KR102310615B1 - 페닐카바메이트 유도체로서의 포밀 펩타이드 수용체 조절제 - Google Patents

페닐카바메이트 유도체로서의 포밀 펩타이드 수용체 조절제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-페닐 카바메이트 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 N-포밀 펩타이드 2 수용체의 조절제로서 약제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

페닐카바메이트 유도체로서의 포밀 펩타이드 수용체 조절제{PHENYLCARBAMATE DERIVATIVES AS FORMYL PEPTIDE RECEPTOR MODULATORS}
관련 출원들에 대한 상호-참조
본원은 미국 가출원 호의 이점을 특허청구한다. 임시 특허 출원 번호 본원은 미국 가출원 번호 61/907,3 20 (2013년 11월 21일 출원)의 이점을 주장하고, 그것의 전체 개시내용은 이러한 구체적인 참고에 의해 본원에 포함되어 있다.
본 발명은 N-페닐 카바메이트 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 N-포밀 펩타이드 2 수용체(FPR2)의 조절제로서 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로 FPR2 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 상기 화합물 및 이의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
포르밀 펩타이드 수용체 (FPR) 패밀리는 7개의 막통과 도메인 G-단백질-커플링된 수용체 (GPCR) 패밀리에 속한다. 이러한 패밀리는 인간에서 3개의 구성원을 포함하고, 이 패밀리 중 1개 구성원, FPR2 (FPRL-1, ALXA4로도 공지됨)은 T 세포 뿐만 아니라 단핵구 및 호중구와 같은 염증 세포상에서 우세하게 발현되고 염증 및 인간 병리 중 백혈구 트래픽킹(leukocyte trafficking)에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다 (참고: Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2는 혈청 아밀로이드 A (SAA), 케목킨 변이체 sCKβ8-1, 신경 보호 펩타이드 휴마닌(humanin), 소염 에이코사노이드 리폭신 A4 (LXA4) 및 글루코코르티코이드-조절된 단백질 어넥신 A1을 포함하는, 외인성 및 내인성 리간드에 응답하는 특히 무분별한(promiscuous) 수용체이다 (참고: Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2는 많은 시스템에서 아라키돈산 유도된 리폭신 A4 (LXA4)의 항-염증성 효과를 변환하는 것으로 나타났고, 염증 해소에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다 (참고: Dufton N, Perretti M. Therapeutic anti-inflammatory potential of formyl peptide receptor agonists. Pharamcology & Therapeutics 2010; 127: 175-188). FPR2 넉아웃(knockout) 마우스는 수용체의 생물학적 역할에 의하여 예상된, 질병 조건에서의 과장된(exaggerated inflammation) 염증을 나타낸다 (참고: Dufton N, Hannon R, Brancaleone V, Dalli J, Patel HB, Gray M, D’Aquisto F, Buckingham JC, Perretti M, Flower RJ. Anti-inflammatory role of the murine formyl-peptide receptor 2: Ligand-specific effects on leukocyte responses and experimental inflammation. Journal of Immunology 2010; 184: 2611-2619. Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM, Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexin1 FPR2/ALX anti-inflammatory system. FASEB 2012; 26: 1-13).
리폭신 A4 또는 이의 유사체에 의한, 그리고 어넥신 I 단백질에 의한 FPR2의 활성화는 다형핵 호중구 (PMN) 및 호산구 이동의 억제를 포함하는 염증의 능동적 이완을 촉진시킴에 의해 소염 활성을 유도하고 또한 비염증성 방식으로 염증 부위로부터 아폽토시스 세포의 제거를 가능하게하는 단핵구 이동을 자극하는 것으로 나타났다 (Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM, Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexin1 FPR2/ALX anti-inflammatory system. FASEB 2012; 26: 1-13, Maderna P, Cottell DC, Toivonen T, Dufton N, Dalli J, Perretti M, Godson C. FPR2/ALX receptor expression and internalization are critical for lipoxin A4 and annexin-derived peptide-stimulated phagocytosis. FASEB 2010; 24: 4240-4249). 추가로, FPR2는 천연 살해(NK) 세포독성을 억제하고 조직 손상 염증 시그날의 하향 조절에 추가로 기여하는 T 세포의 활성화를 촉진시키는 것으로 나타났다.
FPR2의 LXA4 및 아넥신과의 상호 작용은 진피 염증, 혈관신생, 상피성 이동, 부종, 탈모증, 허혈 재관류 및 안구 염증, 예컨대 내독소-유도된 포도막염 및 각막 상처 치유의 실험적 모델에서 유익한 것으로 나타났다. (Reville K, Cream JK, Vivers S, Dransfield I, Godson C. Lipoxin A4 redistributes Mysoin IIA and Cdc42 in macrophages: Implications for phagocytosis of apoptotic leukocytes. Journal of Immunology 2006; 176: 1878-1888; Serhan C. Resolution phase of inflammation: Novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annual reviews of Immunology 2007; 25: 101-137.; Medeiros R, Rodrigues GB, Figueiredo CP, Rodrigues EB, Grumman A Jr, Menezes-de-Lima O Jr, Passos GF, Calixto JB. Molecular mechanisms of topical anti-inflammatory effects of lipoxin A(4) in endotoxin-induced uveitis. Molecular Pharmacology 2008; 74: 154-161; Gronert K, Maheshwari N, Khan N, Hassan IR, Dunn M, Schwartzmann ML. A role for the mouse 12/15-lipoxygenase pathways in promoting epithelial wound healing and host defense. Journal of Biological Chemistry 2005; 280: 15267-15278; Gronert K. Lipoxins in the eye and their role in wound healing. Prostaglandins , Leukotrienes and Essential fatty Acids. 2005; 73: 221-229); Takano T, Fiore S, Maddox JF, Brady HR, Petasis NA, Serhan CN. Asprin-triggered 15-epi-lipoxin A4 and LXA4 stable analogues are potent inhibitors of acute inflammation: evidence for anti-inflammatory receptors. Journal of Experimental Medicine 1997; 185: 1693-1704.; Leoni G, Alam A, Neumann PA, Lambeth JD, Cheng G, McCoy J, Hilgarth RS, Kundu K, Murthy N, Kusters D, Reutelingsperger C, Perretti M, Parkos CA, Neish AS, Nusrat A. Annexin A1, formyl peptide receptor, and NOX1 orchestrate epithelial repair. Journal of Clinical Investigation. 2013;123:443-54; Leedom A, Sullivan AB, Dong B, Lau D, Gronert K. Endogenous LXA4 circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. American Journal of Pathology 2010; 176: 74-84; Tsuruki T, Takahata K, Yoshikawa M. Mechanism of the protective effect of intraperitoneally administered agonists for formyl peptide receptors against chemotherapy-induced alopecia. Biosci Biotechnology Biochemistry. 2007;71:1198-202).
리폭신 A4 및 이의 유사체의 약제학적 유용성은 천연 폴리-올레핀성 천연 생성물의 고유한 물리화학 특성에 의하여 저해된다. 따라서, FPR2 소분자 항-염증성 작용제는 눈에서의 염증성 장애를 포함하는 염증성 장애에서 다양한 치료적 이점을 갖는다. FPR2의 표적화는 선택적으로, 눈에서의 IOP 상승 및 상처 치유 지연의 유의미한 부작용을 갖는 보다 널리 작용하는 항-염증제 예컨대 스테로이드 또는 NSAID와 비교하여 감소된 부작용의 이점을 또한 가질 것이다. FPR2은 또한 눈 조직으로 이주하는 염증 세포와 함께, 각막 내에서의, 그리고 또한 눈의 후측에서의 눈 조직에서 발현될 수 있다.
FPR2의 표적화는 또한 선택적으로, 이의 강력한 항-염증성 및 전-상피성 보수 기능을 고려하여, 피부 상처 치유에서의 이점을 가질 것이다. 또한, 일부 피부 질환은 LL37의 비정상 발현, FPR2의 천연 리간드로 나타났던 전-염증 카텔리시딘을 갖는 것으로 나타났다. 만성적 염증성 질환 주사비(rosacea)에서, LL37는 발병에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 믿어진다 (Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, Murakami M, Ohtake T, Coda A, Dorschner RA, Bonnart C, Descargues P, Hovnanian A, Morhenn VB, Gallo RL. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nature Medicine. 2007;13:975-80).
따라서, FPR2는 과도한 염증 반응을 갖는 질환에서 새로운 치료학적 제제의 개발을 위해 중요한 이완 촉진 분자 표적을 나타낸다.
발명의 요약
강력하고 선택적인 FPR2 조절제인 N-페닐 카바메이트 유도체 그룹이 발견되었다. 이와 같이, 본원에 기재된 화합물은 FPR2 수용체의 조절과 관련된 다양한 장애를 치료하는데 유용하다. 본원에 사용된 용어 "조절제"는 비제한적으로 하기를 포함한다: 수용체 효능제, 길항제, 역 효능제, 역 길항제, 부분적효능제 및 부분적 길항제.
본 발명은 FPR2 수용체 생물학적 활성을 갖는, 화학식 I의 화합물을 기재한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어, FPR2 조절에 의해 경감되는 질환 및 병태를 갖는 사람의 치료에서 의약 용도를 갖는다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 타우토머; 또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112016058310659-pct00001
상기 식 중에서:
R1 은, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 할로겐, NR11R12, 플루오르화된 C1-8 알킬, 퍼플루오르화된 C1-8 알킬, -S(O)mR13, -C(O)R14 또는 -OR15이며;
R2는, H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 할로겐, NR11R12, 플루오르화된 C1-8 알킬, 퍼플루오르화된 C1-8 알킬, -S(O)mR13 -C(O)R14 또는 -OR15이고;
R3은, H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 할로겐, NR11R12, 플루오르화된 C1-8 알킬, 퍼플루오르화된 C1-8 알킬, -S(O)mR13 -C(O)R14 또는 -OR15이고;
R4는, H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 할로겐, NR11R12, 플루오르화된 C1-8 알킬, 퍼플루오르화된 C1-8 알킬, -S(O)mR13 -C(O)R14 또는 -OR15이고;
R5는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 할로겐, NR11R12, 플루오르화된 C1-8 알킬, 퍼플루오르화된 C1-8 알킬, -S(O)mR13 -C(O)R14 or -OR15이고;
R6는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, -(CH2)pCOOH, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-SH, -(CH2)p-CONH2, -(CH2)p-CONH2, -CH(OH)CH3, -(CH2)pSCH3, -(CH2)pNH-C(=NH)(NH2) 또는 -CH2C6 - 10아릴이고, 여기서 상기 -C6- 10아릴은 임의로 치환되고;
R6a는 H 또는 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
R7는 H 또는 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
R8는 H이고;
R9는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐이고;
R10는 -(CH2)nOR16, -(CH2)nS(O)2OH, -(CH2)nC(O)R17, -(CH2)nOS(O)2OH, -(CH2)nNR18R19, -(CH2)nP(O)(OC1-6 알킬)2, -(CH2)nP(O)(OC1-6 알킬)OH, -(CH2)n-P(O)(OH)2 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
R11는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐이고;
R12는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐이고;
R13는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, OH 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐이고;
R14는 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐 또는 -OR15이고;
R15는 H 또는 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
R16은 H, -C(O)(C1-8 알킬) 또는 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
R17은 OH, -OC1-8 알킬 또는 C1-8 알킬이고;
R18 은 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, -C(O)R17 및 -S(O)2N(C1-8 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, -C(O)R17 및 -S(O)2N(C1-8 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 그리고
m은 0, 1 또는 2이며;
여기서
각각의 C1-8 알킬 치환체는 할로겐, 하이드록실, -OC1- 8알킬, C3- 8사이클로알킬, 아미노, 헤테로사이클, C6- 10아릴, 카복실산, 포스폰산, 설폰산, 인산, 니트로, 아미드, 설폰아미드, 카복실레이트 에스테르 및 케톤으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 C3-8 사이클로알킬 치환체는 할로겐, 하이드록실, 설포닐 C1-8 알킬, 설폭사이드 C1-8 알킬, 설폰아미드, 니트로, -OC1-8 알킬, -SC1-8 알킬 그룹, -C1-8 알킬, 케톤, 알킬아미노, 아미노, C6-10 아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 헤테로사이클 치환체는 할로겐, 하이드록실, -OC1-8 알킬, 설포닐 C1-8 알킬, 설폭사이드 C1-8 알킬, 니트로, -SC1-8 알킬, -C1-8 알킬, 케톤, 알킬아미노, 아미노, C6-10 아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 C6-10 아릴 치환체는 할로겐, 하이드록실, 설포닐 C1-8 알킬, 설폭사이드 C1-8 알킬, 설폰아미드, 카복실산, C1-8 알킬 카복실레이트 (에스테르), 아미드, 니트로, -OC1-6 알킬, -SC1-8 알킬, -C1-8 알킬, 케톤, 알킬아미노, 아미노 및 C3-8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 C3-8 사이클로알케닐 치환체는 할로겐, 하이드록실, 설포닐 C1-8 알킬, 설폭사이드 C1-8 알킬, 니트로, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, 케톤, 알킬아미노, 아미노, C6-10 아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 추가로 제공한다:
Figure 112016058310659-pct00002
본원에서 사용된 용어 "알킬"은, 선형 또는 분지형 모이어티 또는 이들의 조합을 갖고, 1 내지 8 탄소 원자을 함유하는 포화된, 1가 또는 2가 탄화수소 모이어티를 지칭하며, 상기 알킬기 중 하나의 메틸렌 (-CH2-) 기는 산소, 황, 설폭사이드, -N(Rx)- (여기서 Rx는 H, OH, 또는 임의로 치환된 C1-8 알킬임), 카보닐, 카복실, 설포닐, 설페이트, 설포네이트, 아미드, 설폰아미드로, 2가 C3-8 사이클로알킬, 2가 헤테로사이클, 또는 2가 아릴기로 대체될 수 있다. 알킬기는 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자, 하이드록실기, -OC1-8 알킬기, 사이클로알킬기, 아미노기, 헤테로사이클릭기, 아릴기, 카복실산기, 포스폰산기, 설폰산기, 인산기, 니트로기, 아미드기, 설폰아미드기, 에스테르기, 및/또는 케톤기로 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은, 포화된 사이클릭 탄화수소로부터 유래된 3 내지 8개 탄소 원자의 1가 또는 2가 기를 지칭한다. 사이클로알킬기는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐 원자, 설포닐 C1-8 알킬기, 설폭사이드 C1-8 알킬기, 설폰아미드기, 니트로기, -OC1-8 알킬기, -SC1-8 알킬기, -C1-8 알킬기, 케톤기, 알킬아미노기, 아미노기, 아릴기, C3-8 사이클로알킬기 및/또는 하이드록실기로 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 포화된 사이클로알킬로부터 유래된 3 내지 8개의 탄소 원자의 1가 또는 2가 기를 지칭한다. 사이클로알케닐기는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 사이클로알케닐기는 하나 이상의 할로겐 원자, 설포닐기, 설폭사이드기, 니트로기, -OC1-6 알킬기, -SC1-6 알킬기, -C1- 6 알킬기, 케톤기, 알킬아미노기, 아미노기, 아릴기, C3-8 사이클로알킬기 및/또는 하이드록실기로 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소, 요오드 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클"은 3 내지 10원 환을 언급하고 이는 카보사이클릭 환 구조를 차단하는 산소, 질소, 황 또는 이의 2개 이상의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 비-방향족, 포화되거나 불포화될 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 환은 C=O에 의해 차단될 수 있고; 상기 S 및 N 헤테로원자는 산화될 수 있다. 헤테로사이클은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 헤테로사이클릭 모이어티는 하나 이상의 할로겐 원자, 설포닐기, 설폭사이드기, 니트로기, -OC1-8 알킬기, -SC1-8 알킬기, -C1-8 알킬기, 케톤기, 알킬아미노기, 아미노기, 아릴기, C3-8 사이클로알킬기 및/또는 하이드록실기로 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 하나의 수소 원자의 제거에 의해 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 환으로 이루어진 방향족 탄화수소로부터 유래된 유기 모이어티를 지칭한다. 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자, 설포닐 C1-8 알킬기, 설폭사이드 C1-8 알킬기, 설폰아미드기, 카복실산기, C1-8 알킬 카복실레이트 (에스테르)기, 아미드기, 니트로기, -OC1-6 알킬기, -SC1-8 알킬기, -C1-8 알킬기, 케톤기, 알킬아미노기, 아미노기, C3-8 사이클로알킬기 및/또는 하이드록실기로 치환될 수 있다. 아릴은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "하이드록실"은 화학식 "-OH" 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카보닐"은 화학식 "-C(O)-" 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "케톤"은 -C(O)Rx와 같은 탄소 원자에 연결되는 카보닐 기를 갖는 유기 화합물을 나타내고, 여기서, Rx는 상기 정의된 바와 같이 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"은 -C(O)ORx와 같은 탄소 원자에 연결되는 카보닐 기를 갖는 유기 화합물을 나타내고, 여기서, Rx는 상기 정의된 바와 같이 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아민"은 화학식 "-NRxRy" 기를 나타내고, 여기서 Rx 및 Ry는 동일하거나 독립적으로 상기 정의된 바와 같이 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "카복실"은 화학식 "-C(O)O-" 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "설포닐"은 화학식 "-SO2-" 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "설페이트"는 화학식 "-OS(O)2O-" 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "설포네이트"는 화학식 "-S(O)2O-" 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카복실산"은 화학식 "--C(O)OH" 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 화학식 "-NO2" 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미드"는 화학식 "-C(O)NRxRy ," 기를 나타내고, 여기서 Rx 및 Ry는 동일하거나 독립적으로 상기 정의된 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "설폰아미드"는 화학식 "-S(O)2NRxRy" 기를 나타내고, 여기서, Rx 및 Ry는 동일하거나 독립적으로 상기 정의된 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "설폭사이드"는 화학식 "-S(O)-"의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "포스폰산"은 화학식 "-P(O)(OH)2"의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "인산"은 화학식 "-OP(O)(OH)2"의 기를 나타낸다.
본원에 사용된용어 "설폰산"은 화학식 "-S(O)2OH"의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 화학식 "H"는 수소 원자를 나타낸다.
본원에 사용된 화학식 "O"는 산소 원자를 나타낸다.
본원에 사용된 화학식 "N"은 질소 원자를 나타낸다.
본원에 사용된 화학식 "S"는 황 원자를 나타낸다.
본 발명의 화합물 중 일부는 하기이다:
tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸 펜타노일]아미노} 아세테이트;
tert-부틸 {[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}아세테이트;
tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](메틸)아미노}아세테이트;
(2S)-1-[(2-하이드록시에틸)(메틸) 아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 (4-브로모페닐)카바메이트;
디에틸 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
(2S)-1-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 [4-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트;
(2S)-1-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 (4-브로모페닐)카바메이트;
디에틸 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](프로필)아미노}아세테이트;
tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](프로판-2-일)아미노}아세테이트;
tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](에틸)아미노}아세테이트;
tert-부틸 {메틸[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}아세테이트;
tert-부틸 {에틸[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}아세테이트;
(2S)-4-메틸-1-옥소-1-[(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]펜탄-2-일 (4-브로모페닐)카바메이트;
(2S)-4-메틸-1-옥소-1-[(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]펜탄-2-일 [4-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트;
(2S)-4-메틸-1-[메틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-1-옥소펜탄-2-일 (4-브로모페닐)카바메이트;
(2S)-4-메틸-1-[메틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-1-옥소펜탄-2-일 [4-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트;
2-{[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜타노일]아미노}에틸 아세테이트;
{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일]아미노}아세트산;
{[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}아세트산;
{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐) 카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](메틸)아미노}아세트산;
{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](프로필)아미노}아세트산;
{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](프로판-2-일)아미노}아세트산;
{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐) 카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](에틸)아미노}아세트산;
{메틸[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜타노일]아미노} 아세트산;
{에틸[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜타노일]아미노} 아세트산;
(2S)-4-메틸-1-{메틸[2-(설포옥시)에틸]아미노}-1-옥소펜탄-2-일 (4-브로모페닐) 카바메이트;
({(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)옥시] 펜타노일}아미노)메탄설폰산;
tert-부틸 [{(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐) 옥시]펜타노일}(프로필)아미노]아세테이트;
tert-부틸 (이소프로필{(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 아미노}카보닐)옥시]펜타노일}아미노)아세테이트;
(1S)-1-{[에틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸 (4-브로모페닐)카바메이트;
(1S)-1-{[에틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸 [4-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트;
(1S)-1-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-3-메틸부틸 (4-브로모페닐)카바메이트;
tert-부틸 {[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로파노일]아미노}아세테이트;
(1S)-1-벤질-2-옥소-2-[(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]에틸 (4-브로모페닐)카바메이트;
tert-부틸 {[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로파노일](메틸)아미노} 아세테이트;
[{(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)옥시] 펜타노일}(프로필)아미노]아세트산;
(이소프로필{(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐) 옥시]펜타노일}아미노)아세트산;
(1S)-1-{[(2-아미노에틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸 (4-브로모페닐) 카바메이트;
{[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로파노일] 아미노}아세트산;
{[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로파노일] (메틸)아미노}아세트산; 및
(1S)-1-{[(2-{[(디메틸아미노)설포닐]아미노}에틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸 (4-브로모페닐)카바메이트.
본 발명의 추가 화합물은 하기이다:
(S)-tert-부틸 2-(((4-브로모페닐)카바모일)옥시)-4-메틸펜타노에이트;
(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜탄산;
tert-부틸 (2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜타노에이트;
(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜탄산;
tert-부틸 (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐 프로파노에이트; 및
(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로판산.
화학식 I의 일부 화합물 및 이들의 일부 중간체는 이들의 구조에서 적어도 하나의 비대칭 중심을 갖는다. 상기 비대칭 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 명칭은 하기 문헌에 기재된 규칙에 따라 사용된다(참고: Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-13.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 상기 확인된 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하며 원하지 않는 독물학적 효과를 최소한으로 나타내거나 전혀 나타내지 않는 염 또는 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 I의 화합물이 형성할 수 있는, 치료적 활성인, 비-독성 염기 또는 산 염 형태를 포함한다.
염기로서 그 유리 형태로 존재하는 식 I의 화합물의 산 부가 염 형태는 유리 염기를 적절한 산, 예컨대 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등; 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 시트르산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산 등 (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.)으로 처리함으로써 수득될 수 있다. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta- Z
Figure 112016058310659-pct00003
rich, 2002, 329-345).
이의 산 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 염기 부가염 형태는 상기 산을 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 암모니아 등; 또는 유기 염기, 예를 들어, L-아르기닌, 에탄올아민, 베타인, 벤자틴, 모르폴린 등과 같은 적당한 염기로 처리함에 의해 수득될 수 있다. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahl& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta- Z
Figure 112016058310659-pct00004
rich, 2002, 329-345).
본 발명의 화합물은 N-포르밀 펩타이드 수용체 2가 관여하는 요소일 가능성이 있는 병태를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것으로 지적된다.
또 다른 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체 중에 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 구현예에서, N-포밀 펩타이드 2 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
상기 방법은, 예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여함에 의해 수행될 수 있다.
N-포르밀 펩타이드 2 수용체 조절제의 치료학적 용도는 눈 염증 질환 및 병태이며, 이는 비제한적으로 하기를 포함한다: 습윤 및 건조 연령 관련된 황반 변성 (ARMD), 포도막염, 건조 눈, 각막염, 알레르기성 눈 질환 및, 예를 들어, 황반병증 및 비-삼출성 연령 관련 황반 변성, 삼출성 연령 관련된 황반 변성증, 맥락막 혈관신생, 당뇨 망막병증(증식성), 미성숙의 망막병증(ROP), 급성 황반 신경병증, 중추 혈청 맥락막병증, 포낭모양의 황반 부종 및 당뇨 황반 부종을 포함하는 망막 퇴화증과 같은 눈의 후측부에 영향을 주는 병태; 감염성 각막염, 포진성 각막염, 각막 혈관신생, 림프관신생, 망막염 및 맥락막염, 예를 들어, 급성 다초점 판금 모양 색소 상피병증, 베체트 질환, 버드샷 망막맥락막병증, 감염성(매독, 라임, 결핵, 톡소플라스마증), 중간 포도막염(평면부염), 다초점 맥락막염, 다발성소실성백반증후군 (메우드(mewds)), 눈 유육종증, 후반부 공막염, 사행성 맥락막염, 망막하 섬유증 및 포도막염 증후군, 보그트-코야나기-(Vogt-Koyanagi-) 및 하라다 증후군; 혈관 질환/삼출성 질환, 예를 들어, 망막 동맥 폐색성 질환, 중추 망막 정맥 폐색증, 포낭모양의 황반 부종, 파종성 혈관내 응고병증, 분지 망막 정맥 폐색증, 고혈압 기저부 변화, 눈 허혈 증후군, 망막 동맥 미소동맥류, 코츠병, 중심오목부근 모세혈관확장증, 반-망막 정맥 폐색증, 유도정맥염, 중추망막 동맥 폐색증, 분지 망막 동맥 폐색증, 카로티드 동맥 질환(CAD), 서리 분지 동맥염, 겸상세포 망막증 및 다른 헤모글로빈병증, 혈관양선조, 가계 삼출성 유리체망막병증, 및 일스 질환(Eales disease); 외상/수술 병태, 예를 들어, 동정적인 안염, 포도막 망막 질환, 망막 탈착, 외상, 수술 후 각막 상처 치유, 레이져에 의해 유발되는 병태, 광역학적 치료요법에 의해 유발된 병태, 광응고, 수술동안에 저관류, 방사선 망막병증, 및 골수 이식 망막병증; 증식성 장애, 예를 들어, 증식성 유리체 망막병증 및 상피망막성 막, 및 증식성 당뇨 망막병증; 감염성 장애, 예를 들어, 눈 히스토플라스마증, 눈 내장유충이행증, 추정 눈 히스토플라스마 증후군 (POHS), 내안구염, 톡소플라스마증, HIV 감염 관련된 망막 질환, HIV 감염과 관련된 맥락막 질환, HIV 감염과 관련된 포도막 질환, 바이러스 망막염, 급성 막막 괴사, 진행성 외부 망막 괴사, 진균류 망막 질환, 눈 매독, 눈 결핵증, 확산 단독의 아급성 신경망막병증, 및 승저증; 유전학적 장애, 예를 들어, 망막염 색소증, 관련된 망막 이영양증을 갖는 전신 장애, 선천적 비유동적 야맹증, 추체 이영양증, 스타가르트 질환(Stargardt's disease) 및 황반안저, 베스트 질환(Best's disease), 망막 색소 상피의 패턴 이영양증, X-연결된 망막분리, 소르스비 안저 이영양증, 양성 동심원 황반병증, 비에티 결정 이영양증, 및 탄력섬유성위황색종; 망막 열공/망막 박리와 같은 구멍, 황반 구멍, 및 거대 망막 열공; 종양과 관련된 망박 질환과 같은 종양, 망막 색소 상피의 선천적 비대, 후측 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소 상피의 병용 과오종, 망막아세포종, 눈 기저부 혈관증식성 종양, 망막별아교세포종, 및 안내 림프성 종양; 및 점상내층맥락막병증, 급성 후측 다초점 판금모양 상피병증, 근시 망막 퇴화 및 급성 망막 색소 상피증과 같은 눈의 후측부에 영향을 주는 각종 다른 질환, 전신 염증성 질환, 예를 들어, 뇌졸중, 관상 동맥 질환, 폐색성 기도 질환, HIV-매개된 레트로바이러스 감염, 관상 동맥 질환을 포함하는 심혈관 장애, 신경 염증, 신경학적 장애, 통증 및 면역학적 장애, 천식, 알레르기 장애, 염증, 전신 홍반성낭창, 건선, CNS 장애, 알츠하이머 질환과 같은 장애, 관절염, 패혈증, 염증성 장 질환, 악액질, 협심증, 수술후 각막 염증, 안검염, 마이봄샘 기능이상; 비제한적으로 진피 상처 치유를 포함하는 진피 염증 및 진피 질환, 비대성 흉터, 켈로이드, 화상, 주사비, 아토피 피부염, 여드름, 건선, 지루성 피부염, 광선각화증, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 흑색종, 바이러스 사마귀, 광노화, 광손상, 흑피종, 후-염증성 과색소침착, 색소침착 장애, 탈모증, 흉터 및 비-흉터 형태; 바이러스 사마귀, 광노화 류마티스성 관절염 및 관련된 염증성 장애, 탈모증, 녹내장, 분지 정맥 폐색, 베스츠(Best’s) 난황상 황반 변성(degenartion), 색소성 망막염, 증식성 초자체망막병증 (PVR), 및 광수용체 또는 RPE의 임의의 다른 퇴행성 질환 (참고: Perretti, Mauro et al. Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188).
본 발명의 화합물은 N-포밀 펩타이드 2 수용체 조절에 의해 완화되는 특정 범위의 병태 및 질환을 갖는 사람을 포함하는 포유동물의 치료를 위해 유용하며, 이는 비제한적으로 하기의 치료를 포함한다: 습성 및 건성 연령 관련 황반 변성 (ARMD), 안구 건조, 각막염, 알러지성 안구 질환, 감염성 각막염, 헤르페스성 각막염, 각막 혈관신생, 림프관신생, 망막염, 맥락막염, 급성 다초점 판상 색소 상피증, 베체트(Behcet' s) 질환, 후-수술 각막 상처 치유, 후-백내장 수술 염증, 포도막염, 당뇨 망막병증 (증식성), 미숙아 망막증 (ROP), 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐색, 포낭 황반 부종, 녹내장, 분지 정맥 폐색, 베스츠(Best’s) 난황상 황반 변성(degenartion), 색소성 망막염, 증식성 초자체망막병증 (PVR), 및 광수용체 또는 RPE의 임의의 다른 퇴행성 질환; 또한 비제한적으로 진피 상처 치유를 포함하는 진피 염증 및 진피 질환, 비대성 흉터, 켈로이드, 화상, 주사비, 아토피 피부염, 여드름, 건선, 지루성 피부염, 광선각화증, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 흑색종, 바이러스 사마귀, 광노화, 광손상, 흑피종, 후-염증성 과색소침착, 색소침착 장애, 탈모증, 흉터 및 비-흉터 형태.
본 발명의 여전히 또 다른 구현예에서, FPR2 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은, 예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 치료학적 유효량의 화합물 또는 이의 병용물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 개별 이성질체, 및/또는 부분입체이성질체를 투여함에 의해 수행될 수 있다.
본 발명은 하기를 비제한적으로 포함하는 눈 염증 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다: 습윤 및 건조 연령 관련된 황반 변성(ARMD), 포도막염, 건조 눈, 각막염, 알레르기성 눈 질환 및, 예를 들어, 황반병증 및 비-삼출성 연령 관련 황반 변성, 삼출성 연령 관련된 황반 변성증, 맥락막 혈관신생, 당뇨 망막병증(증식성), 미성숙의 망막병증(ROP), 급성 황반 신경병증, 중추 혈청 맥락막병증, 포낭모양의 황반 부종 및 당뇨 황반 부종을 포함하는 망막 퇴화증과 같은 눈의 후측부에 영향을 주는 병태; 감염성 각막염, 포진성 각막염, 각막 혈관신생, 림프관신생, 망막염 및 맥락막염, 예를 들어, 급성 다초점 판금 모양 색소 상피병증, 베체트 질환, 버드샷 망막맥락막병증, 감염성(매독, 라임, 결핵, 톡소플라스마증), 중간 포도막염(평면부염), 다초점 맥락막염, 다발성소실성백반증후군 (메우드(mewds)), 눈 유육종증, 후반부 공막염, 사행성 맥락막염, 망막하 섬유증 및 포도막염 증후군, 보그트-코야나기-(Vogt-Koyanagi-) 및 하라다 증후군; 혈관 질환/삼출성 질환, 예를 들어, 망막 동맥 폐색성 질환, 중추 망막 정맥 폐색증, 포낭모양의 황반 부종, 파종성 혈관내 응고병증, 분지 망막 정맥 폐색증, 고혈압 기저부 변화, 눈 허혈 증후군, 망막 동맥 미소동맥류, 코츠병, 중심오목부근 모세혈관확장증, 반-망막 정맥 폐색증, 유도정맥염, 중추망막 동맥 폐색증, 분지 망막 동맥 폐색증, 카로티드 동맥 질환(CAD), 서리 분지 동맥염, 겸상세포 망막증 및 다른 헤모글로빈병증, 혈관양선조, 가계 삼출성 유리체망막병증, 및 일스 질환(Eales disease); 외상/수술 병태, 예를 들어, 동정적인 안염, 포도막 망막 질환, 망막 탈착, 외상, 수술 후 각막 상처 치유, 백내장 수술 후 염증, 습식 및 건식 연령-관련 황반 변성 (ARMD), 레이져에 의해 유발되는 병태, 광역학적 치료요법에 의해 유발된 병태, 광응고, 수술동안에 저관류, 방사선 망막병증, 및 골수 이식 망막병증; 증식성 장애, 예를 들어, 증식성 유리체 망막병증 및 상피망막성 막, 및 증식성 당뇨 망막병증; 감염성 장애, 예를 들어, 눈 히스토플라스마증, 눈 내장유충이행증, 추정 눈 히스토플라스마 증후군 (POHS), 내안구염, 톡소플라스마증, HIV 감염 관련된 망막 질환, HIV 감염과 관련된 맥락막 질환, HIV 감염과 관련된 포도막 질환, 바이러스 망막염, 급성 막막 괴사, 진행성 외부 망막 괴사, 진균류 망막 질환, 눈 매독, 눈 결핵증, 확산 단독의 아급성 신경망막병증, 및 승저증; 유전학적 장애, 예를 들어, 망막염 색소증, 관련된 망막 이영양증을 갖는 전신 장애, 선천적 비유동적 야맹증, 추체 이영양증, 스타가르트 질환(Stargardt's disease) 및 황반안저, 베스츠 질환(Best's disease), 망막 색소 상피의 패턴 이영양증, X-연결된 망막분리, 소르스비 안저 이영양증, 양성 동심원 황반병증, 비에티 결정 이영양증, 및 탄력섬유성위황색종; 망막 열공/망막 박리와 같은 구멍, 황반 구멍, 및 거대 망막 열공; 종양과 관련된 망박 질환과 같은 종양, 망막 색소 상피의 선천적 비대, 후측 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소 상피의 병용 과오종, 망막아세포종, 눈 기저부 혈관증식성 종양, 망막별아교세포종, 및 안내 림프성 종양; 및 점상내층맥락막병증, 급성 후측 다초점 판금모양 상피병증, 근시 망막 퇴화 및 급성 망막 색소 상피증과 같은 눈의 후측부에 영향을 주는 각종 다른 질환, 전신 염증성 질환, 예를 들어, 뇌졸중, 관상 동맥 질환, 폐색성 기도 질환, HIV-매개된 레트로바이러스 감염, 관상 동맥 질환을 포함하는 심혈관 장애, 신경 염증, 신경학적 장애, 통증 및 면역학적 장애, 천식, 알레르기 장애, 염증, 전신 홍반성낭창, CNS 장애 예컨대 알츠하이머병, 관절염, 패혈증, 염증성 장 질환, 악액질, 협심증, 후-수술 각막 염증, 눈꺼풀염, 마이봄샘 기능이상, 바이러스 사마귀, 광노화 류마티스성 관절염 및 관련된 염증성 장애, 탈모증, 녹내장, 분지 정맥 폐색, 베스츠(Best's) 난황상 황반 변성(degenartion), 색소성 망막염, 증식성 초자체망막병증 (PVR), 및 광수용체 또는 RPE 중 임의의 다른 퇴행성 질환; 비제한적으로 다음을 포함하는 진피 염증 및 진피 질환: 진피 상처 치유, 비대성 흉터, 켈로이드, 화상, 주사비, 아토피 피부염, 여드름, 건선, 지루성 피부염, 광선각화증, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 흑색종, 바이러스 사마귀, 광노화, 광손상, 흑피종, 후-염증성 과색소침착, 색소침착 장애, 탈모증, 흉터 및 비-흉터 형태.
임의의 주어진 경우에 투여될 화합물의 실제 양은 관련된 상황, 예컨대 상태의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 환자의 일반적인 신체 조건, 상태의 원인, 및 투여 경로를 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다.
환자는 화합물을 정제, 액제, 캅셀제, 산제 등과 같은 어떠한 허용되는 형태로 경구 투여될 수 있거나, 특히 환자가 오심(nausea)으로 고생하는 경우, 다른 경로들이 바람직하거나 요구될 수 있다. 상기 다른 경로는 예외 없이 경피, 비경구, 피하, 비강내, 이식 스텐트를 통해, 척추강내, 유리체내, 눈에 국소적으로, 눈 후측면에, 근육내, 정맥내 및 직장내 전달 방식을 포함할 수 있다. 추가로, 상기 제형은 주어진 기간 동안 활성 화합물의 방출을 지연시키거나, 요법 과정 동안 주어진 시간에 방출된 약물의 양을 주의깊게 제어하도록 설계될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 이의 약제학적으로 허용되는 담체 중에서 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 상기 용어 "약제학적으로 허용되는"은 제형의 다른 성분들과 양립가능하고 이의 수용자에게 해롭지 않아야 하는 담체, 희석액 또는 부형제를 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물들은 고체, 액체, 유액, 분산액, 패취(patch), 미셀(micelle), 리포좀 등의 형태로 사용될 수 있으며, 여기서 수득되는 조성물은 활성 성분으로서, 하나 이상의 본 발명의 화합물들을 장내 또는 비경구 적용들에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 함께 함유한다. 본 발명의 화합물들은 예를 들면 정제들, 펠렛제들, 캅셀제들, 좌제들, 액제들, 유제들, 현탁제들, 및 사용하기 적합한 어떠한 다른 형태용의 일반적인 무독성의, 약제학적으로 허용되는 담체들과 함께 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체들은 글루코즈, 락토즈, 검 아카시아, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 활석, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아, 매질 쇄 길이 트리글리세라이드들, 엑스트란들, 및 제제들을 제조하는데 사용하기에 적합한 다른 담체들을 고체, 반고체 및 액체 형태로 포함한다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제 및 착색제 및 향제가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 프로세스 또는 질환 병태에 대해 목적하는 효과를 생성시키기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 중에 포함된다.
본 발명의 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물들은 경구용에 적합한 형태, 예를 들면, 정제들, 트로키제(troche)들, 로젠지제(lozenge)들, 수성 또는 유성 현탁제들, 분산성 산제들 또는 입제들, 유제들, 경질 또는 연질 캅셀제들, 또는 시럽제들 또는 엘릭서르제(elixir)들일 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물들은 약제학적 조성물들의 제조를 위해 당해 분야에 공지된 어떠한 방법에 따라서도 제조될 수 있으며, 이러한 조성물들은 슈크로즈, 락토즈, 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트와 같은 풍미제들, 노루발풀 또는 체리의 오일, 착색제들 및 방부제들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 제제들을 함유함으로써 약제학적으로 우아하고 삼키기 용이한 제제들을 제공할 수 있다. 무-독성의 약제학적으로 허용되는 부형제들과 함께 본 발명의 화합물들을 함유하는 정제들은 또한 공지된 방법들로 제조될 수 있다. 사용된 부형제들은 예를 들면, (1) 탄산칼슘, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제들; (2) 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제들; (3) 검 트라가칸트, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제들, 및 (4) 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제들일 수 있다. 정제들은 피복되지 않거나 이들은 공지된 기술들로 피복되어 위장관내에서 붕해 및 흡수를 지연시킬 수 있으며 이로써 보다 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
일부 경우에, 경구용 제형은 경질 겔라틴 캡슐제 형태일 수 있고, 여기서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합되어 있다. 이들은 또한 연질 겔라틴 캡슐제 형태로 존재할 수 있고, 여기서, 본 발명의 화합물은 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 국소용으로 적합한 형태로, 예를 들어, 오일 현탁제로서, 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용제 또는 현탁제로서 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로 존재할 수 있다. 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 치료학적 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 통상적인 안과적으로 허용되는 약제학적 부형제와 조합하고 국소 눈용으로 적합한 단위 용량을 제조함에 의해 제조될 수 있다. 치료학적 유효량은 통상적으로 액체 제형 중에 약 0.0001 내지 약 5% (w/v), 바람직하게는 약 0.001 내지 약 2.0% (w/v)이다.
눈 적용을 위해, 바람직하게 용제는 주요 비히클로서 생리학적 식염수를 사용하여 제조된다. 상기 눈 용액의 pH는 바람직하게 적당한 완충 시스템과 함께 4.5 내지 8.0으로 유지되어야만 하고 중성 pH가 바람직하지만 필수적인 것은 아니다. 상기 제형은 또한 통상의 약제학적으로 허용되는 보존제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 바람직한 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 계면활성제는, 예를 들어, Tween 80이다. 또한, 바람직한 다양한 비히클은 본 발명의 눈 제제에 사용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 사이클로덱스트린 및 정제수를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
등장성 조정제는 요구되는 바와 같이 또는 편의상 첨가될 수 있다. 이들은 염, 특히, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린 또는 임의의 다른 적합한 눈에 허용되는 등장성 조정제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
pH를 조정하기 위한 다양한 완충제 및 수단은 수득한 제제가 눈에 허용되는 한 사용될 수 있다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 산 또는 염기는 요구되는 만큼 이들 제형의 pH를 조정하기 위해 사용될 수 있다.
유사한 방식으로, 본 발명에 사용하기 위해 눈에 허용되는 항산화제는 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니졸 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
눈 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분들은 킬레이팅제이다. 상기 바람직한 킬레이팅제는 에덴테이트 이나트륨이지만 다른 킬레이팅제가 또한 이 대신에 또는 이와 연계하여 사용될 수 있다.
성분들은 하기 양으로 보통 사용된다:
성분량 (% w/v)
활성 성분 약 0.001-5
보존제 0-0.10
비히클 0-40
긴장성 조정제 0-10
완충제 0.01-10
pH 조정제 q .s. pH 4.5-7.8
항산화제 필요에 따라
계면활성제 필요에 따라
정제수 (100% 조제용)
본 발명의 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물 및 치료될 병태에 따라 다양하고 적당한 용량의 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있다.
본 발명의 눈용 제제는 간편하게는, 계량된 응용을 위해 적합한 형태, 예를 들어, 눈으로의 적용을 촉진시키기 위한 점적기가 장착된 컨테이너에 팩키징된다. 적가 방식 응용을 위해 적합한 컨테이너는 통상적으로 적합한 불활성 비독성 플라스틱 물질로 구성되고 일반적으로 약 0.5 내지 약 15 ml의 용액을 함유한다. 하나의 팩키지는 하나 이상의 단위 용량을 함유할 수 있다. 특히, 보존제 부재 용액은 흔히 약 10회 이하, 바람직하게는 약 5회 이하 단위 용량을 함유하는 재밀봉가능하지 않은 컨테이너에 제형화되고, 여기서, 전형적인 단위 용량은 1회 내지 약 8회 적가물, 바람직하게는 1회 내지 약 3회 적가물이다. 하나의 적가물의 용량은 통상적으로 약 20 내지 35 마이크로리터이다.
약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 현탁액 형태로 존재할 수 있다. 상기 현탁제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁 제제를 사용하는 공지된 방법에 의해 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무-독성의 비경구적으로-허용가능한 희석제 또는 용매 속의 멸균 주사가능한 액제 또는 현탁제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 액제일 수 있다. 멸균된, 고정 오일(fixed oil)들은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 당해 목적을 위해 합성의 모노- 또는 디글리세라이드들, 지방산들(올레산 포함), 참깨 오일, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 면화씨 오일 등과 같은 천연적으로 존재하는 야채 오일들, 또는 에틸 올레이트 등과 같은 합성 지방 비히클들을 포함하는 어떠한 배합 고정 오일도 사용될 수 있다. 완충제들, 방부제들, 항산화제들 등도 필요할 경우 혼입될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물들은 본 발명의 화합물들을 통상의 온도들에서는 고체이지만 직장 강 속에서는 액체이고/이거나 용해되어 약물을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜들의 합성 글리세라이드 에스테르들과 혼합하여 제조할 수 있다.
개별적인 대상체는 증상의 중증도에 광범위한 변화를 나타낼 수 있고, 각 약물은 그의 독특한 치료 특성을 가지고 있으므로, 각 대상체를 위해 이용되는 정확한 투여 방식 및 복용량은 의사의 재량에 맡겨진다.
본원에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 N-포밀 펩타이드 2 수용체의 효능제 또는 기능성 길항제에 의한 치료에 반응하는 질환의 치료 및/또는 병태의 완화를 위해, 사람을 포함하는 포유동물에서 약물로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가의 양태에서, N-포밀 펩타이드 2 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하기위한 방법이 제공된다. 상기 방법은, 예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 본 발명의화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여함에 의해 수행될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상에 의해 모색되는 이를 필요로 하는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 일부 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 포유동물이다. 일부 양태에서, 상기 포유동물은 사람이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 합성 유기 화학 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같은 통상적인 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
아래에서 제시된 합성 도식 1은 본 발명에 따른 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지를 예시한다. 당해분야의 숙련가는 식 I에 의해 포함되는 본 발명의 임의의 화합물을 합성하기 위해 하기 도식을 일상적으로 변형하고/하거나 조정할 수 있을 것이다.
도식 1
Figure 112016058310659-pct00005
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조되었다. 일반적으로, 카르복실산의 t-부틸 에스테르 유도체는 페닐카바메이트 유도체를 제조하기 위해 치환된 페닐이소시아네이트와 반응시킨다. 상기 t-부틸 에스테르 보호 그룹은 이어서 산성 조건하에서 제거하여 아세트산 우레아를 수득한다. 이어서 상기 카복실산 그룹은 상기 화합물을 아민의 존재하에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (EDC) 및 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt)과 같은 활성화 시약으로 처리하거나 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 아미드로 전환시킨다.
하기 약어가 일반 도식 및 실시예에서 사용된다:
Et3N 트리에틸아민
CD3OD 중수소화된 메탄올
Na2SO4 황산 나트륨
DMF N,N-디메틸포름아마이드
EDCI/EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
THF 테트라하이드로푸란
TMS 테트라메틸실란
EtOAc 아세틸아세테이트
HCO2H 포름산
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DCC N,N'-디사이클로헥실카보디이미드
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드(oxid) 헥사플루오로포스페이트
DIEPA N,N-디이소프로필에틸아민
HCl 염산
상기 단계에서 당업자는 본 발명의 범위에 속하는 많은 추가의 화합물들이 다양한 공통된 화학적반응에 의해 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 특정의 구체적인 화학적 전환에 대한 세부사항은 실시예에 제공된다.
도 1은 화학식 I의 구조를 나타낸다.
전술된 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 모두는 단지 예시적이고 설명적인 것이며, 청구될 때 본 발명을 제한하지 않음이 이해되어야 한다. 여기서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않으면 복수를 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부가 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며 상기 화합물이 부분입체이성체 형태 뿐만 아니라 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 경우, 본 발명의 범위는 모든 거울상이성질체, 부분입체이성체 및 라세믹 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 중 일부는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있으며, 본원에 기재된 화합물의 그러한 약제학적으로 허용가능한 염 역시 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명은 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소가 풍부한 화합물을 포함한다. 본 발명의 임의의 화합물은 수소 1H (또는 H) 대신 중수소 2H (또는 D) 또는 12C 대신 13 C 풍부한 물질의 사용 등과 같이 천연 비율 보다 풍부하거나 이와 상이한 하나 이상의 동위원소 원자를 함유할 수 있다. N, O 및 S에 대해 유사한 치환이 이용될 수 있다. 동위원소의 사용은 분석뿐만 아니라 본 발명의 치료 측면을 도울 수 있다. 예를 들어, 중수소의 사용은 본 발명의 화합물의 대사(비율)를 변화시킴에 의해 생체내 반감기를 증가시킬 수 있다. 이들 화합물은 동위원소 풍부한 시약을 사용함에 의해 기재된 제법에 따라 제조될 수 있다.
하기 실시예는 단지 설명을 위한 것이고 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되거나 해석되어서는 안된다. 당해분야의 숙련가는 본 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않으면서 하기 실시예의 변화 및 변형이 이뤄질 수 있음을 인식할 것이다.
구현예 (1)에서, 하기 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 타우토머; 또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112016058310659-pct00006
상기 식 중에서:
R1 은, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 할로겐, NR11R12, 플루오르화된 C1-8 알킬, 퍼플루오르화된 C1-8 알킬, -S(O)mR13, -C(O)R14 또는 -OR15이며;
R2는, H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 할로겐, NR11R12, 플루오르화된 C1-8 알킬, 퍼플루오르화된 C1-8 알킬, -S(O)mR13 -C(O)R14 또는 -OR15이고;
R3은, H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 할로겐, NR11R12, 플루오르화된 C1-8 알킬, 퍼플루오르화된 C1-8 알킬, -S(O)mR13 -C(O)R14 또는 -OR15이고;
R4는, H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 할로겐, NR11R12, 플루오르화된 C1-8 알킬, 퍼플루오르화된 C1-8 알킬, -S(O)mR13 -C(O)R14 또는 -OR15이고;
R5는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 할로겐, NR11R12, 플루오르화된 C1-8 알킬, 퍼플루오르화된 C1-8 알킬, -S(O)mR13 -C(O)R14 or -OR15이고;
R6는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, -(CH2)pCOOH, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-SH, -(CH2)p-CONH2, -(CH2)p-CONH2, -CH(OH)CH3, -(CH2)pSCH3, -(CH2)pNH-C(=NH)(NH2) 또는 -CH2C6 - 10아릴이고, 여기서 상기 -C6- 10아릴은 임의로 치환되고;
R6a는 H 또는 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
R7는 H 또는 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
R8는 H이고;
R9는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐이고;
R10는 -(CH2)nOR16, -(CH2)nS(O)2OH, -(CH2)nC(O)R17, -(CH2)nOS(O)2OH, -(CH2)nNR18R19, -(CH2)nP(O)(OC1-6 알킬)2, -(CH2)nP(O)(OC1-6 알킬)OH, -(CH2)n-P(O)(OH)2 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
R11는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐이고;
R12는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐이고;
R13는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, OH 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐이고;
R14는 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐 또는 -OR15이고;
R15는 H 또는 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
R16은 H, -C(O)(C1-8 알킬) 또는 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
R17은 OH, -OC1-8 알킬 또는 C1-8 알킬이고;
R18 은 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, -C(O)R17 및 -S(O)2N(C1-8 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, -C(O)R17 및 -S(O)2N(C1-8 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 그리고
m은 0, 1 또는 2이며;
여기서
각각의 C1-8 알킬 치환체는 할로겐, 하이드록실, -OC1- 8알킬, C3- 8사이클로알킬, 아미노, 헤테로사이클, C6- 10아릴, 카복실산, 포스폰산, 설폰산, 인산, 니트로, 아미드, 설폰아미드, 카복실레이트 에스테르 및 케톤으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 C3-8 사이클로알킬 치환체는 할로겐, 하이드록실, 설포닐 C1-8 알킬, 설폭사이드 C1-8 알킬, 설폰아미드, 니트로, -OC1-8 알킬, -SC1-8 알킬 그룹, -C1-8 알킬, 케톤, 알킬아미노, 아미노, C6-10 아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 헤테로사이클 치환체는 할로겐, 하이드록실, -OC1-8 알킬, 설포닐 C1-8 알킬, 설폭사이드 C1-8 알킬, 니트로, -SC1-8 알킬, -C1-8 알킬, 케톤, 알킬아미노, 아미노, C6-10 아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 C6-10 아릴 치환체는 할로겐, 하이드록실, 설포닐 C1-8 알킬, 설폭사이드 C1-8 알킬, 설폰아미드, 카복실산, C1-8 알킬 카복실레이트 (에스테르), 아미드, 니트로, -OC1-6 알킬, -SC1-8 알킬, -C1-8 알킬, 케톤, 알킬아미노, 아미노 및 C3-8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 C3-8 사이클로알케닐 치환체는 할로겐, 하이드록실, 설포닐 C1-8 알킬, 설폭사이드 C1-8 알킬, 니트로, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, 케톤, 알킬아미노, 아미노, C6-10 아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 (2)에서, 구현예 (1)에 따른 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 타우토머; 또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 여기서:
n은 0 또는 1이고;
R10은 -(CH2)nOR16, -(CH2)nC(O)R17, -(CH2)nS(O)2OH, -(CH2)nNR18R19, -(CH2)n-P(O)(OC1-6 알킬)2, -(CH2)n-P(O)(OC1-6알킬)OH, -(CH2)n-P(O)(OH)2 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
R16은 H 또는 -C(O)(C1-8 알킬)이고;
R17은 OH 또는 -OC1-8 알킬이고;
R18 H; 그리고
R19 은 H, -C(O)R17 및 -S(O)2N(C1-8 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 (3)에서, 구현예 (1) 또는 (2) 중 어느 한 구현예에 따른 화합물이 제공되며, 여기서 R9 는 H이다.
구현예 (4)에서, 구현예 (1) 내지 (3) 중 어느 한 구현예에 따른 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 타우토머; 또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서:
R6는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬 또는 -CH2-C6- 10아릴이며, 여기서 상기 C1-6 아릴은 임의로 치환되고; 그리고
R6a는 H이다.
구현예 (5)에서, 구현예 (1) 내지 (4) 중 어느 한 구현예에 따른 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 타우토머; 또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 기서 R7은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.
구현예 (6)에서, 구현예 (1) 내지 (5) 중 어느 한 구현예에 따른 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 타우토머; 또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 R1는 할로겐, 플루오르화된 C1-8 알킬 및 퍼플루오르화된 C1-8 알킬로부터 선택된다.
구현예 (7)에서, 구현예 (1) 내지 (6) 중 어느 한 구현예에 따른 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 타우토머; 또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며,여기서 각각의 R2, R3, R4 및 R5는 H이다.
구현예 (8)에서, 구현예 (1) 내지 (7) 중 어느 한 구현예에 따른 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 타우토머; 또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 R10은 임의로 치환된 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸 및 티아졸로부터 선택된다.
구현예 (9)에서, 구현예 (1) 내지 (8) 중 어느 한 구현예에 따른 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 타우토머; 또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서:
n은 0 또는 1이고;
R1 은 할로겐, 플루오르화된 C1-8 알킬 및 퍼플루오르화된 C1-8 알킬로부터 선택되고;
각각의 R2, R3, R4 및 R5는 H이고;
R6는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬 또는 -CH2-C6- 10아릴이며, 여기서 상기 C1-6 아릴은 임의로 치환되고;
R6a는 H이고;
R9는 H이고;
R10은 -(CH2)nOR16, -(CH2)nC(O)R17, -(CH2)n-S(O)2OH, -(CH2)nNR18R19, -(CH2)n -P(O)(OC1-6 알킬)2, -(CH2)n-P(O)(OC1-6알킬)OH, -(CH2)n-P(O)(OH)2 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
R16은 H 또는 -C(O)(C1-8 알킬)이고;
R17은 OH 또는 -OC1-8 알킬이고;
R18 H; 그리고
R19 은 H, -C(O)R17 및 -S(O)2N(C1-8 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 (10)에서, 구현예 (1) 내지 (9) 중 어느 한 구현예에 따른 화합물이 제공되며, 여기서 -CH2-C6-10 아릴은 임의로 치환된 벤질이다.
구현예 (11)에서, 구현예 (1) 내지 (10) 중 어느 한 구현예에 따른 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 타우토머; 또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서:
각각의 C1- 8 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R7은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.
구현예 (12)에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 타우토머; 및 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염이 제공된다:
tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸 펜타노일]아미노} 아세테이트;
tert-부틸 {[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}아세테이트;
tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](메틸)아미노}아세테이트;
(2S)-1-[(2-하이드록시에틸)(메틸) 아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 (4-브로모페닐)카바메이트;
디에틸 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
(2S)-1-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 [4-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트;
(2S)-1-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 (4-브로모페닐)카바메이트;
디에틸 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](프로필)아미노}아세테이트;
tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](프로판-2-일)아미노}아세테이트;
tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](에틸)아미노}아세테이트;
tert-부틸 {메틸[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}아세테이트;
tert-부틸 {에틸[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}아세테이트;
(2S)-4-메틸-1-옥소-1-[(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]펜탄-2-일 (4-브로모페닐)카바메이트;
(2S)-4-메틸-1-옥소-1-[(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]펜탄-2-일 [4-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트;
(2S)-4-메틸-1-[메틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-1-옥소펜탄-2-일 (4-브로모페닐)카바메이트;
(2S)-4-메틸-1-[메틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-1-옥소펜탄-2-일 [4-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트;
2-{[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜타노일]아미노}에틸 아세테이트;
{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일]아미노}아세트산;
{[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}아세트산;
{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐) 카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](메틸)아미노}아세트산;
{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](프로필)아미노}아세트산;
{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](프로판-2-일)아미노}아세트산;
{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐) 카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](에틸)아미노}아세트산;
{메틸[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜타노일]아미노} 아세트산;
{에틸[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜타노일]아미노} 아세트산;
(2S)-4-메틸-1-{메틸[2-(설포옥시)에틸]아미노}-1-옥소펜탄-2-일 (4-브로모페닐) 카바메이트;
({(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)옥시] 펜타노일}아미노)메탄설폰산;
tert-부틸 [{(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐) 옥시]펜타노일}(프로필)아미노]아세테이트;
tert-부틸 (이소프로필{(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 아미노}카보닐)옥시]펜타노일}아미노)아세테이트;
(1S)-1-{[에틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸 (4-브로모페닐)카바메이트;
(1S)-1-{[에틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸 [4-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트;
(1S)-1-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-3-메틸부틸 (4-브로모페닐)카바메이트;
tert-부틸 {[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로파노일]아미노}아세테이트;
(1S)-1-벤질-2-옥소-2-[(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]에틸 (4-브로모페닐)카바메이트;
tert-부틸 {[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로파노일](메틸)아미노} 아세테이트;
[{(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)옥시] 펜타노일}(프로필)아미노]아세트산;
(이소프로필{(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐) 옥시]펜타노일}아미노)아세트산;
(1S)-1-{[(2-아미노에틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸 (4-브로모페닐) 카바메이트;
{[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로파노일] 아미노}아세트산;
{[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로파노일] (메틸)아미노}아세트산; 및
(1S)-1-{[(2-{[(디메틸아미노)설포닐]아미노}에틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸 (4-브로모페닐)카바메이트.
구현예 (13)에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 타우토머; 및 상기 언급된 것의 염이 제공된다:
(S)-tert-부틸 2-(((4-브로모페닐)카바모일)옥시)-4-메틸펜타노에이트;
(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜탄산;
tert-부틸 (2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜타노에이트;
(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜탄산;
tert-부틸 (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐 프로파노에이트; 및
(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로판산.
구현예 (14)에서, 활성 성분으로서 구현예 (1) 내지 (13) 중 임의의 구현예에 따른 치료학적 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
구현예 (15)에서, 눈 염증성 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 눈 염증성 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 구현예 (1) 내지 (13) 중 어느 한 구현예에 따른 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 (16)에서, 구현예 (15)에 따른 방법이 제공되고, 여기서 상기 눈 염증성 질환 또는 병태는 하기로부터 선택된다: 포도막염, 안구 건조, 각막염, 알러지성 안구 질환, 감염성 각막염, 헤르페스성 각막염, 각막 혈관신생, 림프관신생, 망막염, 맥락막염, 급성 다초점 판상 색소 상피증, 베체트(Behcet' s) 질환, 후-수술 각막 상처 치유, 후-백내장 수술 염증, 습성 및 건성 연령 관련 황반 변성 (ARMD).
구현예 (17)에서, 진피 염증 또는 진피 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 진피 염증 또는 진피 질환의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 구현예 (1) 내지 (13) 중 어느 한 구현예에 따른 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 (18)에서, 구현예 (17)에 따른 방법이 제공되고, 여기서 상기 진피 염증 또는 진피 질환은 하기로부터 선택된다: 진피 상처 치유, 비대성 흉터, 켈로이드, 화상, 주사비, 아토피 피부염, 여드름, 건선, 지루성 피부염, 광선각화증, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 흑색종, 바이러스 사마귀, 광노화, 광손상, 흑피종, 후-염증성 과색소침착, 색소침착 장애 및 탈모증 (흉터 및 비-흉터 형태).
당업자에게 자명한 바와 같이, 개별 부분입체이성질체 형태는 통상적인 방식으로 이의 혼합물의 분리에 의해 수득될 수 있으며; 크로마토그래피 분리가 이용될 수 있다.
화합물 명칭은 ACDLabs 버젼 12.5로 작성하였다. 본 실시예에 사용된 중간체 및 시약 명칭 중 일부는 소프트웨어 예컨대 Chem Bio Draw Ultra 버전 12.0 또는 MDL ISIS Draw 2.5 SP1로부터의 Auto Nom 2000으로 작성하였다.
일반적으로, 화합물의 특성화는 하기 방법에 따라 수행된다. NMR 스펙트럼은 300 또는 600 MHz Varian NMR 분광계 상에서 기록되고 실온에서 획득된다. 화학적 전환은 내부 TMS 또는 용매 시그날에 따라 표준 ppm으로 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 대부분은 회전이성질체로서 수득되었다.
합성이 기술되지 않은 모든 시약, 용매, 촉매는 화학적 판매처 예컨대 Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd에서 구매하였으며; 그러나, 일부 공지된 중간체는 공개된 절차에 따라 제조하였다.
통상적으로, 본 발명의 화합물은 달리 주지되지 않는 경우 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 1
중간체 1
(S)- tert -부틸 2-(((4- 브로모페닐 ) 카바모일 ) 옥시 )-4- 메틸펜타노에이트
Figure 112016058310659-pct00007
(2S)-2-하이드록시-4-메틸-펜탄산, 1,1-디메틸 에틸 에스테르 (1.10 g, 5.85 mmol) 및 25 mL의 메틸렌 클로라이드의 용액에 4-브로모-페닐 이소시아네이트 (1.15 g, 5.85 mmol) 및 트리에틸아민 (1.22 mL, 8.78 mmol)을 25°C에서 부가하였다. 수득한 혼합물을 4 시간 동안 25°C에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 중간 압력 액체 크로마토그래피로 정제하여 헥산 (8:92) 중간체 1을 점성 오일로서 산출하였다.
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.33 - 7.47 (m, 4H), 4.87 (m, 1H), 1.56 - 1.91 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.93 - 1.04 (m, 6H).
중간체 2
tert -부틸 (2S)-4- 메틸 -2-[({[4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 카바모일 } 옥시 ] 펜타노에이트
Figure 112016058310659-pct00008
중간체 2 를 실시예 1 중간체 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 상응하는 알파-하이드록시 카복실산 에스테르로부터 제조하였다. 중간체 2를 백색 고형물로서 수득하였다; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.52 - 7.67 (m, 4H), 4.89 (m, 1H), 1.71 - 1.92 (m, 2H), 1.58 - 1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (t, J = 6.2 Hz, 6H).
실시예 2
중간체 3
(2S)-2-{[(4- 브로모페닐 ) 카바모일 ] 옥시 }-4- 메틸펜탄산
Figure 112016058310659-pct00009
중간체 1 (1.53 g, 3.98 mmol) 및 20 mL of 포름산의 용액을 25 °C에서 5 시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 물 (20mL)로 켄칭하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 : 헥산 (1:9)로 4번 린스하여 중간체 3을 백색 고형물로서 산출하였다; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.33 - 7.45 (m, 4H), 4.94 - 5.04 (m, 1H), 1.73 - 1.95 (m, 2H), 1.63 - 1.73 (m, 1H), 0.98 (dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 6H).
중간체 4
(2S)-4- 메틸 -2-[({[4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 카바모일 } 옥시 ] 펜탄산
Figure 112016058310659-pct00010
중간체 4를 실시예 2 중간체 3에 기술된 절차와 유사한 방식으로 상응하는 카바메이트 유도체로부터 제조하였다. 중간체 4를 백색 고형물로서 수득하였다; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.60 - 7.66 (m, 2H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 5.02 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 1.76 - 1.91 (m, 2H), 1.66 - 1.75 (m, 1H), 0.99 (dd, J = 6.3, 3.4 Hz, 6H).
실시예 3
화합물 1
tert -부틸 {[(2S)-2-{[(4- 브로모페닐 ) 카바모일 ] 옥시 }-4- 메틸 펜타노일 ]아미노} 아세테이트;
Figure 112016058310659-pct00011
중간체 3 (300 mg, 0.911 mmol) 및 12 mL의 무수 DMF의 용액에 EDCI (262 mg, 1.37 mmol), HOBt (185 mg, 1.37 mmol), 글리신 tert-부틸 에스테르 (179 mg, 1.37 mmol), 및 N-메틸모폴린 (184 mg, 1.82 mmol)를 25 °C에서 부가하였다. 수득한 혼합물을 12 시간 동안 25°C에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물(5mL)로 켄칭시키고 생성물을 에틸 아세테이트(40mL)로 추출하였다. 상기 층을 분리하고 유기 층은 물, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물은 감압하에 농축시켰다. 수득된 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 중간 압력 액체 크로마토그래피로 정제하여: 헥산 (1:4) 중간체 1을 백색 고형물로서 산출하였다; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.34 - 7.46 (m, 4H), 5.10 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.94 (m, 2H), 1.73 - 1.92 (m, 2H), 1.60 - 1.72 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
화합물 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8를 실시예 3 for 화합물 1에 기술된 절차와 유사한 방식으로 상응하는 카바메이트 유도체로부터 제조하였다. 구체적으로, 화합물 3, 4, 7 및 8을 중간체 3으로부터 제조하였고, 화합물 2, 5 및 6를 중간체 4로부터 제조하였다. 화합물 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 를 백색 고형물로서 수득하였고; 이들의 특성은 하기 표 1에 기술된다.
표 1
Figure 112016058310659-pct00012
Figure 112016058310659-pct00013
실시예 4
화합물 9
tert -부틸 {[(2S)-2-{[(4- 브로모페닐 ) 카바모일 ] 옥시 }-4- 메틸펜타노일 ](프로필)아미노}아세테이트
Figure 112016058310659-pct00014
중간체 3 (170 mg, 0.52 mmol), DCC (106 mg, 0.52 mmol) 및 14 mL of 무수 디클로로메탄의 용액을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 상기 여과물을 10% HCl (5 mL)로 켄칭시키고 생성물을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 상기 층을 분리하고 유기 층은 물, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물은 감압하에 농축시켰다. 수득한 생성물을 에틸 아세테이트:헥산(15:85)을 사용하여 실리카 겔 상에서 중압 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 화합물 9를 수득하였다; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.30 - 7.47 (m, 4H), 5.39 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.95 (m, 3H), 1.52 - 1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.91 - 1.07 (m, 9H).
화합물 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 및 17 을 실시예 4 화합물 9에 기술된 절차와 유사한 방식으로 상응하는 카바메이트 유도체로부터 제조하였다. 구체적으로, 화합물 10, 11, 14 및 16을 중간체 3으로부터 제조하였고, 화합물 12, 13, 15 및 17을 중간체 4로부터 제조하였다. 화합물 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 및 17 을 각각 백색 고형물로서 수득하였고; 이들의 특성은 하기 표 2에 기술된다.
표 2
Figure 112016058310659-pct00015
Figure 112016058310659-pct00016
Figure 112016058310659-pct00017
실시예 5
화합물 18
2-{[(2S)-4- 메틸 -2-({[4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 카바모일 } 옥시 ) 펜타노일 ]아미노}에틸 아세테이트
Figure 112016058310659-pct00018
화합물 6 (50 mg, 0.14 mmol), 4 mL의 무수 THF 및 아세트산 무수물 (0.014 mL, 0.15 mmol)의 용액을 25 °C에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 수득된 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 중간 압력 액체 크로마토그래피로 정제하여: 헥산 (4:6) 중간체 18을 맑은 오일로서 산출하였다; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.51 - 7.70 (m, 4H), 5.04 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H), 4.05 - 4.21 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.71 - 1.90 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
실시예 6
화합물 19
{[(2S)-2-{[(4- 브로모페닐 ) 카바모일 ] 옥시 }-4- 메틸펜타노일 ]아미노}
아세트산
Figure 112016058310659-pct00019
화합물 1 (368 mg, 0.83 mmol) 및 8mL의 포름산의 용약을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 수득한 반응은 물 (10mL)로 켄칭시키고, 상기 생성물은 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기층은 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 : 헥산 (1:99)로 4번 린스하여 중간체 19을 백색 고형물로서 산출하였다; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 8.26 (s, 1H), 7.33 - 7.45 (m, 4H), 5.06 - 5.17 (m, 1H), 3.84 - 4.04 (m, 2H), 1.74 - 1.90 (m, 2H), 1.63 - 1.74 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
화합물 20, 21, 22, 23, 24, 25 및 26 을 실시예 6 화합물 19에 기술된 절차와 유사한 방식으로 상응하는 에스테르 유도체로부터 제조하였다. 구체적으로, 화합물 20을 화합물 2로부터 제조하였고; 화합물 21을 화합물 3로부터 제조하였고; 화합물 22을 화합물 9로부터 제조하였고; 화합물 23을 화합물 10으로부터 제조하였고; 화합물 24을 화합물 11로부터 제조하였고; 화합물 25을 화합물 12로부터 제조하였고; 그리고 화합물 26을 화합물 13으로부터 제조하였다. 화합물 20, 21, 22, 23, 24, 25 및 26을 백색 고형물로서 수득하였고; 이들의 특성은 하기 표3에 기술된다.
표 3
Figure 112016058310659-pct00020
Figure 112016058310659-pct00021
Figure 112016058310659-pct00022
실시예 7
화합물 27
(2S)-4- 메틸 -1-{ 메틸[2-(설포옥시)에틸]아미노 }-1- 옥소펜탄 -2-일 (4- 브로모페닐 ) 카바메이트
Figure 112016058310659-pct00023
화합물 4 (166 mg, 0.42 mmol) 및 8 mL의 무수 THF 용액에 Et3N (0.12 mL, 0.84mmol), DMAP (56 mg, 0.42 mmol), 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로설페이트 (205 mg, 0.84 mmol)를 25 °C, 아르곤 하에서 부가하였다. 수득한 혼합물을 12 시간 동안 25°C에서 교반하였다. 상기 혼합물을 10%HCl (2 mL)로 켄칭시키고 생성물을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 상기 층을 분리하고 유기 층은 물, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물은 감압하에 농축시켰다. 수득한 생성물을 에틸 메탄올:디클로로메탄(15:85)을 사용하여 실리카 겔 상에서 중압 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 화합물 27을 수득하였다; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.38 (s, 4H), 5.32 - 5.44 (m, 1H), 4.08 - 4.28 (m, 2H), 3.39 - 3.67 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.71 - 1.96 (m, 2H), 1.50 - 1.70 (m, 1H), 1.00 (d, J = 5.0 Hz, 6H).
실시예 8
화합물 28
({(2S)-4- 메틸 -2-[({[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]아미노} 카보닐 ) 옥시 ] 펜타노일 }아미노)메탄설폰산
Figure 112016058310659-pct00024
중간체 4 (750 mg, 2.35 mmol) 및 10 mL의 DMF 용액에 부가된 아미노메탄 설폰산 (260 mg, 2.35 mmol), HATU (983 mg, 2.58 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.49 mL, 2.82mmol)를 25 °C에서 부가하였다. 수득한 혼합물을 12 시간 동안 100°C에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물(4mL)로 켄칭시키고 생성물을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 상기 층을 분리하고 유기 층은 물, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물은 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 중간 압력 액체 크로마토그래피로 정제하여 디클로로메탄 (15:85) 화합물 28을 백색 고형물로서 산출하였다; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.51 - 7.69 (m, 4H), 5.18 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.48 (m, 2H), 1.68 - 1.91 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).
실시예 9
중간체 2a
tert -부틸 (2S)-2-({[(4- 브로모페닐 )아미노] 카보닐 } 옥시 )-3-페닐 프로파노에이트
Figure 112016058310659-pct00025
중간체 2a를 실시예 1 중간체 1에 기술된 절차와 유사한 방식으로 상응하는 아미노산으로부터 제조하였다. 중간체 2a를 맑은 오일로서 수득하였다; [α]D = -13.7, (c=1.00, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.16-7.45 (m, 8H), 5.07 (dd, J=7.3, 5.6 Hz, 1H), 3.09-3.17 (m, 2H), 1.35-1.42 (m, 9H).
중간체 4a
(2S)-2-({[(4- 브로모페닐 )아미노] 카보닐 } 옥시 )-3- 페닐프로판산
Figure 112016058310659-pct00026
중간체 4a를 실시예 2 중간체 3에 기술된 절차와 유사한 방식으로 상응하는 카바메이트 유도체로부터 제조하였다. 중간체 4a를 백색 고형물로서 수득하였다; [α]D = -13.3, c=1.00, MeOH; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.15-7.42 (m, 8H), 5.20 (s, 1H), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.05-3.17 (m, 1H).
화합물 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 및 36을 실시예 4 화합물 9에 기술된 절차와 유사한 방식으로 상응하는 카바메이트 유도체로부터 제조하였다. 구체적으로, 화합물 29, 30 및 32를 중간체 4로부터 제조하였고; 화합물 31 및 33 를 중간체 3로부터 제조하였고; 그리고 화합물 34, 35 및 36 를 중간체 4a로부터 제조하였다. 이로써 수득된 화합물의 특성은 하기 추가로 기재된다.
화합물 29
tert -부틸 [{(2S)-4- 메틸 -2-[({[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]아미노} 카보닐 ) 옥시 ] 펜타노일 }(프로필)아미노]아세테이트
Figure 112016058310659-pct00027
백색 고형물; [α]D = -18.6 (c=1.00, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.49 - 7.69 (m, 4H), 5.41 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.88 - 1.09 (m, 9H); 1H NMR 스펙트럼은 로토머(rotomer)의 존재를 나타냈다.
화합물 30
tert -부틸 ( 이소프로필{(2S)-4-메틸-2-[({ [4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 아미노}카보닐)옥시]펜타노일}아미노)아세테이트
Figure 112016058310659-pct00028
백색 고형물; [α]D = -22.3 (c=1.00, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.51 - 7.67 (m, 4H), 5.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.35 (m, 1H), 3.89 - 4.05 (m, 1H), 3.69 - 3.80 (m, 1H), 1.77 - 1.98 (m, 2H), 1.54 - 1.68 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.21 - 1.35 (m, 6H), 0.91 - 1.06 (m, 6H); 1H NMR 스펙트럼은 로토머(rotomer)의 존재를 나타냈다.
화합물 31
(1S)-1-{[ 에틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노 ] 카보닐 }-3- 메틸부틸 (4- 브로모페닐 ) 카바메이트
Figure 112016058310659-pct00029
백색 고형물; [α]D = -12.6 (c=1.00, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.27 - 7.47 (m, 4H), 5.34 (m, 1H), 5.00 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.71 (m, 2H), 1.72 - 1.96 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 - 1.07 (m, 6H); 1H NMR 스펙트럼은 로토머(rotomer)의 존재를 나타냈다.
화합물 32
(1S)-1-{[ 에틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노 ] 카보닐 }-3- 메틸부틸 [4-( 트리플루오로메틸 )페닐]카바메이트
Figure 112016058310659-pct00030
백색 고형물; [α]D = -9.1 (c=1.00, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.51 - 7.69 (m, 4H), 7.43 (s, NH), 5.28 - 5.44 (m, 1H), 5.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.69 (m, 1H), 3.48 - 3.64 (m, 1H), 1.70 - 1.98 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.23 - 1.42 (m, 3H), 0.93 - 1.07 (m, 6H); 1H NMR 스펙트럼은 로토머(rotomer)의 존재를 나타냈다.
화합물 33
(1S)-1-[({2-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노]에틸}아미노) 카보닐 ]-3- 메틸부틸 (4- 브로모페닐 )카바메이트
Figure 112016058310659-pct00031
백색 고형물; [α]D = -12.4 (c=1.00, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.40 (s, 4H), 4.94-5.06 (m, 1H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 6H).
화합물 34
tert -부틸 {[(2S)-2-({[(4- 브로모페닐 )아미노] 카보닐 } 옥시 )-3- 페닐프로파노일 ]아미노}아세테이트
Figure 112016058310659-pct00032
백색 고형물; [α]D = -23.0 (c=1.00, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.15-7.43 (m, 8H), 5.27 (s, 1H), 3.84 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.02-3.29 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
화합물 35
(1S)-1- 벤질 -2-옥소-2-[(1H- 테트라졸 -5- 일메틸 )아미노]에틸 (4- 브로모페닐 ) 카바메이트
Figure 112016058310659-pct00033
아이보리색(off white) 고형물; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.18-7.41 (m, 9H), 5.22 (m., 1H), 4.66 - 4.85 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 2H).
화합물 36
tert -부틸 {[(2S)-2-({[(4- 브로모페닐 )아미노] 카보닐 } 옥시 )-3- 페닐프로파노일 ]( 메틸 )아미노} 아세테이트
Figure 112016058310659-pct00034
백색 고형물; [α]D = -18.3 (c=1.00, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.20-7.45 (m, 9H), 5.57 (dd, J=8.4, 5.4 Hz, 1H), 4.02-4.15 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.16 (S, 3H), 1.40-1.53 (m, 9H).
화합물 37, 38, 39, 40 및 41 을 실시예 6 화합물 19에 기술된 절차와 유사한 방식으로 상응하는 에스테르 유도체로부터 제조하였다. 구체적으로, 화합물 37을 화합물 29로부터 제조하였고; 화합물 38을 화합물 30으로부터 제조하였고; 화합물 39을 화합물 33으로부터 제조하였고; 화합물 40을 화합물 34로부터 제조하였고; 그리고 화합물 41을 화합물 36로부터 제조하였다. 이로써 수득된 화합물의 특성은 하기 추가로 기재된다.
화합물 37
[{(2S)-4- 메틸 -2-[({[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]아미노} 카보닐 ) 옥시 ] 펜타노일 }(프로필)아미노]아세트산
Figure 112016058310659-pct00035
백색 고형물; [α]D = -10.3 (c=1.00, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.49 - 7.68 (m, 4H), 5.42 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.36 - 3.57 (m, 1H), 1.62 - 1.98 (m, 3H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 0.81 - 1.08 (m, 9H); 1H NMR 스펙트럼은 로토머(rotomer)의 존재를 나타냈다.
화합물 38
( 이소프로필{(2S)-4-메틸-2-[({ [4-( 트리플루오로메틸 )페닐]아미노} 카보닐 ) 옥시 ] 펜타노일 }아미노)아세트산
Figure 112016058310659-pct00036
백색 고형물; [α]D = -9.5 (c=1.00, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.47 - 7.68 (m, 4H), 5.50 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.41 (m, 1H), 3.96 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.73 - 2.03 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.29 (m, 6H), 0.83 - 1.16 (m, 6H); 1H NMR 스펙트럼은 로토머(rotomer)의 존재를 나타냈다..
화합물 39
(1S)-1-{[(2- 아미노에틸 )아미노] 카보닐 }-3- 메틸부틸 (4- 브로모페닐 ) 카바메이트
Figure 112016058310659-pct00037
백색 고형물; [α]D = -9.8 (c=1.00, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.32-7.47 (m, 4H), 4.94-5.03 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 2H), 1.54-1.90 (m, 3H), 0.94-1.02 (m, 6H).
화합물 40
{[(2S)-2-({[(4- 브로모페닐 )아미노] 카보닐 } 옥시 )-3- 페닐프로파노일 ] 아미노}아세트산
Figure 112016058310659-pct00038
백색 고형물; [α]D = -13.1 (c=1.00, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.15-7.43 (m, 8H), 5.30 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.84-4.02 (m, 2H), 3.01-3.29 (m, 2H).
화합물 41
{[(2S)-2-({[(4- 브로모페닐 )아미노] 카보닐 } 옥시 )-3- 페닐프로파노일 ] ( 메틸 )아미노}아세트산
Figure 112016058310659-pct00039
백색 고형물; [α]D = -16.1 (c=1.00, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.21-7.40 (m, 9H), 5.58 (dd, J=8.5, 5.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J=17.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J=17.3 Hz, 1H), 3.03-3.21 (m, 5H).
화합물 42
(1S)-1-{[(2-{[(디메틸아미노) 설포닐 ]아미노}에틸)아미노] 카보닐 }-3- 메틸부틸 (4-브로모페닐)카바메이트
Figure 112016058310659-pct00040
14 mL의 무수 THF 중 화합물 39 (78 mg, 0.19 mmol), N,N-디메틸설포모일 클로라이드 (33 mg, 0.23 mmol) 및 Et3N (48 mg, 0.48 mmol) 14 mL의 용액을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2mL)로 켄칭하고, 이후 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 생성물을 에틸 아세테이트:헥산(8:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 중압 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 화합물 42를 수득하였다; 1H NMR (CD3OD, 600MHz) δ:: 7.32-7.47 (m, 4H), 4.97-5.07 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.07-3.19 (m, 2H), 1.73-1.89 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.2 Hz, 6H).
Figure 112016058310659-pct00041
생물학적 데이타
화학식 I에 따른 화합물의 생물학적 활성은 하기 표 4에 제시되어 있다. FPR2을 안정적으로 발현하는 CHO-Gα16 세포는 (F12, 10% FBS, 1% PSA, 400 μg/ml 게네티신 및 50 μg/ml 하이그로마이신) 중에서 배양하고 FPR1을 안정적으로 발현하는 HEK- Gqi5 세포는 (DMEM 높은 글루코스, 10% FBS, 1% PSA, 400 μg/ml 게네티신 및 50 μg/ml의 하이그로마이신) 중에서 배양하였다. 일반적으로, 실험 전날, 18,000 세포/웰은 384-웰 투명한 바닥 폴리-D-라이신 피복된 플레이트에 플레이팅하였다. 다음 날, 상기 스크리닝 화합물-유도된 칼슘 활성은 FLIPR테트라에 대해 분석하였다. 상기 약물 플레이트는 EP3 및 멀티프로브 로보트 액체 핸들링 시스템을 사용하여 384-웰 마이크로플레이트에서 제조하였다. 화합물은 0.61 내지 10,000 nM 범위의 농도에서 시험하였다. 결과는 EC50 (nM) 및 % 효능 값으로서 나타냈다.
표 4
Figure 112016058310659-pct00042
Figure 112016058310659-pct00043
Figure 112016058310659-pct00044
Figure 112016058310659-pct00045
Figure 112016058310659-pct00046
Figure 112016058310659-pct00047
Figure 112016058310659-pct00048

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I로 나타낸 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 타우토머, 또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112021035873799-pct00049

    상기 식 중에서,
    R1 은 할로겐, 플루오르화된 C1-8 알킬 및 퍼플루오르화된 C1-8 알킬로부터 선택되고;
    R2, R3, R4 및 R5는 H이고;
    R6는 H, 임의로 치환된 C1-8 알킬 또는 -CH2C6-10아릴이고, 여기서 상기 -C6-10아릴은 임의로 치환되고;
    R6a는 H이고;
    R7는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이고;
    R8는 H이고;
    R9는 H이고;
    R10는 -(CH2)nOR16, -(CH2)nC(O)R17, -(CH2)nS(O)2OH, -(CH2)nNR18R19, -(CH2)nP(O)(OC1-6 알킬)2, -(CH2)nP(O)(OC1-6 알킬)OH, -(CH2)n-P(O)(OH)2 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
    R16은 H 또는 -C(O)(C1-8 알킬)이고;
    R17은 OH 또는 -OC1-8 알킬이고;
    R18 은 H이고;
    R19는 H, -C(O)R17 및 -S(O)2N(C1-8 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    n은 0 또는 1이고;
    여기서,
    각각의 C1-8 알킬 치환체는 할로겐, 하이드록실, -OC1-8알킬, C3-8사이클로알킬, 아미노, 헤테로사이클, C6-10아릴, 카복실산, 포스폰산, 설폰산, 인산, 니트로, 아미드, 설폰아미드, 카복실레이트 에스테르 및 케톤으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 헤테로사이클 치환체는 할로겐, 하이드록실, -OC1-8 알킬, 설포닐 C1-8 알킬, 설폭사이드 C1-8 알킬, 니트로, -SC1-8 알킬, -C1-8 알킬, 케톤, 알킬아미노, 아미노, C6-10 아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 C6-10 아릴 치환체는 할로겐, 하이드록실, 설포닐 C1-8 알킬, 설폭사이드 C1-8 알킬, 설폰아미드, 카복실산, C1-8 알킬 카복실레이트 (에스테르), 아미드, 니트로, -OC1-6 알킬, -SC1-8 알킬, -C1-8 알킬, 케톤, 알킬아미노, 아미노 및 C3-8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 다음 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 타우토머, 또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021035873799-pct00051

    여기서, R1은 할로겐, 플루오르화된 C1-8 알킬 및 퍼플루오르화된 C1-8 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R2, R3, R4 및 R5는 H이고;
    R6는 H, C1-8 알킬 또는 -CH2-C6-10아릴이고;
    R6a는 H이고;
    R7는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이고;
    R8는 H이고;
    R9는 H이고;
    R10은
    Figure 112021035873799-pct00052

    Figure 112021035873799-pct00053
    로부터 선택되고;
    여기서,
    각각의 C1-8 알킬 치환체는 할로겐, 하이드록실, -OC1-8알킬, C3-8사이클로알킬, 아미노, 헤테로사이클, C6-10아릴, 카복실산, 포스폰산, 설폰산, 인산, 니트로, 아미드, 설폰아미드, 카복실레이트 에스테르 및 케톤으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 C6-10 아릴 치환체는 할로겐, 하이드록실, 설포닐 C1-8 알킬, 설폭사이드 C1-8 알킬, 설폰아미드, 카복실산, C1-8 알킬 카복실레이트 (에스테르), 아미드, 니트로, -OC1-6 알킬, -SC1-8 알킬, -C1-8 알킬, 케톤, 알킬아미노, 아미노 및 C3-8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  7. 청구항 6에 있어서,
    각각의 C1- 8 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R7은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸인, 화합물.
  8. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 타우토머, 또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸 펜타노일]아미노} 아세테이트;
    tert-부틸 {[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}아세테이트;
    tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](메틸)아미노}아세테이트;
    (2S)-1-[(2-하이드록시에틸)(메틸) 아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 (4-브로모페닐)카바메이트;
    디에틸 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    (2S)-1-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 [4-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트;
    (2S)-1-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 (4-브로모페닐)카바메이트;
    디에틸 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](프로필)아미노}아세테이트;
    tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](프로판-2-일)아미노}아세테이트;
    tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](에틸)아미노}아세테이트;
    tert-부틸 {메틸[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}아세테이트;
    tert-부틸 {에틸[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}아세테이트;
    (2S)-4-메틸-1-옥소-1-[(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]펜탄-2-일 (4-브로모페닐)카바메이트;
    (2S)-4-메틸-1-옥소-1-[(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]펜탄-2-일 [4-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트;
    (2S)-4-메틸-1-[메틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-1-옥소펜탄-2-일 (4-브로모페닐)카바메이트;
    (2S)-4-메틸-1-[메틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-1-옥소펜탄-2-일 [4-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트;
    2-{[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜타노일]아미노}에틸 아세테이트;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일]아미노}아세트산;
    {[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}아세트산;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐) 카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](메틸)아미노}아세트산;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](프로필)아미노}아세트산;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](프로판-2-일)아미노}아세트산;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐) 카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](에틸)아미노}아세트산;
    {메틸[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜타노일]아미노} 아세트산;
    {에틸[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜타노일]아미노} 아세트산;
    (2S)-4-메틸-1-{메틸[2-(설포옥시)에틸]아미노}-1-옥소펜탄-2-일 (4-브로모페닐) 카바메이트;
    ({(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)옥시] 펜타노일}아미노)메탄설폰산;
    tert-부틸 [{(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐) 옥시]펜타노일}(프로필)아미노]아세테이트;
    tert-부틸 (이소프로필{(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 아미노}카보닐)옥시]펜타노일}아미노)아세테이트;
    (1S)-1-{[에틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸 (4-브로모페닐)카바메이트;
    (1S)-1-{[에틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸 [4-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트;
    (1S)-1-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-3-메틸부틸 (4-브로모페닐)카바메이트;
    tert-부틸 {[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로파노일]아미노}아세테이트;
    (1S)-1-벤질-2-옥소-2-[(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]에틸 (4-브로모페닐)카바메이트;
    tert-부틸 {[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로파노일](메틸)아미노} 아세테이트;
    [{(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)옥시] 펜타노일}(프로필)아미노]아세트산;
    (이소프로필{(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐) 옥시]펜타노일}아미노)아세트산;
    (1S)-1-{[(2-아미노에틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸 (4-브로모페닐) 카바메이트;
    {[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로파노일] 아미노}아세트산;
    {[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로파노일] (메틸)아미노}아세트산; 및
    (1S)-1-{[(2-{[(디메틸아미노)설포닐]아미노}에틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸 (4-브로모페닐)카바메이트.
  9. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 타우토머, 또는 상기 언급된 것의 염:
    (S)-tert-부틸 2-(((4-브로모페닐)카바모일)옥시)-4-메틸펜타노에이트;
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜탄산;
    tert-부틸 (2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜타노에이트;
    (2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜탄산;
    tert-부틸 (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐 프로파노에이트; 및
    (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로판산.
  10. 청구항 1의 치료학적 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 활성 성분으로서 포함하는, 눈 염증성 질환 또는 병태 치료용 약제학적 조성물.
  11. 하기로부터 선택되는 치료학적 유효량의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 타우토머, 또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염: 및 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 활성 성분으로서 포함하는, 눈 염증성 질환 또는 병태 치료용 약제학적 조성물:
    tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸 펜타노일]아미노} 아세테이트;
    tert-부틸 {[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}아세테이트;
    tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](메틸)아미노}아세테이트;
    (2S)-1-[(2-하이드록시에틸)(메틸) 아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 (4-브로모페닐)카바메이트;
    디에틸 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    (2S)-1-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 [4-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트;
    (2S)-1-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 (4-브로모페닐)카바메이트;
    디에틸 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](프로필)아미노}아세테이트;
    tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](프로판-2-일)아미노}아세테이트;
    tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](에틸)아미노}아세테이트;
    tert-부틸 {메틸[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}아세테이트;
    tert-부틸 {에틸[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}아세테이트;
    (2S)-4-메틸-1-옥소-1-[(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]펜탄-2-일 (4-브로모페닐)카바메이트;
    (2S)-4-메틸-1-옥소-1-[(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]펜탄-2-일 [4-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트;
    (2S)-4-메틸-1-[메틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-1-옥소펜탄-2-일 (4-브로모페닐)카바메이트;
    (2S)-4-메틸-1-[메틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-1-옥소펜탄-2-일 [4-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트;
    2-{[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜타노일]아미노}에틸 아세테이트;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일]아미노}아세트산;
    {[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일}옥시)펜타노일]아미노}아세트산;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐) 카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](메틸)아미노}아세트산;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](프로필)아미노}아세트산;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](프로판-2-일)아미노}아세트산;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐) 카바모일]옥시}-4-메틸펜타노일](에틸)아미노}아세트산;
    {메틸[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜타노일]아미노} 아세트산;
    {에틸[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)펜타노일]아미노} 아세트산;
    (2S)-4-메틸-1-{메틸[2-(설포옥시)에틸]아미노}-1-옥소펜탄-2-일 (4-브로모페닐) 카바메이트;
    ({(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)옥시] 펜타노일}아미노)메탄설폰산;
    tert-부틸 [{(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐) 옥시]펜타노일}(프로필)아미노]아세테이트;
    tert-부틸 (이소프로필{(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 아미노}카보닐)옥시]펜타노일}아미노)아세테이트;
    (1S)-1-{[에틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸 (4-브로모페닐)카바메이트;
    (1S)-1-{[에틸(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸 [4-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트;
    (1S)-1-[({2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-3-메틸부틸 (4-브로모페닐)카바메이트;
    tert-부틸 {[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로파노일]아미노}아세테이트;
    (1S)-1-벤질-2-옥소-2-[(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]에틸 (4-브로모페닐)카바메이트;
    tert-부틸 {[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로파노일](메틸)아미노} 아세테이트;
    [{(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)옥시] 펜타노일}(프로필)아미노]아세트산;
    (이소프로필{(2S)-4-메틸-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐) 옥시]펜타노일}아미노)아세트산;
    (1S)-1-{[(2-아미노에틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸 (4-브로모페닐) 카바메이트;
    {[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로파노일] 아미노}아세트산;
    {[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}옥시)-3-페닐프로파노일] (메틸)아미노}아세트산; 및
    (1S)-1-{[(2-{[(디메틸아미노)설포닐]아미노}에틸)아미노]카보닐}-3-메틸부틸 (4-브로모페닐)카바메이트.


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