CN1810816A - 一组具有抑制hiv－1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物 - Google Patents

一组具有抑制hiv－1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1810816A
CN1810816A CNA2006100569268A CN200610056926A CN1810816A CN 1810816 A CN1810816 A CN 1810816A CN A2006100569268 A CNA2006100569268 A CN A2006100569268A CN 200610056926 A CN200610056926 A CN 200610056926A CN 1810816 A CN1810816 A CN 1810816A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tynofovir
propyl group
acid
preparation
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006100569268A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100396689C (zh
Inventor
李卓荣
蔡步林
彭宗根
李玉环
陶佩珍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xinkai Medical Chemical Intermediate (Shanghai) Co., Ltd.
Original Assignee
Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS filed Critical Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Priority to CNB2006100569268A priority Critical patent/CN100396689C/zh
Publication of CN1810816A publication Critical patent/CN1810816A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100396689C publication Critical patent/CN100396689C/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一组替诺福韦(Tenofovir，PMPA)单酯化合物、所说化合物与碱/酸的复合物以及该化合物的合成方法和在抗病毒方面的应用，体外试验研究结果显示，本发明化合物具有抑制HIV－1病毒复制和抑制HBV病毒复制的活性，为今后深入研究与开发所说化合物的抗病毒应用奠定了基础。

Description

一组具有抑制HIV-1/HBV病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物
技术领域：
本发明涉及一组替诺福韦(Tenofovir，PMPA)单酯化合物和上述单酯化合物与碱/酸的复合物；本发明还涉及所说化合物的合成方法以及在抗病毒方面的应用。
背景技术：
替诺福韦是非环核苷类抗病毒化合物，对逆转录病毒具有强抑制作用，且与临床上使用的其它核苷类药物没有交叉耐药性。但是，强亲水性的替诺福韦生物利用度差，影响其作为临床药物的开发。为提高其生物利用度，通常将它们制成酯类前药。替诺福韦的异丙氧羰氧甲基酯的富马酸复合物替诺福韦DF(WO99/05150)，作为HIV感染的治疗药物于2001年被FDA批准上市，是迄今为止抗病毒活性最强、肾毒性又较低的HIV逆转录酶抑制剂类AIDS治疗药物。替诺福韦DF口服生物利用度得到明显改善，但吸收进入体内的替诺福韦DF，只有水解游离出活性结构替诺福韦后才能发挥作用。
为了合成筛选既能改善脂溶性又保留原化合物活性的新型替诺福韦衍生物，本发明进行了替诺福韦的磷酸单酯化合物合成与抗病毒活性研究，以期筛选得到新型抗病毒化合物。
有机碱性或酸性化合物成盐后往往会改变其结晶性、溶解性等物理化学性质，成盐后也会更便于制备制剂或给药。为此，本发明进行了替诺福韦的磷酸单酯化合物与碱/酸的盐性复合物的制备以及抗病毒活性研究。
本发明所提供的替诺福韦磷酸单酯化合物及其与碱/酸的盐性复合物，是迄今均未见有相关报道的新化合物。
发明内容：
本发明以替诺福韦为先导化合物，进行了磷酸长链单酯化合物的合成与抗病毒活性研究；还进行了替诺福韦的磷酸长链单酯化合物与碱或酸的复合物(1∶1)的制备与抗病毒活性研究。体外试验研究结果显示，本发明化合物均表现出抑制HIV-1病毒复制和抑制HBV病毒复制的活性，为今后深入研究与开发所说化合物的抗病毒应用奠定了基础。
本发明提供的一组具有抑制HIV-1/HBV病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物，其结构如式(I)所示：
Figure A20061005692600061
其中，x＝0-8，y＝1-20。
本发明提供了替诺福韦单酯化合物药学上可接受的盐，如式(II)所示：
Figure A20061005692600062
其中，x＝0-8，y＝1-20，Base包括可与磷酸基酸根部分成盐的氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、赖氨酸、组氨酸、精氨酸和其他常见无机碱或有机胺；Acid包括可与嘌呤氨基碱基部分成盐的盐酸、硫酸、磷酸等常用无机酸，或富马酸、乳酸、枸橼酸等药学上常用有机酸。
本发明提供了上述替诺福韦单酯化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其反应式如下：
Figure A20061005692600071
其中：x、y、Acid和Base同上；M为卤素、甲烷磺酸基、对甲苯磺酸基。
该制备方法包括的步骤如下：用替诺福韦为原料，在碱性试剂(如碳酸钠、氢化钙、三乙胺、吡啶或4-N，N-二甲基吡啶)作用下，与卤代或磺酸氧基代侧链缩合，得到替诺福韦单酯化合物(I)，再与酸或碱反应，得到替诺福韦单酯化合物的盐(II)。
其中，起始原料替诺福韦参照文献(Antonin Holy，Collect.Czech.Chem.Commun.，1197-1211，1995)合成得到；侧链MCH2(CH2)xCH2OCH2(CH2)yCH3参照文献(Susumu Tsushima，Chem.Pharm.Bull.30(9)32603270，1982)合成得到。
本发明提供的上述化合物的药物组合物，可以含有治疗有效量的上述化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明提供了所说化合物和药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。
本发明提供的上述药物组合物的各种剂型，可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明提供上述药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。
发明效果：
按照以上所说路线和方法，能够稳定、可重复性地合成得到本发明化合物。
本发明采用细胞培养法测定了本发明化合物的体外抗病毒活性和抗病毒谱，结果表明，本发明化合物对逆转录病毒HIV-1和HBV的抑制作用较强，各化合物的活性测定结果如表1所示。其中，16烷氧基乙基/丙基酯和18烷氧基乙基/丙基酯的抗HIV-1和抗HBV活性均强于前体物替诺福韦，14烷氧基乙基/丙基酯的抗HIV-1活性较替诺福韦强，但抗HBV活性弱于或相当于替诺福韦。
                         表1：发明化合物的抗病毒活性
  序号   X   Y   Acid   Base   抗病毒活性IC50(μg/ml)
  HIV-1   HBV
  1   1   12   -   -   1.25   5.01
  2   1   12   HCl   -   1.66   3.33
  3   1   12   -   NaOH   0.88   2.52
  4   1   12   -   赖氨酸   1.08   4.32
  5   1   14   -   -   0.86   0.78
  6   1   14   富马酸   -   0.78   0.37
  7   1   14   -   NaOH   0.32   0.23
  8   1   14   -   组氨酸   0.65   0.69
  9   1   16   -   -   2.42   3.12
  10   1   16   H2SO4   -   1.99   1.89
  11   1   16   -   KOH   1.52   1.57
  12   1   16   -   赖氨酸   1.88   2.34
  13   0   12   -   -   3.72   3.18
  14   0   12   H2SO4   -   3.12   2.55
  15   0   12   -   NaOH   2.98   1.72
  16   0   14   -   -   1.86   1.25
  17   0   14 -   KOH   1.32   0.78
  18   0   14 -   NaOH   1.15   0.57
  19   0   16 -   -   0.97   0.37
  20   0   16 -   NaOH   0.83   0.12
  21   0   16 -   精氨酸   1.59   0.24
  Tenofovir DF   6.10   0.65
  AZT   22.88   -
具体实施方式：
以下实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。所有化合物的结构均经1H NMR或MS所确定。
实施例1：(R)-9-[2-[(十六烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(5)的制备
将(R)-9-[2-(磷酸甲氧)丙基]腺嘌呤1.44g(PMPA 5.0mmol)、DMF20ml、1-溴-3-十六烷氧丙烷1.82g(5.0mol)、三乙胺0.61g(6.0mmol)混合，加热至80℃搅拌反应6h，旋干后得黄色油状物，加入二氯甲烷和甲醇为1∶1的混合溶剂100ml充分溶解后过滤，滤液旋干，残余物硅胶柱层析分离后得到浅黄色固体2.04(71.5％)。1HNMR(DMSO)δ，(ppm)：0.838(3H，t，CH3)，0.919-0.933(3H，d，CH3)，1.134-1.225(26H，m，13×CH2)，1.414-1.475(2H，m，CH2)，1.606-1.638(2H，m，CH2)，3.128-3.416(6H，m，3×OCH2)，3.642(2H，s，OCH2P)，3.837-3.850(1H，m，CH)，4.084-4.269(2H，m，NCH2)，7.109(2H，s，NH2)，8.098、8.345(2H，s，分别为嘌呤环上的H)。
实施例2：(R)-9-[2-[(十六烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤富马酸盐(6)的制备
将等量的(R)-9-[2-[(十六烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤和富马酸溶于热的异丙醇搅拌0.5h，室温下冷却析晶，滤出析出的固体并用乙醚洗涤得白色固体。1HNMR(DMSO)δ，(ppm)：0.833(3H，t，CH3)，0.910-0.926(3H，d，CH3)，1.136-1.219(26H，m，13×CH2)，1.428-1.476(2H，m，CH2)，1.601-1.630(2H，m，CH2)，3.127-3.419(6H，m，3×OCH2)，3.642(2H，s，OCH2P)，3.835-3.853(1H，m，CH)，4.096-4.267(2H，m，NCH2)，6.63(2H，s，富马酸双键上的H)，6.998(2H，s，NH2)，8.103、8.339(2H，s，分别为嘌呤环上的H)。
实施例3：(R)-9-[2-[(十六烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤钠盐(7)的制备
将等量的(R)-9-[2-[(十六烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤和NaOH溶于水搅拌0.5h，冷冻干燥得白色絮状固体。
实施例4：(R)-9-[2-[(十六烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤组氨酸盐(8)的制备
以实施例3类似方法合成得到(R)-9-[2-[(十六烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤组氨酸盐。1HNMR(DMSO)δ，(ppm)：0.833(3H，t，CH3)，0.910-0.926(3H，d，CH3)，1.136-1.219(26H，m，13×CH2)，1.428-1.476(2H，m，CH2)，1.601-1.630(2H，m，CH2)，2.961-3.086(2H，m，组氨酸上CH2)，3.127-3.419(6H，m，3×OCH2)，3.642(2H，s，OCH2P)，3.835-3.853(1H，m，CH)，3.880(1H，t，组氨酸上CH)，4.096-4.267(2H，m，NCH2)，6.998(2H，s，NH2)，7.665、8.477(2H，s，组氨酸五元环上CH)，8.103、8.339(2H，s，分别为嘌呤环上的H)。
实施例5：(R)-9-[2-[(十四烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(1)的制备
以实施例1类似方法合成得到(R)-9-[2-[(十四烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤。1HNMR(DMSO)δ，(ppm)：0.838(3H，t，CH3)，0.944-0.955(3H，d，CH3)，1.151-1.227(22H，m，11×CH2)，1.379-1.394(2H，m，CH2)，1.637(2H，m，CH2)，3.196-3.416(6H，m，3×OCH2)，3.709(2H，s，OCH2P)，3.843-3.856(1H，m，CH)，4.138-4.209(2H，m，NCH2)，7.122(2H，s，NH2)，8.098(2H，s，嘌呤环上的H)。
实施例6：(R)-9-[2-[(十四烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤盐酸盐(2)的制备
以实施例2类似方法合成得到R)-9-[2-[(十四烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤盐酸盐。
实施例7：(R)-9-[2-[(十四烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤钠盐(3)的制备
以实施例3类似方法合成得到R)-9-[2-[(十四烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤钠盐。
实施例8：(R)-9-[2-[(十四烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤赖氨酸盐(4)的制备
以实施例3类似方法合成得到(R)-9-[2-[(十四烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤赖氨酸盐。1HNMR(DMSO)δ，(ppm)：0.838(3H，t，CH3)，0.944-0.956(3H，d，CH3)，1.151-1.227(24H，m，12×CH2)，1.379-1.394(4H，m，2×CH2)，1.637(4H，m，2×CH2)，2.011(2H，t，赖氨酸上NH2)，2.570(2H，t，赖氨酸上NCH2)，3.196-3.416(6H，m，3×OCH2)，3.709(2H，s，OCH2P)，3.767(2H，t，赖氨酸上CH)，3.843-3.856(1H，m，CH)，4.138-4.209(2H，m，NCH2)，7.122(2H，s，NH2)，8.098(2H，s，嘌呤环上的H)。
实施例9：(R)-9-[2-[(十八烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(9)的制备
以实施例1类似方法合成得到(R)-9-[2-[(十八烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤。1HNMR(DMSO)δ，(ppm)：0.842(3H，t，CH3)，0.915(3H，d，CH3)，1.091-1.220(30H，m，15×CH2)，1.418-1.475(2H，m，CH2)，1.652(2H，m，CH2)，3.153-3.472(6H，m，3×OCH2)3.650(2H，s，OCH2P)，3.783(1H，m，CH)，4.338(2H，m，NCH2)，7.111(2H，s，NH2)，8.100、8.238(2H，s，嘌呤环上的H)。
实施例10：(R)-9-[2-[(十八烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤硫酸盐(10)的制备
以实施例2类似方法合成得到R)-9-[2-[(十八烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤硫酸盐。
实施例11：(R)-9-[2-[(十八烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤钾盐(11)的制备
以实施例3类似方法合成得到(R)-9-[2-[(十八烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤钾盐。
实施例12：(R)-9-[2-[(十八烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤赖氨酸盐(12)的制备
以实施例3类似方法合成得到(R)-9-[2-[(十八烷氧丙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤赖氨酸盐。1HNMR(DMSO)δ，(ppm)：0.841(3H，t，CH3)，0.947-0.958(3H，d，CH3)，1.149-1.228(32H，m，16×CH2)，1.381-1.396(4H，m，2×CH2)，1.638-1.960(4H，m，2×CH2)，2.013(2H，t，赖氨酸上NH2)，2.565(2H，t，赖氨酸上NCH2)，3.203-3.409(6H，m，3×OCH2)，3.707(2H，s，OCH2P)，3.758(2H，t，赖氨酸上CH)，3.839-3.849(1H，m，CH)，4.142-4.211(2H，m，NCH2)，7.119(2H，s，NH2)，8.081(2H，s，嘌呤环上的H)。
实施例13：(R)-9-[2-[(十四烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(13)的制备
以实施例1类似方法合成得到(R)-9-[2-[(十四烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤。1HNMR(DMSO)δ，(ppm)：0.823(3H，t，CH3)，0.943-0.946(3H，d，CH3)，1.087-1.216(22H，m，11×CH2)，1.420-1.455(2H，m，CH2)，3.147-3.465(6H，m，3×OCH2)，3.639(2H，s，OCH2P)，3.778(1H，m，CH)，4.327(2H，m，NCH2)，7.108(2H，s，NH2)，8.096、8.211(2H，s，嘌呤环上的H)。
实施例14：(R)-9-[2-[(十四烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤硫酸盐(14)的制备
以实施例2类似方法合成得到(R)-9-[2-[(十四烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤硫酸盐。
实施例15：(R)-9-[2-[(十四烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤钠盐(15)的制备
以实施例3类似方法合成得到(R)-9-[2-[(十四烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤钠盐。
实施例16：(R)-9-[2-[(十六烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(16)的制备
以实施例1类似方法合成得到(R)-9-[2-[(十六烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤。1HNMR(DMSO)δ，(ppm)：0.822(3H，t，CH3)，0.920-0.934(3H，d，CH3)，1.136-1.223(26H，m，13×CH2)，1.416-1.472(2H，m，CH2)，3.028-3.409(6H，m，3×OCH2)，3.645(2H，s，OCH2P)，3.836-3.852(1H，m，CH)，4.079-4.262(2H，m，NCH2)，7.102(2H，s，NH2)，8.097、8.333(2H，s，嘌呤环上的H)。
实施例17：(R)-9-[2-[(十六烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤钾盐(17)的制备
以实施例3类似方法合成得到(R)-9-[2-[(十六烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤钾盐。
实施例18：(R)-9-[2-[(十六烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤钠盐(18)的制备
以实施例3类似方法合成得到(R)-9-[2-[(十六烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤单钠盐。
实施例19：(R)-9-[2-[(十八烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤(19)的制备
以实施例1类似方法合成得到(R)-9-[2-[(十八烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤。1HNMR(DMSO)δ，(ppm)：0.828(3H，t，CH3)，0.918-0.930(3H，d，CH3)，1.091-1.220(30H，m，15×CH2)，1.420-1.466(2H，m，CH2)，3.039-3.411(6H，m，3×OCH2)，3.663(2H，s，OCH2P)，3.822-3.842(1H，m，CH)，4.068-4.257(2H，m，NCH2)，7.101(2H，s，NH2)，8.088、8.229(2H，s，嘌呤环上的H)。
实施例20：(R)-9-[2-[(十八烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤钠盐(20)的制备
以实施例3类似方法合成得到(R)-9-[2-[(十八烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤钠盐。
实施例21：(R)-9-[2-[(十八烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤精氨酸盐(21)的制备
以实施例3类似方法合成得到(R)-9-[2-[(十八烷氧乙基)磷酸甲氧]丙基]腺嘌呤精氨酸盐。1HNMR(DMSO)δ，(ppm)：0.828(3H，t，CH3)，0.918-0.930(3H，d，CH3)，1.091-1.220(30H，m，15×CH2)，1.420-1.466(4H，m，2×CH2)，1.781-1.853(4H，m，精氨酸上的NCH2)，3.039-3.411(6H，m，3×OCH2)，3.492(1H，t，精氨酸上的NCH)，3.663(2H，s，OCH2P)，3.822-3.842(1H，m，CH)，4.068-4.257(2H，m，NCH2)，7.101(2H，s，NH2)，7.822(1H，s，精氨酸上的NH)，8.088、8.229(2H，s，嘌呤环上的H)。
实施例22：抗HBV病毒活性的测定
采用细胞培养法，测定了本发明化合物在体外对乙肝病毒和HIV病毒复制的影响。抗乙肝病毒活性研究中，样品细胞毒性试验方法为：将试验细胞配制成每毫升10万个细胞接种细胞培养板，96孔板每孔100μl，37℃5％CO2培养24小时，细胞长成单层后进行实验。目标化合物和对照药用培养液配制成所需浓度后加入96孔细胞培养板，每浓度4孔，每4天换同浓度药液一次，同时设无药物细胞对照组。以观察细胞病变为指标，8天显微镜下观察细胞病变程度。样品抑制肝炎病毒活性试验方法为：每毫升10万个试验细胞接种96孔细胞培养板，每孔100μl，37℃5％CO2培养24小时，加入药物，同时设细胞对照组，4天换原浓度药液或对照培养液一次。细胞裂解后按分子克隆实验技术方法提取HBV DNA。各样品斑点杂交、放射自显影、测量各杂交点的A值后，利用标准曲线的回归方程计算细胞对照及给药组的HBV DNA含量后，计算半数有效浓度(IC50)(表1)。
实施例23：药物在HIV-1IIIB慢性感染的H9细胞培养中抑制HIV-1P24抗原的作用
在96孔细胞培养中加入8个不同稀释浓度的药液和阳性对照药液，每个稀释度重复2孔，设细胞对照；再将2×105细胞/ml 100μl接种于含药96孔细胞培养板内。置37℃、5％CO2和饱和湿度培养箱内培养，每天观察细胞病变。按HIV-1P24抗原试剂盒提供的操作步骤，测定加药后第4天(96小时)细胞培养上清HIV-1 P24抗原含量，计算药物半数有效浓度(EC50)(表1)。

Claims (9)

1、一组替诺福韦单酯化合物，它具有抑制HIV-1/HBV病毒复制的活性，其结构如式(I)所示：
Figure A2006100569260002C1
其中，x＝0-8，y＝1-20。
2、权利要求1所述替诺福韦单酯化合物药学上可接受的盐，其结构如式(II)所示：
Figure A2006100569260002C2
其中：x＝0-8，y＝1-20，Base包括可与磷酸基酸根部分成盐的氢氧化钠、氢氧化钾、赖氨酸、组氨酸、精氨酸等；Acid包括可与嘌呤氨基碱基部分成盐的盐酸、硫酸、富马酸等。
3、一种制备权利要求1所述式(I)化合物的方法，其反应式如下：
Figure A2006100569260003C1
其中：x、y、Acid和Base同上；M为卤素、甲烷磺酸基、对甲苯磺酸基；该制备方法包括如下步骤：用替诺福韦为原料，在碱性试剂如碳酸氧基代侧链缩合，得到替诺福韦单酯化合物(I)。
4、一种制备权利要求2所述式(II)盐的方法，其反应式如下：
Figure A2006100569260003C2
其中，x、y、Acid和Base同上；该制备方法步骤是：将得到的替诺福韦单酯化合物(I)与酸或碱反应，即得到替诺福韦单酯化合物的盐(II)。
5、权利要求1所述化合物的药物组合物，可以含有治疗有效量的上述化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
6、权利要求1所述化合物在制备抗病毒药物中的应用。
7、权利要求4所述组合物在制备抗病毒药物中的应用。
8、权利要求4所述药物组合物的各种剂型，可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
9、权利要求4所述药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。
CNB2006100569268A 2006-03-07 2006-03-07 一组具有抑制hiv-1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物 Active CN100396689C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2006100569268A CN100396689C (zh) 2006-03-07 2006-03-07 一组具有抑制hiv-1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2006100569268A CN100396689C (zh) 2006-03-07 2006-03-07 一组具有抑制hiv-1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1810816A true CN1810816A (zh) 2006-08-02
CN100396689C CN100396689C (zh) 2008-06-25

Family

ID=36843953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2006100569268A Active CN100396689C (zh) 2006-03-07 2006-03-07 一组具有抑制hiv-1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100396689C (zh)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2908133A1 (fr) * 2006-11-08 2008-05-09 Centre Nat Rech Scient Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux
EP2254582A2 (en) * 2008-01-25 2010-12-01 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
US20120010170A1 (en) * 2007-04-27 2012-01-12 Painter George R "Methods of Reducing Nephrotoxicity in Subjects Administered Nucleoside Phosphonates"
WO2012041015A1 (zh) * 2010-09-28 2012-04-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种非环核苷类抗病毒药物磷酸单酯化合物的制备方法
US20130035313A1 (en) * 2010-02-12 2013-02-07 Merrick Almond Nucleoside Phosphonate Salts
CN102977146A (zh) * 2012-11-20 2013-03-20 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 一种腺嘌呤衍生物及其包合物
CN103242366A (zh) * 2012-08-13 2013-08-14 洛阳聚慧投资股份有限公司 一组替诺福韦酯化合物、制备方法及其在抗病毒方面的应用
CN103524561A (zh) * 2013-10-11 2014-01-22 福建广生堂药业股份有限公司 一种替诺福韦单酯富马酸盐的制备方法
WO2014032481A1 (zh) * 2012-08-30 2014-03-06 上海源力生物技术有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
CN103910761A (zh) * 2014-03-11 2014-07-09 杭州百诚医药科技有限公司 氨基嘌呤氧膦基维生素e衍生物及其用途
WO2016011932A1 (zh) * 2014-07-21 2016-01-28 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 替诺福韦前药新多晶型及其制备方法和用途
US9278135B2 (en) 2010-04-26 2016-03-08 Chimerix Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
WO2017157137A1 (zh) * 2016-03-17 2017-09-21 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种新型的无环核苷类似物及其药物组合物
CN109485676A (zh) * 2017-12-21 2019-03-19 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抗病毒的新型核苷类逆转录酶抑制剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2198003T3 (es) * 1996-07-26 2004-01-16 Gilead Sciences, Inc. Analogos de nucleotidos.
ID24701A (id) * 1997-07-25 2000-08-03 Gilead Sciences Inc Komposisi dan metode sintesis analog nukleotida
AU8294101A (en) * 2000-07-21 2002-02-05 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same

Cited By (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2908133A1 (fr) * 2006-11-08 2008-05-09 Centre Nat Rech Scient Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux
WO2008056264A2 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Centre National De Recherche Scientifique (Cnrs) Novel nucleotide analogues as percursor molecules for antivirals
WO2008056264A3 (en) * 2006-11-08 2008-10-30 Ct Nat De Rech Scient Cnrs Novel nucleotide analogues as percursor molecules for antivirals
US8884011B2 (en) 2006-11-08 2014-11-11 Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs Nucleotide analogues as precursor molecules for antivirals
CN102702260A (zh) * 2007-04-27 2012-10-03 奇默里克斯公司 在核苷给药的受体中降低肾中毒性的方法
US20120010170A1 (en) * 2007-04-27 2012-01-12 Painter George R "Methods of Reducing Nephrotoxicity in Subjects Administered Nucleoside Phosphonates"
EP3085377A1 (en) * 2008-01-25 2016-10-26 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
CN105055432A (zh) * 2008-01-25 2015-11-18 奇默里克斯公司 治疗病毒感染的方法
EP2254582A4 (en) * 2008-01-25 2011-07-20 Chimerix Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS
US8993542B2 (en) 2008-01-25 2015-03-31 Chimerix Inc. Methods of treating viral infections
EP2254582A2 (en) * 2008-01-25 2010-12-01 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
AU2011216243B2 (en) * 2010-02-12 2015-07-09 Chimerix, Inc. Nucleoside phosphonate salts
US9006218B2 (en) * 2010-02-12 2015-04-14 Chimerix Inc. Nucleoside phosphonate salts
US20130035313A1 (en) * 2010-02-12 2013-02-07 Merrick Almond Nucleoside Phosphonate Salts
EP2534150A4 (en) * 2010-02-12 2013-08-07 Chimerix Inc METHODS OF TREATING A VIRAL INFECTION
US9765100B2 (en) 2010-02-12 2017-09-19 Chimerix, Inc. Nucleoside phosphonate salts
EP3216789A1 (en) * 2010-02-12 2017-09-13 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infection
US9956239B2 (en) 2010-04-26 2018-05-01 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
US9694024B2 (en) 2010-04-26 2017-07-04 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
US9278135B2 (en) 2010-04-26 2016-03-08 Chimerix Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
CN102417521B (zh) * 2010-09-28 2014-05-07 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种非环核苷类抗病毒药物磷酸单酯化合物的制备方法
CN102417521A (zh) * 2010-09-28 2012-04-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种非环核苷类抗病毒药物磷酸单酯化合物的制备方法
WO2012041015A1 (zh) * 2010-09-28 2012-04-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种非环核苷类抗病毒药物磷酸单酯化合物的制备方法
CN103242366A (zh) * 2012-08-13 2013-08-14 洛阳聚慧投资股份有限公司 一组替诺福韦酯化合物、制备方法及其在抗病毒方面的应用
CN103242366B (zh) * 2012-08-13 2014-08-20 洛阳聚慧投资股份有限公司 一组替诺福韦酯化合物、制备方法及其在抗病毒方面的应用
CN107312039A (zh) * 2012-08-30 2017-11-03 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
WO2014032481A1 (zh) * 2012-08-30 2014-03-06 上海源力生物技术有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
US9908908B2 (en) 2012-08-30 2018-03-06 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Tenofovir prodrug and pharmaceutical uses thereof
CN107312039B (zh) * 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
CN104903334A (zh) * 2012-08-30 2015-09-09 江苏豪森药业股份有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
CN104903334B (zh) * 2012-08-30 2017-03-15 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
RU2664534C9 (ru) * 2012-08-30 2018-09-28 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Пролекарственная форма тенофовира и ее фармацевтические применения
RU2664534C2 (ru) * 2012-08-30 2018-08-20 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Пролекарственная форма тенофовира и ее фармацевтические применения
CN102977146B (zh) * 2012-11-20 2016-04-20 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 一种腺嘌呤衍生物的合成方法
CN102977146A (zh) * 2012-11-20 2013-03-20 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 一种腺嘌呤衍生物及其包合物
CN103524561B (zh) * 2013-10-11 2016-07-13 福建广生堂药业股份有限公司 一种替诺福韦单酯富马酸盐的制备方法
CN103524561A (zh) * 2013-10-11 2014-01-22 福建广生堂药业股份有限公司 一种替诺福韦单酯富马酸盐的制备方法
CN103910761A (zh) * 2014-03-11 2014-07-09 杭州百诚医药科技有限公司 氨基嘌呤氧膦基维生素e衍生物及其用途
CN103910761B (zh) * 2014-03-11 2016-03-30 杭州百诚医药科技股份有限公司 氨基嘌呤氧膦基维生素e衍生物及其用途
CN106536532A (zh) * 2014-07-21 2017-03-22 江苏豪森药业集团有限公司 替诺福韦前药新多晶型及其制备方法和用途
WO2016011932A1 (zh) * 2014-07-21 2016-01-28 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 替诺福韦前药新多晶型及其制备方法和用途
CN106536532B (zh) * 2014-07-21 2019-09-03 江苏豪森药业集团有限公司 替诺福韦前药新多晶型及其制备方法和用途
RU2701728C2 (ru) * 2014-07-21 2019-10-01 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Новая поликристаллическая форма пролекарства тенофовира и способ ее получения и ее применение
US9840525B2 (en) 2014-07-21 2017-12-12 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystal form of tenofovir prodrug, preparation method thereof, and method of use thereof
CN108350008A (zh) * 2016-03-17 2018-07-31 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种新型的无环核苷类似物及其药物组合物
WO2017157137A1 (zh) * 2016-03-17 2017-09-21 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种新型的无环核苷类似物及其药物组合物
CN108350008B (zh) * 2016-03-17 2020-11-03 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种新型的无环核苷类似物及其药物组合物
US11447512B2 (en) 2017-12-21 2022-09-20 Shenzhen Targetrx, Inc. Antiviral nucleoside reverse transcriptase inhibitor
CN109485676A (zh) * 2017-12-21 2019-03-19 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抗病毒的新型核苷类逆转录酶抑制剂
WO2019120084A1 (zh) * 2017-12-21 2019-06-27 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抗病毒的核苷类逆转录酶抑制剂
CN109485676B (zh) * 2017-12-21 2022-07-15 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抗病毒的新型核苷类逆转录酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN100396689C (zh) 2008-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1810816A (zh) 一组具有抑制hiv－1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物
CN1088712C (zh) 膦酸酯核苷酸化合物
AU636108B2 (en) Therapeutic 6-substituted purine carbocyclic nucleosides and pharmaceutically acceptable derivatives thereof
CN1426418A (zh) 膦酸酯核苷酸化合物
PT821690E (pt) Análogos de nucleotídeos para tratamento de infeções virais
CN1733708A (zh) 抗乙肝病毒的叔胺氧化物及制备方法和制备药物的应用
CN1950376A (zh) 莪术醇衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途
CN103224530A (zh) 一组替诺福韦酯化合物、制备方法及其在抗病毒方面的应用
CN103360398B (zh) 一种三唑并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用
CN1078593C (zh) 核苷酸磷酸酯衍生物
IE903519A1 (en) Therapeutic nucleosides
CN1817866A (zh) 一组连有核苷碱基的格尔德霉素衍生物
CN1966514A (zh) 新的无环核苷膦酸酯及其医药用途
CN1037266C (zh) 喹啉衍生物的富马酸盐及其制法和其药物组合物
CN1634943A (zh) 一组非环核苷酸类似物及其合成方法和在抗病毒中的应用
CN111484541B (zh) 双核苷酸前体药物及其制备方法
CN103242366A (zh) 一组替诺福韦酯化合物、制备方法及其在抗病毒方面的应用
CN108440500B (zh) 一种喹唑啉类hiv-1抑制剂及其制备方法和应用
CN1803819A (zh) 一组六元碳环核苷类似物及其合成方法和在抗病毒方面的应用
CN100338080C (zh) 9－[2－(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤双环醇酯及其制备方法
CN100471848C (zh) 一组长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物及其制备方法
CN111205287B (zh) 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
CN1235901C (zh) 鬼臼脂素类化合物及其应用与制备方法
CN111303136B (zh) 6-(1,3-苯并二氧基-5-(甲)基)-取代尿嘧啶衍生物、合成方法、应用、药物
CN1948304A (zh) 杂芳环缩氨基硫脲类化合物及其衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: AGENIX BIOTECHNOLOGY (SHANGHAI) CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: BIOMEDICAL TECHNOLOGY INST., CHINESE ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES

Effective date: 20110316

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 100050 NO. 1, TIANTAN XILI, XUANWU DISTRICT, BEIJING TO: 200021 BUILDING 5, NO. 159, MADANG ROAD, SHANGHAI

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20110316

Address after: Shanghai city 200021 Madang Road No. 5 building 159

Patentee after: Link Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd.

Address before: 100050 No. 1, West Lane, Tiantan, Beijing, Xuanwu District

Patentee before: Biomedical Technology Inst., Chinese Academy of Medical Sciences

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: XINKAI CO LTD OF MEDICINAL AND CHEMICAL INTERMEDIA

Free format text: FORMER OWNER: AGENIX BIOTECHNOLOGY (SHANGHAI) CO., LTD.

Effective date: 20140709

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 200021 HUANGPU, SHANGHAI TO: 201203 PUDONG NEW AREA, SHANGHAI

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20140709

Address after: 201203 Shanghai city Pudong District Zhangjiang hi tech road 67 Lane 3 building Bing

Patentee after: Xinkai Medical Chemical Intermediate (Shanghai) Co., Ltd.

Address before: Shanghai city 200021 Madang Road No. 5 building 159

Patentee before: Link Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd.