2014-03-06

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