BR112015021392B1 - Uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas - Google Patents

Uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas Download PDF

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Abstract

uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas a presente invenção refere-se a um método para tratar inflamação dérmica e doenças dérmicaspela liberação local ou sistêmica,em um sujeito em necessidade desse tratamento, que compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista do receptor de peptídeo formil 2 (fpr2).

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[1]Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N.° de Série 61/773.778, depositado em 6 de março de 2013, cuja divulgação é aqui incorporada em sua totalidade como referência.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO 1. Campo da Invenção
[2]A presente invenção refere-se a um método para tratar inflamação dérmica e doenças dérmicaspela liberação local ou sistêmica,em um sujeito em necessidade desse tratamento, que compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista do receptor de peptídeo Formil 2 (FPR2).
2. Sumário da técnica relacionada
[3]A família de receptor de peptídeo formil (FPR) pertence à família de receptor acoplado à proteína G de sete domínios transmembrana (GPCR). Esta família inclui 3 membros em seres humanos e um membro da família FPR2 (também conhecido como FPRL-1, ALXA4) é predominantemente expresso em células inflamatórias como monócitos e neutrófilos, também como em células T e demonstrou desempenhar um papel crítico no tráfico de leucócitos durante a inflamação e patologia humana (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligandspecific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006;58:463-519) . FPR2 é um receptor extremamente promíscuo que responde a uma mistura variada de ligantes exógenos e endógenos estruturalmente diversos, incluindo amiloide do soro A (SAA), quimiocina variante sCKβ8-1, o peptídeo neuroprotetor humanina, lipoxina eicosanoide anti- inflamatória A4 (LXA4) e proteína anexina modulada por glicocorticoide A1 (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2 demonstrou transduzir efeitos anti-inflamatórios do derivado de ácido araquidônico Lipoxina A4 (LXA4) em muitos sistemas, e demonstrou desempenhar um papel chave na resolução da inflamação (Dufton N, Perretti M. Therapeutic anti-inflammatory potential of formyl peptide receptor agonists. Pharmacology & Therapeutics 2010; 127: 175-188). Camundongos nocaute FPR2 mostram inflamação exagerada em condições de doença como esperado pela função biológica do receptor (Dufton N, Hannon R, Brancaleone V, Dalli J, Patel HB, Gray M, D’Aquisto F, Buckingham JC, Perretti M, Flower RJ. Anti-inflammatory role of the murine formylpeptide receptor 2: Ligand-specific effects on leukocyte responses and experimental inflammation. Journal of Immunology 2010; 184: 2611-2619. Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM, Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexin1 FPR2/ALX anti-inflammatory system. FASEB 2012; 26: 1-13) .
[4]A ativação de FPR2 por lipoxina A4 ou seus análogos e pela proteína Anexina I demonstrou resultar em atividade anti- inflamatória, promovendo a resolução ativa da inflamação que envolve a inibição da migração de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) e eosinófilos e também estimula a migração de monócitos, permitindo a depuração de células apoptóticas do local da inflamação de forma não fisiológica (Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM, Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexin1 FPR2/ALX anti-inflammatory system. FASEB 2012; 26: 1-13, Maderna P, Cottell DC, Toivonen T, Dufton N, Dalli J, Perretti M, Godson C. FPR2/ALX receptor expression and internalization are critical for lipoxin A4 and annexin-derived peptide-stimulated phagocytosis. FASEB 2010; 24: 4240-4249). Além disso, FPR2 demonstrou inibir a citotoxidade da célula natural killer (NK) e promover a ativação de células T que contribui ainda para regular para baixo os sinais inflamatórios de danos teciduais. A interação de FPR2 com LXA4 e Anexina demonstrou ser benéfica em modelos experimentais de inflamação dérmica, angiogênese, migração epitelial, edema, alopécia e cicatrização de lesão na córnea. (Reville K, Cream JK, Vivers S, Dransfield I, Godson C. Lipoxin A4 redistributes Mysoin IIA and Cdc42 in macrophages: Implications for phagocytosis of apoptotic leukocytes. Journal of Immunology 2006; 176: 1878-1888; Serhan C. Resolution phase of inflammation: Novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annual reviews of Immunology 2007; 25: 101-137.; Takano T, Fiore S, Maddox JF, Brady HR, Petasis NA, Serhan CN. Asprin-triggered 15-epi-lipoxin A4 and LXA4 stable analogues are potent inhibitors of acute inflammation: evidence for anti-inflammatory receptors. Journal of Experimental Medicine 1997; 185: 1693-1704.; Leoni G, Alam A, Neumann PA, Lambeth JD, Cheng G, McCoy J, Hilgarth RS, Kundu K, Murthy N, Kusters D, Reutelingsperger C, Perretti M, Parkos CA, Neish AS, Nusrat A. Annexin A1, formyl peptide receptor, and NOX1 orchestrate epithelial repair. Journal of Clinical Investigation. 2013;123:443-54; Leedom A, Sullivan AB, Dong B, Lau D, Gronert K. Endogenous LXA4 circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. American Journal of Pathology 2010; 176: 74-84; Tsuruki T, Takahata K, Yoshikawa M. Mechanism of the protective effect of intraperitoneally administered agonists for formyl peptide receptors against chemotherapy-induced alopecia. Biosci Biotechnology Biochemistry. 2007;71:1198-202).
[5]O direcionamento para FPR2 seletivamente também teria benefícios na cicatrização de feridas da pele devido a seu potente papelo anti-inflamatório e favorável à reparação epitelial. Além disso, algumas doenças de pele demonstraram ter uma expressão anormal de LL37, uma catelicidina pro-inflamatória que demonstrou ser um ligante natural de FPR2. Na doença inflamatória crônica Rosácea, LL37 é altamente expresso e acredita-se que desempenha um papel fundamental na patogênese (Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, Murakami M, Ohtake T, Coda A, Dorschner RA, Bonnart C, Descargues P, Hovnanian A, Morhenn VB, Gallo RL. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nature Medicine. 2007;13:975-80).
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[6]A presente invenção refere-se a um método para tratar inflamação dérmica e doenças dérmicaspela liberação local ou sistêmica,em um sujeito em necessidade desse tratamento, que compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista do receptor de peptídeo Formil 2 (FPR2).
[7]Dado o eixo anti-inflamatório de LXA4-FPR2, propomos que os agonistas FPR2 serão úteis na inibição de doenças inflamatórias mediadas por LL-37 como Rosácea. A utilidade farmacêutica de lipoxina A4 e seus análogos é dificultada pelas propriedades físico-químicas inerentes do produto natural poli- olefínico natural. Portanto, agonistas anti-inflamatórios de pequena molécula de FPR2 teriam uma grande variedade de benefício terapêutico em distúrbios inflamatórios, especialmente na pele. FPR2 é amplamente expresso na pele humana e seus apêndices. FPR2, portanto, representa um importante alvo molecular pró-revolucionário novo para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos em doenças dermatológicas com respostas inflamatórias excessivas.
[8]A invenção refere-se à capacidade dos agonistas FPR2 de apresentar atividade anti-inflamatória dérmica com estabilidade química e adequados para liberação dérmica tópica. Estes compostos FPR2 mostram boa potência no receptor e, importante, os compostos FPR2 são topicamente ativos, e, portanto, poderiam ser administrados de várias formas, incluindo, entre outros, cremes, loções, géis, soluções, sprays, e espumas. Estes compostos também podem ser administrados IV, por via intramuscular, intratecal, subcutânea, oral ou intraperitoneal. Estes compostos serão úteis para tratar doenças dermatológicas incluindo, entre outras, rosácea, rosácea fulminante, queimaduras, psoríase, ondas de calor associadas à menopausa, rubor e vermelhidão associada com ondas de calor, eritema associado com ondas de calor, ondas de calor resultantes de dermatite orquiectomiatópica, tratamento de vermelhidão e coceira de picadas de insetos, fotoenvelhecimento, dermatite seborreica, acne, dermatite alérgica, telangiectasia (dilatações dos pequenos vasos sanguíneos anteriormente existentes) da face, angioectasias, rinofima (hipertrofia do nariz com dilatação folicular), erupções de pele tipo acne (pode escorrer ou encrustar), sensação de ardor ou picada, eritema da pele, hiperatividade cutânea com dilatação dos vasos sanguíneos da pele, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, coceira local e desconforto associado com hemorroidas, hemorroidas, eritema multiforme menor, eritema multiforme maior, eritema nodoso, inchaço do olho, urticária, prurido, púrpura, varizes, dermatite de contato, dermatite atópica, dermatite numular, dermatite esfoliativa generalizada, dermatite de estase, líquen simples crônico, sermatite perioral, pseudofoliculite da barba, granuloma anular, ceratose actínica, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, eczema, cicatrização de ferida dérmica, cicatrizes hipertróficas, queloides, queimaduras, rosácea, dermatite atópica, acne, psoríase, dermatite seborreica, queratose actínica, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, melanoma, verrugas virais, fotoenvelhecimento, totodano, melasma, hiperpigmentação pós-inflamatória, outros distúrbios da pigmentação, alopecia e (formas de cicatrizes e não cicatrizes) . Espera-se que os compostos abaixo tenham efeitos terapêuticos em diversos tipos de doenças de pele, mas foram exemplificados demonstrando atividade de cicatrização de feridas acelerada em um modelo de cicatrização de ferida dérmica (Figura 1), e redução da inflamação induzida por LL-37 em camundongos (Figura 2) e queratinócitos humanos (Figura 2). A atividade anti-inflamatória no modelo de camundongo de rosácea induzida por LL 37 foi exemplificada com três agonistas FPR2: Ácido { [ (2S)-2-{ [ (4-bromo-2-fluorfenil)carbamoil]amino}-4- metilpentanoil]amino}acético,
[9]Ácido { [(2S,3S)-2-{ [(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3- metilpentanoil] amino}acético, ácido { [(2S)-2-{ [(4- bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}acético. penetração na pele de agonistas FPR2 após a administração tópica também foi demonstrada (Figura 3) .
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[10]Figura 1 Agonistas FPR2 mostram potente cicatrização de ferida em um modelo de camundongo de ferida dérmica de soco.
[11]Figura 2 Agonistas FPR2 agonistas bloqueiam a inflamação induzida por LL-37 em orelhas de camundongo p<0,05 vs. veículo, em todos os pontos de tempo.
[12]Figura 3. Absorção dos agonistas FPR2 em um modelo de penetração de pele humana in vitro.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[13]A presente invenção refere-se a um método para tratar inflamação dermatológicas e doenças dermatológicas em um sujeito em necessidade desse tratamento, que compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista do receptor de peptídeo Formil 2 (FPR2).
[14]Em outroaspecto, a invençãoforneceo uso de pelo menos um agonista FPR2 para a fabricação de um medicamento para otratamento deuma condição oudoençade inflamação dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero.
[15]Em outroaspecto, a invençãoforneceum método para tratar doenças inflamatórias dermatológicas, que compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista FPR2 conforme divulgado no pedido de patente U.S. S.N,13/668.835, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[16]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto como divulgado em pedido de patente U.S. S.N,13/668.835 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[17]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto como divulgado em pedido de patente U.S. S.N,13/668.835 para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[18]Os compostos divulgados no pedido de patente U.S. S.N,13/668.835 são representados por Fórmula I:
Figure img0001
Fórmula I em que: R1 é sec-butil, C6-10 aril, -CH2- (C6-10)aril, -CH2- heterociclo, C4-8 cicloalquil ou C3-8 cicloalquenil ou heterociclo; R2 é halogênio ou metil; R3 é halogênio; R4 é H, metil ou halogênio; R5 é OR6 ou NH2; R6 é H ou C2-4 alquil.
[19]Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar doenças inflamatórias dermatológicas, que compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista FPR2 conforme divulgado no pedido de patente U.S. S.N. 13/523.579, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[20]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/523.579 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[21]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/523.579 para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[22]Os compostos divulgados no pedido de patente US 13/523.579 são representados por Fórmula II:
Figure img0002
Fórmula II em que: a é1ebé0; a é0ebé1; a é1ebé1; R1 é opcionalmente substituído C1-8 alquil, opcionalmente substituídoC3-8cicloalquil, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6_10 aril, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil, -NR11R12 ou -OR13; R2 é opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril; R3 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, halogênio, -COOR15,- OR13,- NR11R12, NO2, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6-10 aril ou opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil; R4 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1_8 alquil, halogênio, - COOR15,- OR13,- NR11R12, NO2, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6-10 aril ou opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil; R5 é halogênio, -CF3 ou — S(O)nR14; n é 0, 1 ou 2; R6 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, halogênio, - COOR15,- OR13,- NR11R12, NO2, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6_10 aril ou opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil; R7 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil, halogênio, - COOR15,- OR13,- NR11R12, NO2, opcionalmente substituído heterociclo, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C6-10 aril ou opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil; R8 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril; R9 é hidrogênio, opcionalmente substituído C1-8 alquil ou opcionalmente substituído C6-10 aril; R10é hidrogênio, opcionalmentesubstituídoC1_8alquilou opcionalmente substituído C6-10 aril; R9aé hidrogênio, opcionalmentesubstituídoC1_8alquilou opcionalmente substituído C6-10 aril; R10a é hidrogênio, opcionalmentesubstituídoC1_8alquilou opcionalmente substituído C6-10 aril; R11é hidrogênio ou opcionalmentesubstituídoC1-8alquil; R12é hidrogênio ou opcionalmentesubstituídoC1-8alquil; R13é hidrogênio ou opcionalmentesubstituídoC1_8alquil; R14 é hidrogênio, CF3 ou opcionalmente substituído C1-8 alquil; R15 é hidrogênio ou opcionalmente substituído C1-8 alquil;
[23]Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar doenças inflamatórias dermatológicas, que compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista FPR2 conforme divulgado nopedidodepatenteUS13/673.800, contanto que os compostostenhamatividadedeligação no receptor FPR2.
[24]Em outro aspecto,a invençãoforneceo uso de pelo menos um composto como divulgadonopedidodepatente US 13/673.800 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[25]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto como divulgado no pedido de patente US 13/673.800 para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[26]Os compostos divulgados no pedido de patente US 13/673.800 são representados por Fórmula III:
Figure img0003
Fórmula III R1 é halogênio, hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16; R2 é halogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, CF3, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16; R3 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil, opcionalmente substituído C 6_10 aril, opcionalmente substituído heterociclo, ou juntamente com R5 forma um anel policíclico de 10 a 11 membros que é opcionalmente substituído ; R4 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil,
Figure img0004
Figure img0005
substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil, opcionalmente substituído C 6-10 aril, opcionalmente substituído heterociclo, ou juntamente com R5 forma um anel de 5 a 10 membros espiro monocíclico ou policíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou não saturado que é opcionalmente substituído; R5 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenil, opcionalmente substituído C 6_10 aril, opcionalmente substituído heterociclo, ou juntamente com R4 forma um anel de 5 a 10 membros espiro monocíclico ou policíclico, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou não saturado que é opcionalmente substituído ou juntamente com R3 forma um anel de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído; R6 é halogênio, hidrogênio, opcionalmente substituído C 1_8 alquil, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16; R7 é halogênio, hidrogênio, opcionalmente substituído C 1_8 alquil, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16; R8 é halogênio, hidrogênio, opcionalmente substituído C 1_8 alquil, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 ou SO2R16; R9é hidrogênio, C(O) (C1-8alquil) ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil; R10 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil, O(C 1-8 alquil) , NR11R12 ou OH; R11 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6_10 aril ou opcionalmente substituído C 1_8 alquil; R12éhidrogênio,opcionalmentesubstituídoC6-1oaril ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil; R13éhidrogênio,opcionalmentesubstituídoC6-10aril ou opcionalmente substituído C 1-8 alquil; R14 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6-10 aril, opcionalmente substituído C 1_8 alquil, C(O) (C 1_8 alquil) ou SO2(C 1-8 alquil) ; R15 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 1-8 alquil ou O(C 1-8 alquil) ; R16 é OH, O(C 1-8 alquil), (C 1_8 alquil) ou NR11R12; R17 é hidrogênio, opcionalmente substituído C 6-10 aril ou opcionalmente substituído C 1_8 alquil; R18éhidrogênio,C(O)(C1-8alquil),opcionalmente substituído C 6-10 aril, ou opcionalmente substituído C 1_8 alquil; R19éhidrogênio,C(O)(C1-8alquil),opcionalmente substituído C 6-10 aril ou opcionalmente substituído C 1_8 alquil; R20éhidrogênio,opcionalmente substituídoC6_10arilou opcionalmente substituído C 1-8 alquil; R21éhidrogênio,opcionalmente substituídoC6_10arilou opcionalmente substituído C 1-8 alquil; n é 1, 2, 3, 4, ou 5; m é 1, 2, 3, 4, ou 5.
[27]Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar doenças inflamatórias dermatológicas, que compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista FPR2 conforme divulgado no pedido de patente US 13/765.527, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[28]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/765.527 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[29]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/765.527 para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[30]Os compostos divulgados no pedido de patente US 13/765.527 são representados por Fórmula IV:
Figure img0006
Fórmula IV em que: R1 é hidrogênio, halogênio, substituído ou não substituído C1-6 alquil, substituído ou não substituído C2-6 alquenil, substituído ou não substituído C2-6 alquinil, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquenil substituído ou não substituído heterociclo ou substituído ou não substituído C6-10 aril, ou juntamente com R2 pode formar um opcionalmente substituído ciclobutil; R2 é isopropil ou juntamente com R3 pode formar um anel heterociclo de 3 a 6 membros substituído ou não substituído ou juntamente com R1 pode formar um opcionalmente substituído ciclobutil, ciclopropil; e R3 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1_6 alquil, substituído ou não substituído C2-6 alquenil, substituído ou não substituído C2-6 alquinil, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquenil, substituído ou não substituído heterociclo, substituído ou não substituído C6-10 aril ou juntamente com R2 pode formar um anel heterociclo de 3 a 6 membros substituído ou não substituído.
[31]Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar doenças inflamatórias dermatológicas, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um agonista FPR2 conforme divulgado no pedido de patente US 13/409.228, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[32]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/409.228 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[33]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/409.228 para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
Figure img0007
Fórmula V em que: é uma ligação simples ou uma ligação dupla; é uma ligação simples ou uma ligação dupla; R1 é H, halogênio, -S(O)R10, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil ou hidroxil; R2 é H, halogênio, -S(O)R10, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2_6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil ou hidroxil; R3 é H, halogênio, -S(O)R10, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil, C6-10 aril ou hidroxil; R4 é H ou C (O) R12; R5éH,-OC1-6alquil,-SC1-6alquil,-C1-6alquil,-C2-6 alquenil ou - C2_6 alquinil; R6éH,-OC1-6alquil,-SC1-6alquil,-C1-6alquil,-C2-6 alquenil ou - C2_6 alquinil; Y é O ou S; X é O, NR, ou CH2; a -,h , R é C6-10 aril,
Figure img0008
, heteroaril, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil ou H; Rb é halogênio; c é 0, 1 ou 2;
Figure img0009
R7 é H, halogênio, -S(O)R10,-S(O)2R11, nitro, hidroxil, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6alquinil,C(O)R12,NR13R14, cicloalquil; -S(O)R10, -S(O)2R11, ciano, -OC1-6 alquil, - SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquenil ou C3-8 cicloalquil; R9 é H, _S (O) 2R11, _OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, - C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, C3-8 cicloalquenil ou C3-8 cicloalquil; R10 é -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, ou C3-8 cicloalquenil; R11 é H, hidroxil, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil ou C3-8 cicloalquenil; R12 é H, hidroxil,-C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil, NR13R14 ou -OC1-6 alquil; R13 é H, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquenil SO2R11 ou C(O)R15; R14 é H, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquenil, aril, heterociclo ou C3-8 cicloalquil; R15 é H, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquenil ou C3-8 cicloalquil; R is H, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquenil ou C3-8 cicloalquil; contanto que quando "” é uma ligação dupla então R5 e R6 são vazios.
[34]Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar doenças inflamatórias dermatológicas, que compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma pelo menos um agonista FPR2 conforme divulgado no pedido de patente US 13/370.472, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[35]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/370.472 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[36]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/370.472 para tratar
[37]uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[38]Os compostos divulgados no pedido de patente US 13/370.472 são representados por Fórmula VI:
Figure img0010
Fórmula VI em que: A is C6-10 aril, heterociclo,C3-8 cicloalquil ou C3-8 cicloalquenil;
Figure img0011
B é C6-10 aril, heterociclo, C3_8 cicloalquil ou C3-8 cicloalquenil; R1é H,halogênio, -S(O)R15,-S(O)2R11, nitro,ciano, -OC1-6 alquil,-SC1-6alquil, -C1-6 alquil,-C2-6 alquenil, -C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil; R2é H,halogênio, -S(O)R15,-S(O)2R11, nitro,ciano, -OC1-6 alquil,-SC1-6alquil, -C1-6 alquil,-C2-6 alquenil, -C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil; R3 é H, C1-6 alquil ou C3-8 cicloalquil; R4 é H, C1-6 alquil ou C3-8 cicloalquil; R5a é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil; R5b é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil; R5c é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil; R5d é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2Rn, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3_8 cicloalquil ou hidroxil; R6 é H, -S(O)2R11, -CI-6 alquil, -(CH2)n NR13R14, -(CH2)m heterociclo, C(O)R12, NR13R14, C3_8 cicloalquil, C6-10 aril, ou heterociclo; R7 é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil; R8é H,halogênio, -S(O)R15,-S(O)2R11, nitro,ciano, -OC1-6 alquil,-SC1-6alquil, -C1-6 alquil,-C2-6 alquenil, -C2_6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3-8 cicloalquil ou hidroxil; R9é H,halogênio, -S(O)R15,-S(O)2R11, nitro,ciano, -OC1-6 alquil,-SC1-6alquil, -C1-6 alquil,-C2-6 alquenil, -C2_6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3_8 cicloalquil ou hidroxil; R10 é H, halogênio, -S(O)R15, -S(O)2R11, nitro, ciano, -OC1-6 alquil, -SC1-6 alquil, -C1-6 alquil, -C2-6 alquenil, - C2-6 alquinil, C(O)R12, NR13R14, C3_8 cicloalquil ou hidroxil; X é O ou S; Y é O ou S; R11 é H, hidroxil, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil ou NR13R14; R12 é H, hidroxil, -C1-6 alquil, hidroxil, C3-8 cicloalquil, NR13R14 ou -OC1-6 alquil; R13 é H, -C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, SO2R11 ou C(O)R16; R14 é H, -C1-6 alquil ou C3-8 cicloalquil; R15 é -C1-6 alquil, ou C3-8 cicloalquil; R16 é H, -C1-6 alquil ou C3-8 cicloalquil; n é 1-4; e
[39]Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar doenças inflamatórias dermatológicas, que compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma pelo menos um agonista FPR2 conforme divulgado no pedido de patente US 13/863.934, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[40]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/863.934 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de
[41]uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[42]Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de pelo menos um composto conforme divulgado no pedido de patente US 13/863.934 para tratar
[43]uma doença ou condição dermatológica mediada por FPR2 em um mamífero, contanto que os compostos tenham atividade de ligação no receptor FPR2.
[44]Os compostos divulgados no pedido de patente US 13/863.934 são representados por Fórmula VII:
Figure img0012
em que: n é 0 ou 1; R1 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, halogênio, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21 -SR11, -C(O)R12, CN ou NO2; R2 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, halogênio, - NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR 11, -C(O)R12, CN ou NO2; R3 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, halogênio, - NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN, NO2, CF3, S(O)R15 ou S(O)2R16; R4 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, halogênio, - NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN ou NO2; R5 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, halogênio, - NR8R9, -NC(O)R20,-OR10, -OC(O)R21, SR11, -C(O)R12, CN ou NO2; R6 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, substituído ou não substituído heterociclo, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído C6-10 aril, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquenil ou - CH2R19; R7 é substituído ou não substituído heterociclo, -SR11, - NR8R9 , -N(H)C(O)N(H)S(O)2R19, -BR13R14, -S(O)R15, -C(O)N(H)(CN), - C(O)N(H)S(O)2R19, -S(O)(N)(PO3H2)-, -S(O)2R16 ou -P(O)R17R18; R8 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído heterociclo, ou substituído ou não substituído C6-10 aril; R9 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído heterociclo, ou substituído ou não substituído Ce-10 aril; R10 é hidrogênio ou substituído ou não substituído C1-8 alquil; R11 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil ou -CF3; R12 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, hidroxil, -OR24 ou -NR8R9; R13 é -OR22; R14 é -OR23; R15 é substituído ou não substituído C1-8 alquil; R16 é substituído ou não substituído C1_8 alquil, -NR8R9, - NHS(O)2R19 ou hidroxil; R17 é OR10 ou NR8R9; R18 é OR10 ou NR8R9; R19 é substituído ou não substituído heterociclo, substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído C6-10 aril ou substituído ou não substituído C3-8 cicloalquenil; R20 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído heterociclo, ou substituído ou não substituído C6-10 aril; R21 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído heterociclo, ou substituído ou não substituído C6-10 aril; R22 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, ou juntamente com R23 pode formar um ciclo; R23 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil, ou juntamente com R22 pode formar um ciclo; R24 é hidrogênio, substituído ou não substituído C1-8 alquil substituído ou não substituído C3-8 cicloalquil, substituído ou não substituído heterociclo, ou substituído ou não substituído Ce-10 aril.
[45]O termo "alquil", conforme usado aqui, refere-se a frações de hidrocarbonetos saturados, monovalente ou divalentes com frações lineares ou ramificadas ou combinações das mesmas contendo de 1 a 8 átomos de carbono. Um grupo metileno (-CH2-), do grupo alquil pode ser substituído por oxigênio, enxofre, sulfóxido, nitrogênio, carbonila, carboxila, sulfonil, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por um C3_8 cicloalquil divalente, por um heterociclo divalente ou por um grupo aril divalente. Grupos alquil podem ter um ou mais centros quirais. Grupos alquil podem ser substituídos independentemente por átomos de halogênio, grupos hidroxila, grupos cicloalquil, grupos amino, grupos heterocíclicos, grupos aril, grupos ácidos carboxílicos, grupos ácidos fosfônicos, grupos ácidos sulfônicos, grupos ácidos fosfóricos, grupos nitro, grupos amida, grupos sulfonamida.
[46]O termo "cicloalquil", conforme usado aqui, refere-se a um grupo monovalente ou divalente de 3 a 8 átomos de carbono derivado de um hidrocarboneto cíclico saturado. Grupos cicloalquil podem ser monocíclicos ou policíclicos. Cicloalquil pode ser substituído independentemente por átomos de halogênio, grupos sulfonil C1_8 alquil, grupos sulfóxido C1-8 alquil, grupos sulfonamida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -OC1-8 alquil, grupos -SC1-8 alquil, grupos -C1-8 alquil, grupos -C2-6 alquenil, grupos -C2-6 alquinil, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos aril, grupos C3-8 cicloalquil ou grupos hidroxil.
[47]O termo "cicloalquenil", conforme usado aqui, refere- se a um grupo monovalente ou divalente de 3 a 8 átomos de carbono derivado de um cicloalquil saturado tendo pelo menos uma ligação dupla. Grupos cicloalquenil podem ser monocíclicos ou policíclicos. Grupos cicloalquenil podem ser substituídos independentemente por átomos de halogênio, grupos sulfonil, grupos sulfóxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -OC1-6 alquil, grupos -SC1-6 alquil, grupos -C1-6 alquil, grupos -C2-6 alquenil, grupos -C2-8 alquinil, grupos cetona, grupos alquilamino' grupos amino, grupos aril, grupos C3-8 cicloalquil ou grupos hidroxil.
[48]O termo "halogênio", conforme usado aqui, refere-se a um átomo de cloro, bromo, flúor, iodo.
[49]O termo "alquenil", conforme usado aqui, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente ou divalente tendo 2 a 6 átomos de carbono, derivado de um alquil saturado tendo pelo menos uma ligação dupla. Um grupo metileno (-CH2-), do grupo alquil pode ser substituído por oxigênio, enxofre, sulfóxido, nitrogênio, carbonila, carboxila, sulfonil, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por um C 3-8 cicloalquil divalente, por um heterociclo divalente ou por um grupo aril divalente. C 2-6 alquenil pode ser na configuração E ou Z. Grupos alquenil podem ser substituídos por grupos alquil, conforme definido acima, ou por átomos de halogênio.
[50]O termo "alquinil", conforme usado aqui, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente ou divalente tendo 2 a 6 átomos de carbono, derivado de um alquil saturado com pelo menos uma ligação tripla. Um grupo metileno (-CH2-), do grupo alquinil pode ser substituído por oxigênio, enxofre, sulfóxido, nitrogênio, carbonila, carboxila, sulfonil, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por um C3-8 cicloalquil divalente, por um heterociclo divalente ou por um grupo aril divalente. Grupos alquinil podem ser substituídos por grupos alquil, conforme definido acima, ou por átomos de halogênio.
[51]O termo "heterociclo" conforme usado aqui, refere-se a um anel de 3 a 10 membros, que pode ser aromático ou não aromático, saturado ou insaturado, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou combinações de pelo menos dois dos mesmos, interrompendo a estrutura do anel carbocíclico. O anel heterocíclico pode ser interrompido por um C=O; os heteroátomos S e N podem ser oxidados. Heterociclos podem ser monocíclicos ou policíclicos. Grupos heterocíclicos podem ser substituídos por átomos de halogênio, grupos sulfonil, grupos sulfóxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -OC1-6 alquil, grupos -SC1-6 alquil, grupos - Ci-8 alquil, grupos -C2-6 alquenil, grupos - C2-6 alquinil, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos aril, grupos C38 cicloalquil ou grupos hidroxil.
[52]O termo "aril" conforme usado aqui, refere-se a uma fração orgânica derivada de um hidrocarboneto aromático, que consiste em um anel contendo 6 a 10 átomos de carbono, pela remoção de um átomo de hidrogênio. Aril pode ser substituído por átomos de halogênio, grupos sulfonil C1-6 alquil, grupos sulfóxido C1-6 alquil, grupos sulfonamida, grupos ácido carboxílico, grupos C1-6 alquil carboxilatos (éster) , grupos amida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -OC1-6 alquil, grupos - SC1-6 alquil, grupos -C1-6 alquil, grupos -C2-6 alquenil, grupos - C2-6 alquinil, grupos cetona, aldeídos, grupos alquilamino, grupos amino, grupos aril, grupos C3-8 cicloalquil ou grupos hidroxil. Aril pode ser monocíclico ou policíclico.
[53]O termo "hidroxil" conforme usado aqui, representa um grupo de fórmula "-OH".
[54]O termo "carbonil" conforme usado aqui, representa um grupo de fórmula "- C(O)-".
[55]O termo "cetona" como usado aqui, representa um composto orgânico tendo um grupo carbonila ligado a um átomo de carbono, como - (CO) Rx em que Rx pode ser alquil, aril, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclo como definido acima.
[56]O termo "amina" como usado aqui, representa um grupo de fórmula "-NRxRy", em que Rx e Ry pode ser igual ou independentemente H, alquil, aril, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclo conforme definido acima.
[57]O termo "carboxil" conforme usado aqui, representa um grupo de fórmula "-C(O)O-".
[58]O termo "sulfonil" como usado aqui, representa um grupo de fórmula "-SO2~".
[59]O termo "sulfato" como usado aqui, representa um grupo de fórmula "-O-S(O)2-O-".
[60]O termo "sulfonato" como usado aqui, representa um grupo de fórmula "-S(O)2-O-".
[61]Otermo "ácido carboxílico" comousado aqui, representa um grupo de fórmula "-C(O)OH".
[62]O termo "nitro" como usado aqui, representa um grupo de fórmula "-NO2" .
[63]O termo "ciano" como usado aqui, representa um grupo de fórmula "-CN".
[64]Otermo "amida" como usadoaqui,representaum grupo defórmula"-C (O)NRxRy," em que Rxe Rypode serigualou independentemente H, alquil, aril, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclo conforme definido acima.
[65]Otermo "sulfonamida" comousadoaqui, representaum grupo defórmula "-S(O)2NRxRy" em queRx e Ry pode serigualou independentemente H, alquil, aril, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclo conforme definido acima.
[66]O termo "sulfóxido" como usado aqui, representa um grupo de fórmula "-S(O)-".
[67]O termo "ácido fosfônico" como usado aqui, representa um grupo de fórmula "-P(O)(OH)2".
[68]O termo "ácido fosfórico" como usado aqui, representa um grupo de fórmula "-OP(O)(OH)2".
[69]O termo "ácido sulfônico" como usado aqui, representa um grupo de fórmula "-S(O)2OH".
[70]A fórmula "H", como usado aqui, representa um átomo de hidrogênio.
[71]A fórmula "O", como usado aqui, representa um átomo de oxigênio.
[72]A fórmula "N", como usado aqui, representa um átomo de nitrogênio.
[73]A fórmula "S", como usado aqui, representa um átomo de enxofre.
[74]Em outro aspecto, agonistas FPR2 são compostos selecionados da Tabela 1: Tabela 1
Figure img0013
Figure img0014
Figure img0015
[75]US 2005/0137230 A1 e US 7820673 divulgam inibidores do Fator Xa de coagulação e pode ser usado para a profilaxia e/ou terapia de doenças tromboembólicas e/ou tratamento de tumores. ácido2- ({ [(4-clorofenil)amino]carbonil}amino) -3- fenilpropanoico,ácido(2S)-2-({ [(4 — metoxifenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, ácido (2S) - 3-fenil-2- [({ [4-(trifluormetil)fenil]amino} carbonil)amino]propanoico,metil2-({ [(4- iodofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoato, ácido (2S)-2- ({ [(4-bromofenil) amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, ácido (2R)-2-({ [(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3- fenilpropanoico, são intermediários na síntese de derivados de ureia como inibidores do fator X (FXa) de coagulação de sangue ativado.
[76]JP 63232846 divulga a resolução de derivados N- (p- bromofenilcarbamil)deácido((2S)-2-({ [(4- bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico,ácido (2S,3S)-2-({ [(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3- metilpentanoico, ácido 2 - ({ [ (4-bromofenil)amino]carbonil}amino)- 3-(1H-indol-3-il)propanoico,ácido(2S)-2-({ [(4- bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-metilbutanoico) em coluna HPLC com fases estacionárias quirais cromatográficas novas.
[77]Journal of Cromatography (1987),404(1),117-22 e Chromatographia (1987), 23(10), 727-30 descrevem a resolução de derivados de p-Bromofenilcarbamil de aminoácidos de proteína enantioméricadeácido((2R)-2-({ [(4- bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, ácido (2S)- 2-({ [(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico), em fase estacionária quiral nova por eluição com uma fase móvel aquosa.
[78]Biochimica et Biophysica Acta, Nucleics and Protein Synthesis (1972), 272(4), 667-71 descreve composto ácido (2S)—2— ({ [(4-nitrofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico) em ligação dependente de poli(ácido uridílico) de para nitrofenil- carbamil-fenilalanil tRNA.
[79]Em outro aspecto, agonistas FPR2 são compostos selecionados da Tabela 2: Tabela 2
Figure img0016
Figure img0017
[80] Compostos da Tabela 2 são disponíveis de Chemical Libraries como Aurora Fine Chemicals.
[81]Em outro aspecto, agonistas FPR2 são compostos selecionados da Tabela 3: Tabela 3
Figure img0018
Figure img0019
Figure img0020
Figure img0021
[82] Os compostos da Tabela 3 estão disponíveis em Chemical Libraries como Chemical Block Ltd.
[83]Em outra modalidade da invenção, são fornecidos métodos para tratar distúrbios associados com a modulação do receptor tipo receptor de peptídeo N-formil 1.
[84]Esses métodos podem ser realizados, por exemplo, administrando a um sujeito em necessidade da mesma uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção.
[85]Utilidades terapêuticas dos moduladores de receptor tipo receptor de peptídeo N-formil 1 são de inflamação dermatológica e doenças, incluindo, entre outras, cicatrização de ferida dérmica, cicatrizes hipertróficas, queloides, queimaduras, rosácea, dermatite atópica, acne, psoríase, dermatite seborreica, queratoses actínicas, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, melanoma, verrugas virais, fotoenvelhecimento, fotodano, melasma, hiperpigmentação pós- inflamatória, outros distúrbios da pigmentação, e alopecia (formas de cicatrizes e não cicatrizes).
[86]Estes compostos são úteis para tratar mamíferos, incluindo seres humanos, com uma variedade de condições e doenças que são aliviadas pela modulação do receptor tipo receptor de peptídeo N-formil 1: inflamação dermatológica e doenças, incluindo, entre outras, cicatrização de ferida dérmica, cicatrizes hipertróficas, queloides, queimaduras, rosácea, dermatite atópica, acne, psoríase, dermatite seborreica, queratoses actínicas, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, melanoma, verrugas virais, fotoenvelhecimento, fotodano, melasma, hiperpigmentação pós- inflamatória, outros distúrbios da pigmentação, e alopecia (formas de cicatrizes e não cicatrizes).
[87]Ainda em outra modalidade da invenção, são fornecidos métodos para tratar distúrbios associados com a modulação do receptor FPRL-1. Esses métodos podem ser realizados, por exemplo, através da administração a um sujeito em necessidade dos mesmos de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção, ou qualquer combinação dos mesmos, ou sais, hidratos, solvatos, formas cristalinas e isômeros individuais, enantiômeros e diastereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[88]A quantidade real do composto a ser administrado em qualquer caso será determinada por um médico levando em consideração as circunstâncias relevantes, como a gravidade da condição, a idade e peso do paciente, a condição física geral do paciente, a causa da condição, e a via de administração.
[89]Ao paciente será administrado o composto por via oral em qualquer forma aceitável, como comprimido, líquido, cápsula, pó e semelhantes, ou outras vias podem ser desejáveis ou necessárias, particularmente se o paciente sofre de náuseas. Outras vias podem incluir, sem exceção, modos de liberação transdérmica, parenteral, subcutânea, intranasal, através de um implante stent, intratecal, intravitreal, tópica para o olho, no fundo do olho, intramuscular, intravenosa e intrarretal. Além disso, as formulações podem ser projetadas para atrasar a liberação do composto ativo durante um determinado período de tempo, ou para controlar cuidadosamente a quantidade de droga liberada em um determinado momento durante o curso da terapia.
[90]Em outra modalidade da invenção, são fornecidas composições farmacêuticas incluindo pelo menos um composto da invenção em um carreador farmaceuticamente aceitável do mesmo. A frase “farmaceuticamente aceitável” significa que o carreador, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao destinatário da mesma.
[91]Composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas na forma de um sólido, uma solução, uma emulsão, uma dispersão, um adesivo, uma micela, um lipossoma e afins, em que a composição resultante contém um ou mais compostos da presente invenção, como um ingrediente ativo, em mistura com um carreador orgânico ou inorgânico ou excipiente adequado para aplicações enterais ou parenterais. Compostos da invenção podem ser combinados, por exemplo, com os carreadores farmaceuticamente aceitáveis habituais não tóxicos para comprimidos, granulados, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões e qualquer outra forma apropriada para uso. Os carreadores que podem ser usados incluem glicose, lactose, goma acácia, gelatina, manitol, pasta de amido, trissilicato de magnésio, talco, amido de milho, queratina, sílica coloidal, amido de batata, ureia, triglicerídeos de cadeia média, dextranos e outros carreadores apropriadas para uso na fabricação de preparações, na forma de líquido, sólido ou semissólido. Além desses, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes e corantes e perfumes podem ser usados. Compostos de invenção estão incluídos na composição farmacêutica em quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre a condição de processo ou doença.
[92]Composições farmacêuticas contendo compostos da invenção podem ser em uma forma apropriada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, pastilhas, expectorantes, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e essas composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em um agente edulcorante como sacarose, lactose ou sacarina, agentes flavorizantes como hortelã-pimenta, óleo de wintergreen ou cereja, agentes corantes e agentes conservantes, a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Comprimidos que contêm compostos de invenção em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos também podem ser fabricados por métodos conhecidos. Os excipientes usados podem ser, por exemplo, (1) diluentes inertes como carbonato de cálcio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; (2) agentes de granulagem e desintegração como amido de milho, amido de batata ou ácido algínico; (3) agentes aglutinantes como goma adragante, amido de milho, gelatina ou acácia e (4) agentes lubrificantes como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, fornecer uma ação sustentada por um longo período. Por exemplo, um material de atraso de tempo como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril pode ser empregado.
[93]Em alguns casos, formulações para uso oral podem ser na forma de cápsulas de gelatina dura em que os compostos da invenção são misturados com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim. Estes também podem ser na forma de cápsulas de gelatina mole em que os compostos da invenção são misturados com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[94]Composições farmacêuticas contendo compostos de invenção podem estar em uma forma adequada para uso tópico, por exemplo, como suspensões oleosas, como soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou líquidos não aquosos, ou como emulsões líquidas de óleo em água ou água em óleo.
[95]As composições farmacêuticas podem ser sob a forma de uma suspensão estéril injetável. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos usando agentes molhantes ou dispersantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos, ácidos graxos (incluindo ácido oleico), óleos vegetais de ocorrência natural como óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de girassol, etc., ou veículos graxos sintéticos como etil oleato ou semelhantes. Tampões, conservantes, antioxidantes e afins podem ser incorporados como necessário.
[96]Os compostos da invenção também podem ser administrados sob a forma de supositórios para administração retal da droga. Estas composições podem ser preparadas misturando os compostos de invenção com um excipiente apropriado não irritante, como manteiga de cacau, ésteres glicerídeos sintéticos de polietileno glicóis, que são sólidos em temperaturas normais, mas liquefazem e/ou se dissolvem na cavidade retal para liberar a droga.
[97]Uma vez que sujeitos individuais podem apresentar uma grande variação na gravidade dos sintomas e cada droga tem suas características terapêuticas únicas, o modo preciso de administração e a dosagem empregados para cada sujeito é deixado ao critério do praticante.
[98]Os compostos e composições farmacêuticas aqui descritos são úteis como medicamentos em mamíferos, incluindo seres humanos, para tratar doenças e/ou aliviar as condições que estão respondendo ao tratamento por agonistas ou antagonistas funcionais do receptor tipo receptor de peptídeo N-formil 1 (FPRL-1). Assim, em outra modalidade da invenção, são fornecidos métodos para tratar distúrbios associados com a modulação do receptor tipo receptor de peptídeo N-formil 1 (FPRL-1). Esses métodos podem ser realizados, por exemplo, administrando a um sujeito em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção. Conforme usado aqui, o termo “quantidade terapeuticamente efetiva” significa a quantidade da composição farmacêutica que irá provocar a resposta biológica ou médica de um sujeito em necessidade do mesmo que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. Em algumas modalidades, o sujeito em necessidade do mesmo é um mamífero. Em algumas modalidades, o sujeito é um humano. Materiais e Métodos
[99]Espera-se que agonistas FPR2 tenham efeitos significativos em muitos tipos diferentes de inflamação dermatológica, e foi exemplificado demonstrando a cicatrização de feridas em um modelo de camundongo de ferida dérmica de punção (Figura 2). A atividade anti-inflamatória neste modelo foi exemplificada com os agonistas FPR2 descritos na Tabela 4.
[100]FLIPR: Células HEK-Gα16 que expressam de forma estável o receptor FPR2 humano foram utilizadas. As células foram plaqueadas em placas revestidas com poli-D-lisina de 384 poços com uma densidade de 18.000 células por poço um dia antes da utilização. O meio de crescimento foi meio DMEM suplementado com 10% soro bovino fetal (FBS), 1% antibiótico antimicótico, 50 μg/ml higromicina, e 400 μg/ml geneticina. No dia do experimento, as células foram lavadas duas vezes com a Solução de Sal Equilibrada de Hank suplementada com 20 mM HEPES (tampão HBSS/hepes). As células foram então carregadas com corante com 2 μM Fluo-4 diluído em tampão HBSS/Hepes e incubadas a 37oC por 40 minutos. O corante extracelular foi removido lavando as placas de célula quatro vezes antes de colocar as placas no FLIPR (Leitor de Placa de Imageamento Fluorimétrico). Os ligantes foram diluídos em tampão HBSS/Hepes e preparados em microplacas de 384 poços. Os dados para respostas de Ca+2 foram obtidos em unidades de fluorescência relativa. Tabela4
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[101]Imuno-histoquímica: Imuno-histoquímica fluorescente com anticorpos específicos para FPR2 foi usado para determinar a localização na pele humana normal. Anticorpo anti-FPR2 (Abcam) foi usado em uma diluição de 1:200 para detectar proteína FPR2.
[102]Modelo de cicatrização de ferida dérmica : Grupos de 5 camundongos machos ICR pesando 24-28 g foram usados. Durante o estudo, os animais testados foram alojados em gaiolas individuais. Sob anestesia hexobarbital (90 mg/kg, i.p.), o ombro e a parte traseira de cada animal foi raspada. Um punção forte (ID 12 mm) foi aplicado para remover a pele incluindo panniculus carnosus e os tecidos aderentes. A área da ferida, traçada em folhas de plástico transparente, foi medida pelo uso de uma Image - ProPlus (Media Cybernetics, Version 4,5,0,29) no dias 1, 3, 5, 7, 9 e 11. As substâncias de teste e veículo (Placebo, 20 μL/camundongo) foram administradas topicamente (TOP) uma vez por dia após punção da pele por um total de 10 dias consecutivos. O controle positivo de CGS-21680 em 0,5%, CMC/PBS, pH 7,4 foi dado topicamente com o mesmo esquema. O percentual de fechamento da ferida (%) foi calculado, e tempo de fechamento de metade da ferida (CT50) foi analisado por regressão linear usando Graph-Prism (Graph Software USA) . OneWay ANOVA seguida pelo teste de Dunnett foi aplicado para comparação entre os grupos tratados e de veículo em cada ponto de tempo de medição. As diferenças são consideradas significativas em P<0,05.
[103]Modelo induzido de LL37 de Rosácea em camundongos: Antes da dosagem, os animais são levemente anestesiados com isofluorano e as medidas das espessuras das orelhas direita e esquerda de linha basal são realizadas com um paquímetro digital (Mitutoyo 293-340) . Em t = -1 h, os animais são levemente anestesiados com isoflurano para permitir que a aplicação tópica (lado dorsal) de 10 μL de agonista FPR2 formulado em um veículo que consiste em PBS:etanol (50: 50), ou veículo de controle para ambas as orelhas. Em t = 0 h, os camundongos são reanestesiados. Após medições de espessura da orelha, 20 uL de LL-37 (100 μM) é injetado na orelha direita, enquanto o PBS é injetado na orelha esquerda. Medições de espessura de orelha adicionais são tomadas em t = 3 e 6 horas. Após o último ponto de tempo, os camundongos são sacrificados por inalação de CO2 e as orelhas coletadas para análises adicionais.
[104]Modelo de penetração de pele humana in vitro: Brevemente, seções pele abdominal humana de espessura parcial (~0,50 mm) de dois doadores foram montadas em células de difusão através de fluxo (PermeGear). Agonistas FPR2 são aplicadas na dose de 10 μL para uma superfície de 0,64 cm2 (n=7 por composto). PBS é bombeado sob a pele com uma taxa de fluxo constante de ~42 μl/min. As amostras de fluido do receptor são coletadas em 1, 3, 6, 12, e 24 h e analisadas por LC/MS/MS.

Claims (1)

1. Uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista do receptor de peptídeo Formil 2 (FPR2), caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratamento de inflamação dérmica e doenças dérmicas pela liberação local ou sistêmica, em um indivíduo que necessita de tratamento, em que a inflamação dérmica e doenças dérmicas são selecionadas a partir do grupo consistindo de: cicatrização de ferida dérmica, cicatrizes hipertróficas, queloides, queimaduras, rosácea, dermatite atópica, acne, psoríase, dermatite seborreica, queratoses actínicas, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, melanoma, verrugas virais, fotoenvelhecimento, fotodano, melasma, hiperpigmentação pós inflamatória, distúrbios da pigmentação, alopecia, formas de cicatrizes e não cicatrizes, e em que o agonista de FPR2 é um composto selecionado do grupo que consiste em:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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