CN104903334B - 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 - Google Patents

一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104903334B
CN104903334B CN201380039212.4A CN201380039212A CN104903334B CN 104903334 B CN104903334 B CN 104903334B CN 201380039212 A CN201380039212 A CN 201380039212A CN 104903334 B CN104903334 B CN 104903334B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
tenofovir
hepatitis
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380039212.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104903334A (zh
Inventor
张富尧
魏东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201380039212.4A priority Critical patent/CN104903334B/zh
Publication of CN104903334A publication Critical patent/CN104903334A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104903334B publication Critical patent/CN104903334B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种替诺福韦前药及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，以及它们在制备治疗病毒感染性疾病特别是艾滋病(HIV)感染、乙型肝炎和乙肝病毒引起的疾病的药物中的应用，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种替诺福韦前药或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，及其在医药上的应用。
背景技术
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus)是指引起人类急性肝炎和慢性肝炎的DNA病毒，简称HBV。由于HBV感染直接导致人类严重的肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌，因此，乙型肝炎是人类健康的一大威胁。乙型肝炎病毒DNA(脱氧核糖核酸)，是乙肝病毒的核心物质和病毒复制的基础，核苷类化合物可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链，因此核苷类化合物是治疗乙型肝炎的主要药物，其中包括，西多福韦、阿德福韦、拉米夫定以及替诺福韦(tenofovir)等。替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒感染性疾病。由于替诺福韦在生理pH条件下为双负离子的膦酸基团，故替诺福韦不易透过细胞膜吸收，生物利用度很低，并且还存在剂量依赖性肾毒性，限制了其治疗作用，因此必须通过酯化、成盐等手段制成膦酸酯前药才能用于临床。例如，富马酸替诺福韦酯(Tenofovir disoproxilfumarate)是吉里德科学公司(Gilead Science)研发的第一代口服有效的替诺福韦前药，用于治疗艾滋病感染和乙型肝炎。
由于富马酸替诺福韦酯对由血清酶介导的水解反应高度敏感，不能有效增加作用部位药物浓度，同时在代谢过程释放两当量的具有潜在毒性的甲醛，在临床治疗过程中发现乳酸性酸中毒，严重的肝肿大，以及脂肪代谢障碍等副作用。为了提高替诺福韦前药在血浆中的稳定性，降低其代谢产物-替诺福韦在血浆中的浓度从而降低药物毒性，许多制药公司正在进行研究和开发新一代替诺福韦前药，并已取得了一些成果，有的新型前药已处在I/II临床研究阶段，例如，WO0208241披露了一类用天然氨基酸(单取代)合成的替诺福韦磷酰胺酯前药(例如，GS-7340)，WO2009105513公开了一类新型替诺福韦磷酸双酰胺前药，与替诺福韦磷酸双酯相比，此类新型前药增加了血浆中的稳定性，从而增加了外周血单核细胞(PBMCs)中活性代谢物替诺福韦的累积浓度，提高了治疗效果，例如，GS-7340与替诺福韦酯和替诺福韦相比，GS-7340在PBMCs中产生的活性成分替诺福韦总浓度为替诺福韦酯和替诺福韦的10倍和30倍。然而，GS-7340在血浆中还有一定程度的降解，在血浆中可检测到1-2％的代谢产物-替诺福韦，从而不可避免地存在像替诺福韦酯所产生的毒副作用，导致药物使用的安全性存在问题。因此，进一步研究开发具有高疗效低毒性的替诺福韦前药具有重要意义。本发明从进一步提高替诺福韦前药在血浆中的稳定性设计理念出发，利用双取代氨基酸合成了一系列替诺福韦磷酰胺酯前药，该类前药一方面在血浆中非常稳定，在血浆中完全没有检测到代谢产物-替诺福韦，另一方面，与GS-7340相比，外周血单核细胞(PBMCs)中活性代谢物替诺福韦的浓度显著增加，从而有可能提供一类提高疗效减低毒副作用的新型替诺福韦前药。
发明内容
发明人意外地发现了一些与现有技术相比药效更高而副作用大幅降低的化合物，与GS-7340相比，本发明化合物在血浆中足够稳定，其代谢产物-替诺福韦在血浆中完全检测不到，而其在PBMCs中的浓度反而大大提高了，这样的结果完全出乎本领域技术人员预料之外。
本发明涉及一种如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，
其中：
R1，R2分别为C1-6烷基，或者R1、R2与所连的碳原子形成C3-7环烷基；
R3是氢或C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基；
Ar为取代或非取代的C6-10芳基或6至10元杂芳基。
本发明所述通式(I)所示的化合物可作为替诺福韦的前药，该类前药在血浆中稳定，而且在外周血单核细胞(PBMCs)中的活性代谢物替诺福韦的浓度与GS-7340相比显著提高。
所述的如通式(I)所示的化合物中磷原子具有手性，其构型是S-或R-构型，或者是S-构型和R-构型的混合物。
在本发明的具体实施方案中，如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物中，所述异构体包括互变异构体、顺反异构体、构象异构体、内消旋化合物和具有对映或非对映关系的光学异构体。
在本发明的优选的具体实施方案中公开了具有如下的结构的化合物，但本发明的如通式(I)所示的化合物不仅限于以下结构：
在本发明的优选的具体实施方案中进一步公开了具有如下的结构的手性化合物，但本发明的如通式(I)所示的化合物不仅限于以下结构：
本发明的如通式(I)所示的化合物可经如下方法制备得到：
其中，如通式(II)所示的化合物可通过中国专利ZL01813161.1中提供的方法制备，也可通过本领域的其它常规方法使用替诺福韦制备得到。
手性异构体(I1)可以通过对异构体混合物(I’)的反相柱分离或手性柱分离得到。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物与药学上可接受载体，其中药学上可接受载体可以选自注射用水、冻干粉剂辅料或口服制剂辅料。
本发明另一方面还涉及如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物或前述的药物组合物在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的用途，优选在制备治疗乙型肝炎或乙肝病毒引起的疾病的药物中的用途。
除非有相反陈述，本发明中的术语具有下列的含义：
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
“芳基”指6至10元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，例如苯基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“杂芳基”是指包含1、2、3或4个杂原子，6至10个环原子的杂芳族体系，优选5至6个环原子，其中杂原子包括氧、硫和氮；例如吡啶基、嘧啶基等。“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
具体实施方式
以下将结合具体实施例详细地解释本发明，使得本领域技术人员更全面地理解本专利，具体实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1
步骤1：
在0℃下，向苯酚(5g)和三乙胺(10.1mL)的二氯甲烷(150mL)溶液中，滴加三甲基氯硅烷(6.0g)，滴加结束后，升温至20℃，搅拌反应18小时。滤去白色固体，用二氯甲烷洗涤固体。合并滤液，蒸除溶剂后，得到无色油状苯氧基三甲基硅烷4.2g。
步骤2：
在70℃下，向替诺福韦(1g，从苏州汉德森医药科技有限公司购买)的环丁砜(2.5mL)混浊液中，滴加和DMF(0.1mL)和二氯亚砜(0.73g)，升温至100℃，混合物在100℃下继续反应1.5小时至混合物全部澄清，快速加入苯氧基三甲基硅烷(0.70g)，混合物在100℃下反应1.5小时后，减压蒸除溶剂，得到粘稠状黄色油状液体，甲醇溶解后，用45％的氢氧化钾水溶液调节pH至3，过滤，干燥得到白色粉末状固体IIa 0.7g。MS(m/z)363.96(MH+).
步骤3：
在60℃下，向化合物IIa(600mg)的环丁砜(1mL)混合物中加入DMF(0.1mL)和二氯亚砜(343mg)，混合物在60℃下搅拌反应30分钟至溶解澄清。在0℃下将上述溶液加到氨基酸酯IIIa(750mg，从上海达瑞精细化学品有限公司购买)和二异丙胺(452mg)的二氯甲烷(7mL)溶液中。升温至20℃反应2小时，依次用5％磷酸二氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂得黄色油状粗产物，经柱层析纯化后，得到油状液体产物Ia150mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(m，1H)，8.05(m，1H)，7.36～6.95(m，5H)，6.49(b，2H)，6.22～5.84(m，1H)，5.01(m，1H)，4.42(m，1H)，4.40～3.60(m，3H)，1.52～1.18(m，15H).MS(m/z)491.13(MH+).
手性化合物Ia1和Ia2的制备：
方法一：非手性柱制备：
粗产物Ia(150mg)经HPLC制备分离(制备柱：Waters Symmetry C18，流动相：A：0.02％磷酸水溶液；B：甲醇)后得到50mg化合物Ia1(保留时间：50.65min)：MS(m/z)491.17(MH+)和61mg化合物Ia2(保留时间：47.57min)：MS(m/z)491.10(MH+).
方法二：手性柱制备：
粗产物Ia(150mg)经HPLC制备分离(制备柱：Chiralpak AS-H，流动相：A：正己烷；B：乙醇)后得到62mg化合物Ia1(保留时间：6.53min)和78mg化合物Ia2(保留时间：6.11min)。
实施例2
在60℃下，向IIa(600mg)的环丁砜(1mL)混合物中加入DMF(0.1mL)和二氯亚砜(343mg)，混合物在60℃下搅拌反应30分钟至溶解澄清。在0℃下，将上述溶液加到氨基酸酯IIIb(760mg，从上海达瑞精细化学品有限公司购买)和二异丙胺(452mg)的二氯甲烷(7mL)溶液中。升温至20℃反应2小时，依次用5％磷酸二氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得黄色油状粗产物，经柱层析纯化后，得到油状液体产物Ib 221mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(m，1H)，8.01(m，1H)，7.34～6.95(m，5H)，6.48～6.18(m，1H)，5.84(b，2H)，5.01～4.82(m，1H)，4.42(m，1H)，4.20～3.60(m，5H)，2.68(m，1H)，1.41～1.10(m，12H).
粗产物Ib(100mg)经HPLC制备分离(制备柱：ChiralpakAS-H，流动相：A：正己烷；B：乙醇)后得到35mg化合物Ib1。MS(m/z)489.26(MH+).
实施例3
步骤1：
在0℃下，向对氯苯酚(5g)和三乙胺(10.8mL)的二氯甲烷(150mL)溶液中，滴加三甲基氯硅烷(6.3g)，滴加结束后，升温至20℃，搅拌反应18小时。蒸除溶剂后，得到无色油状对氯苯氧基三甲基硅烷5.1g。
步骤2：
在70℃下，向替诺福韦(1g)的环丁砜(2.5mL)混浊液中，滴加DMF(0.1mL)和二氯亚砜(0.73g)，升温至100℃，混合物在100℃下继续反应1.5小时至混合物全部澄清，加入对氯苯氧基三甲基硅烷(0.77g)，混合物在100℃下反应1.5小时后，减压蒸除溶剂，得到粘稠状黄色油状液体，加甲醇溶解(2mL)后，于0℃用45％的氢氧化钾水溶液调节pH至3，过滤，干燥得到白色粉末状固体IIc 800mg。MS(m/z)398.05(MH+).
步骤3：
在60℃下，向IIc(600mg)的环丁砜(1mL)混合物中加入DMF(0.1mL)和二氯亚砜(343mg)，混合物在60℃下搅拌反应30分钟至溶解澄清。在0℃下，将上述溶液加到氨基酸酯IIIa(731mg)和二异丙胺(452mg)的二氯甲烷(7mL)溶液中。升温至20℃反应2小时，依次用5％磷酸二氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得一黄色油状粗产物，经柱层析纯化后得到油状液体产物Ic 121mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(m，1H)，8.01(m，1H)，7.28(m，1H)，7.22(m，1H)，7.15～7.13(m，1H)，6.94(m，1H)，5.88(b，2H)，5.07(m，2H)，4.42(m，1H)，4.21(m，1H)，3.90～3.81(m，2H)，3.71～3.54(m，1H)，1.56～1.24(m，15H).
粗产物Ic(70mg)经HPLC制备分离(制备柱：Chiralpak AS-H，流动相：A：正己烷；B：乙醇)后得到21mg化合物Ic1。MS(m/z)525.26(MH+).
实施例4
步骤1：
在0℃下，向对甲氧基苯酚(5g)和三乙胺(10.8mL)的二氯甲烷(150mL)溶液中，滴加三甲基氯硅烷(6.3g)，升温至20℃搅拌反应18小时。蒸除溶剂后，得到无色油状对甲氧苯氧基三甲基硅烷4.7g。
步骤2：
在70℃下，向替诺福韦(1g)的环丁砜(2.5mL)混浊液中，滴加和DMF(0.1mL)和二氯亚砜(0.73g)，升温至100℃，混合物在100℃下继续反应1.5小时至混合物全部澄清，加对甲氧苯氧基三甲基硅烷(0.75g)，混合物在100℃下反应1.5小时后，减压蒸除溶剂，得到粘稠状黄色油状液体，加甲醇溶解(2mL)后，于0℃用45％的氢氧化钾水溶液调节pH至3，过滤，干燥得到白色粉末状固体IId 600mg。MS(m/z)394.11(MH+).
步骤3：
在60℃下，向IId(300mg)的环丁砜(1mL)混合物中加DMF(0.1mL)和二氯亚砜(181mg，1.52mmol)，混合物在60℃下搅拌反应30分钟至溶解澄清。在0℃下将上述溶液加到氨基酸酯IIIa(386mg)和二异丙胺(343mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中。升温至20℃，反应2小时，依次用5％磷酸二氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得黄色油状粗产物，经柱层析纯化后得到油状液体产物Id 40mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(m，1H)，8.04(m，1H)，7.12～6.85(m，4H)，5.86(b，2H)，5.06(m，1H)，4.42(m，1H)，4.18(m，1H)，4.08～3.94(m，3H)，3.82(m，3H)，3.77～3.61(m，1H)，1.55～1.17(m，15H).
粗产物Id(30mg)经HPLC制备分离(制备柱：Chiralpak AS-H，流动相：A：正己烷；B：乙醇)后得到12mg化合物Id1。MS(m/z)521.23(MH+).
实施例5
按合成化合物Ic和Ic1类似的方法，合成了化合物Ie和Ie1。
Ie：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(m，1H)，8.04(s，1H)，7.96(m，1H)，7.84(m，1H)，7.62(m，1H)，7.52～7.33(m，4H)，5.78(b，2H)，5.04～4.98(m，1H)，4.38～3.71(m，6H)，1.57～1.06(m，15H).
Ie1：MS(m/z)541.11.
实施例6
按合成化合物Ic和Ic1类似的方法，合成了化合物If和If1。
If：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(m，1H)，8.02(s，1H)，7.81～7.66(m，4H)，7.49～7.41(m，2H)，7.31～7.06(m，1H)，5.72(b，2H)，5.06～4.99(m，1H)，4.43～4.35(m，1H)，4.19～3.91(m，4H)，3.74～3.65(m，1H)，1.57～1.20(m，15H).
If1：MS(m/z)541.10.
实施例7
按合成化合物Ic和Ic1类似的方法，合成了化合物Ih和Ih1。
Ih：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(m，1H)，7.95(m，1H)，7.00～6.95(m，3H)，5.83(b，2H)，5.05～4.99(m，2H)，4.35～4.31(m，1H)，4.23～4.17(m，1H)，4.01～3.83(m，3H)，3.80～3.77(m，1H)，2.35(s，3H)，2.31(s，3H)，1.33～1.19(m，15H).
Ih1：MS(m/z)519.15.
实施例8
按合成化合物Ic和Ic1类似的方法，合成了化合物Ii和Ii1。
Ii：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(m，1H)，8.00(m，1H)，7.17(m，1H)，7.02(m，1H)，6.97(m，2H)，5.71(b，2H)，5.06(m，1H)，4.43(m，1H)，4.20(m，1H)，4.06～3.84(m，3H)，3.72～3.61(m，1H)，1.56～1.22(m，15H).
Ii1：MS(m/z)509.25.
实施例9
按合成化合物Ic和Ic1类似的方法，合成了化合物Ij和Ij1。
Ij：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(m，1H)，8.06(s，1H)，7.58(m，2H)，7.52(m，2H)，5.89(b，2H)，5.02～4.96(m，1H)，4.43～4.36(m，2H)，4.04～3.91(m，4H)，1.58～1.23(m，15H).
IJ1：MS(m/z)559.08.
实施例10：Ia1富马酸盐的制备
在20℃下，向一个单口烧瓶中依次加入化合物Ia1(480mg)，富马酸(120mg)和乙腈，升温到60℃并在此温度下搅拌直至固体全部溶解，继续搅拌5分钟，冷却至20℃，过滤，得白色颗粒状固体Ia1富马酸盐490mg。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.21(m，2H)，7.11(m，1H)，6.67(m，2H)，6.57(s，2H)，4.77(m，1H)，4.29(m，1H)，4.17(m，1H)，4.06(m，1H)，3.93(m，1H)，1.07(m，6H)，1.21(m，9H).
实施例11：抗病毒实验
1、体外抗乙型肝炎病毒活性研究
以HepG 2.2.15细胞为乙型肝炎病毒载体，测定化合物抑制乙型肝炎病毒进行DNA复制的能力。
测试方法：HepG 2.2.15细胞种96孔培养板，24小时后按不同稀释度分别加入样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔，加药72小时后分别更换含不同稀释浓度样品的培养液，于加药后第6天分别收集细胞上清及2.2.15细胞，采用点杂交的方法检测细胞中HBV DNA复制程度，计算IC50(结果见表1)。
2、细胞毒性试验
测试方法：HepG 2.2.15细胞种96孔培养板，按不同稀释度分别加入样品及阳性对照药，于加药后第6天加CellTiter-Blue(Promega，Catalog #G8081)，使用Flexstation 3仪测得荧光读数，计算CC50(结果见表1)。
表1、各化合物的HBV抑制率和细胞毒性结果
化合物 IC50(nM) Toxicity CC50(nM)
阳性对照GS-7171(混合物) 35 ＞10000
阳性对照GS-7340(手性) 14 ＞10000
Ia(混合物) 21 ＞10000
Ia1(手性) 5.0 ＞10000
Ia2(手性) 32 ＞10000
Ib1(手性) 15 ＞10000
Ic1(手性) 5.3 ＞10000
Id1(手性) 6.2 ＞10000
Ie1(手性) 5.7 ＞10000
If1(手性) 7.5 ＞10000
Ih1(手性) 5.9 ＞10000
Ii1(手性) 8.3 ＞10000
Ij1(手性) 7.0 ＞10000
阳性对照药使用的是中国授权专利ZL01813161.1的实施例2和实施例3中公开的化合物GS-7171和GS-7340，其中GS-7171可拆分成两个非对映异构体GS-7340和GS-7339，GS7340药效更佳。
3.实验结论
实验结果显示化合物Ia1、Ib1、Ic1、Id1、Ie1、If1、Ih1、Ii1和Ij1对乙型肝炎病毒DNA复制具有强烈的抑制作用，但没有细胞毒性，其中化合物Ia1、Ic1、Id1、Ie1、If1、Ih1、Ii1和Ij1对乙型肝炎病毒DNA复制的抑制作用优于阳性化合物GS7340。
实施例12：酸性介质和模拟胃液中的稳定性试验
1、试剂和原料以及来源
名称 含量 厂家
胃蛋白酶 1∶3000倍 上海润捷化学试剂有限公司
HCl 36％ 江苏强盛化工有限公司
醋酸铵 98.0％ 国药集团化学试剂有限公司
GS-7340 98.7％ 上海源力生物技术有限公司合成
Ia1 98.7％ 上海源力生物技术有限公司合成
2、试剂的配制
2.1盐酸溶液(pH 2.0)
精密量取4.5mL 36％盐酸到1L容量瓶中，加水至刻度，摇匀备用，标示为储备液。再精密量取10mL上述溶液至50mL的容量瓶中，加水至刻度，摇匀，测量pH为2.0，标示为盐酸溶液。
2.2模拟胃液(pH 2.0)
精密量取储备液10mL至50mL容量瓶中，再精确称取500.0mg的胃蛋白酶至50mL容量瓶中，加水至刻度，超声溶解(此时溶液不澄清)，过滤既得澄清溶液。标示为模拟胃液。
2.3样品溶液的配制
2.3.1GS-7340盐酸溶液
精密称取5.0mg GS-7340到5mL容量瓶中，先加2.5mL异丙醇至容量瓶中，振摇溶解，然后加盐酸溶液(pH 2.0)至刻度。振荡摇匀，过滤备用。
2.3.2GS-7340模拟胃液溶液
精密称取5.0mg GS-7340到5mL容量瓶中，先加2.5mL异丙醇至容量瓶中，振摇溶解，然后加模拟胃液至刻度。振荡摇匀，过滤备用。
2.3.3Ia1盐酸溶液
精密称取5.0mg Ia1到5mL容量瓶中，先加2.5mL异丙醇至容量瓶中，振摇溶解，然后加盐酸溶液(pH 2.0)至刻度。振荡摇匀，过滤备用。
2.3.4Ia1模拟胃液溶液
精密称取5.0mg Ia1到5mL量瓶中，先加2.5mL异丙醇至容量瓶中，振摇溶解，然后加模拟胃液至刻度。振荡摇匀，过滤备用。
2.4样品溶液的取样
把配制好的样品装入进样小瓶后马上进样，作为初始样品。与此同时把剩余的样品马上放入已达到和处于稳定37度的恒温箱里，6.0小时后取样进高效液相。
化合物Ia1和GS-7340在酸介质和模拟胃液中的稳定性结果见表2。
表2、化合物Ia1和GS-7340在酸介质和模拟胃液中的稳定性结果
3、实验结论
实验结果表明，与用单取代氨基酸制得的替诺福韦磷酰胺酯前药(GS-7340)相比，用双取代氨基酸制得的替诺福韦磷酰胺酯前药(Ia1)在酸介质和模拟胃液中的稳定性显著提高。
实施例13：替诺福韦前药在新鲜人全血中的代谢稳定性和在PBMCs细胞中的分布试验
1、材料
化合物：化合物Ia1和GS-7340
2、试验方法
在37℃条件下，将不同替诺福韦前药和新鲜人全血共同孵育，分别在孵育1小时、2小时后分离血浆和PBMC细胞(Ficoll密度梯度离心法)，测定血浆和PBMCs细胞中药物原形及代谢物替诺福韦的浓度，细胞计数仪计算PBMCs细胞，并以每个PBMC细胞为200fL计算细胞内药物浓度。
3、血浆/PBMC样品处理
向100μL血浆样品或PBMC样品中分别加入20μL内标溶液(400ng/mL SN-38溶液)，5.0μL甲醇-水(50∶50，v/v)和200μL乙腈，涡流混匀1min，离心5min(14000rpm)。取20μL上清液和180μl流动相混匀，涡流1min，取10μL进行LC/MS/MS分析。
替诺福韦前药在新鲜人全血中的代谢稳定性和在PBMCs细胞中的分布结果见表3。
表3、替诺福韦前药在新鲜人全血中的代谢稳定性和在PBMCs细胞中的分布结果
注：PAMA为前药的活性代谢产物-替诺福韦
4、实验结论
从表3可以看出，阳性对照物GS-7340在与新鲜人全血共同孵育后，在血浆中检测到一定量的活性代谢产物-替诺福韦，并且随着孵育时间的延长，在血浆中所释放的活性代谢产物-替诺福韦成倍增长，而本发明的化合物Ia1在与新鲜人全血共同孵育后，完全没有检测到活性代谢产物-替诺福韦，并且即使随着孵育时间的延长，在血浆中始终也未检测到活性代谢产物-替诺福韦，说明化合物Ia1在血浆中的稳定性显著优于阳性对照物GS-7340，因此，与阳性对照物GS-7340相比，本发明的化合物Ia1在降低因血浆中代谢生产替诺福韦所产生的毒副作用方面具有显著的优越性。
从表3还可以看出，随着孵育时间的延长，本发明化合物Ia1在外周血单核细胞(PBMCs)中的活性代谢产物-替诺福韦的浓度显著增大，而GS-7340在外周血单核细胞(PBMCs)中的活性代谢产物-替诺福韦的浓度基本上不随孵育时间的延长而增加。本发明化合物Ia1经2小时孵育后在外周血单核细胞(PBMCs)中的活性代谢产物-替诺福韦的浓度大约是阳性对照物GS-7340的三倍。因此，与阳性对照物GS-7340相比，本发明的化合物Ia1在疗效方面也具有显著的优越性。
实施例14：抗艾滋病(HIV)病毒实验
1、目的：评价三个化合物对HIV的活性和细胞毒性EC50、CC50值
2、材料和方法：
2.1材料
化合物：化合物Ia1、GS-7340和替诺福韦酯
RPMI培养基(Invitrogen 21969-035)
DMEM培养基(Invitrogen 21969-035)
谷氨酸200mM(Invitrogen 25030)
胎牛血清((Invitrogen 16000-044)
盘尼西林/链霉素((Invitrogen 15140-122)
DPBS缓冲液(Invitrogen 14190-094)
胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen 25200)
台盼蓝Sigma T8154
DMSO Sigma D2650
MUG Biochemika 69590
2.2试验方法
1)MT-2细胞感染HIV-1(IIIb)形成感染复数(MOI)0.01TCID50每细胞
2)将病毒和细胞混合物在384孔板中孵育3天
3)用于细胞毒性检测的细胞在384孔板中孵育3天
4)将上清转移到新孔板中然后加入报告细胞(Hela)共同孵育24h
5)检测beta-GAL活性评价药物抗HIV活性
6)未加入病毒的细胞孵育三天后检测luminescent信号评价细胞毒性
7)按以下方程计算抗病毒活性和细胞毒性
抗病毒活性(％)＝100-(检测值-最高值)/(最低值-最高值)*100
细胞毒性(％)＝100-(检测值-最高值)/(最低值-最高值)*100
8)使用Graphpad Prism 5拟合曲线，计算EC50、CC50值(结果见表4)。
表4、化合物抗HIV病毒活性和细胞毒性结果
化合物 EC50(nM) Toxicity CC50(μM)
阳性对照(GS-7340) 12 ＞150
阳性对照(替诺福韦酯) 11 16.9
Ia1(手性) 8 ＞150
3.实验结论
实验结果显示化合物Ia1对HIV病毒具有强烈的抑制作用，但没有细胞毒性。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通本领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (9)

1.一种如通式(I)所示的化合物或其可药用盐，
其中：
R1，R2分别为甲基；R3是异丙基；Ar为取代或非取代的C6-10芳基，当被取代时，取代基为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基；化合物中磷原子具有手性，其构型是S-构型。
2.如下所示的化合物或其可药用盐，其选自：
3.一种如式(Ia1)所示的化合物或其可药用盐，
4.一种药物组合物，其含有根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其可药用盐与药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药学上可接受载体选自注射用水、冻干粉剂辅料或口服制剂辅料。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备治疗艾滋病感染、乙型肝炎或乙肝病毒引起的疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求4或5所述的药物组合物在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求4或5所述的药物组合物在制备治疗艾滋病感染、乙型肝炎或乙肝病毒引起的疾病的药物中的用途。
CN201380039212.4A 2012-08-30 2013-07-10 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 Active CN104903334B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201380039212.4A CN104903334B (zh) 2012-08-30 2013-07-10 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210315565 2012-08-30
CN201210315565X 2012-08-30
CN2013100416474 2013-02-01
CN201310041647.4A CN103665043B (zh) 2012-08-30 2013-02-01 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
CN201380039212.4A CN104903334B (zh) 2012-08-30 2013-07-10 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
PCT/CN2013/079123 WO2014032481A1 (zh) 2012-08-30 2013-07-10 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104903334A CN104903334A (zh) 2015-09-09
CN104903334B true CN104903334B (zh) 2017-03-15

Family

ID=50182457

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710515347.3A Active CN107312039B (zh) 2012-08-30 2013-02-01 一种替诺福韦前药的制备方法
CN201310041647.4A Active CN103665043B (zh) 2012-08-30 2013-02-01 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
CN201380039212.4A Active CN104903334B (zh) 2012-08-30 2013-07-10 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710515347.3A Active CN107312039B (zh) 2012-08-30 2013-02-01 一种替诺福韦前药的制备方法
CN201310041647.4A Active CN103665043B (zh) 2012-08-30 2013-02-01 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9908908B2 (zh)
EP (1) EP2891658B1 (zh)
JP (1) JP6335172B2 (zh)
KR (1) KR102057751B1 (zh)
CN (3) CN107312039B (zh)
AU (1) AU2013307899B2 (zh)
BR (1) BR112015003778B1 (zh)
CA (1) CA2882201C (zh)
ES (1) ES2635564T3 (zh)
RU (1) RU2664534C9 (zh)
TW (1) TWI593700B (zh)
WO (1) WO2014032481A1 (zh)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107312039B (zh) * 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
WO2015161785A1 (zh) * 2014-04-21 2015-10-29 四川海思科制药有限公司 氨基磷酸酯类衍生物制备方法及其中间体和中间体的制备方法
WO2015197006A1 (zh) * 2014-06-25 2015-12-30 四川海思科制药有限公司 一种取代的氨基酸硫酯类化合物、其组合物及应用
CN105399771B (zh) * 2014-07-21 2020-11-24 江苏豪森药业集团有限公司 替诺福韦前药晶型及其制备方法和用途
CN106188139B (zh) * 2015-05-29 2020-02-18 江苏天士力帝益药业有限公司 替诺福韦单苄酯磷酸酰胺前药、其制备方法及应用
KR102163611B1 (ko) 2015-08-10 2020-10-08 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항바이러스 베타-아미노산 에스테르 포스포디아미드 화합물
TWI620754B (zh) * 2015-08-26 2018-04-11 Method for preparing amino phosphate derivative and preparation method thereof
TWI616453B (zh) * 2015-08-27 2018-03-01 Substituted amino acid thioester compounds, compositions and uses thereof
CN106699812A (zh) * 2015-11-12 2017-05-24 江苏豪森药业集团有限公司 替诺福韦前药的制备和纯化方法
CN106800573B (zh) * 2015-11-25 2020-03-10 四川海思科制药有限公司 一种核苷酸膦酸酯一水合物及其制备方法和在医药上的应用
WO2017100108A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
CN106866737B (zh) * 2015-12-11 2020-11-20 南京圣和药物研发有限公司 膦酸衍生物及其应用
EP3390413B1 (en) * 2015-12-15 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral oxime phosphoramide compounds
EP3411378B1 (en) * 2016-02-02 2020-03-25 Sandoz AG Crystalline forms of tenofovir alafenamide monofumarate
CN109071588B (zh) 2016-03-25 2021-07-06 江苏天士力帝益药业有限公司 尿苷类磷酰胺前药、其制备方法及其在医药上的应用
CN107488196B (zh) * 2016-06-13 2021-05-11 广东东阳光药业有限公司 一种磷酸酯的制备方法
CN107488195B (zh) * 2016-06-13 2021-05-11 广东东阳光药业有限公司 一种磷酸酯的制备方法
US10449208B2 (en) * 2016-08-25 2019-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral prodrugs of tenofovir
EP3532069A4 (en) * 2016-10-26 2020-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. ARYL-AMIDE PHOSPHODIAMIDE COMPOUNDS ANTIVIRALS
WO2018082503A1 (zh) * 2016-11-02 2018-05-11 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环化合物及其制备方法和用途
KR20190100249A (ko) 2016-12-22 2019-08-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항바이러스 벤질-아민 포스포디아미드 화합물
AU2017379850B2 (en) * 2016-12-22 2022-03-24 Msd International Gmbh Antiviral aliphatic ester prodrugs of tenofovir
TWI784370B (zh) * 2017-01-31 2022-11-21 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
CN108686211A (zh) * 2017-04-12 2018-10-23 成军 一种治疗肝纤维化的药物和治疗方法
CN109384814B (zh) * 2017-08-14 2022-04-29 江苏豪森药业集团有限公司 新型替诺福韦前药的纯化方法
CN107655987B (zh) * 2017-09-08 2020-11-03 厦门蔚扬药业有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的hplc检测方法
CN108101943B (zh) * 2018-02-28 2020-11-24 顾世海 一种替诺福韦前药或可药用盐及其在医药上的应用
WO2020018399A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphinic amide prodrugs of tenofovir
CN110938095A (zh) * 2018-09-21 2020-03-31 正大天晴药业集团股份有限公司 一种新型替诺福韦混合酯-酰胺前药
CN110917197A (zh) * 2019-12-31 2020-03-27 常州恒邦药业有限公司 一种替诺福韦酯与恩曲他滨的药物组合物及其制备方法
WO2021216427A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide prodrug compounds
CN112358503A (zh) * 2020-05-14 2021-02-12 南京天海医药科技有限公司 替诺福韦类衍生物制备方法与应用
CN114262348A (zh) * 2020-09-16 2022-04-01 上海本仁科技有限公司 环状核苷磷酸酯类化合物及其应用
CN113501846A (zh) * 2021-06-10 2021-10-15 江苏豪森药业集团有限公司 艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物、晶型及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1443189A (zh) * 2000-07-21 2003-09-17 吉里德科学公司 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法
CN1810816A (zh) * 2006-03-07 2006-08-02 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组具有抑制hiv－1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物
CN1947796A (zh) * 2005-10-13 2007-04-18 江苏正大天晴药业股份有限公司 化学修饰的阿德福韦和泰诺福韦
WO2009105513A2 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 Gilead Sciences, Inc. Novel compounds and methods for therapy

Family Cites Families (259)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
US5650510A (en) 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
AU8092587A (en) 1986-11-18 1988-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Synthesis of purin-9-ylalkylenoxymethyl phosphonic acids
IL84477A (en) 1986-11-18 1995-12-08 Bristol Myers Squibb Co History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them
CA2083386C (en) 1990-06-13 1999-02-16 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
ATE167679T1 (de) 1990-09-14 1998-07-15 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von phosphonaten
GB9026164D0 (en) 1990-12-01 1991-01-16 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
GB9205917D0 (en) 1992-03-18 1992-04-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5278153A (en) 1992-05-18 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl and heteroaryl (phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method
US5849905A (en) 1994-11-23 1998-12-15 Centre National De La Recherche Scientifique Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
WO1994004143A1 (en) 1992-08-17 1994-03-03 Alcon Laboratories, Inc. Substituted hydrindanes for the treatment of angiogenesis-dependent diseases
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226879D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
IL108524A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Imidazodiazepine analogs
EP0719273B1 (en) 1993-09-17 2010-11-03 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
AU690587B2 (en) 1993-09-17 1998-04-30 Gilead Sciences, Inc. Method for dosing therapeutic compounds
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5659023A (en) 1995-02-01 1997-08-19 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogues
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
JPH08328191A (ja) 1995-05-31 1996-12-13 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
EP0854712B1 (en) 1995-10-11 2003-05-07 Avicena Group, Inc. Use of creatine analogues for the treatment of disorders of glucose metabolism
US5998457A (en) 1995-10-26 1999-12-07 Avicena Group, Inc. Creatine analogues for treatment of obesity
WO1997017969A1 (en) 1995-11-16 1997-05-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
CA2239020A1 (en) 1995-12-29 1997-07-10 Norbert W. Bischofberger Nucleotide analogs
US5717095A (en) 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US6235760B1 (en) 1996-03-25 2001-05-22 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US5874577A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
CA2261619C (en) 1996-07-26 2006-05-23 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5733788A (en) 1996-07-26 1998-03-31 Gilead Sciences, Inc. PMPA preparation
DE19637019A1 (de) 1996-09-12 1998-03-19 Bayer Ag Nickel-Katalysatoren für die Polymerisation
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
DE19653646A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
DE19712248A1 (de) 1997-03-24 1998-10-01 Basf Ag Verfahren zur Derivatisierung ethylenisch ungesättigter Polyermisate in wässriger Dispersion
CA2596320C (en) 1997-07-25 2008-12-23 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog compositions
ID24701A (id) 1997-07-25 2000-08-03 Gilead Sciences Inc Komposisi dan metode sintesis analog nukleotida
CN1209368C (zh) 1998-02-17 2005-07-06 日本化药株式会社 新的乙酰胺衍生物及其用途
WO1999045016A2 (en) 1998-03-06 1999-09-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
KR100818845B1 (ko) 1998-09-09 2008-04-01 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 신규한 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 헤테로방향족 억제제
ATE240944T1 (de) 1998-09-22 2003-06-15 Degussa Verfahren zur herstellung von imidazolidin-2,4- dionen
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
HUP0402506A3 (en) 1998-12-24 2007-05-29 Metabasis Therapeutics Inc A combination of fbpase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
JP2001031690A (ja) 1999-05-17 2001-02-06 Kohjin Co Ltd ジモルホリデイト誘導体
JP2001031691A (ja) 1999-05-17 2001-02-06 Kohjin Co Ltd ９−（２−ホスホニルメトキシアルキル）アデニンの製造法
US6248884B1 (en) 1999-06-03 2001-06-19 The Perkin-Elmer Corporation Extended rhodamine compounds useful as fluorescent labels
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
EP1065207A1 (en) 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them
US6465649B1 (en) 1999-08-18 2002-10-15 Gilead Sciences, Inc. Methods for the dealkylation of phosphonate esters
DE19953136A1 (de) 1999-11-04 2001-05-10 Aventis Cropscience Gmbh Benzoylcyclohexandione und Benzoylpyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
AU3540101A (en) 2000-01-07 2001-07-16 Universitaire Instelling Antwerpen Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
US6797504B1 (en) 2000-09-08 2004-09-28 Dendreon San Diego Llc Inhibitors of serine protease activity of matriptase or MTSP1
JP2003525944A (ja) 2000-03-08 2003-09-02 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規アリールフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤
US6958355B2 (en) 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6768008B2 (en) 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
AU7549501A (en) 2000-06-16 2002-01-02 Biogen Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
CA2412142A1 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Metabasis Therapeutics, Inc. A combination of fbpase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
AU2001271905A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 The Research Foundation Of State University Of New York 9-substituted adenine derivatives as prodrug regulators of cell and tissue function
FR2812646A1 (fr) 2000-08-04 2002-02-08 Rhodia Chimie Sa Composition polyisocyanate obtenue par polymerisation de monomeres isocyanates et composes polyisocyanates masques
US7157596B2 (en) 2000-09-08 2007-01-02 Dendreon Corporation Inhibitors of serine protease activity of matriptase or MTSP1
JP2004509103A (ja) 2000-09-11 2004-03-25 セプレイコー　インコーポレイテッド モノアミン受容体及び輸送体のリガンドならびにその使用方法
US7294637B2 (en) 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
MY141789A (en) 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
AU2002316135B9 (en) 2001-05-18 2009-05-28 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
WO2002096892A1 (fr) 2001-05-31 2002-12-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives d'oxadiazole et medicaments contenant ces composes comme ingredient actif
JP2005509594A (ja) 2001-07-13 2005-04-14 バーチャル ドラッグ ディヴェロップメント、インコーポレイティッド Ｎａｄシンテターゼ阻害剤およびその使用
AU2002332659A1 (en) 2001-08-21 2003-03-03 Sepracor, Inc. 2-substituted piperidines that are ligands for monoamine receptors and transporters
FR2829137B1 (fr) 2001-08-28 2003-12-19 Rhodia Chimie Sa Procede de polymerisation radicalaire realise en presence de composes disulfures
JP2005519983A (ja) 2001-11-14 2005-07-07 バイオクリスト・ファマシューティカルズ インク． ヌクレオシド、その調製、及び、ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのその使用
GB0129945D0 (en) 2001-12-13 2002-02-06 Mrc Technology Ltd Chemical compounds
DE60315023T2 (de) 2002-04-26 2008-04-03 Gilead Sciences, Inc., Foster City Anreicherung in der zelle an phosphonat analoga von hiv protease inhibitor verbindungen und die verbindungen selbst
JP4332496B2 (ja) 2002-05-13 2009-09-16 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｐｍｅａおよびｐｍｐａ環生成合成
IL164809A0 (en) 2002-05-13 2005-12-18 Metabasis Therapeutics Inc Novel phosphonic acid basdrugs of pmea and its analogues
US6825348B2 (en) 2002-06-25 2004-11-30 Academia Sinica Antiviral compounds
CN1465582A (zh) 2002-07-01 2004-01-07 中国人民解放军军事医学科学院放射医 核苷酸类似物、含它的药物组合物及其用途
FR2844264B1 (fr) 2002-09-11 2006-10-20 Rhodia Chimie Sa Nouveaux composes comprenant un groupement thiocarbonylsulfanyle utiles pour la synthese de composes alpha-perfluoroalkylamines par voie radicalaire
RU2005108601A (ru) 2002-09-26 2006-01-20 Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. (Kr) (+)-транс-изомеры(1-фосфонометокси-2-алкилциклопропил)метилнуклеозидные производные, способ получения их стереоизомеров и применение указанных соединений в качестве противовирусных средств
EP1578754A4 (en) 2002-10-30 2006-07-19 Makscientific Llc ROTARY PHOSPHOLIPIDS SUBSTITUTED ANTIPROTOZOOSES
CN1425680A (zh) 2002-12-27 2003-06-25 李志海 核苷酸类似物组合物及制备方法
CN105596356A (zh) * 2003-01-14 2016-05-25 吉里德科学公司 用于联合抗病毒治疗的组合物和方法
CN1523028A (zh) 2003-02-18 2004-08-25 田镇华 一种新型的膦酸酯－核苷酸化合物
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
GB0311406D0 (en) 2003-05-17 2003-06-25 Queen Mary & Westfield College Substituted phosphonate fluorescent sensors,and use thereof
EA011948B1 (ru) * 2003-06-16 2009-06-30 Инститьют Оф Оргэник Кемистри Энд Байокемистри, Экэдеми Оф Сайэнс Оф Зе Чек Рипаблик Фосфонатзамещенные пиримидиновые соединения (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения вирусной инфекции
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
JP2007500727A (ja) 2003-07-30 2007-01-18 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス処置のための核酸塩基ホスホネートアナログ
DE10337761A1 (de) 2003-08-14 2005-03-17 Bioagency Ag Phosphororganische 4-Iminohydantoinderivate
US7427624B2 (en) 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
FR2861726B1 (fr) 2003-11-04 2006-03-10 Rhodia Cons Spec Ltd Procede diastereoselectif de preparation d'olefines par la reaction d'horner-wadsworth-emmons mettant en oeuvre un phosphonate particulier qui ameliore la diastereoselectivite a toutes temperatures y compris a temperature ambiante
US7834043B2 (en) 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050143349A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Quatrx Pharmaceuticals Co. Phosphorus containing compounds useful for the regulation of LDL and Lp(a) levels
PT2204374E (pt) 2003-12-30 2012-09-17 Gilead Sciences Inc Fosfonatos nucleosídeos e seus análogos para o tratamento de infecções com hpv
CA2555213C (en) 2004-02-17 2009-12-01 Devron R. Averett Nucleoside phosphonate derivatives useful in the treatment of hiv infections
FR2867187B1 (fr) 2004-03-02 2007-10-12 Centre Nat Rech Scient Procede utile pour la preparation de benzazepines et derives de celles-ci.
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
US7378532B2 (en) 2004-03-26 2008-05-27 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Fused pyrazolyl compound
CN103374041B (zh) 2004-06-08 2017-05-10 症变治疗公司 路易斯酸介导的环状酯的合成
CN100338080C (zh) 2004-06-16 2007-09-19 山东中科泰斗化学有限公司 9－[2－(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤双环醇酯及其制备方法
UA93354C2 (ru) * 2004-07-09 2011-02-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Местный противовирусный препарат
ITFI20040173A1 (it) 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Profarmaci attivati da dna polimerasi dipendenti da rna
JP4590228B2 (ja) 2004-08-17 2010-12-01 富士フイルム株式会社 インク組成物、インクジェット用インク及びインクジェット用インクセット
CN1634943A (zh) 2004-11-05 2005-07-06 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组非环核苷酸类似物及其合成方法和在抗病毒中的应用
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
CN1796393A (zh) 2004-12-24 2006-07-05 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 核苷酸类似物
WO2007084157A2 (en) 2005-03-23 2007-07-26 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside prodrugs for treating viral infections
WO2006102594A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside prodrugs for treating viral infections
WO2006130217A2 (en) 2005-04-01 2006-12-07 The Regents Of The University Of California Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates
EP1879657A2 (en) 2005-04-25 2008-01-23 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of compounds to enhance processivity of telomerase
FR2884823A1 (fr) 2005-04-26 2006-10-27 Rhodia Chimie Sa Procede de procede d'adenine hydroxypropylenee optiquement active
US20100216822A1 (en) 2005-06-13 2010-08-26 Brightgene Bio-Medical Technology Co., Ltd. Nucleotide Analogue Prodrug and the Preparation Thereof
WO2007002808A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Gilead Sciences, Inc. Anti-nonmelanoma carcinoma compounds, compositions, and methods of use thereof
WO2007002912A2 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Gilead Sciences, Inc. Anti-proliferative compounds, compositions, and methods of use thereof
WO2007009236A1 (en) 2005-07-20 2007-01-25 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
US7737273B2 (en) 2005-07-26 2010-06-15 Hetero Drugs Limited Process for acyclic phosphonate nucleotide analogs
WO2007013086A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of tenofovir disoproxil fumarate
CA2616314A1 (en) 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv
WO2007044565A2 (en) 2005-10-06 2007-04-19 University Of Massachusetts Composition and synthesis of new reagents for inhibition of hiv replication
CN1966514A (zh) 2005-11-14 2007-05-23 北京美倍他药物研究有限公司 新的无环核苷膦酸酯及其医药用途
CN100567315C (zh) 2005-12-19 2009-12-09 北京美倍他药物研究有限公司 无环核苷膦酸的前体药物
JP2009526850A (ja) 2006-02-14 2009-07-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染を治療するためのヌクレオシドアリールホスホルアミデート
CN101033238B (zh) 2006-03-06 2011-02-16 中国科学院上海药物研究所 嘌呤类化合物双氨基酸酯的制备方法和用途
WO2007111994A2 (en) 2006-03-22 2007-10-04 Syndexa Pharmaceuticals Corporation Compounds and methods for treatment of disorders associated with er stress
EP2012799B1 (en) 2006-05-03 2016-08-24 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates
ES2553154T3 (es) 2006-05-09 2015-12-04 Novo Nordisk A/S Derivado de la insulina
AU2007254309B2 (en) 2006-05-16 2012-05-03 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for treating hematological malignancies
US20100004287A1 (en) 2006-05-22 2010-01-07 Merck Frosst Canada Ltd. Cyclic Derivatives as Inhibitors of Stearoyl-Coenzyme a Delta-9 Desaturase
CN101085785B (zh) 2006-06-06 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 用于治疗乙型肝炎的嘌呤类化合物及其制备方法和用途，以及包括该化合物的组合物
WO2007143823A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
CN101089004A (zh) 2006-06-13 2007-12-19 上海舒盟化学科技有限公司 一种新型的膦酸酯－核苷酸化合物
US7754745B2 (en) 2006-06-13 2010-07-13 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclopentane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
DK2038290T3 (da) 2006-07-07 2013-12-02 Gilead Sciences Inc Modulatorer af toll-lignende receptor 7
WO2008007392A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Matrix Laboratories Limited Process for the preparation of tenofovir
JP2009544611A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのリン誘導体
IL178645A0 (en) 2006-10-16 2007-02-11 Ariel University Res And Dev C Dendrimeric platform for controlled release of drugs
FR2908133B1 (fr) 2006-11-08 2012-12-14 Centre Nat Rech Scient Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux
CN101190927B (zh) 2006-11-30 2012-04-18 天津天士力集团有限公司 9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤单特戊酰氧甲酯的制备方法
CN101190935B (zh) 2006-12-01 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 用于病毒性感染的化合物
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
CN101003550B (zh) 2006-12-30 2010-05-19 河南省分析测试研究中心 8-卤代腺嘌呤类核苷化合物、合成方法和其药物用途
CL2008000070A1 (es) 2007-01-17 2008-07-25 Lg Life Sciences Ltd Monosal del acido maleico (3-[({1-[(2-amino-9h-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3 lambda 5-fosfanon-1-il-pivalato; composicion farmaceutica que comprende a dicha monosal; y uso para el tratamiento del virus h
EP2115140B8 (en) 2007-01-31 2017-01-25 Chongxi Yu Positively charged water-soluble prodrugs of 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates
WO2008096369A2 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Matrix Laboratories Limited Pharmaceutical formulation for use in hiv therapy
WO2008104408A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 K. U. Leuven Research & Development Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
WO2010125200A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D Novel phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral angents
CN101279987A (zh) 2007-04-05 2008-10-08 江西麒麟化工有限公司 泰诺福韦生产工艺
WO2008134578A2 (en) 2007-04-28 2008-11-06 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Synthesis of optically active radio-labeled reverse transcriptase inhibitors
CN101066980A (zh) 2007-05-08 2007-11-07 黑龙江加州国际投资咨询有限公司 富马酸泰诺福韦酯新晶型及其药用制剂
WO2008140302A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 Ultimorphix Technologies B.V. Polymorphic forms of tenofovir disoproxil fumarate
EP2160394A1 (en) 2007-05-22 2010-03-10 Ultimorphix Technologies B.v. Tenofovir disoproxil hemi-fumaric acid co-crystal
CN101066981B (zh) 2007-05-25 2011-10-05 中国科学院上海药物研究所 非环核苷膦酸酯类化合物及其组合物、制备方法和用途
US20080318904A1 (en) 2007-06-20 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched tenofovir
WO2009005693A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Novel hiv reverse transcriptase inhibitors
CA2695583A1 (en) 2007-08-13 2009-02-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel activators of glucokinase
FR2921661B1 (fr) 2007-10-01 2013-05-31 Centre Nat Rech Scient Solide hybride organique inorganique a surface modifiee.
WO2009046573A1 (fr) 2007-10-11 2009-04-16 Beijing Shiqiao Bio-Pharmaceutical Co., Ltd Promédicament adefovir ciblant le foie et son utilisation médicale
WO2009052050A1 (en) 2007-10-15 2009-04-23 Pharmasset, Inc. Dioxolane thymine phosphoramidates as anti-hiv agents
CA2703479C (en) 2007-10-23 2017-08-22 Allergan, Inc. 1,5-substituted gamma-lactams
CN101143879A (zh) 2007-11-08 2008-03-19 上海交通大学 含硫无环核苷膦酸类似物及其制备方法
WO2009064174A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Ultimorphix Technologies B.V. Polymorphic form of tenofovir disoproxil fumarate, method for its preparation and use
CN101450954B (zh) 2007-12-05 2013-05-08 中国人民解放军第二军医大学 核苷酸类似物及其应用,以及含该核苷酸类似物的药物组合物
WO2009074351A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Ultimorphix Technologies B.V. Solid forms of tenofovir disoproxil
WO2009085797A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Gilead Sciences, Inc. Processes for preparing hiv reverse transcriptase inhibitors
CN101230065B (zh) 2008-01-23 2010-09-15 台州市知青化工有限公司 一种生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法
US8993542B2 (en) 2008-01-25 2015-03-31 Chimerix Inc. Methods of treating viral infections
CN101531680B (zh) 2008-03-13 2011-08-10 上海迪赛诺医药发展有限公司 合成(r)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤的方法
CN101531679B (zh) 2008-03-13 2013-05-15 上海迪赛诺医药发展有限公司 制备膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法
CN101278938A (zh) 2008-03-20 2008-10-08 黑龙江加州国际投资咨询有限公司 泰诺福韦酯和恩替卡韦的复方制剂及其抗乙肝病毒的应用
WO2009142827A2 (en) 2008-03-28 2009-11-26 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds and methods for the treatment of viral infection
EP2937356A1 (en) 2008-04-25 2015-10-28 Cipla Limited Crystalline form of tenofovir disoproxil and a process for its preparation
CN101574356A (zh) 2008-05-07 2009-11-11 黑龙江加州国际投资咨询有限公司 泰诺福韦酯药用盐及其制剂
CN101585854B (zh) 2008-05-19 2011-10-05 中国科学院上海药物研究所 一类新的非环核苷膦酸酯类化合物及其组合物、制备方法和用途
CN101307076A (zh) 2008-05-30 2008-11-19 秦引林 一种具有肝靶向抗乙肝病毒作用的前药
WO2010026603A2 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Matrix Laboratories Limited Novel amine salts of tenofovir, process for producing the same and use thereof in production of tenofovir dioproxil
CN101418017B (zh) 2008-11-12 2011-07-20 上海奥锐特国际贸易有限公司 (r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法
CN101591357A (zh) 2008-11-20 2009-12-02 杜晓敏 一组抑制bcr-abl激酶的磷酸/磷酸酯类化合物
US8815829B2 (en) 2008-12-09 2014-08-26 Rfs Pharma, Llc 3′-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections
CN101759722A (zh) 2008-12-16 2010-06-30 北京利乐生制药科技有限公司 无环核苷膦酸的新型前体药物
CN101463045B (zh) 2009-01-07 2011-08-31 合肥恒星药物研究所 硫代膦酸酯核苷酸化合物
CN102348712A (zh) 2009-01-09 2012-02-08 卡迪夫大学学院顾问有限公司 用于治疗病毒感染的鸟苷核苷类化合物的磷酰胺酯衍生物
CN101475594B (zh) 2009-02-06 2012-05-30 廖国超 肝靶向抗病毒前体药物环状磷酸酯及其应用
CA2751458C (en) 2009-02-06 2018-06-05 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
FR2943676B1 (fr) 2009-03-26 2017-03-24 Univ De Provence Composes biradicalaires de type dinitroxyde optimises pour la polarisation dynamique nucleaire (pdn)
CN101906119B (zh) 2009-06-03 2012-12-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 制备替诺福韦的新方法
EP2440560A1 (en) 2009-06-10 2012-04-18 Ultimorphix Technologies B.v. The succinate of tenofovir disoproxil
EP2451891B1 (en) 2009-07-09 2015-08-19 3M Innovative Properties Company Methods for treating carbonate hydrocarbon-bearing formations with fluorinated amphoteric compounds
CN101648974A (zh) 2009-07-21 2010-02-17 广东京豪医药科技开发有限公司 泰诺福韦酯合成新工艺
WO2011017253A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Chimerix, Inc. Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors
CN101659676B (zh) 2009-09-07 2012-06-20 徐奎 一种硫代阿德福韦、替诺福韦肝靶向酯前体药物
EP2477498A4 (en) 2009-09-14 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme DIACYLGLYCEROL ACYLTRANSFERASE INHIBITORS
WO2011038207A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyroid hormone receptor agonists and methods of use
JP2013509433A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 キメリクス，インコーポレイテッド ウイルス関連疾患を処置する方法
CN102070670A (zh) 2009-11-20 2011-05-25 贵阳医学院 一类治疗乙型肝炎的嘌呤类衍生物、其制备方法与用途
GB0921443D0 (en) 2009-12-08 2010-01-20 Univ Leuven Kath Novel phosph(on)ate-and sulf(on)ate-based phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
CN101712692A (zh) 2009-12-21 2010-05-26 巢杰 泰诺福韦酯的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用
US9006218B2 (en) 2010-02-12 2015-04-14 Chimerix Inc. Nucleoside phosphonate salts
CN101781335B (zh) 2010-03-04 2014-01-15 福建广生堂药业股份有限公司 富马酸替诺福韦酯的晶型及其制备方法
CN101781334B (zh) 2010-03-04 2012-11-28 福建广生堂药业股份有限公司 替诺福韦酯的盐化合物，其制备方法和药物应用
US8759515B2 (en) 2010-03-11 2014-06-24 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of tenofovir disoproxil fumarate
WO2011130557A2 (en) 2010-04-14 2011-10-20 The Regents Of The University Of California Phosphonates with reduced toxicity for treatment of viral infections
TW201141513A (en) 2010-04-14 2011-12-01 Sanofi Aventis Insulin-siRNA conjugates
WO2011133963A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 University Of Southern California Tyrosine-based prodrugs of antiviral agents
CN101928302B (zh) 2010-04-29 2012-09-12 浙江康多利药业有限公司 N-苄基-9-[2-(二烷基磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌呤及其制备方法和应用
EA201291460A1 (ru) 2010-05-28 2013-11-29 Дзе Борд Оф Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Техас Систем Олигобензамидные соединения и их применение
CN101870713A (zh) 2010-05-28 2010-10-27 杭州和素化学技术有限公司 一种替诺福韦酯的产业化生产工艺
CN101985454A (zh) 2010-06-02 2011-03-16 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 泰诺福韦酯马来酸盐新晶型、其制备方法及其制药应用
CN101948485B (zh) 2010-08-30 2012-07-25 杭州和素化学技术有限公司 富马酸替诺福韦酯α晶型及其制备方法和应用
KR101195631B1 (ko) 2010-09-08 2012-10-30 하나제약 주식회사 ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법
CN102040626A (zh) 2010-11-05 2011-05-04 福建广生堂药业有限公司 一种泰诺福韦单酯的制备方法及其含量检测方法
CN102093417B (zh) 2010-11-15 2012-11-28 济南久创化学有限责任公司 一种可制备核苷膦酸类药物的化合物及其制备方法
CN102485229B (zh) 2010-12-02 2015-09-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 抗病毒药物
CA2819548C (en) 2010-12-10 2019-04-09 Sigmapharm Laboratories, Llc Highly stable compositions of orally active nucleotide analogues or orally active nucleotide analogue prodrugs
CN102060876B (zh) 2010-12-29 2014-06-11 中山百灵生物技术有限公司 一种替诺福韦制备方法
US9156874B2 (en) 2011-01-03 2015-10-13 Nanjing Molecular Research, Inc. Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs
WO2012098255A1 (en) 2011-01-21 2012-07-26 Straitmark Holding Ag METHOD FOR THE MANUFACTURE OF COMPOUNDS CONTAINING AN α-OXY PHOSPHORUS GROUP
US8951993B2 (en) 2011-02-24 2015-02-10 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Phosphorus containing compounds as protein kinase inhibitors
GB201103526D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Summit Corp Plc Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
US9511073B2 (en) 2011-04-20 2016-12-06 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Aromatic amides and uses thereof
EP2702042A1 (en) 2011-04-28 2014-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel bicyclic nitrogen containing heteroaryl tgr5 receptor modulators
EP2702064A4 (en) 2011-04-29 2014-10-08 Icahn School Med Mount Sinai Kinase Inhibitors
US9550803B2 (en) 2011-05-06 2017-01-24 University Of Southern California Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs
CN102276667A (zh) 2011-06-24 2011-12-14 淮阴工学院 高效抗肝癌的白藜芦醇前药及合成方法
EP2739154B1 (en) 2011-08-01 2018-06-27 MBC Pharma, Inc. Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
BR112014011340A2 (pt) 2011-10-07 2017-06-13 Gilead Sciences Inc métodos para a preparação de análogos de nucleotídeos antivirais
WO2013078288A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds for use in treating cancers
WO2013078277A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds and their use in treating cancers
US20130244966A1 (en) 2011-12-12 2013-09-19 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid antiviral conjugates and their uses
ES2874774T3 (es) 2011-12-22 2021-11-05 Geron Corp Análogos de guanina como sustratos de telomerasa y afectores de la longitud de los telómeros
US20150105350A1 (en) 2012-02-03 2015-04-16 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising tenofovir alafenamide hemifumarate and cobicistat for use in the treatment of viral infections
WO2013115916A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising gs-7340 and cobicistat for use in the treatment of viral infections
JP2015520144A (ja) 2012-05-11 2015-07-16 アクロン・モレキュールズ・アクチェンゲゼルシャフトＡｋｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ａｇ 疼痛の治療のための化合物の使用
GB201209244D0 (en) 2012-05-25 2012-07-04 Globalacorn Ltd Compositions
WO2013187978A1 (en) 2012-06-16 2013-12-19 Nanjing Molecular Research, Inc. Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
GB201215696D0 (en) 2012-09-03 2012-10-17 Ithemba Pharmaceuticals Pty Ltd A process for the preparation of (R)-9-[2-(Phosphonometh-Oxy)propyl]adenine (PMPA)
CA2889717A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrimidine nucleotides and their monophosphate prodrugs for treatment of viral infections and cancer
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
CN103845345A (zh) 2012-12-03 2014-06-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 肝炎治疗药物
CN104955818B (zh) 2012-12-06 2017-08-04 默沙东公司 核苷激酶旁路组合物和方法
WO2014099578A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel glucokinase activator compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
CN103923124A (zh) 2013-01-15 2014-07-16 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 结晶态的抗乙肝病毒药物
US9850264B2 (en) 2013-03-06 2017-12-26 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
BR112015021392B1 (pt) 2013-03-06 2021-11-16 Allergan, Inc Uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas
US20140288025A1 (en) 2013-03-13 2014-09-25 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid antiviral conjugates and their uses
HUE041346T2 (hu) 2013-03-15 2019-05-28 Univ California Aciklikus nukleozid foszfonát-diészterek
CN104072539B (zh) 2013-03-25 2017-03-29 安徽贝克联合制药有限公司 替诺福韦双(4‑乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制备方法和其应用
US20140315790A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Simon Bushell Aminothiazoles and their uses
US20160108031A1 (en) 2013-04-30 2016-04-21 Heinrich-Heine-Universitat Dusseldorf Inhibitors of nhr2 and/or runx1/eto-tetramerization
CN110156838A (zh) 2013-05-14 2019-08-23 北京美倍他药物研究有限公司 磷酸/膦酸衍生物及其医药用途
WO2015040640A2 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN104558035B (zh) 2013-10-22 2017-12-19 连云港恒运药业有限公司 一种替诺福韦前药的纯化方法
CN104628773B (zh) 2013-11-06 2018-10-23 杭州和泽医药科技有限公司 (r)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法
GB201320962D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Globalacorn Ltd Compositions
GB201320959D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Globalacorn Ltd Compositions

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1443189A (zh) * 2000-07-21 2003-09-17 吉里德科学公司 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法
CN1947796A (zh) * 2005-10-13 2007-04-18 江苏正大天晴药业股份有限公司 化学修饰的阿德福韦和泰诺福韦
CN1810816A (zh) * 2006-03-07 2006-08-02 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组具有抑制hiv－1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物
WO2009105513A2 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 Gilead Sciences, Inc. Novel compounds and methods for therapy

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis and Evaluation of Novel Amidate Prodrugs of PMEA and PMPA;Carlo Ballatore 等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20011231;第11卷;第1053-1056页 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201408683A (zh) 2014-03-01
CN107312039A (zh) 2017-11-03
KR20150046315A (ko) 2015-04-29
CA2882201C (en) 2020-06-23
BR112015003778B1 (pt) 2021-11-16
EP2891658A1 (en) 2015-07-08
KR102057751B1 (ko) 2019-12-19
US20150225433A1 (en) 2015-08-13
AU2013307899A1 (en) 2015-03-26
CA2882201A1 (en) 2014-03-06
WO2014032481A1 (zh) 2014-03-06
CN104903334A (zh) 2015-09-09
CN103665043B (zh) 2017-11-10
EP2891658B1 (en) 2017-05-31
EP2891658A4 (en) 2016-04-27
CN107312039B (zh) 2019-06-25
JP6335172B2 (ja) 2018-05-30
AU2013307899B2 (en) 2017-08-03
JP2015531771A (ja) 2015-11-05
TWI593700B (zh) 2017-08-01
CN103665043A (zh) 2014-03-26
RU2664534C9 (ru) 2018-09-28
BR112015003778A2 (pt) 2017-07-04
US9908908B2 (en) 2018-03-06
RU2015109132A (ru) 2016-10-20
ES2635564T3 (es) 2017-10-04
RU2664534C2 (ru) 2018-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104903334B (zh) 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
CA2737219C (en) Halofuginone analogs for inhibition of trna synthetases and uses thereof
CN103980318B (zh) 含有取代苄基的核苷磷酸酯前药及其制备方法和用途
Liu et al. Synthesis and in vitro study of pseudo-peptide thioureas containing α-aminophosphonate moiety as potential antitumor agents
WO2021143693A1 (zh) 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
Huang et al. Platinum (II) complexes containing aminophosphonate esters: Synthesis, characterization, cytotoxicity and action mechanism
CN106188192B (zh) 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸/膦酸酯衍生物及其医药用途
CN106167504A (zh) 非环核苷磷酰胺d‑氨基酸酯衍生物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用
CN104119385B (zh) 核苷类似物的磷酸酯前药及其应用
WO2021249563A1 (zh) 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
BR112021012682A2 (pt) Inibidor de fak e combinação de fármaco do mesmo
WO2017219915A1 (zh) 一种腺嘌呤衍生物的膦酸酯前药及其在医药上的应用
Poola et al. Nano Sb 2 O 3 catalyzed green synthesis, cytotoxic activity, and molecular docking study of novel α-aminophosphonates
JP2021063035A (ja) Ｂｒａｐ２作用増強剤
DK2432464T3 (en) NITRIL DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS AND COMPOSITIONS
CN111377935B (zh) 选择性cdk4/6抑制剂及其应用
US20150307532A1 (en) Thienopyrimidine inhibitors of farnesyl and/or geranylgeranyl pyrophosphate synthase
JP2023501238A (ja) Ｂｔｋ阻害剤としての縮合ピリダジンまたはピリミジン
CN103906751A (zh) 作为晚期SV40因子（LSF）抑制剂用于治疗癌症的[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6(5H)-硫酮和[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g][1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉衍生物
CN106866648A (zh) 邻苯二甲酰亚胺类吲哚胺‑2,3‑双加氧酶1抑制剂及其用途
Kim et al. Synthesis of Novel 4′-Trifluoromethyl-5′-Norcarbocyclic C-Nucleoside Phosphonic Acids as Potent Anti-Leukemic Agents
CN114262348A (zh) 环状核苷磷酸酯类化合物及其应用
JPH0395166A (ja) イソキサゾロン誘導体含有脳機能改善剤
CN109503688A (zh) 具有抑制病毒复制活性的核苷磷酸长链酯类似物、制备方法及其药物用途
CN103012274A (zh) 异羟肟酸类化合物，制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047

Applicant after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang Development Zone, Jiangsu

Applicant before: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address after: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047

Applicant after: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang Development Zone, Jiangsu

Applicant before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

COR Change of bibliographic data
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant