JP6496787B2 - 皮膚疾患を治療するためのホルミルペプチド受容体2アゴニストの使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年3月6日に出願された米国特許仮出願第61/773,778号の利益を主張するものであり、前記仮出願の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
FPR2は、アラキドン酸由来リポキシンA4(LXA4)の抗炎症効果を多くの系に導入することが示されており、炎症の解明に重要な役割をすることが示されている(Dufton N, Perretti M. Therapeutic anti−inflammatory potential of formyl peptide receptor agonists. Pharamcology & Therapeutics 2010; 127: 175−188)。FPR2がノックアウトされたマウスは、受容体の生物学的役割によって予想される通り、疾患状態において炎症の悪化を示す(Dufton N, Hannon R, Brancaleone V, Dalli J, Patel HB, Gray M, D’Aquisto F, Buckingham JC, Perretti M, Flower RJ. Anti−inflammatory role of the murine formyl−peptide receptor 2: Ligand−specific effects on leukocyte responses and experimental inflammation. Journal of Immunology 2010; 184: 2611−2619. Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM, Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexin1 FPR2/ALX anti−inflammatory system. FASEB 2012; 26: 1−13)。
R1は、sec−ブチル、C6-10アリール、−CH2−(C6-10)アリール、−CH2−複素環、C4-8シクロアルキルもしくはC3-8シクロアルケニルまたは複素環;
R2は、ハロゲンまたはメチル;
R3は、ハロゲン;
R4は、H、メチルまたはハロゲン;
R5は、OR6またはNH2;
R6は、HまたはC2-4アルキル
である。
aは1およびbは0;
aは0およびbは1;
aは1およびbは1;
R1は、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよいC3-8シクロアルケニル、−NR11R12または−OR13;
R2は、置換されていてもよいC1-8アルキルまたは置換されていてもよいC6-10アリール;
R3は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC6-10アリールまたは置換されていてもよいC3-8シクロアルケニル;
R4は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC6-10アリールまたは置換されていてもよいC3-8シクロアルケニル;
R5は、ハロゲン、−CF3または-S(O)nR14;
nは、0、1または2;
R6は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、− NR11R12、NO2、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC6-10アリールまたは置換されていてもよいC3-8シクロアルケニル;
R7は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC6-10アリールまたは置換されていてもよいC3-8シクロアルケニル;
R8は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキルまたは置換されていてもよいC6-10アリール;
R9は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキルまたは置換されていてもよいC6-10アリール;
R10は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキルまたは置換されていてもよいC6-10アリール;
R9aは、水素、置換されていてもよいC1-8アルキルまたは置換されていてもよいC6-10アリール;
R10aは、水素、置換されていてもよいC1-8アルキルまたは置換されていてもよいC6-10アリール;
R11は、水素または置換されていてもよいC1-8アルキル;
R12は、水素または置換されていてもよいC1-8アルキル;
R13は、水素または置換されていてもよいC1-8アルキル;
R14は、水素、CF3または置換されていてもよいC1-8アルキル;
R15は、水素または置換されていてもよいC1-8アルキル;
である。
R2は、ハロゲン、置換されていてもよいC1-8アルキル、CF3、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16;
R3は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルケニル、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい複素環である、またはR5と共に置換されていてもよい10または11員多環を形成する;
R4は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、
R5は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルケニル、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい複素環である、またはR4と共に、スピロ単環もしくは多環で、炭素環もしくは複素環の、飽和もしくは不飽和の置換されていてもよい5〜10員環を形成する、もしくはR3と共に置換されていてもよい5または6員環を形成する、R6は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16、
R7は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16、
R8は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、OR9、C(O)R10、NO2、NR13R14、CN、SR15またはSO2R16、
R9は、水素、C(O)(C1-8アルキル)または置換されていてもよいC1-8アルキル、R10は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、O(C1-8アルキル)、NR11R12またはOH、
R11は、水素、置換されていてもよいC6-10アリールまたは置換されていてもよいC1-8アルキル、
R12は、水素、置換されていてもよいC6-10アリールまたは置換されていてもよいC1-8アルキル、
R13は、水素、置換されていてもよいC6-10アリールまたは置換されていてもよいC1-8アルキル、
R14は、水素、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよいC1-8アルキル、C(O)(C1-8アルキル)またはSO2(C1-8アルキル)、
R15は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキルまたはO(C1-8アルキル)、
R16は、OH、O(C1-8アルキル)、(C1-8アルキル)またはNR11R12、
R17は、水素、置換されていてもよいC6-10アリールまたは置換されていてもよいC1-8アルキル、
R18は、水素、C(O)(C1-8アルキル)、置換されていてもよいC6-10アリール、または置換されていてもよいC1-8アルキル、
R19は、水素、C(O)(C1-8アルキル)、置換されていてもよいC6-10アリールまたは置換されていてもよいC1-8アルキル、
R20は、水素、置換されていてもよいC6-10アリールまたは置換されていてもよいC1-8アルキル、
R21は、水素、置換されていてもよいC6-10アリールまたは置換されていてもよいC1-8アルキル、
nは、1、2、3、4、または5、
mは、1、2、3、4、または5である。
R1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルケニル、置換されていてもよい複素環または置換されていてもよいC6-10アリールである、またはR2と共に置換されていてもよいシクロブチルを形成することができる;
R2は、イソプロピルである、またはR3と共に置換されていてもよい3〜6員複素環形成することができる、またはR1と共に置換されていてもよいシクロブチル、クロロプロピルを形成することができる、および
R3は、水素、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルケニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいC6-10アリールである、またはR2と共に置換されていてもよい3〜6員複素環を形成することができる。
R1は、H、ハロゲン、−S(O)R10、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニルまたはヒドロキシル;
R2は、H、ハロゲン、−S(O)R10、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニルまたはヒドロキシル;
R3は、H、ハロゲン、−S(O)R10、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、C6-10アリールまたはヒドロキシル;
R4は、HまたはC(O)R12;
R5は、H、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニルまたは−C2-6アルキニル;
R6は、H、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニルまたは−C2-6アルキニル;
Yは、OまたはS;
Xは、O、NR、またはCH2;
Raは、C6-10アリール、
Rbは、ハロゲン;
cは、0、1または2;
R8は、H、ハロゲン、−S(O)R10、−S(O)2R11、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルケニルまたはC3-8シクロアルキル;
R9は、H、−S(O)2R11、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、C3-8シクロアルケニルまたはC3-8シクロアルキル;
R10は、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC3-8シクロアルケニル;
R11は、H、ヒドロキシル、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニル;
R12は、H、ヒドロキシル、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR13R14または−OC1-6アルキル;
R13は、H、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、SO2R11またはC(O)R15;
R14は、H、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニル、アリール、複素環またはC3-8シクロアルキル;
R15は、H、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニルまたはC3-8シクロアルキル、および
Rは、H、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニルまたはC3-8シクロアルキルであり、
ただし、
Aは、C6-10アリール、複素環、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニル;
R17は、C1-6アルキルまたは
R1は、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル;
R2は、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル;
R3は、H、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル;
R4は、H、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル;
R5aは、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル;
R5bは、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル;
R5cは、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、 −OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、− C2-6アルキニル、 C(O)R12、NR13R14、 C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル;
R5dは、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、 −OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、− C2-6アルキニル、 C(O)R12、NR13R14、 C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル;
R6は、H、−S(O)2R11、−C1-6アルキル、−(CH2)nNR13R14、−(CH2)m複素環、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、または複素環;
R7は、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル;
R8は、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、 −OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、− C2-6アルキニル、 C(O)R12、NR13R14、 C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル;
R9は、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、 −OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、− C2-6アルキニル、 C(O)R12、NR13R14、 C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル;
R10は、H、ハロゲン、−S(O)R15、−S(O)2R11、ニトロ、シアノ、−OC1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−C1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、C(O)R12、NR13R14、C3-8シクロアルキルまたはヒドロキシル
XはO又はS;
YはO又はS;
R11は、H、ヒドロキシル、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、または、NR13R14;
R12は、H、ヒドロキシル、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、NR13R14または−OC1-6アルキル;
R13は、H、−C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、SO2R11またはC(O)R16;R14は、H、−C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル;
R15は、−C1-6アルキル、またはC3-8シクロアルキル;
R16は、H、−C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル;
nは、1〜4、および
mは、1〜4である。
nは、0または1;
R1は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、−SR11 、−C(O)R12、CNまたはNO2;
R2は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21 、−SR11、−C(O)R12、CNまたはNO2;
R3は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、−SR11、−C(O)R12、CN、NO2、CF3、S(O)R15またはS(O)2R16;
R4は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20、−OR10、−OC(O)R21、−SR11、−C(O)R12、CNまたはNO2;R5は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、ハロゲン、−NR8R9、−NC(O)R20,−OR10、−OC(O)R21、SR11、−C(O)R12、CNまたはNO2;
R6は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよいC3-8シクロアルケニルまたは−CH2R19;
R7は、置換されていてもよい複素環、−SR11、−NR8R9 、−N(H)C(O)N(H)S(O)2R19、−BR13R14、−S(O)R15、−C(O)N(H)(CN)、−C(O)N(H)S(O)2R19、−S(O)(N)(PO3H2)−、−S(O)2R16または−P(O)R17R18;
R8は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環,または置換されていてもよいC6-10アリール;R9は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環,または置換されていてもよいC6-10アリール;R10は、水素または置換されていてもよいC1-8アルキル;
R11は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキルまたは−CF3;
R12は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、ヒドロキシル、−OR24または−NR8R9;
R13は、−OR22;
R14は、−OR23;
R15は、置換されていてもよいC1-8アルキル;
R16は、置換されていてもよいC1-8アルキル、−NR8R9、−NHS(O)2R19またはヒドロキシル;
R17は、OR10またはNR8R9;
R18は、OR10またはNR8R9;
R19は、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよいC6-10アリールまたは置換されていてもよいC3-8シクロアルケニル;
R20は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環,または置換されていてもよいC6-10アリール;R21は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環,または置換されていてもよいC6-10アリール;R22は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキルである、またはR23と共に環を形成することができる;
R23は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキルである、またはR22と共に環を形成することができる;
R24は、水素、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよい複素環,または置換されていてもよいC6-10アリール、である。
アリールハロゲン原子、スルホニルC1-6アルキル基、スルホキシドC1-6アルキル基、スルホンアミド基、カルボン酸基、C1-6アルキルカルボキシレート(エステル)基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、−OC1-6アルキル基、−SC1-6アルキル基、−C1-6アルキル基、−C2-6アルケニル基、−C2-6アルキニル基、ケトン基、アルデヒド,アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、C3-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって置換することができる。アリールは、単環または多環でありうる。
US2005/0137230A1およびUS7820673により、第Xa凝固因子阻害剤が開示されており、血栓塞栓性疾患の予防および/または治療ならびに/または腫瘍の治療に用いることができる。2−({[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸、(2S)−2−({[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸、(2S)−3−フェニル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロパン酸、メチル2−({[(4−ヨードフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパノエート、(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸、(2R)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸は、活性血液凝固因子X(Fxa)阻害剤としての尿素誘導体の合成における中間体である。
発明化合物は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル剤、坐剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤、および他のいずれかの使用に適する形態のための、通常の非毒性の薬学的に許容できる担体と組み合わせてもよい。使用可能な担体には、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、マグネシウム三珪酸塩、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中程度の鎖長のトリグリセリド、デキストラン、および製剤の製造での使用に適する固体、半固体、または液体形態の他の担体が含まれる。追加の助剤には、安定化剤、濃化剤および着色料ならびに香料を使用できる。発明化合物は、プロセスまたは疾患状態に対する所望の効果を生み出すのに十分な量として、医薬組成物中に含まれる。
使われる賦形剤は、例えば、(1)不活性の希釈剤、例えば、カルシウム炭酸塩、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムリン酸塩、(2)造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸、(3)結合剤、例えば、トラガントガム、コーンスターチ、ゼラチンまたはアラビアゴム、および(4)潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石であってよい。錠剤は、未コートであっても、または既知の技術でコートし、消化管中での崩壊と吸収を遅らせて、それにより、長期にわたる持続作用を付与してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはグリセリルジステアラートなどの時間遅延材料を採用してもよい。
FPR2アゴニストは、様々な種類の肌の疾患に対し治療効果があることが期待されるが、パンチ皮膚創傷のマウスモデルにおける創傷治療(図2)を示すことにより例示されている。このモデルにおける抗炎症活性は、表4に記載のFPR2アゴニストによって例示されている。
使用の前日に、18,000細胞/ウエルを384ウエルポリ−D−リシンコートプレート中に置いた。成長培地は、10%ウシ胎児血清(FBS)、1%抗菌・抗真菌抗生物質(antibiotic−antimycotic)、50μg/mlヒグロマイシンおよび400μg/mlジェネテシンを追加したDMEM培地であった。実験当日、細胞を二回20mMHEPES(HBSS/hepesバッファー)を追加したハンクス平衡塩溶液で洗浄した。細胞は次いでHBSS/Hepesバッファーで希釈した2μMのFluo−4で着色し、37℃で40分間培養した。細胞プレートを4回洗浄して細胞外染料を取り除き、FLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー(Fluorometric Imaging Plate Reader)、Molecular Devices社)に置いた。リガンドはHBSS/Hepesバッファーで希釈し、384−ウエルマイクロプレートで準備した。Ca+2応答データを相対蛍光単位で得た。
また、本発明としては、以下の態様も好ましい。
〔1〕 ホルミルペプチド受容体2の少なくとも一つのアゴニストを治療上有効な量含む医薬組成物を投与することを含む、局所的または全身的な輸送による皮膚炎症および皮膚疾患の治療が必要な対象における、局所的または全身的な輸送による皮膚炎症および皮膚疾患の治療方法。
〔2〕 前記皮膚炎症および皮膚疾患は、皮膚創傷治療、肥厚性瘢痕、ケロイド、やけど、酒さ、アトピー性皮膚炎、にきび、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線角化症、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、メラノーマ、ウイルス性いぼ、光老化、光損傷、肝斑、炎症後色素沈着過剰症、色素沈着障害、瘢痕性および非瘢痕性形状の脱毛症から選択される、〔1〕に記載の方法。
〔3〕 前記FPR2アゴニストは化学式Iで表される、〔1〕に記載の方法
(式中、
R 1 は、sec−ブチル、C 6-10 アリール、−CH 2 −(C 6-10 )アリール、−CH 2 −複素環、C 4-8 シクロアルキルもしくはC 3-8 シクロアルケニルまたは複素環、
R 2 は、ハロゲンまたはメチル、
R 3 は、ハロゲン、
R 4 は、H、メチルまたはハロゲン、
R 5 はOR 6 またはNH 2 、および
R 6 は、HまたはC 2-4 アルキルである)。
〔4〕 前記FPR2アゴニストは、
(2S,3S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタン酸、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタン酸、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタン酸、
(2S)−2−{[(4−ヨードフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタン酸、および
(2S)−4−メチル−2−({[4−(メチルサルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタン酸
から選択される、〔3〕に記載の方法。
〔5〕 前記FPR2アゴニストは化学式IIで表される、〔1〕に記載の方法
(式中、
aは1およびbは0、
aは0およびbは1、
aは1およびbは1、
R 1 は、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 6-10 アリール、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルケニル、−NR 11 R 12 または−OR 13 、
R 2 は、置換されていてもよいC 1-8 アルキルまたは置換されていてもよいC 6-10 アリール、
R 3 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、ハロゲン、−COOR 15 、−OR 13 、−NR 11 R 12 、NO 2 、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 6-10 アリールまたは置換されていてもよいC 3-8 シクロアルケニル、
R 4 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、ハロゲン、−COOR 15 、−OR 13 、−NR 11 R 12 、NO 2 、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 6-10 アリールまたは置換されていてもよいC 3-8 シクロアルケニル、
R 5 は、ハロゲン、−CF 3 または−S(O) n R 14 、
nは、0、1または2、
R 6 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、ハロゲン、−COOR 15 、−OR 13 、−NR 11 R 12 、NO 2 、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 6-10 アリールまたは置換されていてもよいC 3-8 シクロアルケニル、
R 7 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、ハロゲン、−COOR 15 、−OR 13 、−NR 11 R 12 、NO 2 、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 6-10 アリールまたは置換されていてもよいC 3-8 シクロアルケニル、
R 8 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキルまたは置換されていてもよいC 6-10 アリール、
R 9 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキルまたは置換されていてもよいC 6-10 アリール、
R 10 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキルまたは置換されていてもよいC 6-10 アリール、
R 9a は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキルまたは置換されていてもよいC 6-10 アリール、
R 10a は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキルまたは置換されていてもよいC 6-10 アリール、
R 11 は、水素または置換されていてもよいC 1-8 アルキル、
R 12 は、水素または置換されていてもよいC 1-8 アルキル、
R 13 は、水素または置換されていてもよいC 1-8 アルキル、
R 14 は、水素、CF 3 または置換されていてもよいC 1-8 アルキル、および
R 15 は、水素または置換されていてもよいC 1-8 アルキル、である)。
〔6〕 前記FPR2アゴニストは、
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}酢酸、
{[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸、
(2S,3S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタン酸、
2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}−2−メチルプロパン酸、
{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸、
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸、
2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキサゼパン−3−イル)−3−フェニルプロパンアミド、
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}酢酸、
3−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}プロパン酸、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルプロパンアミド、
{[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸、
(2S,3S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタンアミド、
(2S,3S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタンアミド、
(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド、
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキソプロピル)−3−フェニルプロパンアミド、
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルプロパンアミド、
メチル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}アセテート、
プロパン−2−イル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}アセテート、
{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}酢酸、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルペンタンアミド、
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド、
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタンアミド、
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタンアミド、
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド、
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド、
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}プロパン酸、
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}プロパン酸、
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}−3−メチルブタン酸、
(2S)−N−[(2S)−1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド、(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルペンタンアミド、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルペンタンアミド、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−メチルペンタンアミド、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−4−メチルペンタンアミド、
tert−ブチル(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}ペンタノエート、
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}ペンタン酸
(2S)−N−[(2S)−1−アミノ−1−オキソペンタン−2−イル]−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド、
(2S)−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}(フェニル)エタン酸、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)ペンタンアミド、
[(2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,4−ジメチルペンタノイル)アミノ]酢酸、
[(2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2−エチルブタノイル)アミノ]酢酸、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[(3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)メチル]−4−メチルペンタンアミド、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−メチルペンタンアミド、
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}酢酸、
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(メチルサルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}酢酸、
(2S)−4−メチル−N−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタンアミド、
2−メチル−2−{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}プロパン酸、
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−(メチルサルファニル)ブタノイル]アミノ}酢酸、
{[2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]アミノ}酢酸、
tert−ブチル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}アセテート、および
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}酢酸
から選択される、〔5〕に記載の方法。
〔7〕 前記FPR2アゴニストは化学式IIIで表される、〔1〕に記載の方法
(式中、
R 1 は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、OR 9 、C(O)R 10 、NO 2 、NR 13 R 14 、CN、SR 15 またはSO 2 R 16 、
R 2 は、ハロゲン、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、CF 3 、OR 9 、C(O)R 10 、NO 2 、NR 13 R 14 、CN、SR 15 またはSO 2 R 16 、
R 3 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルケニル、置換されていてもよいC 6-10 アリール、置換されていてもよい複素環である、またはR 5 と共に置換されていてもよい10または11員多環を形成する、
R 4 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、
置換されていてもよいC 3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルケニル、置換されていてもよいC 6-10 アリール、置換されていてもよい複素環である、またはR 5 と共に、スピロ単環もしくは多環で、炭素環もしくは複素環の、飽和もしくは不飽和の置換されていてもよい5〜10員環を形成する、
R 5 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルケニル、置換されていてもよいC 6-10 アリール、置換されていてもよい複素環である、またはR 4 と共に、スピロ単環もしくは多環で、炭素環もしくは複素環の、飽和もしくは不飽和の置換されていてもよい5〜10員環を形成する、もしくはR 3 と共に置換されていてもよい5または6員環を形成する、R 6 は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、OR 9 、C(O)R 10 、NO 2 、NR 13 R 14 、CN、SR 15 またはSO 2 R 16 、
R 7 は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、OR 9 、C(O)R 10 、NO 2 、NR 13 R 14 、CN、SR 15 またはSO 2 R 16 、
R 8 は、ハロゲン、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、OR 9 、C(O)R 10 、NO 2 、NR 13 R 14 、CN、SR 15 またはSO 2 R 16 、
R 9 は、水素、C(O)(C 1-8 アルキル)または置換されていてもよいC 1-8 アルキル、R 10 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、O(C 1-8 アルキル)、NR 11 R 12 またはOH、
R 11 は、水素、置換されていてもよいC 6-10 アリールまたは置換されていてもよいC 1-8 アルキル、
R 12 は、水素、置換されていてもよいC 6-10 アリールまたは置換されていてもよいC 1-8 アルキル、
R 13 は、水素、置換されていてもよいC 6-10 アリールまたは置換されていてもよいC 1-8 アルキル、
R 14 は、水素、置換されていてもよいC 6-10 アリール、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、C(O)(C 1-8 アルキル)またはSO 2 (C 1-8 アルキル)、
R 15 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキルまたはO(C 1-8 アルキル)、
R 16 は、OH、O(C 1-8 アルキル)、(C 1-8 アルキル)またはNR 11 R 12 、
R 17 は、水素、置換されていてもよいC 6-10 アリールまたは置換されていてもよいC 1-8 アルキル、
R 18 は、水素、C(O)(C 1-8 アルキル)、置換されていてもよいC 6-10 アリール、または置換されていてもよいC 1-8 アルキル、
R 19 は、水素、C(O)(C 1-8 アルキル)、置換されていてもよいC 6-10 アリールまたは置換されていてもよいC 1-8 アルキル、
R 20 は、水素、置換されていてもよいC 6-10 アリールまたは置換されていてもよいC 1-8 アルキル、
R 21 は、水素、置換されていてもよいC 6-10 アリールまたは置換されていてもよいC 1-8 アルキル、
nは、1、2、3、4、または5、
mは、1、2、3、4、または5である)。
〔8〕 前記FPR2アゴニストは、
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)尿素、
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−イル)尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素、
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−[2,5−ジオキソ−4,4−ジ(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−(4,4−ジシクロプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素、
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−[4−エチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(フラン−2−イル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−メチル−2,5−ジオキソ−4−[2−(チオフェン−2−イル)エチル]イミダゾリジン−1−イル}尿素、
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−{4−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−メチル−4−[2−(5−メチルフラン−2−イル)エチル]−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素、
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−{4−[2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素、
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−{4−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素、
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素、
1−(4−ブロモフェニル)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−1−イル]尿素、
2−[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド、
メチル2−[2−(1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)エチル]ベンゾエート、
2−[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アセトアミド、
2−[2−(1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)エチル]安息香酸、
2−[2−(1−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)エチル]安息香酸、
3−({[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]アセチル}アミノ)プロパン酸、
2−[1−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド、
2−{2−[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]エチル}安息香酸、
ジエチル[2−({[1−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]アセチル}アミノ)エチル]ホスホネート、
エチル3−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート、
1−(4−ブロモフェニル)−3−{4−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}尿素、および
3−({[1−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,5−ジオキソ−4−(プロパン−2−イル)イミダゾリジン−4−イル]アセチル}アミノ)プロパン酸
から選択される、〔7〕に記載の方法。
〔9〕 前記FPR2アゴニストは化学式VIIで表される、〔1〕に記載の方法
(式中、
nは、0または1、
R 1 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、ハロゲン、−NR 8 R 9 、−NC(O)R 20 、−OR 10 、−OC(O)R 21 、−SR 11 、−C(O)R 12 、CNまたはNO 2 、R 2 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、ハロゲン、−NR 8 R 9 、−NC(O)R 20 、−OR 10 、−OC(O)R 21 、−SR 11 、−C(O)R 12 、CNまたはNO 2 、R 3 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、ハロゲン、−NR 8 R 9 、−NC(O)R 20、 −OR 10 、−OC(O)R 21 、−SR 11 、−C(O)R 12 、CN、NO 2 、CF 3 、S(O)R 15 またはS(O) 2 R 16 、
R 4 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、ハロゲン、−NR 8 R 9 、−NC(O)R 20 、−OR 10 、−OC(O)R 21 、−SR 11 、−C(O)R 12 、CNまたはNO 2 、R 5 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、ハロゲン、−NR 8 R 9 、−NC(O)R 20 、−OR 10 、−OC(O)R 21 、SR 11 、−C(O)R 12 、CNまたはNO 2 、
R 6 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 6-10 アリール、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルケニルまたは−CH 2 R 19 、
R 7 は、置換されていてもよい複素環、−SR 11 、−NR 8 R 9 、−N(H)C(O)N(H)S(O) 2 R 19 、−BR 13 R 14 、−S(O)R 15 、−C(O)N(H)(CN)、−C(O)N(H)S(O) 2 R 19 、−S(O)(N)(PO 3 H 2 )−、−S(O) 2 R 16 または−P(O)R 17 R 18 、
R 8 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいC 6-10 アリール、R 9 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいC 6-10 アリール、R 10 は、水素または置換されていてもよいC 1-8 アルキル、
R 11 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキルまたは−CF 3 、
R 12 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、ヒドロキシル、−OR 24 または−NR 8 R 9 、
R 13 は、−OR 22 、
R 14 は、−OR 23 、
R 15 は、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、
R 16 は、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、−NR 8 R 9 、−NHS(O) 2 R 19 またはヒドロキシル、
R 17 は、OR 10 またはNR 8 R 9 、
R 18 は、OR 10 またはNR 8 R 9 、
R 19 は、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 6-10 アリールまたは置換されていてもよいC 3-8 シクロアルケニル、
R 20 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいC 6-10 アリール、R 21 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいC 6-10 アリール、R 22 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキルである、またはR 23 と共に環を形成する、
R 23 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキルである、またはR 22 と共に環を形成する、
R 24 は、水素、置換されていてもよいC 1-8 アルキル、置換されていてもよいC 3-8 シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいC 6-10 アリールである。)
〔10〕 前記FPR2アゴニストは、
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}酢酸、
2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキサゼパン−3−イル)−3−フェニルプロパンアミド、
エチル水素({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート、
ジエチル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート、
ジエチル({[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート、
エチル水素({[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート、
ジエチル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート、
ジエチル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}メチル)ホスホネート、
ジエチル(2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}エチル)ホスホネート、
エチル水素({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート、
ジプロパン−2−イル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート、
エチル水素({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}メチル)ホスホネート、
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メタンスルホン酸、
プロパン−2−イル水素{[(2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]メチル}ホスホネート、
ジプロパン−2−イル({[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート、
ジエチル({[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート、
エチル水素({[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート、
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}メタンスルホン酸、および
ジエチル({[(2S)−4−メチル−2−({[4−(メチルサルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}メチル)ホスホネート
から選択される、〔9〕に記載の方法。
〔11〕 前記FPR2アゴニストは、
2−({[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸、
(2S)−2−({[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸、
(2S)−3−フェニル−2−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロパン酸、
(2S)−2−({[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸、
(2S)−2−({[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸、
3−フェニル−2−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロパン酸、
2−({[(3,4−ジメトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸、
メチル2−({[(4−ヨードフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパノエート、
(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸、
(2R)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸、
3−フェニル−2−{[(ピリジン−3−イルアミノ)カルボニル]アミノ}プロパン酸、
(2S,3S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−メチルペンタン酸、
(2S)−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)(フェニル)酢酸、
2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸、
(2S)−2−({[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−メチルブタン酸、
(2S)−2−({[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−メチルブタン酸、
1−(4−クロロフェニル)−3−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4,5]デカン−3−イル)尿素、
1−(4−クロロフェニル)−3−(4−エチル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)尿素、
1−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル尿素、
1−(8−メチル−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4,5]デカン−3−イル)−3−(p−トリル)尿素、
1−(2−フルオロフェニル)−3−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]尿素、
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4、
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,5−ジオキソ−4,4−ジプロピルイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4−エチル−2,5−ジオキソ−4−フェニルイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4−クロロプロピル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4、
N−(4−ブロモフェニル)−2−(4−エチル−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド、
2−(4,4−ジエチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
N−(4−ブロモフェニル)−2−[4−メチル−2,5−ジオキソ−4−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−ブロモフェニル)−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−4,7−メタノ−2H−イソインドール−2−アセトアミド、および
N−(4−ブロモフェニル)−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−アセトアミド
から選択される、〔1〕に記載の方法。
Claims (4)
- 下記化学式IIで表される化合物、或いはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体又はジアステレオマーを含む、皮膚炎症および/または皮膚疾患を治療するための医薬組成物:
(式中、
aは1およびbは0、或いは
aは0およびbは1、或いは
aは1およびbは1であり、
R1は、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、複素環、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C3-8シクロアルケニル、−NR11R12または−OR13、
R2は、C1-8アルキルまたはC6-10アリール、
R3は、水素、C1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、複素環、C3-8シクロアルキル、C6-10アリールまたはC3-8シクロアルケニル、
R4は、水素、C1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、複素環、C3-8シクロアルキル、C6-10アリールまたはC3-8シクロアルケニル、
R5は、ハロゲン、−CF3または−S(O)nR14、
nは、0、1または2、
R6は、水素、C1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、複素環、C3-8シクロアルキル、C6-10アリールまたはC3-8シクロアルケニル、
R7は、水素、C1-8アルキル、ハロゲン、−COOR15、−OR13、−NR11R12、NO2、複素環、C3-8シクロアルキル、C6-10アリールまたはC3-8シクロアルケニル、
R8は、水素、C1-8アルキルまたはC6-10アリール、
R9は、水素、C1-8アルキルまたはC6-10アリール、
R10は、水素、C1-8アルキルまたはC6-10アリール、
R9aは、水素、C1-8アルキルまたはC6-10アリール、
R10aは、水素、C1-8アルキルまたはC6-10アリール、
R11は、水素またはC1-8アルキル、
R12は、水素またはC1-8アルキル、
R13は、水素またはC1-8アルキル、
R14は、水素、CF3またはC1-8アルキル、および
R15は、水素またはC1-8アルキル、であり、
上記R 1 〜R 15 の定義において、
アルキル基の1つのメチレン(−CH 2 )基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、スルフェート、スルホネート、アミド、スルホンアミドによって、または二価のC 3-8 シクロアルキルによって、または二価の複素環によって、または二価のアリール基によって置き換えられていてもよく、及び/又は、アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミノ基、複素環基、アリール基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基,アミド基、及び/又はスルホンアミド基で置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、ハロゲン原子、スルホニルC 1-8 アルキル基、スルホキシドC 1-8 アルキル基、スルホンアミド基、ニトロ基、シアノ基、−OC 1-8 アルキル基、−SC 1-8 アルキル基、−C 1-8 アルキル基、−C 2-6 アルケニル基、−C 2-6 アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、C 3-8 シクロアルキル基及び/又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、
シクロアルケニル基は、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、−OC 1-6 アルキル基、−SC 1-6 アルキル基、−C 1-6 アルキル基、−C 2-6 アルケニル基、−C 2-6 アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、C 3-8 シクロアルキル基及び/又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、
アリール基は、ハロゲン原子、スルホニルC 1-6 アルキル基、スルホキシドC 1-6 アルキル基、スルホンアミド基、カルボン酸基、C 1-6 アルキルカルボキシラートエステル基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、−OC 1-6 アルキル基、−SC 1-6 アルキル基、−C 1-6 アルキル基、−C 2-6 アルケニル基、−C 2-6 アルキニル基、ケトン基、アルデヒド、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、C 3-8 シクロアルキル基及び/又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、
複素環は、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、−OC 1-6 アルキル基、−SC 1-6 アルキル基、−C 1-8 アルキル基、−C 2-6 アルケニル基、−C 2-6 アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、C 3-8 シクロアルキル基及び/又はヒドロキシル基で置換されていてもよい。)。 - 前記式IIで表される化合物は、
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}酢酸、
{[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸、
(2S,3S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタン酸、
2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}−2−メチルプロパン酸、
{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸、
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸、
2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキサゼパン−3−イル)−3−フェニルプロパンアミド、
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}酢酸、
3−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−フェニルプロパノイル]アミノ}プロパン酸、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルプロパンアミド、
{[(2S,3S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタノイル]アミノ}酢酸、
(2S,3S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタンアミド、
(2S,3S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチルペンタンアミド、
(2S,3S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド、
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキソプロピル)−3−フェニルプロパンアミド、
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルプロパンアミド、
メチル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}アセテート、
プロパン−2−イル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}アセテート、
{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタノイル]アミノ}酢酸、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルペンタンアミド、
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド、
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタンアミド、
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ペンタンアミド、
(2S)−N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド、
(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(2−オキソプロピル)ペンタンアミド、
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}プロパン酸、
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}プロパン酸、
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}−3−メチルブタン酸、
(2S)−N−[(2S)−1−アミノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド、(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチルペンタンアミド、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルペンタンアミド、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−メチルペンタンアミド、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−4−メチルペンタンアミド、
tert−ブチル(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}ペンタノエート、
(2S)−2−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}ペンタン酸、
(2S)−N−[(2S)−1−アミノ−1−オキソペンタン−2−イル]−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタンアミド、
(2S)−{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル]アミノ}(フェニル)エタン酸、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチル−N−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)ペンタンアミド、
[(2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2,4−ジメチルペンタノイル)アミノ]酢酸、
[(2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−2−エチルブタノイル)アミノ]酢酸、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[(3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)メチル]−4−メチルペンタンアミド、
(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−メチルペンタンアミド、
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}酢酸、
{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(メチルサルファニル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}酢酸、
(2S)−4−メチル−N−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタンアミド、
2−メチル−2−{[(2S)−4−メチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}プロパン酸、
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−(メチルサルファニル)ブタノイル]アミノ}酢酸、
{[2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]アミノ}酢酸、
tert−ブチル{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}アセテート、および
{[(2S)−2−{[(4−ブロモフェニル)カルバモイル]アミノ}−4−メチルペンタノイル](メチル)アミノ}酢酸
から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記皮膚炎症および/または皮膚疾患は、皮膚創傷治癒、肥厚性瘢痕、ケロイド、やけど、酒さ、アトピー性皮膚炎、にきび、乾癬、脂漏性皮膚炎、光線角化症、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、メラノーマ、ウイルス性いぼ、光老化、光損傷、肝斑、炎症後色素沈着過剰症、色素沈着障害、瘢痕性および非瘢痕性の脱毛症から選択される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
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