KR102401144B1 - 우레아 유도체 - Google Patents

우레아 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR102401144B1
KR102401144B1 KR1020197009746A KR20197009746A KR102401144B1 KR 102401144 B1 KR102401144 B1 KR 102401144B1 KR 1020197009746 A KR1020197009746 A KR 1020197009746A KR 20197009746 A KR20197009746 A KR 20197009746A KR 102401144 B1 KR102401144 B1 KR 102401144B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
acceptable salt
halogeno
carbamoyl
Prior art date
Application number
KR1020197009746A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190059286A (ko
Inventor
츠요시 소네다
유지 나카무라
고지 마츠모토
나오미 다나카
다이치 후쿠나가
Original Assignee
다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 filed Critical 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Publication of KR20190059286A publication Critical patent/KR20190059286A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102401144B1 publication Critical patent/KR102401144B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

우수한 트립토파나아제 저해 작용을 갖고, 혈중의 인독실황산의 산생을 저감시킴으로써 신장 기능의 악화를 억제하고, 신장을 온존하는 새로운 의약을 알아내는 것.
Figure 112019034832419-pct00169

[식 중, R1 및 R2 는, 동일 또는 상이하고, C1 - C6 알킬기 등, Ar 은, 치환되어도 되는 페닐기 또는 치환되어도 되는 티에닐기이다.] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.

Description

우레아 유도체
본 발명은, 우수한 트립토파나아제 저해 작용을 갖는 우레아 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
만성 신장병은, 사회의 큰 문제이다. 만성 신장병 환자에 대한 현재의 약물 요법은 안지오텐신 II 수용체 길항약 (ARB), 안지오텐신 변환 효소 (ACE) 저해약을 비롯한 레닌-안지오텐신계의 저해약이 제 1 선택약, 칼슘 길항약이나 이뇨약이 제 2 또는 제 3 선택약이 되어 있고, 또한 합병하고 있는 질환이나 원질환을 기초로 고요산혈증 치료약, 고지혈증 치료약, 당뇨병 치료약, 스테로이드·면역 억제약, 항혈소판약·항응고약, 고인혈증 치료약, 적혈구 조혈 자극 인자 제제, 진통제, 항부정맥약, 항우울증약, 알츠하이머형 인지증 치료약, 파킨슨병약, 프로톤 펌프 저해약 (PPI), 항알레르기약, 항균약 등 많은 경구약이 처방되고 있다. 그러나, 보다 우수한 이들 질환의 치료약의 개발이 요망되고 있다.
장내 세균의 트립토파나아제에 의해 트립토판을 기질로 하여 생성되는 인돌은 만성 신장병 (Chronic kidney disease) 의 병태 진행을 가속화시키는 요독소 인독실황산 (IS) 의 전구체이다. 인돌로부터 수산화·황산화를 거쳐 생성되는 인독실황산은 신장의 기능을 악화시켜 말기 신부전 (신장 대체 요법 이행이나 신장 이식) 으로의 이행을 촉진시킬 뿐만 아니라, 혈관의 열화나 기능 장해를 일으키는 것에 의해 심혈관 질환 나아가 사망률의 상승을 초래하고, 또한 신경, 뼈, 혈구, 골격근 등 각종 장기의 장해나 요독증 증상에 깊이 관련하는 요독소이다. 혈중 인독실황산을 저감 가능한 의약품으로는, 트립토파나아제에 의해 생성되는 인돌을 소화관 관강 내에서 흡착하여, 대변과 함께 이것을 배설시키는 구형 흡착탄이 판매되고 있다. 그러나 구형 흡착탄의 혈중 인독실황산 저하 작용은 특히 사람에 있어서 약하고, 혈중의 인독실황산의 농도를 정상인의 농도 레벨까지 낮추는 것은 불가능하여, 불충분하다 (비특허문헌 1).
신장의 기능 장해에 기초하는 신장 이식 혹은 투석으로의 이행은 세계 레벨로 증가하고 있고, 예를 들어 일본에 있어서의 투석 환자수는 현재 31 만명을 초과하여, 더욱 증가를 계속하고 있다. 투석은 일반적으로 주 3 회의 통원이 필요하고 투석 그 자체에도 시간을 필요로 한다. 또한 투석은 의료 경제의 면에서도 부담이 크다. 투석 대신에 신장 이식도 고려되지만 도너 수에는 한계가 있기 때문에, 신장 기능을 조금이라도 길게 온존하는 것은 환자의 생명 유지에 관련된 중요한 해결해야 할 과제이다. 요컨대 만성 신부전의 보존 요법기 환자의 신장 대체 요법 이행을 지연하는 것, 또한 신장 이식의 도너가 나타날 때까지 시간을 버는 것이 매우 중요하게 되어 있다. 또한 신장 대체 요법 이행 후에 있어서도 잔존 신장 기능의 악화를 억제하고, 뇨량을 확보하는 것은 수분 조절 등의 의미에 있어서도 중요하게 되어 있다. 인독실황산은 신장의 요세관 상피 세포에서 ROS (Reactive oxygen species) 의 생성을 촉진시켜 세포 노화를 촉진시킨다 (비특허문헌 2). 또한 신장 사구체의 상피 세포에 있어서도 AhR (Aryl hydrocarbon receptor) 을 통하여 장해를 미치는 것이 알려져 있는 (비특허문헌 3) 것으로부터, 인독실황산의 산생을 저감시키고, 이들 신장의 세포에 대한 영향을 고도로 감소시키는 것에 의해 신장 기능의 악화를 억제하고, 신장을 온존하는 것이 기대된다.
특허문헌 1 및 2 에, N-포르밀 펩티드 수용체의 모듈레이터 작용을 갖는 아릴우레아 유도체가 기재되어 있지만, 후기하는 본원 발명의 식 (I) 의 화합물, 또는, 그 염의 구체적인 화합물의 개시나 시사는 없다.
[화학식 1]
Figure 112019034832419-pct00001
또한, 특허문헌 3 에, 지방산 결합 단백질 (FABP) 4 및/또는 5 를 저해하는 우레아 유도체가 기재되어 있지만, 후기하는 본원 발명의 식 (I) 의 화합물, 또는, 그 염의 구체적인 화합물의 개시나 시사는 없다.
[화학식 2]
Figure 112019034832419-pct00002
[식 중, R1 및 R2 는 그것들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 시클로알킬기를 형성한다.]
또한, AKos Consulting and Solutions Deutschland GmbH, 또는, Aldlab Chemicals, LLC, 또는, Aurora Fine Chemicals LLC, 또는, Shanghai Chemhere Co., Ltd. 등에 의해, 다양한 시약이 시판되고 있지만, 본원 발명의 트립토파나아제 저해 작용 등의 의약 용도는 알려져 있지 않다.
WO2014/138037호 팜플렛 WO2013/070600호 팜플렛 WO2014/146995호 팜플렛
Schulman-G AJKD, VOL 47, NO 4, 2006 Shimizu-H, Am J Physiol Cell Physiol 299 : C1110-C1117, 2010 Ichii-O, PLOS ONE 9(9), e108448, 2014
현재 알려져 있는 트립토파나아제 저해 작용을 갖는 화합물은, 유효성의 면에서 만족할 수 있는 것이 아니어서, 유효성이 우수한 트립토파나아제 저해약이 절망되고 있었다.
본 발명자들은, 우수한 트립토파나아제 저해 작용을 갖고, 인독실황산의 전구체인 인돌의 산생을 저해함으로써 혈중 그리고 신장 중의 인독실황산 농도를 고도로 저감시킴으로써 신장 기능의 악화를 억제하고, 신장을 온존하는 것에 의한 새로운 의약을 목표로 하여 다양한 합성 검토를 실시하였다. 그 결과, 특정한 구조를 갖는 우레아 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염이, 우수한 트립토파나아제 저해 작용을 갖는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은, 우수한 트립토파나아제 저해 작용을 갖는 우레아 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염 및 이들을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
즉, 본 발명은,
(1) 일반식 (I)
[화학식 3]
Figure 112019034832419-pct00003
[상기 식 중, R1 및 R2 는, 동일 또는 상이하고, C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알킬기 또는 C3 - C6 시클로알킬기이고, Ar 은, 치환되어도 되는 페닐기 (당해 치환기는, 할로겐 원자, 시아노기, C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, C3 - C6 시클로알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, C1 - C6 알킬티오기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 디 (C1 - C3 알킬) 아미노기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기이다.) 또는 치환되어도 되는 티에닐기 (당해 치환기는, 할로겐 원자, 시아노기 또는 C1 - C6 알킬기이다.) 이다.] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
(2) 일반식 (I)
[화학식 4]
Figure 112019034832419-pct00004
[상기 식 중, R1 및 R2 는, 동일 또는 상이하고, C1 - C6 알킬기 또는 C3 - C6 시클로알킬기이고, Ar 은, 치환되어도 되는 페닐기 (당해 치환기는, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기이다.) 또는 5 위치가 할로겐 원자로 치환된 2- 또는 3-티에닐기이다.] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 (1) 에 기재된 의약 조성물,
(3) 일반식 (I)
[화학식 5]
Figure 112019034832419-pct00005
[상기 식 중, (A) Ar 은, 식
[화학식 6]
Figure 112019034832419-pct00006
으로 나타내는 기이고, R1 은 메틸기이고, R2 는 에틸기 또는 C4 - C6 알킬기이고, n 은 1 또는 2 이고, X 는, 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이다 ;
(B) Ar 은, 식
[화학식 7]
Figure 112019034832419-pct00007
로 나타내는 기이고, R1 은 C3 - C6 시클로알킬기이고, R2 는 C2 - C6 알킬기 또는 C3 - C6 시클로알킬기이고, n 은 0, 1 또는 2 이고, X 는, 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이다 ;
(C) Ar 은, 식
[화학식 8]
Figure 112019034832419-pct00008
로 나타내는 기이고, R1 및 R2 는, 동일 또는 상이하고, C2 - C6 알킬기이고, n 은 1 또는 2 이고, X 는, 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C2 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이고, 단, n 이 1 인 경우, X 는 할로겐 원자 또는 시아노기는 아니다 ; 또는,
(D) Ar 은, 식
[화학식 9]
Figure 112019034832419-pct00009
로 나타내는 기이고, R1 및 R2 는, 동일 또는 상이하고, C1 - C6 알킬기 또는 C3 - C6 시클로알킬기이고, R5 는, 수소 원자이고, R6 은, 할로겐 원자이다.] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(4) 일반식 (I-1)
[화학식 10]
Figure 112019034832419-pct00010
[상기 식 중, R1 은 메틸기이고, R2 는 에틸기 또는 C4 - C6 알킬기이고, n 은 1 또는 2 이고, X 는, 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이다.] 으로 나타내는, (3) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(5) 일반식 (I-2)
[화학식 11]
Figure 112019034832419-pct00011
[상기 식 중, R1 은 메틸기이고, R2 는 에틸기 또는 C4 - C6 알킬기이고, R3 은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노기이고, R4 는, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이다.] 로 나타내는, (4) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(6) R2 가, 에틸기인, (4) 또는 (5) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(7) R3 이, 수소 원자, 불소 원자 또는 시아노기인, (5) 또는 (6) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(8) R4 가, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 디플루오로메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기인, (5) ∼ (7) 의 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(9) 일반식 (I-3)
[화학식 12]
Figure 112019034832419-pct00012
[상기 식 중, R1 은 C3 - C6 시클로알킬기이고, R2 는 C2 - C6 알킬기 또는 C3 - C6 시클로알킬기이고, n 은 0, 1 또는 2 이고, X 는, 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이다.] 로 나타내는, (3) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(10) 일반식 (I-4)
[화학식 13]
Figure 112019034832419-pct00013
[상기 식 중, R1 은 C3 - C6 시클로알킬기이고, R2 는 C2 - C6 알킬기 또는 C3 - C6 시클로알킬기이고, R3 은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노기이고, R4 는, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이다.] 으로 나타내는, (9) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(11) R1 이, 시클로프로필기인, (9) 또는 (10) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(12) R2 가, 에틸기 또는 시클로프로필기인, (9) ∼ (11) 의 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(13) R3 이, 수소 원자이고, R4 가, 불소 원자, 시아노기, 시아노메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 디플루오로메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기인, (10) ∼ (12) 의 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(14) R3 이, 시아노기이고, R4 가, 수소 원자인, (10) ∼ (12) 의 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(15) 일반식 (I-5)
[화학식 14]
Figure 112019034832419-pct00014
[상기 식 중, R1 및 R2 는, 동일 또는 상이하고, C2 - C6 알킬기이고, n 은 1 또는 2 이고, X 는, 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C2 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이다. 단, n 이 1 인 경우, X 는 할로겐 원자 또는 시아노기가 아니다.] 로 나타내는, (3) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(16) 일반식 (I-6)
[화학식 15]
Figure 112019034832419-pct00015
[상기 식 중, R1 및 R2 는, 동일 또는 상이하고, C2 - C6 알킬기이고, R3 은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노기이고, R4 는, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C2 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이다. 단, R3 이 수소 원자 인 경우, R4 는 할로겐 원자 또는 시아노기가 아니다.] 로 나타내는, (15) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(17) R1 및 R2 가, 동일 또는 상이하고, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기인, (15) 또는 (16) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(18) R1 및 R2 가, 에틸기와 에틸기, 또는, 에틸기와 프로필기인, (15) 또는 (16) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(19) R1 및 R2 가, 모두 에틸기인, (15) 또는 (16) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(20) R3 이, 수소 원자인, (16) ∼ (19) 의 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(21) R4 가, 트리플루오로메틸기, 모노플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리플루오로메틸티오기, 페닐기 또는 2-플루오로페닐기인, (16) ∼ (19) 의 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(22) 일반식 (I-7)
[화학식 16]
Figure 112019034832419-pct00016
[상기 식 중, R1 및 R2 는, 동일 또는 상이하고, C1 - C6 알킬기 또는 C3 - C6 시클로알킬기이고, R5 는, 수소 원자이고, R6 은, 할로겐 원자이다.] 으로 나타내는, (3) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(23) R1 및 R2 가, 모두 에틸기인, (22) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(24) R6 이, 염소 원자인, (22) 또는 (23) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(25) 디시클로프로필({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)아세트산,
2-시클로프로필-2-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)부탄산,
N-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발린,
2-시클로프로필-2-({[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)부탄산,
N-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]카르바모일}-D-이소발린,
N-{[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]카르바모일}-D-이소발린,
2-시클로프로필-2-[(페닐카르바모일)아미노]부탄산,
2-시클로프로필-2-{[(4-플루오로페닐)카르바모일]아미노}부탄산,
N-[(4-클로로페닐)카르바모일]-D-이소발린,
2-{[(5-클로로티오펜-3-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산,
N-[(4-브로모페닐)카르바모일]-D-이소발린,
N-[(4-요오드페닐)카르바모일]-D-이소발린, 및,
2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산으로 이루어지는 군에서 선택되는, (3) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(26) N-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발린,
N-{[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]카르바모일}-D-이소발린,
N-[(4-클로로페닐)카르바모일]-D-이소발린,
N-[(4-브로모페닐)카르바모일]-D-이소발린,
N-[(4-요오드페닐)카르바모일]-D-이소발린,
(2R)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산,
(2S)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산, 및
2-{[(5-클로로티오펜-3-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산으로 이루어지는 군에서 선택되는, (3) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(27) (3) ∼ (26) 의 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
(28) 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서,
면 간격 d 가 7.51, 7.33, 6.67, 6.15, 5.32, 5.24, 4.98, 4.79, 3.96, 및, 3.59 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, N-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발린의 결정,
면 간격이 9.52, 6.10, 5.45, 5.29, 4.94, 4.89, 4.75, 3.80, 3.48, 및, 3.44 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, N-{[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]카르바모일}-D-이소발린의 결정,
면 간격이 15.60, 6.23, 5.68, 5.34, 5.20, 4.59, 4.53, 3.83, 3.37, 및, 3.15 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, N-[(4-클로로페닐)카르바모일]-D-이소발린의 결정,
면 간격이 15.82, 6.50, 6.25, 5.39, 4.67, 3.92, 3.86, 3.59, 3.39, 및, 3.16 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, N-[(4-브로모페닐)카르바모일]-D-이소발린의 결정,
면 간격이 16.92, 6.62, 4.99, 4.44, 4.30, 4.18, 3.30, 3.21, 3.07, 및, 3.02 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, N-[(4-요오드페닐)카르바모일]-D-이소발린의 결정,
면 간격이 11.30, 8.35, 7.66, 5.64, 5.46, 5.22, 4.73, 4.50, 4.35, 및, 4.02 옹스트롬에 특징적인 주피크를 나타내는, (＋)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산의 결정,
면 간격이 15.66, 11.62, 11.30, 8.35, 7.80, 6.84, 5.45, 5.22, 4.5, 및, 4.02 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, (-)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산의 결정, 및
면 간격이 15.82, 9.42, 6.53, 5.85, 5.48, 5.24, 4.69, 4.46, 3.58, 및, 3.12 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, 2-{[(5-클로로티오펜-3-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산의 결정으로 이루어지는 군에서 선택되는, (3) 에 기재된 화합물의 결정,
(29) (28) 에 기재된 화합물의 결정의 어느 1 개를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
(30) 2-에틸-2-[(페닐카르바모일)아미노]부탄산,
2-{[3-(클로로페닐)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산,
2-{[4-(클로로페닐)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산,
2-에틸-2-{[4-(플루오로페닐)카르바모일]아미노}부탄산,
2-에틸-2-{[3-(플루오로페닐)카르바모일]아미노}부탄산,
2-{[3-(시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산,
2-({[4-(시아노메틸)페닐]카르바모일}아미노)-2-에틸부탄산, 및,
2-에틸-2-[(티오펜-3-일카르바모일)아미노]부탄산으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 (1) 또는 (2) 에 기재된 의약 조성물,
(31) 의약 조성물이, 트립토파나아제 저해약인, (1), (2), (27), (29) 또는 (30) 에 기재된 의약 조성물,
(32) 의약 조성물이, 혈중의 인독실황산을 저감시키기 위한 의약 조성물인, (1), (2), (27), (29) 또는 (30) 에 기재된 의약 조성물,
(33) 의약 조성물이, 신장 기능의 악화를 억제하기 위한 의약 조성물인, (1), (2), (27), (29) 또는 (30) 에 기재된 의약 조성물,
(34) 의약 조성물이, 혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물인, (1), (2), (27), (29) 또는 (30) 에 기재된 의약 조성물,
(35) 의약 조성물이, 만성 신장병의 보존 요법기 환자의 신장 대체 요법 이행을 지연시키기 위한 의약 조성물인, (1), (2), (27), (29) 또는 (30) 에 기재된 의약 조성물,
(36) 의약 조성물이, 신장 대체 요법 이행 후의 환자의 잔존 신장 기능의 악화를 억제하기 위한 의약 조성물인, (1), (2), (27), (29) 또는 (30) 에 기재된 의약 조성물,
(37) (3) ∼ (26) 의 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 또는, (28) 에 기재된 화합물의 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 혈중의 인독실황산의 저감제,
(38) (3) ∼ (26) 의 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 또는, (28) 에 기재된 화합물의 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환의 예방제 또는 치료제,
(39) (3) ∼ (26) 의 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 또는, (28) 에 기재된 화합물의 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 만성 신장병의 보존 요법기 환자의 신장 대체 요법 이행 지연제,
(40) (3) ∼ (26) 의 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 또는, (28) 에 기재된 화합물의 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 신장 대체 요법 이행 후의 환자의 잔존 신장 기능의 악화 억제제,
(41) 의약 조성물의 제조를 위한, (3) ∼ (26) 의 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 또는, (28) 에 기재된 화합물의 결정의 사용,
(42) 혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물의 제조를 위한, (41) 에 기재된 사용,
(43) 만성 신장병의 보존 요법기 환자의 신장 대체 요법 이행의 지연을 위한 의약 조성물의 제조를 위한, (41) 에 기재된 사용,
(44) 신장 대체 요법 이행 후의 환자의 잔존 신장 기능의 악화의 억제를 위한 의약 조성물의 제조를 위한, (41) 에 기재된 사용,
(45) (3) ∼ (26) 의 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 또는, (28) 에 기재된 화합물의 결정의 유효량을, 포유 동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 혈중의 인독실황산의 저감 방법,
(46) 포유 동물이, 사람인, (45) 에 기재된 방법,
(47) (3) ∼ (26) 의 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 또는, (28) 에 기재된 화합물의 결정의 유효량을, 포유 동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법,
(48) 포유 동물이, 사람인, (47) 에 기재된 방법,
(49) 질환이, 혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환인, (47) 또는 (48) 에 기재된 방법,
(50) 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법에 있어서의 사용을 위한, (3) ∼ (26) 의 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 또는, (28) 에 기재된 화합물의 결정, 및,
(51) 질환이, 혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환인, (50) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
이하에, 본 발명 화합물 (I) 에 있어서의 치환기의 정의를 설명한다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서, 「C1 - C6 알킬기」 는, 탄소수 1 ∼ 6 개의 직사슬 또는 분기 사슬 포화 탄화수소기이고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소부틸기, 펜틸기 또는 헥실기일 수 있고, 바람직하게는, 탄소수 1 ∼ 3 개의 직사슬 또는 분기 사슬 포화 탄화수소기 (C1 - C3 알킬기) 이고, 보다 바람직하게는, 메틸기 또는 에틸기이다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서 「할로겐 원자」 는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는, 불소 원자 또는 염소 원자이다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서 「할로게노 C1 - C6 알킬기」 는, 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 상기 「할로겐 원자」 에 의해 치환된 상기 「C1 - C6 알킬기」 이고, 예를 들어, 모노플루오로메틸기, 모노클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 클로로플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기일 수 있고, 바람직하게는, 1 ∼ 3 개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸기 혹은 에틸기이고, 보다 바람직하게는, 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, 특히 바람직하게는, 트리플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서 「C3 - C6 시클로알킬기」 는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기와 같은 탄소수 3 ∼ 6 개의 고리형 포화 탄화수소기이고, 바람직하게는, 시클로프로필기이다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서 「시아노 C1 - C6 알킬기」 는, 1 개의 시아노기가 치환하고, 또한, 1 개의 C1 - C5 알킬기가 치환해도 되는 메틸기이고, 예를 들어, 시아노메틸기, 1-시아노에틸기, 1-시아노프로필기, 1-시아노이소프로필기 또는 1-시아노부틸기일 수 있고, 바람직하게는, 시아노메틸기 또는 1-시아노에틸기이다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서 「시아노 C3 - C6 시클로알킬기」 는, 1 개의 시아노기가 치환한 상기 「C3 - C6 시클로알킬기」 이고, 바람직하게는, 1 개의 시아노기가 치환한 시클로프로필기이고, 보다 바람직하게는, 1-시아노시클로프로필기이다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서 「C1 - C6 알콕시기」 는, 상기 「C1 - C6 알킬기」 가 결합한 산소 원자이고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 또는 부톡시기일 수 있고, 바람직하게는, 상기 「C1 - C3 알킬기」 가 결합한 산소 원자 (C1 - C3 알콕시기) 이고, 보다 바람직하게는, 메톡시기 또는 에톡시기이다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서 「할로게노 C1 - C6 알콕시기」 는, 상기 「할로게노 C1 - C6 알킬기」 가 치환한 산소 원자이고, 예를 들어, 모노플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기일 수 있고, 바람직하게는, 디플루오로메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기이다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서 「C1 - C6 알킬티오기」 는, 상기 「C1 - C6 알킬기」 가 결합한 황 원자이고, 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기 또는 부틸티오기일 수 있고, 바람직하게는, 상기 「C1 - C3 알킬기」 가 결합한 황 원자 (C1 - C3 알킬티오기) 이고, 보다 바람직하게는, 메틸티오기 또는 에틸티오기이다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서 「할로게노 C1 - C6 알킬티오기」 는, 상기 「할로게노 C1 - C6 알킬기」 가 치환한 황 원자이고, 예를 들어, 모노플루오로메틸티오기, 디플루오로메틸티오기 또는 트리플루오로메틸티오기일 수 있고, 바람직하게는, 디플루오로메틸티오기 또는 트리플루오로메틸티오기이다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서 「디 (C1 - C3 알킬) 아미노기」 는, 상기 「C1 - C3 알킬기」 가 결합한 질소 원자이고, 예를 들어, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기일 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서 「포화 고리형 아미노기」 는, 5 또는 6 원의 포화 고리형 아미노기이고, 바람직하게는, 1-피롤리디닐기 또는 1-피페리디닐기이다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서 「할로게노 포화 고리형 아미노기」 는, 동일 또는 상이한 1 ∼ 4 개의 상기 「할로겐 원자」 가 치환한 상기 「포화 고리형 아미노기」 이고, 바람직하게는, 3,3-디플루오로-1-피롤리디닐기이다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서 「할로게노페닐기」 는, 동일 또는 상이한 1 ∼ 5 개의 상기 「할로겐 원자」 가 치환한 페닐기이고, 바람직하게는, 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 상기 「할로겐 원자」 가 치환한 페닐기이고, 보다 바람직하게는, 2-플루오로페닐기이다.
본 발명 화합물 (I) 의 Ar 에 있어서 「치환된 페닐기」 의 치환기는, 바람직하게는, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기이고, 보다 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸티오기, 페닐기 또는 2-플루오로페닐기이고, 더욱 보다 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 또는 시아노기이다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서 「티에닐기」 는, 2-티에닐기 또는 3-티에닐기이다.
본 발명 화합물 (I) 의 Ar 에 있어서 「치환된 티에닐기의 치환기」 는, 바람직하게는 상기 「할로겐 원자」 이고, 보다 바람직하게는, 염소 원자이다.
본 발명 화합물 (I) 중에서, 바람직한 화합물의 구체예로는,
디시클로프로필({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)아세트산,
2-시클로프로필-2-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)부탄산,
N-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발린,
2-시클로프로필-2-({[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)부탄산,
N-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]카르바모일}-D-이소발린,
N-{[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]카르바모일}-D-이소발린,
2-시클로프로필-2-[(페닐카르바모일)아미노]부탄산,
2-시클로프로필-2-{[(4-플루오로페닐)카르바모일]아미노}부탄산,
N-[(4-클로로페닐)카르바모일]-D-이소발린,
2-{[(5-클로로티오펜-3-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산,
N-[(4-브로모페닐)카르바모일]-D-이소발린,
N-[(4-요오드페닐)카르바모일]-D-이소발린, 및,
2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산을 들 수 있다. 더욱 바람직한 화합물의 구체예로는,
N-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발린,
N-{[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]카르바모일}-D-이소발린,
N-[(4-클로로페닐)카르바모일]-D-이소발린,
N-[(4-브로모페닐)카르바모일]-D-이소발린,
N-[(4-요오드페닐)카르바모일]-D-이소발린,
(2R)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산,
(2S)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산, 및
2-{[(5-클로로티오펜-3-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산을 들 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 에 있어서 「그 약리상 허용되는 염」 이란, 의약으로서 사용할 수 있는 염을 나타낸다. 화합물에서는, 산성기 또는 염기성기를 갖는 경우에, 염기 또는 산과 반응시킴으로써, 「염기와의 염」 또는 「산 부가 염」 으로 할 수 있기 때문에, 그 염을 나타낸다.
화합물의 약리상 허용되는 「염기와의 염」 으로는, 바람직하게는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염 ; 마그네슘염, 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; N-메틸모르폴린염, 트리에틸아민염, 트리부틸아민염, 디이소프로필에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N-메틸피페리딘염, 피리딘염, 4-피롤리디노피리딘염, 피콜린염과 같은 유기 염기염류 또는 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 바람직하게는, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이다.
화합물의 약리상 허용되는 「산 부가 염」 으로는, 바람직하게는, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 가장 바람직하게는, 할로겐화수소산염 (특히, 염산염) 이다.
본 발명 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기 중에 방치됨으로써 수분을 흡수하여, 수화물이 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 용매 중에 방치됨으로써, 용매화물이 되는 경우가 있고, 그러한 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염에는, 그들의 결정도 포함된다. 본 발명의 결정은, 그 내부 구조가 삼차원적으로 구성 원시 (또는 그 집단) 의 규칙적인 반복으로 되어 있는 고체를 말하고, 그러한 규칙적인 내부 구조를 가지지 않는 무정형의 개체와는 구별된다.
동일한 화합물의 결정이어도, 결정화의 조건에 따라, 복수의 상이한 내부 구조 및 물리화학적 성질을 갖는 결정 (결정 다형) 이 생성되는 경우가 있는데, 본 발명의 결정은, 이들 결정 다형의 어느 것이어도 되고, 2 이상의 결정 다형의 혼합물이어도 된다.
본 발명의 결정은, 대기 중에 방치해 둠으로써, 수분을 흡수하여, 부착수가 부착되는 경우나 통상적인 대기 조건하에 있어서 25 내지 150 ℃ 로 가열하는 것 등에 의해, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 본 발명의 결정은 부착 잔류 용매 또는 용매화물 중에, 결정화시의 용매를 포함하는 경우도 있다.
본 명세서에 있어서는, 본 발명의 결정을 분말 X 선 회절의 데이터에 기초하여 나타내는 경우가 있다. 분말 X 선 회절은, 통상적으로, 당해 분야에 있어서 사용되는 수상에 의해 측정·회절을 실시하면 되고, 예를 들어, 실시예에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다. 또한, 일반적으로, 수화물이나 탈수물은 결정수의 착탈에 의해, 그 격자 정수가 변화하여, 분말 X 선 회절에 있어서의 회절각 (2θ) 에 변화를 주는 경우가 있다. 또한, 피크의 강도는, 결정의 성장면 등의 차이 (정벽) 등에 의해 변화하는 경우가 있다. 따라서, 본 발명의 결정을 분말 X 선 회절의 데이터에 기초하여 나타낸 경우, 분말 X 선 회절에 있어서의 피크의 회절각 및 X 선 회절도가 일치하는 결정 외에, 그것들로부터 얻어지는 수화물 및 탈수물도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명 화합물 (I) 의 일 형태로서,
N-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발린,
N-{[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]카르바모일}-D-이소발린,
N-[(4-클로로페닐)카르바모일]-D-이소발린,
N-[(4-브로모페닐)카르바모일]-D-이소발린,
N-[(4-요오드페닐)카르바모일]-D-이소발린,
(＋)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산,
(-)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산, 및
2-{[(5-클로로티오펜-3-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산의 결정을 들 수 있다.
바람직한 구체예로서, 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면 간격 d 가 7.51, 7.33, 6.67, 6.15, 5.32, 5.24, 4.98, 4.79, 3.96, 및, 3.59 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, N-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발린의 결정을 들 수 있다. 당해 결정은, 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서, 도 1 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
또한, 도 1 및, 이하에 나타내는 도 2 ∼ 도 8 의 분말 X 선 회절 패턴에 있어서 세로축은 회절 강도를 카운트/초 (CPS) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ (도) 를 나타내고 있다. 또한, 면 간격 d (단위 : 옹스트롬) 는, 식 2dsinθ = nλ 에 있어서 n = 1 로 하여 산출할 수 있다.
추가적인, 본 발명의 바람직한 구체예로서, 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면 간격 d 가 9.52, 6.10, 5.45, 5.29, 4.94, 4.89, 4.75, 3.80, 3.48, 및, 3.44 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, N-{[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]카르바모일}-D-이소발린의 결정을 들 수 있다. 당해 결정은, 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서, 도 2 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
추가적인, 본 발명의 바람직한 구체예로서, 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면 간격 d 가 15.60, 6.23, 5.68, 5.34, 5.20, 4.59, 4.53, 3.83, 3.37, 및, 3.15 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, N-[(4-클로로페닐)카르바모일]-D-이소발린의 결정을 들 수 있다. 당해 결정은, 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서, 도 3 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
추가적인, 본 발명의 바람직한 구체예로서, 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면 간격 d 가 15.82, 9.42, 6.53, 5.85, 5.48, 5.24, 4.69, 4.46, 3.58, 및, 3.12 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, 2-{[(5-클로로티오펜-3-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산의 결정을 들 수 있다. 당해 결정은, 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서, 도 4 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
추가적인, 본 발명의 바람직한 구체예로서, 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면 간격 d 가 15.82, 6.50, 6.25, 5.39, 4.67, 3.92, 3.86, 3.59, 3.39, 및, 3.16 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, N-[(4-브로모페닐)카르바모일]-D-이소발린의 결정을 들 수 있다. 당해 결정은, 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서, 도 5 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
추가적인, 본 발명의 바람직한 구체예로서, 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면 간격 d 가 16.92, 6.62, 4.99, 4.44, 4.30, 4.18, 3.30, 3.21, 3.07, 및, 3.02 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, N-[(4-요오드페닐)카르바모일]-D-이소발린의 결정을 들 수 있다. 당해 결정은, 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서, 도 6 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
추가적인, 본 발명의 바람직한 구체예로서, 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면 간격 d 가 11.30, 8.35, 7.66, 5.64, 5.46, 5.22, 4.73, 4.50, 4.35, 및, 4.02 옹스트롬에 특징적인 주피크를 나타내는, (＋)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산의 결정을 들 수 있다. 당해 결정은, 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서, 도 7 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
추가적인, 본 발명의 바람직한 구체예로서, 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서, 면 간격 d 가 15.66, 11.62, 11.30, 8.35, 7.80, 6.84, 5.45, 5.22, 4.5, 및, 4.02 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, (-)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산의 결정을 들 수 있다. 당해 결정은, 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서, 도 8 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
본 발명 화합물 (I) 은 카르복실기를 갖기 때문에, 그 카르복실기를 약리상 허용되는 프로드러그로 변환한 화합물도 본 발명에 포함된다. 「약리상 허용되는 프로드러그」 란, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 본 발명 화합물 (I) 로 변환되는 화합물, 즉, 효소적으로 산화, 환원, 가수 분해 등을 일으켜 본 발명 화합물 (I) 로 변화되는 화합물, 또는, 위산 등에 의해 가수 분해 등을 일으켜 본 발명 화합물 (I) 로 변화되는 화합물이다.
그러한 프로드러그로는, 본 발명 화합물 (I) 의 카르복실기가 에스테르화, 아미드화된 화합물 (예를 들어, 그 카르복시기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화, 황산에스테르화, 글루쿠로니드화, 글리코시드화, 칼락토시드화, 메틸아미드화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 의 약리상 허용되는 프로드러그는 공지된 방법에 의해 본 발명의 화합물 (I) 로부터 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 프로드러그는, 히로카와 서점 1990년 간행 「의약품의 개발」 제 7 권 분자 설계 163 페이지 내지 198 페이지에 기재되어 있는 것과 같은, 생리적 조건에서 본 발명 화합물 (I) 로 변화하는 것도 포함된다.
본 발명 화합물 (I) 은, 선택된 치환기에 따라서는, 기하 이성체나 호변 이성체를 발생시키는 경우가 있는데, 이들 이성체의 단리 화합물이나 임의의 비율의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물 (I) 에는, 분자 내의 부제 중심에 기초하는 광학 이성체가 존재한다. 특별히 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물에 있어서는, 이들 이성체 및 이들 이성체의 혼합물이 모두 단일의 식, 즉 일반식 (I) 로 나타나 있다. 따라서, 본 발명은 이들 이성체 및 이들 이성체의 혼합물도 모두 포함하는 것으로 한다.
이들 이성체의 혼합물은, 공지된 분할 수단에 의해 분리할 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 은, 화합물을 구성하는 원자의 1 개 이상에, 원자 동위체의 비천연 비율도 함유할 수 있다. 원자 동위체로는, 예를 들어, 중수소 (2H), 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I), 또는 탄소-14 (14C) 등을 들 수 있다. 또한, 상기 화합물은, 예를 들어, 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I), 또는 탄소-14 (14C) 등의 방사성 동위체로 방사성 표지될 수 있다. 방사성 표지된 화합물은, 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어, 애세이 시약, 및 진단제, 예를 들어, 인비보 화상 진단제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위체 변이종은, 방사성인지 여부를 묻지 않고, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
본 발명 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 우수한 트립토파나아제 저해 작용을 갖고, 혈중의 인독실황산의 저감제, 혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환의 예방제 혹은 치료제, 만성 신장병의 보존 요법기 환자의 신장 대체 요법 이행 지연제, 및, 신장 대체 요법 이행 후의 환자의 잔존 신장 기능의 악화 억제제로서 유용하다.
도 1 은 실시예 8 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도이다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 2 는 실시예 15 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도이다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 3 은 실시예 25 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도이다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 4 는 실시예 27 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도이다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 5 는 실시예 30 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도이다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 6 은 실시예 31 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도이다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 7 은 실시예 33 에서 얻어진 (＋)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산의 결정의 분말 X 선 회절도이다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 8 은 실시예 33 에서 얻어진 (-)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산의 결정의 분말 X 선 회절도이다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
이하에, 본 발명 화합물 (I) 및 본 발명의 화합물 (I) 의 제조에 사용하는 원료 화합물의 대표적인 제조 방법에 대하여 설명하지만, 본 발명은 이들 방법에 한정되는 것은 아니다.
제조법 1
발명의 화합물 및 그 약리상 허용되는 염은, 그 기본 구조 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다.
그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기 (용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 기) 로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이와 같은 보호기로는, 예를 들어, 우트 (P. G. M. Wuts) 및 그린 (T. W. Greene) 저, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (제 4 판, 2006년) 에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 이용하면 된다.
이와 같은 방법에서는, 당해 보호기를 도입하여 반응을 실시한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 동일하게, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서, 특정한 기를 도입, 혹은 얻어진 화합물을 사용하여 더욱 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등의 방법을 적용함으로써 실시할 수 있다.
[A 법]
A 법은, 본 발명 화합물 (I) 을 제조하는 방법이다.
[화학식 17]
Figure 112019034832419-pct00017
[식 중, R1, R2 및 Ar 은, 상기 정의한 바와 같다.]
(A 공정) 우레아를 형성하는 공정
본 공정은, 화합물 (II) 를, 염기의 존재하, 화합물 (III) 과 반응시켜, 본 발명 화합물 (I) 을 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서, 통상적으로, 반응 온도는 0 ℃ - 실온이고, 반응 시간은 1 - 24 시간이다.
본 공정에 사용하는 염기는, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 3 급 아민 ; 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기의 수용액 ; 또는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물의 수용액이고, 바람직하게는, 알칼리 금속 수산화물의 수용액이다.
본 공정에 사용하는 용매로는, 디클로로메탄 등의 할로겐류 ; 테트라하이드로푸란 등의 에테르류 ; 아세토니트릴 ; 또는, 그들의 혼합 용매가 바람직하다.
본 공정은, 염기의 비존재하에서 반응을 실시할 수도 있다. 예를 들어, 화합물 (III) 의 아세토니트릴 현탁액에, 실온에서 화합물 (II) 를 첨가하여 반응을 실시한다. 통상적으로, 반응 온도는, 0 ℃ - 80 ℃ 정도이고, 반응 시간은, 1 시간 - 24 시간 정도이다.
또한, 화합물 (II) 는 시판품으로서 입수할 수 있거나, 또는, 후기 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 화합물 (III) 은 시판품으로서 입수할 수 있거나, 또는, 공지된 방법 (예를 들어, Tetrahedron : Asymmetry, 2007, 18, 569 - 623), 혹은, 거기에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
[B 법]
B 법은, A 법에서 사용되는 화합물 (II) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 18]
Figure 112019034832419-pct00018
[식 중, Ar 은, 상기 정의한 바와 같다.]
(B-1 공정) 이소시아네이트화 공정
본 공정은, 화합물 (IV) 를, 염기의 존재하, 또는, 비존재하, 포스겐, 트리포스겐 등과 반응시켜 이소시아네이트화하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 염기로는, 트리에틸아민 등이 바람직하고, 용매로는, 통상적으로, 톨루엔, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 또는, 그들의 혼합 용매가 사용된다.
본 공정에 있어서, 반응 온도는, 통상적으로, 0 ℃ - 100 ℃ 이고, 반응 시간은, 통상적으로, 1 시간 - 24 시간 정도이다.
(B-2 공정) Curtius 전이에 의한 이소시아네이트화 공정
화합물 (V) 의 카르복실산을, 염기의 존재하, 디페닐포스포릴아지드와 반응시켜 아실아지드화한 후, 열 분해에 의해 화합물 (III) 을 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용하는 용매는, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 이외에도, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드와 같은 각종 용매를 사용할 수 있다.
본 공정에 있어서, 통상적으로, 반응 온도는, 실온 - 110 ℃ 정도이고, 반응 시간은, 1 시간 - 12 시간이다.
또한, 화합물 (IV), 및, (V) 는 시판품으로서 입수할 수 있거나, 또는, 공지된 방법 (예를 들어, 니혼 화학회 편 제 4 판 실험 화학 강좌 20, 및, 22), 혹은, 거기에 준한 방법에 의해, 제조할 수 있다.
[C 법]
C 법은, 본 발명의 화합물 (I) 을 제조하는 방법으로, A 법의 다른 법이다.
[화학식 19]
Figure 112019034832419-pct00019
[식 중, R1, R2 및 Ar 은, 상기 정의한 바와 같고, R 은, 메틸기, 에틸기, 프로필기, t-부틸기 또는 벤질기를 나타낸다.]
(C-1 공정) 우레아를 형성하는 공정
본 공정은, 화합물 (II) 를, 카르복실산 부분이 보호된 화합물 (VI) 과 반응시켜, 화합물 (VII) 을 얻는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매는, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류 외에, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세토니트릴과 같은 각종 용매를 사용할 수 있다.
본 공정에 있어서, 반응 온도는, 통상적으로, 0 ℃ - 70 ℃ 정도이고, 반응 시간은, 통상적으로, 0.2 시간 - 12 시간 정도이다.
또한, 화합물 (II) 는 시판품으로서 입수할 수 있거나, 또는, 상기 기재된 B 법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 화합물 (VI) 은 시판품으로서 입수할 수 있거나, 또는, 후기 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
(C-2 공정) 에스테르를 가수 분해하는 공정
본 공정은, 화합물 (VII) 의 에스테르기를 염기의 존재하, 용매 중에서 가수 분해하여, 본 발명 화합물 (I) 을 얻는 공정이다.
본 공정에 사용되는 염기는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물이 바람직하고, 사용되는 용매는, 물과 테트라하이드로푸란/메탄올의 혼합 용매 등이 바람직하다.
본 공정에 있어서, 반응 온도는, 통상적으로, 실온 - 80 ℃ 정도이고, 반응 시간은, 통상적으로, 1 시간 - 24 시간 정도이다.
본 공정에 있어서, 기 R 이 벤질기인 경우에는, 통상적으로, 메탄올 등의 알코올 용액 중에서, 수소 분위기하, 10 ％ 팔라듐/탄소 등의 촉매의 존재하, 반응을 실시할 수 있다.
본 공정에 있어서, 기 R 이, t-부틸기인 경우에는, 디클로로메탄 용액 중에서, 트리플루오로아세트산을 첨가하여, 반응을 실시할 수 있다.
[D 법]
D 법은, C 법에서 사용되는 화합물 (VI) 에 상당하는 화합물을 제조하는 방법이다.
[화학식 20]
Figure 112019034832419-pct00020
[식 중, R1, R2 및 R 은, 상기 정의한 바와 같고, Pc 는 tert-부톡시카르보닐기 등의 아미노기의 보호기를 나타낸다.]
(D 공정) 탈보호기화 공정
본 공정은, 통상적인 아미노기의 탈보호의 조건으로 반응을 실시하여, 화합물 (VI) 을 얻는 공정이다.
본 공정에 있어서, 아미노기의 보호기가, tert-부톡시카르보닐기인 경우에는, 통상적으로, 염화메틸렌 용액 중에서, 트리플루오로아세트산을 첨가하여, 반응을 실시한다.
본 공정에 있어서, 반응 온도는, 통상적으로, 실온 정도이고, 반응 시간은, 통상적으로, 1 시간 정도이다.
또한, 화합물 (VIII) 은 시판품으로서 입수할 수 있거나, 또는, 화합물 (III) 을 우트 (P. G. M. Wuts) 및 그린 (T. W. Greene) 저, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (제 4 판, 2006년) 에 기재된 방법으로 적절히 보호함으로써, 제조할 수 있다.
[E 법]
E 법은, 본 발명 화합물 (I-a) 를 제조하는 방법으로, A 법, C 법의 다른 법이다. 원료 화합물 (IX) 의 벤젠 고리의 4 위치의 치환기가 브롬 원자인 경우, E-1 공정, E-2 공정, E-3 공정, E-4 공정과 같은 공정을 거쳐 치환함으로써, C3 - C5 포화 고리형 아미노기, 할로게노 C3 - C5 포화 고리형 아미노기 또는 디 (C1 - C3 알킬) 아미노기와 같은 기를 도입할 수 있다.
[화학식 21]
Figure 112019034832419-pct00021
[식 중, R1, R2, R 및 X 는, 상기 정의한 바와 같고, n 은 1 또는 2 이고, 기 NRaRb 는 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기 또는 디 (C1 - C3 알킬) 아미노기를 나타낸다.]
(E-1 공정) 우레아를 형성하는 공정
본 공정은, C 법 C-1 공정과 동일한 조건에 의해, 제조를 실시하는 공정이다.
(E-2 공정) 고리화체를 형성하는 공정
본 공정은, 화합물 (X) 을 염기의 존재하, 분자 내에서 고리화시켜, 화합물 (XI) 을 얻는 공정이다.
본 공정에 사용되는 염기는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물이 바람직하고, 사용되는 용매는, 물과 테트라하이드로푸란/메탄올의 혼합 용매 등이 바람직하다.
본 공정에 있어서, 반응 온도는, 통상적으로, 실온 정도이고, 반응 시간은, 통상적으로, 1 시간 - 24 시간 정도이다.
(E-3 공정) 커플링 반응에 의해 화합물 (XIII) 을 제조하는 공정
본 공정은, 화합물 (XI) 과 화합물 (XII) 로부터, Buchwald-Hartwig Cross-Coupling 반응에 의해, 화합물 (XIII) 을 제조하는 공정이다.
본 공정에서는, 촉매, 배위자, 염기의 존재하, 용매 중에서 반응을 실시한다.
본 공정에 사용되는 촉매는, 예를 들어, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐 (II), 아세트산팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 등이다.
본 공정에 사용되는 배위자는, 예를 들어, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 또는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 등이다.
본 공정에 사용되는 염기는, 예를 들어, 탄산세슘, 나트륨 tert-부톡시드 또는 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 등이다.
본 공정에 사용되는 용매는, 예를 들어, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 ; 또는, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류이다.
본 공정에 있어서, 반응 온도는, 통상적으로, 실온 - 110 ℃ 이고, 반응 시간은, 통상적으로, 1 시간 - 24 시간 정도이다.
또한, 화합물 (XII) 는, 시판품으로서 입수할 수 있다.
(E-4 공정) 히단토인을 가수 분해하는 공정
본 공정은, 화합물 (XIII) 을 염기의 존재하, 용매 중에서 가수 분해하여, 본 발명 화합물 (I-a) 를 얻는 공정이다.
본 공정에 사용되는 염기는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물이 바람직하고, 사용되는 용매는, 물과 테트라하이드로푸란/메탄올의 혼합 용매 등이 바람직하다.
본 공정에 있어서, 반응 온도는, 통상적으로, 실온 - 80 ℃ 정도이고, 반응 시간은, 통상적으로, 1 시간 - 24 시간 정도이다.
[F 법]
F 법은, 본 발명 화합물 (I-b) 를 제조하는 방법으로, A 법, C 법의 다른 법이다. 원료 화합물 (IX) 의 벤젠 고리의 4 위치의 치환기가 브롬 원자인 경우, E-1 공정, E-2 공정, F-1 공정, F-2 공정과 같은 공정을 거쳐 치환함으로써, 페닐기 또는 할로게노페닐기와 같은 기를 도입할 수 있다.
[화학식 22]
Figure 112019034832419-pct00022
[식 중, R1, R2, X 및 n 은, 상기 정의한 바와 같고, Y 는 할로겐 원자를 나타내고, m 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 를 나타낸다.]
(F-1 공정) 커플링 반응에 의해 화합물 (XV) 를 제조하는 공정
본 공정은, 화합물 (XI) 과 화합물 (XIV) 로부터, 스즈키-미야우라 Cross-Coupling 반응에 의해, 화합물 (XV) 를 제조하는 공정이다.
본 공정은, 촉매, 염기의 존재하, 용매 중에서 반응을 실시한다.
본 공정에, 사용되는 촉매로는, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)팔라듐 (II) 등, 각종 천이 금속 및 각종 배위자로 이루어지는 촉매를 들 수 있다.
본 공정에 사용되는 염기는, 예를 들어, 인산칼륨, 아세트산칼륨 또는 탄산칼륨 등이다.
본 공정에 사용되는 용매로는, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류와 물의 혼합 용매를 들 수 있다.
본 공정에 있어서, 반응 온도는, 실온 - 100 ℃ 이다.
본 공정에 있어서, 반응 시간은, 1 시간 - 24 시간 정도이다.
또한, 화합물 (XIV) 는, 시판품으로서 입수할 수 있다.
(F-2 공정) 히단토인을 가수 분해하는 공정
E 법 E-4 공정과 동일한 조건에 의해, 제조를 실시하는 공정이다.
상기의 방법으로 제조된 화합물은, 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 침전, 증류, 크로마토그래피, 분별 재결정, 재결정 등에 의해 단리, 정제할 수 있다.
또한, 화합물 또는 제조의 중간체가 부제 탄소를 갖는 경우에는 광학 이성체가 존재한다. 이들 광학 이성체는, 적절한 염과 재결정하는 분별 재결정 (염 분할) 이나 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해, 각각의 이성체를 단리, 정제할 수 있다. 라세미체로부터 광학 이성체를 분할하는 방법의 참고 문헌으로는, J. Jacques 등의, 「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.」 를 들 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 혈중의 인독실황산을 저감시킬 수 있다. 본 발명에 있어서, 「혈중의 인독실황산을 저감시킨다」 란, 사람 혈중 인독실황산 농도를 본 발명 화합물 투여 전 값에 대하여 저하시키는 것으로, 바람직하게는, 사람 혈중 인독실황산 농도를 본 발명 화합물 투여 전 값에 대하여 0.1 ㎎/㎗ 이상의 하락폭으로 저하시키는 것이다. 예를 들어 CKD-스테이지4 에 있는 신장병 환자의 혈중 인독실황산 농도는 평균 0.45 ㎎/㎗ 이지만, CKD-스테이지3 에 있는 신장병 환자의 농도인 0.24 ㎎/㎗ 까지 저하시키는 것이 바람직하고, CKD-스테이지2 에 있는 신장병 환자의 농도인 0.13 ㎎/㎗ 까지 저하시키는 것이 보다 바람직하고, 신장병을 이환하고 있지 않은 사람의 레벨인 0.075 ㎎/㎗ 이하까지 저하시키는 것이 가장 바람직하다. CKD-스테이지5 에 있는 투석 환자를 포함하는 말기 신장병 환자의 혈중 인독실황산 농도는 평균 1.30 ㎎/㎗ 이지만, CKD-스테이지4 에 있는 신장병 환자의 농도인 0.45 ㎎/㎗ 까지 저하시키는 것이 바람직하고, CKD-스테이지3 에 있는 신장병 환자의 농도인 0.24 ㎎/㎗ 까지 저하시키는 것이 보다 바람직하고, CKD-스테이지2 에 있는 신장병 환자의 농도인 0.13 ㎎/㎗ 까지 저하시키는 것이 더욱 보다 바람직하고, 신장병을 이환하고 있지 않은 사람의 레벨인 0.075 ㎎/㎗ 이하까지 저하시키는 것이 가장 바람직하다 (ELLIS-RJ Nephrology 21 170 - 177 (2016)). 혈중 인독실황산의 농도는 액체 크로마토그래피 (형광 검출) 단독 또는 거기에 이어지는 질량 분석계와 조합하여 사용함으로써 정량할 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 신장 기능의 악화를 억제할 수 있다. 본 발명에 있어서, 「신장 기능의 악화를 억제한다」 란, 알부민을 비롯하여 단백질의 뇨중으로의 누출을 저감시키는 것, GFR (Glomerular filtration rate) 의 저하를 억제하는 것, 또는, 신장의 기능 장해를 반영하는 혈중 및 뇨중의 생화학 마커의 상승을 억제하는 것을 나타낸다.
본 발명 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환을 예방 혹은 치료할 수 있다. 본 발명에 있어서, 「혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환」 이란, 만성 신장병 (CKD), 신장성 빈혈, 폐색성 동맥 경화증 또는 허혈성 심질환이고, 특히 만성 신장병이다.
본 발명에 있어서, 「예방」 이란 혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환의 발증 확률을 저하시키는 것을 말한다. 혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환이 CKD 인 경우, 예를 들어 혈중 가용성 우로키나아제형 플라스미노겐 액티베이터 수용체 (suPAR) 농도가 4020 pg/㎖ 보다 높은 신장 기능 정상자의 혈중 suPAR 농도가 2373 pg/㎖ 보다 낮은 신장 기능 정상자에 대한 장래적인 CKD 발증 확률 (3 배 이상, HR : 3.13 : Hayek-SS, N Engl J Med 373 : 1916 - 1925, 2015) 을 저감시키는 것에 의해 나타난다. CKD 의 발증은 추정 GFR : ＜ 60 ㎖/분/1.73 ㎡ 인 것에 의해 확인할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「치료」 란, 혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환의 병태의 진전 또는 진행을 억제하는 것, 또는, 병태를 개선하는 것을 말한다.
혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환이 CKD 인 경우, 「진전 또는 진행을 억제하는 것」 이란, 알부민을 비롯하여 단백질의 뇨중으로의 누출을 상승시키지 않는 것, GFR 을 유지하는 것, 신장의 기능 장해를 반영하는 혈중 및 뇨중 생화학 마커의 유지 혹은 상승을 억제하는 것을 말한다. 예를 들어 CKD 환자의 0.3 g/gCr 의 단백뇨, 100 ㎎/gCr 이상의 알부민뇨를 6 개월 내지 1 년간 그대로 유지함으로써, 또한 CKD 환자의 30 ㎖/분/1.73 ㎡ 의 eGFR 을 6 개월 내지 1 년간 그대로 유지함으로써 확인할 수 있다. 「병태를 개선」 이란, CKD 의 중증도를 아래의 랭크로 낮추는 것을 말한다. 예를 들어 0.6 g/gCr 의 뇨중 알부민을 0.3 g/gCr 로 저하시키는 것 (CKD 의 중증도는 A3 으로부터 A2 로 저하) 에 의해 확인할 수 있다. 또한 25 ㎖/분/1.73 ㎡ 의 GFR 을 35 ㎖/분/1.73 ㎡ 로 상승시키는 것 (CKD 의 중증도는 G4 로부터 G3b 로 저하) 에 의해서도 확인할 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 만성 신장병의 보존 요법기 환자의 신장 대체 요법 이행을 지연시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 「만성 신장병의 보존 요법」 이란, 만성 신장병이라고 진단된 환자에 있어서 기능이 저하한 신장에 대한 부담을 경감시킴으로써, 진단 이후 서서히 저하하는 신장 기능을 그 이상 저하시키지 않도록 하는 것, 혹은 신장 기능 저하에 의해 초래되는 다른 장기에 대한 장해를 경감시키는 것을 말한다.
본 발명에 있어서, 「만성 신장병의 보존 요법기 환자의 신장 대체 요법 이행을 지연시킨다」 란, 혈액 투석의 도입, 복막 투석의 도입, 선행적 신장 이식의 실시에 있어서 그 기준을 만족할 때까지의 기간을 연장시키는 것을 말한다. 예를 들어 복막 투석의 도입을 예정하고 있는 만성 신장병 환자인 경우에는, 그 도입 추천 기준인 GFR 이 6 ㎖/분/1.73 ㎡ 정도로 저하할 때까지의 기간을 연장하는 것을 말한다.
본 발명 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 신장 대체 요법 이행 후의 환자의 잔존 신장 기능의 악화를 억제할 수 있다. 본 발명에 있어서, 「신장 대체 요법 이행 후의 환자의 잔존 신장 기능의 악화」 란, 예를 들어 투석 도입 전과 도입 후에 1 일 당의 뇨량이 저하하는 것을 가리키고, 예를 들어 투석 도입 전에 1 일 400 ㎖ 이상 있던 뇨량이 도입 후에 400 ㎖ 미만이 되는 것을 말한다. 잔존 신장 기능의 악화는 크레아티닌·클리어런스값이나 Kt/V 값 {(뇨중의 우레아 농도)/(혈액 중의 우레아 농도) × (1 일의 뇨량) × 7 일간} 을 측정하는 것에 의해서도 평가할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「신장 대체 요법 이행 후의 환자의 잔존 신장 기능의 악화를 억제한다」 란, 무뇨의 상태를 회피하는 것을 나타낸다. 예를 들어 20 ㎖/일의 뇨량을 6 개월 내지 1 년간 그대로 유지하여 저하시키지 않거나, 혹은 잔존 신장 기능을 보다 유지하는 것을 목적으로 하여 혈액 투석 (HD) 전에 복막 투석 (PD) 을 실시하는 경우, HD 로 이행할 때까지의 PD 기간을 보다 연장할 수 있는지 여부 등에 의해 확인할 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여 형태로는, 예를 들어, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 혹은 시럽제 등에 의한 경구 투여를 들 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염의 경구용의 의약의 형태로는, 정제 (구강 내 붕괴정을 포함한다), 환제, 과립제, 산제, 캡슐제, 액제 (스프레이제를 포함한다), 현탁제, 유제, 시럽제, 페이스트제 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 이들 형태의 의약은, 부형제, 결합제, 희석제, 안정화제, 방부제, 착색제, 용해 보조제, 현탁화제, 완충제, 또는 습윤화제 등의 약학적으로 허용되는 첨가제로부터, 필요에 따라 적절히 선택한 첨가제를 사용하여, 통상적인 방법에 따라 조제할 수 있다.
본 발명의 제제의 투여량은, 증상, 연령, 체중 등에 따라 상이하지만, 1 일 1 ∼ 수 회, 성인 1 명 1 회 당, 0.1 ∼ 1000 ㎎, 바람직하게는 1 ∼ 300 ㎎, 이다. 본 발명의 제제는, 사람 이외의 포유류에도 투여할 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 다른 약제와 병용하는 것이 가능하다. 사용할 수 있는 병용약으로는, 예를 들어, 만성 신장병 환자의 약물 요법에 사용되는 안지오텐신 II 수용체 길항약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 칼슘 길항약, 이뇨약, 구형 흡착탄 제제 등의 순환기계 작용약을 비롯하여, 합병하고 있는 질환이나 원질환을 기초로 처방되는 고요산혈증 치료약, 고지혈증 치료약, 당뇨병 치료약, 스테로이드·면역 억제약, 항혈소판약·항응고약, 고인혈증 치료약, 적혈구 조혈 자극 인자 제제, 진통제, 항부정맥약, 항우울증약, 알츠하이머형 인지증 치료약, 파킨슨병약, 프로톤 펌프 저해약 (PPI), 항알레르기약, 항균약으로부터 OTC 의약품까지 많은 내복약이 해당한다.
「안지오텐신 II 수용체 길항약」 이란, 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄, 아질사르탄 등이 해당한다.
「안지오텐신 변환 효소 저해약」 이란, 캅토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 테모카프릴, 퀴나프릴, 트란돌라프릴, 페린도프릴 에르부민 등이 해당한다.
「칼슘 길항약」 이란, 니페디핀, 알모디핀, 에포니디핀, 실니디핀, 니카르디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 바르니디핀, 펠로디핀, 베니디핀, 마니디핀, 아젤니디핀, 아라니디핀, 딜티아젬 등이 해당한다.
「이뇨약」 이란, 트리클로르메티아지드, 벤질하이드로클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 메티크란, 인다파미드, 트리파미드, 메푸르시드, 푸로세미드, 트리암테렌 등이 해당한다.
또한, 본 발명 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 상기 서술한 병용 대조의 치료약과의 배합제로 할 수도 있다. 병용약의 배합 비율은 임의로 설정할 수 있고, 통상적으로, 본 발명 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염과 병용 대상의 치료약의 배합비는 각각 중량비로 통상적으로 1 : 0.0001 ∼ 200 의 범위이고, 특히 바람직하게는 1 : 0.001 ∼ 10 의 범위이다.
이하, 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
이하, 실시예 및 시험예를 들어, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예의 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 용출은, TLC (Thin Layer Chromatography, 박층 크로마토그래피) 에 의한 관찰하에 실시되었다. TLC 관찰에 있어서는, TLC 플레이트로서 메르크 (Merck) 사 제조의 실리카 겔 60F254 를, 전개 용매로는 칼럼 크로마토그래피로 용출 용매로서 이용된 용매를, 검출법으로서 UV 검출기를 채용하였다. 칼럼 크로마토그래피는, 쇼코 사이언티픽사의 자동 크로마토그래피 장치 (Purif-α2) 를 사용하였다. 용출 용매는 TLC 관찰을 기초로 결정하였다.
이하의 실시예에 있어서, 핵자기 공명 (이하, 1H NMR) 스펙트럼은, 테트라메틸실란을 표준 물질로 하여, 케미컬 시프트값을 δ 값 (ppm) 으로 기재하였다. 분열 패턴은 일중선을 s, 이중선을 d, 삼중선을 t, 사중선을 q, 다중선을 m, 브로드를 br 로 나타냈다.
질량 분석 (이하, MS) 은, API (Atmospheric Pressure Ionization) 법으로 실시하였다.
(실시예 1)
2-에틸-2-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)부탄산
[화학식 23]
Figure 112019034832419-pct00023
2-아미노-2-에틸부탄산 (CAS Registry Number : 2566-29-2) (0.65 g, 4.96 m㏖) 의 물 (10 ㎖) 현탁액에, 1 N 의 수산화나트륨 용액 (5.00 ㎖, 5.00 m㏖), 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 1-이소시아네이트-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (CAS Registry Number : 35037-73-1) (2.00 g, 9.85 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리 후, 수층을 묽은 염산으로 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸/n-헥산의 혼합 용매를 첨가하여 발생한 고체를, 여과하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 498 ㎎ (30 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00024
(실시예 2)
2-시클로프로필-2-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)프로판산
[화학식 24]
Figure 112019034832419-pct00025
실시예 1 과 동일한 방법으로, 2-아미노-2-시클로프로필프로판산 (CAS Registry Number : 5687-72-9) (0.39 g, 3.02 m㏖), 1 N 의 수산화나트륨 용액 (3.00 ㎖, 3.00 m㏖) 및 1-이소시아네이트-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (CAS Registry Number : 35037-73-1) (0.84 g, 4.14 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 0.43 g (43 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00026
(실시예 3)
2-메틸-N-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}류신
[화학식 25]
Figure 112019034832419-pct00027
2-메틸류신 (CAS Registry Number : 144-24-1) (100 ㎎, 0.69 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (0.83 ㎖, 0.83 m㏖) 용액에, 1-이소시아네이트-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (CAS Registry Number : 35037-73-1) (280 ㎎, 1.38 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물, 1 N 의 수산화나트륨 용액 (0.83 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 199 ㎎ (83 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00028
(실시예 4)
(-)-N-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발린
[화학식 26]
Figure 112019034832419-pct00029
D-이소발린 (CAS Registry Number : 3059-97-0) (100 ㎎, 0.85 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (1.02 ㎖, 1.02 m㏖) 용액에, 1-이소시아네이트-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (CAS Registry Number : 35037-73-1) (347 ㎎, 1.71 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (1.02 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 187 ㎎ (68 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00030
(실시예 5)
디시클로프로필({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)아세트산
[화학식 27]
Figure 112019034832419-pct00031
아미노(디시클로프로필)아세트산 (CAS Registry Number : 6321-21-7) (100 ㎎, 0.64 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (0.77 ㎖, 0.77 m㏖) 용액에, 1-이소시아네이트-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (CAS Registry Number : 35037-73-1) (262 ㎎, 1.29 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (0.77 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 143 ㎎ (62 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00032
(실시예 6)
2-에틸-N-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}노르발린
[화학식 28]
Figure 112019034832419-pct00033
2-에틸노르발린 염산염 (CAS Registry Number : 1129277-25-3) (100 ㎎, 0.55 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (1.21 ㎖, 1.21 m㏖) 용액에, 1-이소시아네이트-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (CAS Registry Number : 35037-73-1) (224 ㎎, 1.10 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (0.66 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 88 ㎎ (46 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00034
(실시예 7)
2-시클로프로필-2-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)부탄산
[화학식 29]
Figure 112019034832419-pct00035
2-아미노-2-시클로프로필부탄산 염산염 (CAS Registry Number : 1864016-20-5) (50 ㎎, 0.28 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (0.61 ㎖, 0.61 m㏖) 용액에, 1-이소시아네이트-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (CAS Registry Number : 35037-73-1) (170 ㎎, 0.83 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (0.33 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 59 ㎎ (61 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00036
(실시예 8)
(-)-N-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발린
[화학식 30]
Figure 112019034832419-pct00037
D-이소발린 (CAS Registry Number : 3059-97-0) (100 ㎎, 0.85 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (1.02 ㎖, 1.02 m㏖) 용액에, 1-(디플루오로메톡시)-4-이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 58417-15-5) (316 ㎎, 1.71 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (1.02 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리 후, 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 1/10 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 166 ㎎ (64 ％) 을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 백색 고체는 결정이었다.
Figure 112019034832419-pct00038
본 결정에 대하여, 동의 Kα 선 (λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 조사로 얻어진 분말 X 선 회절 패턴을 도 1 에 나타낸다. 도 1 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 20 이상의 피크를 표 1 에 나타낸다.
[표 1]
Figure 112019034832419-pct00039
(실시예 9)
2-({[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)-2-에틸부탄산
[화학식 31]
Figure 112019034832419-pct00040
2-아미노-2-에틸부탄산 (CAS Registry Number : 2566-29-2) (100 ㎎, 0.76 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (0.92 ㎖, 0.92 m㏖) 용액에, 1-(디플루오로메톡시)-4-이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 58417-15-5) (282 ㎎, 1.52 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리 후, 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 1 N 의 수산화나트륨 용액에 녹이고, 불용물을 여과하였다. 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 143 ㎎ (59 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00041
(실시예 10)
디시클로프로필({[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)아세트산
[화학식 32]
Figure 112019034832419-pct00042
아미노(디시클로프로필)아세트산 (CAS Registry Number : 6321-21-7) (100 ㎎, 0.64 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (0.77 ㎖, 0.77 m㏖) 용액에, 1-(디플루오로메톡시)-4-이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 58417-15-5) (239 ㎎, 1.29 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (0.77 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물 150 ㎎ (68 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00043
(실시예 11)
2-시클로프로필-2-({[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)부탄산
[화학식 33]
Figure 112019034832419-pct00044
2-아미노-2-시클로프로필부탄산 염산염 (CAS Registry Number : 1864016-20-5) (60 ㎎, 0.33 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (0.74 ㎖, 0.74 m㏖) 용액에, 1-(디플루오로메톡시)-4-이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 58417-15-5) (185 ㎎, 1.00 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (0.4 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 78 ㎎ (71 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00045
(실시예 12)
2-에틸-({[4-(플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)부탄산
[화학식 34]
Figure 112019034832419-pct00046
4-(플루오로메톡시)아닐린 (CAS Registry Number : 1359823-67-8) (500 ㎎, 3.54 m㏖) 및 트리에틸아민 (1.19 ㎖, 8.50 m㏖) 의 톨루엔 (35.4 ㎖) 용액에, 트리포스겐 (547 ㎎, 1.84 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 톨루엔으로 불용물을 여과 후, 여과액을 감압하 농축하여, 1-(플루오로메톡시)-4-이소시아네이트벤젠을 연한 갈색 오일의 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액을, 2-아미노-2-에틸부탄산 (CAS Registry Number : 2566-29-2) (200 ㎎, 1.52 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (1.83 ㎖, 1.83 m㏖) 용액에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (1.83 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 12 ㎎ (3 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00047
(실시예 13)
N-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]카르바모일}-D-이소발린
[화학식 35]
Figure 112019034832419-pct00048
4-(2,2,2-트리플루오로에틸)아닐린 (CAS Registry Number : 131395-17-0) (400 ㎎, 2.28 m㏖) 및 트리에틸아민 (764 ㎕, 5.48 m㏖) 의 톨루엔 (11.4 ㎖) 용액에, 트리포스겐 (352 ㎎, 1.19 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반 후, 70 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 톨루엔으로 불용물을 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하여, 1-이소시아네이트-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠을 연한 갈색 오일의 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을, D-이소발린 (CAS Registry Number : 3059-97-0) (100 ㎎, 0.85 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (1.02 ㎖, 1.02 m㏖) 용액에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (1.02 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 70 ㎎ (26 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00049
(실시예 14)
2-에틸-2-[({4-[(트리플루오로메틸)술파닐]페닐}카르바모일)아미노]부탄산
[화학식 36]
Figure 112019034832419-pct00050
4-[(트리플루오로메틸)술파닐]아닐린 (CAS Registry Number : 372-16-7) (400 ㎎, 2.07 m㏖) 및 트리에틸아민 (693 ㎕, 4.97 m㏖) 의 톨루엔 (10.4 ㎖) 용액에, 트리포스겐 (319 ㎎, 1.08 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반 후, 70 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 톨루엔으로 불용물을 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여, 1-이소시아네이트-4-[(트리플루오로메틸)술파닐]벤젠을 연한 갈색 오일의 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을, 2-아미노-2-에틸부탄산 (CAS Registry Number : 2566-29-2) (100 ㎎, 0.76 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (0.92 ㎖, 0.92 m㏖) 용액에 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (0.92 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물 168 ㎎ (63 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00051
(실시예 15)
(-)-N-{[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]카르바모일}-D-이소발린
[화학식 37]
Figure 112019034832419-pct00052
4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로아닐린 (CAS Registry Number : 83190-01-6) (400 ㎎, 2.26 m㏖) 및 트리에틸아민 (755 ㎕, 5.42 m㏖) 의 톨루엔 (11.3 ㎖) 용액에, 트리포스겐 (348 ㎎, 1.17 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반 후, 70 ℃ 에서 80 분간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 톨루엔으로 불용물을 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여, 1-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-4-이소시아네이트벤젠을 연한 갈색 오일의 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을, D-이소발린 (CAS Registry Number : 3059-97-0) (100 ㎎, 0.85 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (1.02 ㎖, 1.02 m㏖) 용액에 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (1.02 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리 후, 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 1/10 - 1/2 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 49 ㎎ (18 ％) 을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 백색 고체는 결정이었다.
Figure 112019034832419-pct00053
본 결정에 대하여, 동의 Kα 선 (λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 조사로 얻어진 분말 X 선 회절 패턴을 도 2 에 나타낸다. 도 2 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 30 이상의 피크를 표 2 에 나타낸다.
[표 2]
Figure 112019034832419-pct00054
(실시예 16)
2-({[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐]카르바모일}아미노)-2-에틸부탄산
[화학식 38]
Figure 112019034832419-pct00055
4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로아닐린 (CAS Registry Number : 1003865-65-3) (400 ㎎, 2.26 m㏖) 및 트리에틸아민 (755 ㎕, 5.42 m㏖) 의 톨루엔 (11.3 ㎖) 용액에, 트리포스겐 (348 ㎎, 1.17 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 톨루엔으로 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-1-이소시아네이트벤젠을 연한 황색 오일의 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을, 2-아미노-2-에틸부탄산 (CAS Registry Number : 2566-29-2) (100 ㎎, 0.76 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (0.92 ㎖, 0.92 m㏖) 용액에 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (0.92 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 18 ㎎ (7 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00056
(실시예 17)
N-{[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐]카르바모일}-D-이소발린
[화학식 39]
Figure 112019034832419-pct00057
4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로아닐린 (CAS Registry Number : 1003865-65-3) (400 ㎎, 2.26 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.755 ㎖, 5.42 m㏖) 의 톨루엔 (11.3 ㎖) 용액에, 트리포스겐 (348 ㎎, 1.17 m㏖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 톨루엔으로 불용물을 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여, 4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-1-이소시아네이트벤젠을 연한 황색 오일의 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을, D-이소발린 (CAS Registry Number : 3059-97-0) (100 ㎎, 0.85 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (1.02 ㎖, 1.02 m㏖) 용액에 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (1.02 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리 후, 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 1/10 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 89 ㎎ (33 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00058
(실시예 18)
N-{[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발린
[화학식 40]
Figure 112019034832419-pct00059
(18a)
벤질 D-이소발리네이트
벤질 N-(tert-부톡시카르보닐)-D-이소발리네이트 (CAS Registry Number : 141345-74-6, Journal of the American Chemical Society, 1992, 114, 4095-4106) (1.98 g, 6.43 m㏖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세트산 (4.92 ㎖, 64.3 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 50 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 농축하여, 표기 화합물 1.25 g (94 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00060
(18b)
벤질 N-{[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발리네이트
3-클로로-4-(디플루오로메톡시)아닐린 (200 ㎎, 1.03 m㏖) 및 트리에틸아민 (346 ㎕, 2.48 m㏖) 의 톨루엔 (5.17 ㎖) 용액에, 트리포스겐 (159 ㎎, 0.54 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 톨루엔으로 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 2-클로로-1-(디플루오로메톡시)-4-이소시아네이트벤젠을 갈색 오일의 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물을, 실시예 18a 에서 얻어진 벤질 D-이소발리네이트 (200 ㎎, 0.96 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (9.65 ㎖) 용액에 첨가하고, 실온에서 25 분간 교반하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 9/1 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 390 ㎎ (95 ％) 을 연한 갈색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00061
(18c)
N-{[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발린
실시예 18b 에서 얻어진 벤질 N-{[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발리네이트 (390 ㎎, 0.91 m㏖) 의 메탄올/테트라하이드로푸란 (1 : 1, 20 ㎖) 용액에, 1 N 의 수산화나트륨 용액 (9.14 ㎖, 9.14 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 2.5 시간 교반 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압 농축하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리 후, 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 1/10 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 80 ㎎ (26 ％) 을 연한 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00062
(실시예 19)
N-{[3-시아노-4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발린
[화학식 41]
Figure 112019034832419-pct00063
트리포스겐 (295 ㎎, 0.99 m㏖) 의 톨루엔 (2.97 ㎖) 용액에, 5-아미노-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (CAS Registry Number : 1261523-71-0) (300 ㎎, 1.48 m㏖) 의 1,4-디옥산 (2.97 ㎖) 용액을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 톨루엔으로 불용물을 여과 후, 감압 농축하여, 5-이소시아네이트-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴을 연한 갈색 오일의 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을, D-이소발린 (CAS Registry Number : 3059-97-0) (100 ㎎, 0.85 m㏖) 및 탄산수소나트륨 (143 ㎎, 1.71 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (1.02 ㎖, 1.02 m㏖) 용액에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (1.02 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리 후, 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 1/20 - 3/2 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 179 ㎎ (61 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00064
(실시예 20)
2-에틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)부탄산
[화학식 42]
Figure 112019034832419-pct00065
2-아미노-2-에틸부탄산 (CAS Registry Number : 2566-29-2) (200 ㎎, 1.52 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (1.83 ㎖, 1.83 m㏖) 용액에, 1-이소시아네이트-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (CAS Registry Number : 1548-13-6) (856 ㎎, 4.57 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (1.83 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리 후, 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 364 ㎎ (75 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00066
(실시예 21)
디시클로프로필[(페닐카르바모일)아미노]아세트산
[화학식 43]
Figure 112019034832419-pct00067
아미노(디시클로프로필)아세트산 (CAS Registry Number : 6321-21-7) (100 ㎎, 0.64 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (773 ㎕, 0.77 m㏖) 용액에, 이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 103-71-9) (154 ㎎, 1.29 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 4.5 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (773 ㎕) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 72 ㎎ (41 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00068
(실시예 22)
2-시클로프로필-2-[(페닐카르바모일)아미노]부탄산
[화학식 44]
Figure 112019034832419-pct00069
2-아미노-2-시클로프로필부탄산 염산염 (CAS Registry Number : 1864016-20-5) (53 ㎎, 0.30 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (649 ㎕, 0.65 m㏖) 용액에, 이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 103-71-9) (105 ㎎, 0.89 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (0.35 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 42 ㎎ (54 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00070
(실시예 23)
2-시클로프로필-2-{[(4-플루오로페닐)카르바모일]아미노}부탄산
[화학식 45]
Figure 112019034832419-pct00071
2-아미노-2-시클로프로필부탄산 염산염 (CAS Registry Number : 1864016-20-5) (56 ㎎, 0.31 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (686 ㎕, 0.69 m㏖) 용액에, 1-플루오로-4-이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 1195-45-5) (128 ㎎, 0.94 m㏖) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (0.37 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 57 ㎎ (65 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00072
(실시예 24)
N-[(3-플루오로페닐)카르바모일]-D-이소발린
[화학식 46]
Figure 112019034832419-pct00073
D-이소발린 (CAS Registry Number : 3059-97-0) (100 ㎎, 0.85 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (1.02 ㎖, 1.02 m㏖) 용액에, 1-플루오로-3-이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 404-71-7) (234 ㎎, 1.71 m㏖) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (1.02 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 166 ㎎ (77 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00074
(실시예 25)
(-)-N-[(4-클로로페닐)카르바모일]-D-이소발린
[화학식 47]
Figure 112019034832419-pct00075
D-이소발린 (CAS Registry Number : 3059-97-0) (100 ㎎, 0.85 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (1.02 ㎖, 1.02 m㏖) 용액에, 1-클로로-4-이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 104-12-1) (262 ㎎, 1.71 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 4.5 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물을 첨가하고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 유기층과 수층으로 분리 후, 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 177 ㎎ (77 ％) 을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 백색 고체는 결정이었다.
Figure 112019034832419-pct00076
본 결정에 대하여, 동의 Kα 선 (λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 조사로 얻어진 분말 X 선 회절 패턴을 도 3 에 나타낸다. 도 3 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 34 이상의 피크를 표 3 에 나타낸다.
[표 3]
Figure 112019034832419-pct00077
(실시예 26)
N-[(3-클로로페닐)카르바모일]-D-이소발린
[화학식 48]
Figure 112019034832419-pct00078
D-이소발린 (CAS Registry Number : 3059-97-0) (100 ㎎, 0.85 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (1.02 ㎖, 1.02 m㏖) 용액에, 1-클로로-3-이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 2909-38-8) (262 ㎎, 1.71 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물을 첨가하고, 불용물을 여과 후, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 165 ㎎ (71 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00079
(실시예 27)
2-{[(5-클로로티오펜-3-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산
[화학식 49]
Figure 112019034832419-pct00080
(27a)
벤질 2-{[(5-클로로티오펜-3-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산
5-클로로티오펜-3-카르복실산 (CAS Registry Number : 36157-42-3) (250 ㎎, 1.54 m㏖) 및 트리에틸아민 (298 ㎕, 2.15 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (8 ㎖) 현탁액에, 디페닐포스포릴아지드 (508 ㎎, 1.85 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 7 분간 교반 후, N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 80 분간 교반하였다. 벤질 2-아미노-2-에틸부탄산 (CAS Registry Number : 1413936-87-4, Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2012, 8, 1265 - 1270) (408 ㎎, 1.85 m㏖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 4.5 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 9/1 - 3/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 162 ㎎ (28 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00081
(27b)
2-{[(5-클로로티오펜-3-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산
실시예 27a 에서 얻어진 벤질 2-{[(5-클로로티오펜-3-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산 (160 ㎎, 0.42 m㏖) 의 메탄올/테트라하이드로푸란 (1 : 1, 4 ㎖) 용액에, 1 N 의 수산화나트륨 용액 (4.20 ㎖, 4.20 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반 후, 50 - 60 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 감압 농축하고, 디에틸에테르 및 물을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 106 ㎎ (87 ％) 을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 백색 고체는 결정이었다.
Figure 112019034832419-pct00082
본 결정에 대하여, 동의 Kα 선 (λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 조사로 얻어진 분말 X 선 회절 패턴을 도 4 에 나타낸다. 도 4 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 20 이상의 피크를 표 4 에 나타낸다.
[표 4]
Figure 112019034832419-pct00083
(실시예 28)
2-{[(5-클로로티오펜-2-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산
[화학식 50]
Figure 112019034832419-pct00084
(28a)
벤질 2-{[(5-클로로티오펜-2-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산
5-클로로티오펜-2-카르복실산 (CAS Registry Number : 24065-33-6) (200 ㎎, 1.23 m㏖) 및 트리에틸아민 (239 ㎕, 1.72 m㏖) 의 톨루엔 (4.9 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 디페닐포스포릴아지드 (406 ㎎, 1.48 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하고, 벤질 2-아미노-2-에틸부탄산 (CAS Registry Number : 1413936-87-4) (Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2012, 8, 1265 - 1270) (272 ㎎, 1.23 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 9/1 - 2/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 342 ㎎ (73 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00085
(28b)
2-{[(5-클로로티오펜-2-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산
실시예 28a 에서 얻어진 벤질 2-{[(5-클로로티오펜-2-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산 (50 ㎎, 0.13 m㏖) 의 메탄올/테트라하이드로푸란 (2 : 1, 3 ㎖) 용액에, 1 N 의 수산화나트륨 용액 (1.05 ㎖, 1.05 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압 농축하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 7 ㎎ (18 ％) 을 흑색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00086
(실시예 29)
N-[(3,4-디클로로페닐)카르바모일]-D-이소발린
[화학식 51]
Figure 112019034832419-pct00087
실시예 25 와 동일한 방법으로, D-이소발린 (CAS Registry Number : 3059-97-0) (100 ㎎, 0.85 m㏖), 1 N 의 수산화나트륨 용액 (1.02 ㎖, 1.02 m㏖) 및 1,2-디클로로-4-이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 102-36-3) (321 ㎎, 1.71 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 105 ㎎ (40 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00088
(실시예 30)
(-)-N-[(4-브로모페닐)카르바모일]-D-이소발린
[화학식 52]
Figure 112019034832419-pct00089
D-이소발린 (CAS Registry Number : 3059-97-0) (100 ㎎, 0.85 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (1.02 ㎖, 1.02 m㏖) 용액에, 1-브로모-4-이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 2493-02-9) (338 ㎎, 1.71 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 유기층과 수층으로 분리 후, 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 228 ㎎ (85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 백색 고체는 결정이었다.
Figure 112019034832419-pct00090
본 결정에 대하여, 동의 Kα 선 (λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 조사로 얻어진 분말 X 선 회절 패턴을 도 5 에 나타낸다. 도 5 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 20 이상의 피크를 표 5 에 나타낸다.
[표 5]
Figure 112019034832419-pct00091
(실시예 31)
(-)-N-[(4-요오드페닐)카르바모일]-D-이소발린
[화학식 53]
Figure 112019034832419-pct00092
D-이소발린 (CAS Registry Number : 3059-97-0) (100 ㎎, 0.85 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (1.02 ㎖, 1.02 m㏖) 용액에, 1-요오드-4-이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 15845-62-2) (418 ㎎, 1.71 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (1.02 ㎖, 1.02 m㏖) 을 첨가하고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 유기층과 수층으로 분리 후, 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 193 ㎎ (62 ％) 을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 백색 고체는 결정이었다.
Figure 112019034832419-pct00093
본 결정에 대하여, 동의 Kα 선 (λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 조사로 얻어진 분말 X 선 회절 패턴을 도 6 에 나타낸다. 도 6 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 29 이상의 피크를 표 6 에 나타낸다.
[표 6]
Figure 112019034832419-pct00094
(실시예 32)
2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산
[화학식 54]
Figure 112019034832419-pct00095
2-아미노-2-시클로프로필부탄산 모노염산염 (CAS Registry Number : 1864016-20-5) (60 ㎎, 0.33 m㏖) 의 1 N 의 수산화나트륨 (735 ㎕) 용액에, 3-이소시아네이트벤조니트릴 (CAS Registry Number : 16413-26-6) (144 ㎎, 1.00 m㏖) 의 디클로로메탄/테트라하이드로푸란 (3 : 1, 4 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 아세트산에틸, 물 및 1 N 의 수산화나트륨 용액 (0.4 ㎖) 을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 n-헥산으로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 22 ㎎ (23 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00096
(실시예 33)
(＋)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산 및 (-)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산
[화학식 55]
Figure 112019034832419-pct00097
니혼 분광 (JASCO) 의 초임계 CO2 크로마토그래피 시스템을 사용하여 2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산 (615 ㎎, 2.14 m㏖) 의 광학 분할을 실시하고, 이하에 나타내는 Waters 사의 UPC2 시스템을 사용한 분석 조건하에서, 3.754 분에 유지 시간을 나타내는 (＋) 체의 표기 화합물 239 ㎎ (39 ％) 을 백색 고체로서 얻고, 6.737 분에 유지 시간을 나타내는 (-) 체의 표기 화합물 245 ㎎ (40 ％) 을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 (＋) 체의 표기 화합물의 백색 고체와 (-) 체의 표기 화합물의 백색 고체는, 모두 결정이었다.
분석 조건 :
칼럼 : Acyon SFC CSP Amylose-c (5 ㎛) 250 x 4.6 mmI.D.
용리액 : CO2/에탄올 (75/25)
유량 : 3.0 ㎖/분
온도 : 35 ℃
배압 : 13.8 ㎫ (2000 psi)
배압 : 10 ㎫
검출 : UV (220 ㎚)
주입량 : 5 ㎕ (1.0 ㎎/㎖).
분취 조건 :
칼럼 : 아밀로오스-C (Amylose-C) (5 ㎛) 250 x 30 mmI.D.
용리액 : CO2/에탄올 (75/25)
유량 : 120 ㎖/분
온도 : 25 ℃
배압 : 10 ㎫.
3.754 분에 유지 시간을 나타내는 (＋) 체 :
Figure 112019034832419-pct00098
(＋) 체의 결정에 대하여, 동의 Kα 선 (λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 조사로 얻어진 분말 X 선 회절 패턴을 도 7 에 나타낸다. 도 7 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 8 이상의 피크를 표 7 에 나타낸다.
[표 7]
Figure 112019034832419-pct00099
6.737 분에 유지 시간을 나타내는 (-) 체 :
Figure 112019034832419-pct00100
(-) 체의 결정에 대하여, 동의 Kα 선 (λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 조사로 얻어진 분말 X 선 회절 패턴을 도 8 에 나타낸다. 도 8 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 15 이상의 피크를 표 8 에 나타낸다.
[표 8]
Figure 112019034832419-pct00101
(실시예 34)
{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}(디시클로프로필)아세트산
[화학식 56]
Figure 112019034832419-pct00102
실시예 32 와 동일한 방법으로, 아미노(디시클로프로필)아세트산 (CAS Registry Number : 6321-21-7) (100 ㎎, 0.64 m㏖), 1 N 의 수산화나트륨 용액 (773 ㎕, 0.77 m㏖) 및 3-이소시아네이트벤조니트릴 (CAS Registry Number : 16413-26-6) (186 ㎎, 1.29 m㏖) 로부터, 표기 화합물 80 ㎎ (42 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00103
(실시예 35)
{[(4-시아노페닐)카르바모일]아미노}(디시클로프로필)아세트산
[화학식 57]
Figure 112019034832419-pct00104
실시예 32 와 동일한 방법으로, 아미노(디시클로프로필)아세트산 (CAS Registry Number : 6321-21-7) (100 ㎎, 0.64 m㏖), 1 N 의 수산화나트륨 용액 (773 ㎕, 0.77 m㏖), 4-이소시아네이트벤조니트릴 (CAS Registry Number : 40465-45-0) (186 ㎎, 1.29 m㏖) 로부터, 표기 화합물 24 ㎎ (12 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00105
(실시예 36)
2-{[(3-시아노-5-플루오로페닐)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산
[화학식 58]
Figure 112019034832419-pct00106
실시예 32 와 동일한 방법으로, 2-아미노-2-에틸부탄산 (CAS Registry Number : 2566-29-2) (100 ㎎, 0.76 m㏖), 1 N 의 수산화나트륨 용액 (915 ㎕, 0.92 m㏖) 및 3-플루오로-5-이소시아네이트벤조니트릴 (CAS Registry Number : 1261862-00-3, ACS Chemical Neuroscience, 2013, 4, 1217 - 1228) (238 ㎎, 1.47 m㏖) 로부터, 표기 화합물 20 ㎎ (9 ％) 을 연한 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00107
(실시예 37)
2-{[(4-클로로-3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산
[화학식 59]
Figure 112019034832419-pct00108
실시예 32 와 동일한 방법으로, 2-아미노-2-에틸부탄산 (CAS Registry Number : 2566-29-2) (100 ㎎, 0.76 m㏖), 1 N 의 수산화나트륨 용액 (1.83 ㎖, 1.83 m㏖) 및 2-클로로-5-이소시아네이트벤조니트릴 (CAS Registry Number : 1261672-37-0) (468 ㎎, 2.62 m㏖) 로부터, 표기 화합물 6 ㎎ (3 ％) 을 연한 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00109
(실시예 38)
({[4-(시아노메틸)페닐]카르바모일}아미노)(디시클로프로필)아세트산
[화학식 60]
Figure 112019034832419-pct00110
실시예 32 와 동일한 방법으로, 아미노(디시클로프로필)아세트산 (CAS Registry Number : 6321-21-7) (100 ㎎, 0.64 m㏖), 1 N 의 수산화나트륨 용액 (773 ㎕, 0.77 m㏖) 및 (4-이소시아네이트페닐)아세토니트릴 (CAS Registry Number : 59513-89-2) (204 ㎎, 1.29 m㏖) 로부터, 표기 화합물 137 ㎎ (68 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00111
(실시예 39)
2-({[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]카르바모일}아미노)-2-에틸부탄산
[화학식 61]
Figure 112019034832419-pct00112
트리포스겐 (377 ㎎, 1.27 m㏖) 의 톨루엔 (3.79 ㎖) 용액에, 1-(4-아미노페닐)시클로프로판카르보니트릴 (CAS Registry Number : 108858-86-2) (300 ㎎, 1.90 m㏖) 의 1,4-디옥산 (3.79 ㎖) 용액을 첨가하고, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 톨루엔으로 불용물을 여과 후, 감압 농축하여, 1-(4-이소시아네이트페닐)시클로프로판카르보니트릴을 연한 갈색 고체의 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물, 2-아미노-2-에틸부탄산 (CAS Registry Number : 2566-29-2) (100 ㎎, 0.76 m㏖), 1 N 의 수산화나트륨 용액 (0.92 ㎖, 0.92 m㏖) 및 탄산수소나트륨 (128 ㎎, 1.52 m㏖) 으로부터, 실시예 19 와 동일한 방법으로, 표기 화합물 201 ㎎ (84 ％) 을 연한 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00113
(실시예 40)
2-({[4-(1-시아노에틸)페닐]카르바모일}아미노)-2-에틸부탄산
[화학식 62]
Figure 112019034832419-pct00114
트리포스겐 (408 ㎎, 1.37 m㏖) 의 톨루엔 (4.1 ㎖) 용액에, 2-(4-아미노페닐)프로판니트릴 (CAS Registry Number : 28694-90-8) (300 ㎎, 2.05 m㏖) 의 1,4-디옥산 (4.1 ㎖) 용액을 첨가하고, 100 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 톨루엔으로 불용물을 여과 후, 감압 농축하여, 1-(4-이소시아네이트페닐)프로판니트릴을 연한 갈색 오일의 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 생성물, 2-아미노-2-에틸부탄산 (CAS Registry Number : 2566-29-2) (100 ㎎, 0.76 m㏖), 1 N 의 수산화나트륨 용액 (915 ㎕, 0.92 m㏖) 및 탄산수소나트륨 (128 ㎎, 1.52 m㏖) 으로부터, 실시예 19 와 동일한 방법으로, 표기 화합물 178 ㎎ (77 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00115
(실시예 41)
2-[(비페닐-4-일카르바모일)아미노]-2-에틸부탄산
[화학식 63]
Figure 112019034832419-pct00116
(41a)
메틸 2-[(비페닐-4-일카르바모일)아미노]-2-에틸부탄산
4-이소시아네이트비페닐 (CAS Registry Number : 92-95-5) (200 ㎎, 1.02 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5.12 ㎖) 현탁액에, 메틸 2-아미노-2-에틸부탄산 (CAS Registry Number : 70974-26-4) (223 ㎎, 1.54 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 8 시간 교반 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 3/1 - 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 222 ㎎ (64 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00117
(41b)
3-(비페닐-4-일)-5,5-디에틸이미다졸리딘-2,4-디온
실시예 41a 에서 얻어진 메틸 2-[(비페닐-4-일카르바모일)아미노]-2-에틸부탄산 (222 ㎎, 0.65 m㏖) 의 메탄올/테트라하이드로푸란 (2 : 3, 5 ㎖) 현탁액에, 1 N 의 수산화나트륨 용액 (1.30 ㎖, 1.30 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 1 N 의 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 감압 농축하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물에, 디이소프로필에테르를 첨가하여 발생한 고체를, 여과하고, 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 183 ㎎ (91 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00118
(41c)
2-[(비페닐-4-일카르바모일)아미노]-2-에틸부탄산
실시예 41b 에서 얻어진 3-(비페닐-4-일)-5,5-디에틸이미다졸리딘-2,4-디온 (180 ㎎, 0.58 m㏖) 의 메탄올/테트라하이드로푸란 (2 : 1, 6 ㎖) 용액에, 5 N 의 수산화나트륨 용액 (1.17 ㎖, 5.84 m㏖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 13 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 감압하 농축하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 디이소프로필에테르로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 165 ㎎ (87 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00119
(실시예 42)
2-에틸-2-{[(2'-플루오로비페닐-4-일)카르바모일]아미노}부탄산
[화학식 64]
Figure 112019034832419-pct00120
(42a)
3-(4-브로모페닐)-5,5-디에틸이미다졸리딘-2,4-디온
1-브로모-4-이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 2493-02-9) (2.18 g, 11.0 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (55 ㎖) 용액에, 메틸 2-아미노-2-에틸부탄산 (CAS Registry Number : 70974-26-4) (2.40 g, 16.5 m㏖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 5 시간 교반 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 메탄올 (15 ㎖), 5 N 의 수산화나트륨 용액 (4.40 ㎖, 22.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 2 N 의 염산으로 중화하고, 감압 농축 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 농축하여 발생한 고체를, 여과하고, 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 3.15 g (92 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00121
(42b)
5,5-디에틸-3-(2'-플루오로비페닐-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온
실시예 42a 에서 얻어진 3-(4-브로모페닐)-5,5-디에틸이미다졸리딘-2,4-디온 (59 ㎎, 0.19 m㏖), (2-플루오로페닐)보론산 (CAS Registry Number : 1993-03-9) (39.8 ㎎, 0.28 m㏖) 의 아세토니트릴/물 (5 : 2, 2.7 ㎖) 용액에, 탄산칼륨 (65.5 ㎎, 0.47 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (11 ㎎, 0.01 m㏖) 를 첨가하고, 질소 분위기하, 70 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 9/1 - 1/2 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 53 ㎎ (86 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00122
(42c)
2-에틸-2-{[(2'-플루오로비페닐-4-일)카르바모일]아미노}부탄산
실시예 42b 에서 얻어진 5,5-디에틸-3-(2'-플루오로비페닐-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온 (53 ㎎, 0.16 m㏖) 의 메탄올/테트라하이드로푸란 (1 : 1, 2 ㎖) 용액에, 5 N 의 수산화나트륨 용액 (0.65 ㎖, 3.25 m㏖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 감압 농축하여, 디에틸에테르 및 물을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 디이소프로필에테르로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 46 ㎎ (82 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00123
(실시예 43)
2-에틸-2-({[4-(피페리딘-1-일)페닐]카르바모일}아미노)부탄산
[화학식 65]
Figure 112019034832419-pct00124
(43a)
2-에틸-2-({[4-(피페리딘-1-일)페닐]카르바모일}아미노)부탄산
실시예 42a 에서 얻어진 3-(4-브로모페닐)-5,5-디에틸이미다졸리딘-2,4-디온 (152 ㎎, 0.49 m㏖), 피페리딘 (135 ㎕, 1.37 m㏖), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐 (II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (CAS Registry Number : 1028206-60-1) (19.9 ㎎, 0.02 m㏖), 나트륨 tert-부톡시드 (141 ㎎, 1.47 m㏖) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (CAS Registry Number : 787618-22-8) (11.4 ㎎, 0.02 m㏖) 의 1,4-디옥산 (4.88 ㎖) 현탁액을, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 9/1 - 1/2 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 143 ㎎ (93 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00125
(43b)
2-에틸-2-({[4-(피페리딘-1-일)페닐]카르바모일}아미노)부탄산
실시예 43a 에서 얻어진 2-에틸-2-({[4-(피페리딘-1-일)페닐]카르바모일}아미노)부탄산 (143 ㎎, 0.45 m㏖) 의 메탄올/테트라하이드로푸란 (1 : 1, 2 ㎖) 용액에, 5 N 의 수산화나트륨 용액 (907 ㎕, 4.53 m㏖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 8.5 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르 및 물을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 2 N 의 염산으로 산성으로 하여 발생한 고체를, 여과하고, 물 및 디이소프로필에테르로 순차적으로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 119 ㎎ (79 ％) 을 연한 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00126
(실시예 44)
2-({[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐]카르바모일}아미노)-2-에틸부탄산
[화학식 66]
Figure 112019034832419-pct00127
(44a)
3-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-5,5-디에틸이미다졸리딘-2,4-디온
실시예 43a 와 동일한 방법으로, 실시예 42a 에서 얻어진 3-(4-브로모페닐)-5,5-디에틸이미다졸리딘-2,4-디온 (152 ㎎, 0.49 m㏖), 3,3-디플루오로피롤리딘 염산염 (CAS Registry Number : 163457-23-6) (196 ㎎, 1.37 m㏖), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐 (II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (CAS Registry Number : 1028206-60-1) (19.9 ㎎, 0.02 m㏖), 나트륨 tert-부톡시드 (272 ㎎, 2.83 m㏖) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (CAS Registry Number : 787618-22-8) (11.4 ㎎, 0.02 m㏖) 로부터, 표기 화합물 117 ㎎ (71 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00128
(44b)
2-({[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐]카르바모일}아미노)-2-에틸부탄산
실시예 43b 와 동일한 방법으로, 실시예 44a 에서 얻어진 3-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)페닐]-5,5-디에틸이미다졸리딘-2,4-디온 (117 ㎎, 0.35 m㏖) 및 5 N 의 수산화나트륨 용액 (694 ㎕, 3.47 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 60 ㎎ (49 ％) 을 연한 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00129
(실시예 45)
(＋)-N-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-L-이소발린
[화학식 67]
Figure 112019034832419-pct00130
실시예 4 와 동일한 방법으로, L-이소발린 (CAS Registry Number : 595-40-4) (100 ㎎, 0.85 m㏖), 1 N 의 수산화나트륨 (1.02 ㎖, 1.02 m㏖) 및 1-이소시아네이트-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (CAS Registry Number : 35037-73-1) (347 ㎎, 1.71 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 208 ㎎ (71 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00131
(실시예 46)
(＋)-N-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-L-이소발린
[화학식 68]
Figure 112019034832419-pct00132
실시예 4 와 동일한 방법으로, L-이소발린 (CAS Registry Number : 595-40-4) (100 ㎎, 0.85 m㏖), 1 N 의 수산화나트륨 (1.02 ㎖, 1.02 m㏖), 및 1-(디플루오로메톡시)-4-이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 58417-15-5) (316 ㎎, 1.71 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 103 ㎎ (40 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00133
(실시예 47)
(＋)-N-{[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]카르바모일}-L-이소발린
[화학식 69]
Figure 112019034832419-pct00134
4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로아닐린 (CAS Registry Number : 83190-01-6) (500 ㎎, 2.82 m㏖) 및 트리에틸아민 (944 ㎕, 6.77 m㏖) 의 톨루엔 (14.1 ㎖) 용액에, 트리포스겐 (436 ㎎, 1.47 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 톨루엔으로 불용물을 여과 후, 여과액을 감압 농축하여, 1-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-4-이소시아네이트벤젠을 연한 갈색 오일의 미정제 생성물로서 얻었다.
실시예 4 와 동일한 방법으로, 얻어진 미정제 생성물, L-이소발린 (CAS Registry Number : 595-40-4) (110 ㎎, 0.94 m㏖), 및 1 N 의 수산화나트륨 (1 ㎖, 1 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 10 ㎎ (3 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00135
(실시예 48)
(＋)-N-[(4-클로로페닐)카르바모일]-L-이소발린
[화학식 70]
Figure 112019034832419-pct00136
실시예 4 와 동일한 방법으로, L-이소발린 (CAS Registry Number : 595-40-4) (200 ㎎, 1.71 m㏖), 1 N 의 수산화나트륨 (2.05 ㎖, 2.05 m㏖), 및 1-클로로-4-이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 104-12-1) (524 ㎎, 3.41 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 292 ㎎ (63 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00137
(실시예 49)
(＋)-N-[(4-브로모페닐)카르바모일]-L-이소발린
[화학식 71]
Figure 112019034832419-pct00138
실시예 4 와 동일한 방법으로, L-이소발린 (CAS Registry Number : 595-40-4) (115 ㎎, 0.98 m㏖), 1 N 의 수산화나트륨 (1.18 ㎖, 1.18 m㏖), 및 1-브로모-4-이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 2493-02-9) (389 ㎎, 1.96 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 193 ㎎ (62 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00139
(실시예 50)
(＋)-N-[(4-요오드페닐)카르바모일]-L-이소발린
[화학식 72]
Figure 112019034832419-pct00140
실시예 4 와 동일한 방법으로, L-이소발린 (CAS Registry Number : 595-40-4) (115 ㎎, 0.98 m㏖), 1 N 의 수산화나트륨 (1.18 ㎖, 1.18 m㏖) 및 1-요오드-4-이소시아네이트벤젠 (CAS Registry Number : 15845-62-2) (481 ㎎, 1.96 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 194 ㎎ (55 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112019034832419-pct00141
(시험예 1) 트립토파나아제 효소 저해 활성
락트산 탈수소 효소 (LDH) 를 사용하는 방법에 의해, 트립토파나아제 저해 활성을 평가하였다. 기질을 L-트립토판으로 하여, 트립토파나아제와 효소 반응시킴으로써 발생하는 피루브산을 LDH 와 효소 반응시킴으로써 공액하는 반응 시간 의존적인 NADH 감소 속도를 분광 광도계로 측정하였다 (Phillips-RS et al., Biochemistry, 23, 6228-6234 (1984)). 트립토파나아제 존재하에서 시험 화합물 미첨가시 (DMSO 만) 의 효소 저해 활성을 대조로 하였다. 효소는, 박테로이데스 테타이오타오미크론 (Bacteroides thetaiotaomicron) 의 트립토파나아제 (Genbank accession number : HC914434.1) 를 사용하였다.
시험 화합물을 DMSO 로 임의의 농도로 용해시켜 (30 mM 부터 30 nM 까지 10 배 공비), 시험 화합물 용액을 조제하였다. LDH, NADH 및 L-트립토판을 증류수로 각각 80 units/㎖, 10 mM 및 50 mM 의 농도가 되도록 조제하였다. 박테로이데스 트립토파나아제는 30 ㎎/㎖ 가 되도록 조제하였다. 완충액에는 칼륨-인산 완충액을 사용하였다. 반응액의 조성을 표 9 에 나타낸다.
[표 9]
Figure 112019034832419-pct00142
반응액 A 를 96 웰 플레이트에 1 웰에 대하여 284.8 ㎕ 분주하고, 시험 화합물 용액을 최종 농도로 1/100 이 되도록 1 웰에 대하여 3.2 ㎕ 씩 첨가하였다 (반응액 B). 반응액 B 를 37 ℃ 에서 30 분간 인큐베이션한 후, L-트립토판을 최종 농도로 10 mM 이 되도록 1 웰에 대하여 32 ㎕ 첨가하고 (반응액 C), 37 ℃ 에서 30 분간에 걸쳐 NADH 의 소실 속도를 모니터하기 위해서 340 ㎚ 의 흡광도를 측정하면서 효소 반응을 실시하였다. NADH 의 소실 속도를 기초로 화합물의 트립토파나아제 저해 활성을 평가하였다. 또한, 시험 화합물 대신에 다음의 화합물을 동일하게 시험하였다.
화합물 A : 2-에틸-2-[(페닐카르바모일)아미노]부탄산
[화학식 73]
Figure 112019034832419-pct00143
화합물 B : 2-{[(3-클로로페닐)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산
[화학식 74]
Figure 112019034832419-pct00144
화합물 C : 2-{[(4-클로로페닐)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산
[화학식 75]
Figure 112019034832419-pct00145
화합물 D : 2-에틸-2-{[(4-플루오로페닐)카르바모일]아미노}부탄산
[화학식 76]
Figure 112019034832419-pct00146
화합물 E : 2-에틸-2-{[(3-플루오로페닐)카르바모일]아미노}부탄산
[화학식 77]
Figure 112019034832419-pct00147
화합물 F : 2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산
[화학식 78]
Figure 112019034832419-pct00148
화합물 G : 2-({[4-(시아노메틸)페닐]카르바모일}아미노)-2-에틸부탄산
[화학식 79]
Figure 112019034832419-pct00149
및, 화합물 H : 2-에틸-2-[(티오펜-3-일카르바모일)아미노]부탄산
[화학식 80]
Figure 112019034832419-pct00150
이들 시험 화합물의 저해 활성 (IC50, μM) 을 표 10-1 및 표 10-2 에 나타낸다.
[표 10-1]
Figure 112019034832419-pct00151
[표 10-2]
Figure 112019034832419-pct00152
이상과 같이, 본 발명의 화합물은, 우수한 트립토파나아제 저해 활성을 나타냈다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 혈중의 인독실황산의 저감제, 혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환의 예방제 혹은 치료제, 만성 신장병의 보존 요법기 환자의 신장 대체 요법 이행 지연제, 및, 신장 대체 요법 이행 후의 환자의 잔존 신장 기능의 악화 억제제를 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 2) 인돌 산생 억제 효과
트립토파나아제 저해 화합물의 생균으로부터의 인돌 산생 억제 효과를 평가하기 위해서는 이하와 같은 조작에 의해 실시할 수 있다.
인돌을 산생하는 것이 알려져 있는 균주, 예를 들어 대장균 (Eschelicia Coli) 인 경우에는 LB 배지로, 37 ℃, 혐기적 조건하 12 ∼ 18 시간 전배양한 후, O. D. 가 약 0.3 이 되도록 애세이 배지 (5 mM L-트립토판/PBS (+)/25 mM HEPES (pH 8)) 에 현탁한다. 박테로이데스 (Bacteroides) 인 경우에는 변법 GAM 배지로, 37 ℃, 혐기적 조건하 12 ∼ 18 시간 전배양한 후, O. D. 가 약 1.1 이 되도록 애세이 배지 (5 mM L-트립토판/PBS (+)/25 mM HEPES (pH 8)) 에 현탁한다. 화합물의 최종 농도가 1 μM 로부터 10 mM 이 되도록 조제한 상기 서술한 생균 현탁액을 200 ㎕ 씩 96 웰 플레이트에 분주하고, 37 ℃ 에서 2 ∼ 4 시간 혐기적으로 배양한 후, O. D., ATP 농도 (BacTiter-Glo (Promega 사) 로 정량할 수 있다), 배양 상청 중의 인돌 농도 (에를리히 반응을 이용하여 정량할 수 있다) 를 측정한다. 트립토파나아제 저해 화합물의 생균으로부터의 인돌 산생 억제 효과는 배양 상청 중의 인돌 농도 저하도에 의해 평가할 수 있다. 트립토파나아제 저해 작용을 개재하지 않는 작용, 예를 들어 살균 작용이나 균의 증식 저해 작용에 의한 것인지 여부는 O. D. 의 저하, ATP 농도의 감소, 또한 레보플록사신 (Levofloxacin) 등을 양성 대조로, 일반적으로 실시되고 있는 항균 활성 시험 (MIC (최소 발육 저지 농도) 시험) 에 의해 확인할 수 있다.
박테로이데스를 사용하여, 표 11 에 나타내는 실시예 화합물에 대하여, 상기 서술한 방법에 의해 인돌 산생 저해 활성을 측정하여, 인돌 산생 억제 효과를 평가하였다. 결과를 표 11 에 나타낸다.
[표 11]
Figure 112019034832419-pct00153
이상과 같이, 본 발명의 화합물은, 우수한 인돌 산생 저해 활성을 나타냈다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 혈중의 인독실황산의 저감제, 혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환의 예방제 혹은 치료제, 만성 신장병의 보존 요법기 환자의 신장 대체 요법 이행 지연제, 및, 신장 대체 요법 이행 후의 환자의 잔존 신장 기능의 악화 억제제를 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 3) 마우스에 있어서의 혈장 중 인독실황산 농도 저하 작용 효과
마우스에 있어서의 트립토파나아제 저해 화합물의 혈장 중 인독실황산 농도 저하 작용 효과를 평가하기 위해서는 이하와 같은 조작에 의해 실시할 수 있다.
웅성 BALB/c 마우스를 하룻밤 절식 후, 시험 화합물 투여군은 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 (MC) 용액을 용매로서 이용하여, 0.01 ∼ 10 ㎎/㎖ 이 되도록 용해 또는 현탁한 트립토파나아제 화합물을, 용매 대조군은 0.5 ％ MC 용액을, 각각 10 ㎖/kg 의 용량으로 강제 경구 투여한다. 시험 화합물 또는 용매 투여 30 분 후에, 트립토파나아제의 기질인 L-트립토판을 1 ∼ 3 g/kg 의 용량으로 강제 경구 투여한다. L-트립토판은, 0.5 ％ 트라가칸트 용액으로 현탁한다. L-트립토판 투여 후 12 시간에 걸쳐서 시간 경과적으로 꼬리 정맥으로부터 헤마토크리트관을 사용하여 채혈한다. 얻어진 혈액을 11,000 rpm 으로 5 분간 원심 분리함으로써 혈장을 회수하고, 혈장 중 인독실황산의 농도를 액체 크로마토그래피 (형광 검출) 단독 또는 거기에 이어지는 질량 분석계와 조합하여 사용함으로써 측정한다. 용매 대조군의 혈장 중 인독실황산 농도에 대한 피험 물질 투여군의 혈장 중 인독실황산 농도를, 예를 들어 인독실황산 농도의 곡선 하면적비를 산출함으로써 화합물 마다의 생체 내에서의 효력을 비교할 수 있다.
이하의 표 12 에 나타내는 실시예 화합물에 대하여, 상기 서술한 방법에 의해, 혈장 중 인독실황산 농도를 측정하고, 인독실황산 농도 저하 작용 효과를 평가하였다. 결과를 표 12 에 나타낸다.
[표 12]
Figure 112019034832419-pct00154
이상과 같이, 본 발명의 화합물은, 우수한 혈장 중 인독실황산 저하 작용을 나타냈다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 혈중의 인독실황산의 저감제, 혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환의 예방제 혹은 치료제, 만성 신장병의 보존 요법기 환자의 신장 대체 요법 이행 지연제, 및, 신장 대체 요법 이행 후의 환자의 잔존 신장 기능의 악화 억제제를 위한 의약으로서 유용하다.
(제제예 1) 하드 캡슐제
표준 2 분식 하드 젤라틴 캡슐의 각각에, 100 ㎎ 의 분말상의 실시예 1 의 화합물, 150 ㎎ 의 락토오스, 50 ㎎ 의 셀룰로오스 및 6 ㎎ 의 스테아르산마그네슘을 충전함으로써, 단위 캡슐을 제조하고, 세정 후, 건조시킨다.
(제제예 2) 소프트 캡슐제
소화성 유상물, 예를 들어, 대두유, 면실유 또는 올리브유 안에 넣은, 실시예 2 의 화합물의 혼합물을 조제하고, 정치환 펌프로 젤라틴 안에 주입하여, 100 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 소프트 캡슐을 얻고, 세정 후, 건조시킨다.
(제제예 3) 정제
통상적인 방법에 따라, 100 ㎎ 의 실시예 3 의 화합물, 0.2 ㎎ 의 콜로이드성 이산화규소, 5 ㎎ 의 스테아르산마그네슘, 275 ㎎ 의 미세 결정성 셀룰로오스, 11 ㎎ 의 전분 및 98.8 ㎎ 의 락토오스를 사용하여 제조한다.
또한, 원하는 바에 따라, 제피를 도포한다.
(제제예 4) 현탁제
5 ㎖ 중에, 100 ㎎ 의 미세 분말화한 실시예 4 의 화합물, 100 ㎎ 의 나트륨카르복시기 메틸셀룰로오스, 5 ㎎ 의 벤조산나트륨, 1.0 g 의 소르비톨 용액 (니혼 약국방) 및 0.025 ㎖ 의 바닐린을 함유하도록 제조한다.
본 발명 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 우수한 트립토파나아제 저해 작용을 갖고, 혈중의 인독실황산의 저감제, 혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환의 예방제 혹은 치료제, 만성 신장병의 보존 요법기 환자의 신장 대체 요법 이행 지연제, 및, 신장 대체 요법 이행 후의 환자의 잔존 신장 기능의 악화 억제제로서 유용하다.

Claims (51)

  1. 일반식 (I)
    Figure 112021149877115-pct00155

    [상기 식 중, R1 및 R2 는, 동일 또는 상이하고, C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알킬기 또는 C3 - C6 시클로알킬기이고, Ar 은, 치환되어도 되는 페닐기 (당해 치환기는, 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, C1 - C6 알킬기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, C3 - C6 시클로알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, C1 - C6 알킬티오기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 디 (C1 - C3 알킬) 아미노기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기이다.) 또는 치환되어도 되는 티에닐기 (당해 치환기는, 할로겐 원자, 시아노기 또는 C1 - C6 알킬기이다.) 이다.] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 만성 신장병, 신장성 빈혈, 폐색성 동맥 경화증 또는 허혈성 심질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (I)
    Figure 112021149877115-pct00156

    [상기 식 중, R1 및 R2 는, 동일 또는 상이하고, C1 - C6 알킬기 또는 C3 - C6 시클로알킬기이고, Ar 은, 치환되어도 되는 페닐기 (당해 치환기는, 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기이다.) 또는 5 위치가 할로겐 원자로 치환된 2- 또는 3-티에닐기이다.] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 의약 조성물.
  3. Figure 112021149877115-pct00157

    [상기 식 중, (A) Ar 은, 식
    Figure 112021149877115-pct00158

    로 나타내는 기이고, R1 은 메틸기이고, R2 는 에틸기 또는 C4 - C6 알킬기이고, n 은 1 또는 2 이고, X 는, 서로 독립적으로, 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이다 ;
    (B) Ar 은, 식
    Figure 112021149877115-pct00159

    로 나타내는 기이고, R1 은 C3 - C6 시클로알킬기이고, R2 는 C2 - C6 알킬기 또는 C3 - C6 시클로알킬기이고, n 은 0, 1 또는 2 이고, X 는, 서로 독립적으로, 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이다 ;
    (C) Ar 은, 식
    Figure 112021149877115-pct00178

    으로 나타내는 기이고, R1 및 R2 는, 동일 또는 상이하고, C2 - C6 알킬기이고, R3 는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 시아노기이고, R4 는 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C2 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이고, 단, R3 가 수소 원자인 경우, R4 는 불소 원자, 염소 원자 또는 시아노기가 아니다; 또는,
    (D) Ar 은, 식
    Figure 112021149877115-pct00161

    로 나타내는 기이고, R1 및 R2 는, 동일 또는 상이하고, C1 - C6 알킬기 또는 C3 - C6 시클로알킬기이고, R5 는, 수소 원자이고, R6 은, 할로겐 원자이다.] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    일반식 (I-1)
    Figure 112021149877115-pct00162

    [상기 식 중, R1 은 메틸기이고, R2 는 에틸기 또는 C4 - C6 알킬기이고, n 은 1 또는 2 이고, X 는, 서로 독립적으로, 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이다.] 로 나타내는, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    일반식 (I-2)
    Figure 112021149877115-pct00163

    [상기 식 중, R1 은 메틸기이고, R2 는 에틸기 또는 C4 - C6 알킬기이고, R3 은, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 시아노기이고, R4 는, 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이다.] 로 나타내는, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R2 가, 에틸기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R3 이, 수소 원자, 불소 원자 또는 시아노기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 5 항에 있어서,
    R4 가, 불소 원자, 염소 원자, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 디플루오로메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 3 항에 있어서,
    일반식 (I-3)
    Figure 112021149877115-pct00164

    [상기 식 중, R1 은 C3 - C6 시클로알킬기이고, R2 는 C2 - C6 알킬기 또는 C3 - C6 시클로알킬기이고, n 은 0, 1 또는 2 이고, X 는, 서로 독립적으로, 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이다.] 으로 나타내는, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    일반식 (I-4)
    Figure 112021149877115-pct00165

    [상기 식 중, R1 은 C3 - C6 시클로알킬기이고, R2 는 C2 - C6 알킬기 또는 C3 - C6 시클로알킬기이고, R3 은, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 시아노기이고, R4 는, 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이다.] 로 나타내는, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 제 9 항에 있어서,
    R1 이, 시클로프로필기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  12. 제 9 항에 있어서,
    R2 가, 에틸기 또는 시클로프로필기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  13. 제 10 항에 있어서,
    R3 이, 수소 원자이고, R4 가, 불소 원자, 시아노기, 시아노메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 디플루오로메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  14. 제 9 항에 있어서,
    일반식 (I-4)
    Figure 112021149877115-pct00179

    [상기 식 중, R1 은 C3 - C6 시클로알킬기이고, R2 는 C2 - C6 알킬기 또는 C3 - C6 시클로알킬기이고, R3 이 시아노기이고, R4 가 수소 원자이다.] 로 나타내는, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R1 이 시클로프로필기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  16. 제 14 항에 있어서,
    R2 가 에틸기 또는 시클로프로필기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  17. 제 3 항에 있어서,
    일반식 (I-6)
    Figure 112021149877115-pct00167

    [상기 식 중, R1 및 R2 는, 동일 또는 상이하고, C2 - C6 알킬기이고, R3 은, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 시아노기이고, R4 는, 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, 할로게노 C1 - C6 알킬기, 시아노 C2 - C6 알킬기, 시아노 C3 - C6 시클로알킬기, 할로게노 C1 - C6 알콕시기, 할로게노 C1 - C6 알킬티오기, 포화 고리형 아미노기, 할로게노 포화 고리형 아미노기, 페닐기 또는 할로게노페닐기이다. 단, R3 이 수소 원자인 경우, R4 는 불소 원자, 염소 원자 또는 시아노기가 아니다.] 으로 나타내는, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R1 및 R2 가, 동일 또는 상이하고, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  19. 제 17 항에 있어서,
    R1 및 R2 가, 에틸기와 에틸기 또는 에틸기와 프로필기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  20. 제 17 항에 있어서,
    R1 및 R2 가, 모두 에틸기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  21. 제 17 항에 있어서,
    R3 이, 수소 원자인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  22. 제 17 항에 있어서,
    R4 가, 트리플루오로메틸기, 모노플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리플루오로메틸티오기, 페닐기 또는 2-플루오로페닐기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  23. 제 3 항에 있어서,
    일반식 (I-7)
    Figure 112021149877115-pct00168

    [상기 식 중, R1 및 R2 는, 동일 또는 상이하고, C1 - C6 알킬기 또는 C3 - C6 시클로알킬기이고, R5 는, 수소 원자이고, R6 은, 할로겐 원자이다.] 로 나타내는, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R1 및 R2 가, 모두 에틸기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  25. 제 23 항에 있어서,
    R6 이, 염소 원자인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  26. 제 3 항에 있어서,
    디시클로프로필({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)아세트산,
    2-시클로프로필-2-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)부탄산,
    N-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발린,
    2-시클로프로필-2-({[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)부탄산,
    N-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]카르바모일}-D-이소발린,
    N-{[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]카르바모일}-D-이소발린,
    2-시클로프로필-2-[(페닐카르바모일)아미노]부탄산,
    2-시클로프로필-2-{[(4-플루오로페닐)카르바모일]아미노}부탄산,
    N-[(4-클로로페닐)카르바모일]-D-이소발린,
    2-{[(5-클로로티오펜-3-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산, 및,
    2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산으로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  27. 제 3 항에 있어서,
    N-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발린,
    N-{[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]카르바모일}-D-이소발린,
    N-[(4-클로로페닐)카르바모일]-D-이소발린,
    (2R)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산,
    (2S)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산, 및
    2-{[(5-클로로티오펜-3-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산으로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  28. 제 3 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 만성 신장병, 신장성 빈혈, 폐색성 동맥 경화증 또는 허혈성 심질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
  29. 동의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절에 있어서,
    면 간격 d 가 7.51, 7.33, 6.67, 6.15, 5.32, 5.24, 4.98, 4.79, 3.96, 및, 3.59 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, N-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}-D-이소발린의 결정,
    면 간격이 9.52, 6.10, 5.45, 5.29, 4.94, 4.89, 4.75, 3.80, 3.48, 및, 3.44 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, N-{[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]카르바모일}-D-이소발린의 결정,
    면 간격이 15.60, 6.23, 5.68, 5.34, 5.20, 4.59, 4.53, 3.83, 3.37, 및, 3.15 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, N-[(4-클로로페닐)카르바모일]-D-이소발린의 결정,
    면 간격이 11.30, 8.35, 7.66, 5.64, 5.46, 5.22, 4.73, 4.50, 4.35, 및, 4.02 옹스트롬에 특징적인 주피크를 나타내는, (＋)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산의 결정,
    면 간격이 15.66, 11.62, 11.30, 8.35, 7.80, 6.84, 5.45, 5.22, 4.5, 및, 4.02 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, (-)-2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-시클로프로필부탄산의 결정, 및
    면 간격이 15.82, 9.42, 6.53, 5.85, 5.48, 5.24, 4.69, 4.46, 3.58, 및, 3.12 옹스트롬에 특징적인 피크를 나타내는, 2-{[(5-클로로티오펜-3-일)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산의 결정으로 이루어지는 군에서 선택되는, 제 3 항에 기재된 화합물의 결정.
  30. 제 29 항에 기재된 화합물의 결정의 어느 1 개를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 만성 신장병, 신장성 빈혈, 폐색성 동맥 경화증 또는 허혈성 심질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
  31. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    2-에틸-2-[(페닐카르바모일)아미노]부탄산,
    2-{[3-(클로로페닐)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산,
    2-{[4-(클로로페닐)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산,
    2-에틸-2-{[(4-플루오로페닐)카르바모일]아미노}부탄산,
    2-에틸-2-{[(3-플루오로페닐)카르바모일]아미노}부탄산,
    2-{[(3-시아노페닐)카르바모일]아미노}-2-에틸부탄산,
    2-({[4-(시아노메틸)페닐]카르바모일}아미노)-2-에틸부탄산, 및,
    2-에틸-2-[(티오펜-3-일카르바모일)아미노]부탄산으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 의약 조성물.
  32. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 30 항에 있어서,
    의약 조성물이, 만성 신장병의 보존 요법기 환자의 신장 대체 요법 이행을 지연시키기 위한 의약 조성물인, 의약 조성물.
  33. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 30 항에 있어서,
    의약 조성물이, 신장 대체 요법 이행 후의 환자의 잔존 신장 기능의 악화를 억제하기 위한 의약 조성물인, 의약 조성물.
  34. 제 3 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 또는, 제 29 항에 기재된 화합물의 결정을 유효 성분으로서 함유하는 만성 신장병, 신장성 빈혈, 폐색성 동맥 경화증 또는 허혈성 심질환의 예방제 또는 치료제.
  35. 제 3 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 또는, 제 29 항에 기재된 화합물의 결정을 유효 성분으로서 함유하는 만성 신장병의 보존 요법기 환자의 신장 대체 요법 이행 지연제.
  36. 제 3 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 또는, 제 29 항에 기재된 화합물의 결정을 유효 성분으로서 함유하는 신장 대체 요법 이행 후의 환자의 잔존 신장 기능의 악화 억제제.
  37. 제 3 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 조성물의 제조를 위해 사용되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  38. 제 37 항에 있어서,
    혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물의 제조를 위해 사용되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  39. 제 37 항에 있어서,
    만성 신장병의 보존 요법기 환자의 신장 대체 요법 이행의 지연을 위한 의약 조성물의 제조를 위해 사용되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  40. 제 37 항에 있어서,
    신장 대체 요법 이행 후의 환자의 잔존 신장 기능의 악화의 억제를 위한 의약 조성물의 제조를 위해 사용되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  41. 제 3 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 포유 동물에 투여하는 것으로 이루어지는 혈중의 인독실황산의 저감 방법에서 사용되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  42. 제 41 항에 있어서,
    포유 동물이 사람인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  43. 제 3 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을, 포유 동물에 투여하는 것으로 이루어지는 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법에서 사용되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  44. 제 43 항에 있어서,
    포유 동물이 사람인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  45. 제 43 항에 있어서,
    질환이, 혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  46. 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법에 있어서의 사용을 위한, 제 3 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 또는, 제 29 항에 기재된 화합물의 결정.
  47. 제 46 항에 있어서,
    질환이, 혈중의 인독실황산의 증가에 의해 발생하는 질환인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
KR1020197009746A 2016-10-06 2017-10-05 우레아 유도체 KR102401144B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2016-197867 2016-10-06
JP2016197867 2016-10-06
PCT/JP2017/036272 WO2018066646A1 (ja) 2016-10-06 2017-10-05 尿素誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190059286A KR20190059286A (ko) 2019-05-30
KR102401144B1 true KR102401144B1 (ko) 2022-05-23

Family

ID=61831535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197009746A KR102401144B1 (ko) 2016-10-06 2017-10-05 우레아 유도체

Country Status (16)

Country Link
US (3) US10968169B2 (ko)
EP (1) EP3524240A4 (ko)
JP (1) JP7096160B2 (ko)
KR (1) KR102401144B1 (ko)
CN (1) CN109843283B (ko)
AU (1) AU2017341020B2 (ko)
BR (1) BR112019006937A2 (ko)
CA (3) CA3130529A1 (ko)
CO (1) CO2019004547A2 (ko)
IL (1) IL265821A (ko)
MX (1) MX2019003867A (ko)
PH (1) PH12019500742A1 (ko)
RU (1) RU2768587C2 (ko)
SG (2) SG10201912107UA (ko)
TW (1) TWI746660B (ko)
WO (1) WO2018066646A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI762581B (zh) * 2017-02-21 2022-05-01 日商第一三共股份有限公司 醯胺衍生物、及其用途
US10723791B2 (en) * 2018-04-18 2020-07-28 Leadgene Biomedical, Inc. Compositions of isolated monoclonal antibodies and/or antigen-binding fragments thereof against indoxyl sulfate and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015502924A (ja) * 2011-11-10 2015-01-29 アラーガン インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１（ｆｐｒｌ−１）受容体モジュレーターとしてのアリール尿素誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0091596B1 (de) 1982-04-08 1991-09-11 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung
JPH11209303A (ja) * 1998-01-21 1999-08-03 Toshimitsu Niwa 腎不全治療薬及び腎不全患者用食品
US7504106B2 (en) 2006-03-14 2009-03-17 Boris Skurkovich Method and composition for treatment of renal failure with antibodies and their equivalents as partial or complete replacement for dialysis
US8575175B2 (en) 2008-07-23 2013-11-05 Toray Industries, Inc. Therapeutic agent for chronic renal failure
CN104114164B (zh) * 2011-10-26 2016-11-16 阿勒根公司 作为甲酰肽受体样-1(fprl-1)受体调节剂的n-脲取代的氨基酸的酰胺衍生物
CN110279684B (zh) 2013-03-06 2023-02-28 阿勒根公司 用于治疗眼部炎性疾病的甲酰基肽受体2激动剂的用途
KR20210024691A (ko) * 2013-03-06 2021-03-05 알러간, 인코포레이티드 피부 질환 치료용 포르밀 펩티드 수용체 2의 항진제의 용도
RU2642454C2 (ru) 2013-03-20 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные мочевины и их применение в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты
JP2016069495A (ja) * 2014-09-29 2016-05-09 株式会社ユーグレナ インドキシル硫酸産生阻害物質

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015502924A (ja) * 2011-11-10 2015-01-29 アラーガン インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１（ｆｐｒｌ−１）受容体モジュレーターとしてのアリール尿素誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019112681A3 (ko) 2021-01-18
AU2017341020A1 (en) 2019-05-09
US20200017439A1 (en) 2020-01-16
RU2019112681A (ru) 2020-11-06
US20210206716A1 (en) 2021-07-08
PH12019500742A1 (en) 2019-07-01
CN109843283B (zh) 2022-08-30
MX2019003867A (es) 2019-08-05
BR112019006937A2 (pt) 2019-07-02
CA3039455A1 (en) 2018-04-12
TW201818929A (zh) 2018-06-01
WO2018066646A1 (ja) 2018-04-12
US10968169B2 (en) 2021-04-06
TWI746660B (zh) 2021-11-21
CN109843283A (zh) 2019-06-04
AU2017341020B2 (en) 2021-10-28
JPWO2018066646A1 (ja) 2019-07-25
SG10201912107UA (en) 2020-02-27
RU2768587C2 (ru) 2022-03-24
EP3524240A4 (en) 2020-06-03
KR20190059286A (ko) 2019-05-30
CO2019004547A2 (es) 2019-05-10
JP7096160B2 (ja) 2022-07-05
CA3130529A1 (en) 2018-04-12
SG11201903014PA (en) 2019-05-30
AU2017341020A2 (en) 2019-06-13
IL265821A (en) 2019-06-30
EP3524240A1 (en) 2019-08-14
US20220144765A1 (en) 2022-05-12
CA3130536A1 (en) 2018-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019264253B2 (en) Factor XIIa inhibitors
RU2434851C1 (ru) Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
KR20190121827A (ko) 4-피리미딘술파미드 유도체 아프로시텐탄의 결정질 형태
US20220144765A1 (en) Urea derivative
JP6581193B2 (ja) 置換２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン及びそのスピロ類似体、抗癌有効成分、医薬組成物、医薬製剤、並びに前立腺癌の治療法
JP2009242437A (ja) スルホンアミド誘導体
WO2016210247A1 (en) New methods of use for an anti-diarrhea agent
CN108864079A (zh) 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
KR20200139702A (ko) 칼페인 조정자 및 그 치료학적 용도
Song et al. Discovery of bazedoxifene analogues targeting glycoprotein 130
KR20100132553A (ko) 신규한 ｎ-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드
EP3108883A1 (en) Therapeutic uses of non-peptide inhibitors of the calcineurin - nfat signalling pathway
US10925848B2 (en) Amide derivative
WO2013171332A2 (en) Tertiary amines for use in the treatment of cardiac disorders
KR20240066904A (ko) 아릴시클로알킬아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도
KR20240066906A (ko) 퀴놀린 아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도
BRPI0719624A2 (pt) Formas de estado sólido do ilaprazol racêmico

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant