JP7096160B2 - 尿素誘導体 - Google Patents
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Description
また、AKos Consulting and Solutions Deutschland GmbH、又は、Aldlab Chemicals, LLC、又は、Aurora Fine Chemicals LLC、又は、Shanghai Chemhere Co., Ltd.などにより、種々の試薬が市販されているが、本願発明のトリプトファナーゼ阻害作用などの医薬用途は知られていない。
(1) 一般式(I)
(6) R2が、エチル基である、(4)又は(5)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(7) R3が、水素原子、フッ素原子又はシアノ基である、(5)又は(6)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(8) R4が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、2,2,2-トリフルオロエチル基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である、(5)~(7)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(11) R1が、シクロプロピル基である、(9)又は(10)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(12) R2が、エチル基又はシクロプロピル基である、(9)~(11)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(13) R3が、水素原子であり、R4が、フッ素原子、シアノ基、シアノメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である、(10)~(12)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(14) R3が、シアノ基であり、R4が、水素原子である、(10)~(12)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(17) R1及びR2が、同一又は異なって、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基である、(15)又は(16)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(18) R1及びR2が、エチル基とエチル基、又は、エチル基とプロピル基、である、(15)又は(16)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(19) R1及びR2が、共にエチル基である、(15)又は(16)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(20) R3が、水素原子である、(16)~(19)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(21) R4が、トリフルオロメチル基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、フェニル基又は2-フルオロフェニル基である、(16)~(19)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(23) R1及びR2が、共にエチル基である、(22)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(24) R6が、塩素原子である、(22)又は(23)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(25) ジシクロプロピル({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)酢酸、
2-シクロプロピル-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)ブタン酸、
N-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
2-シクロプロピル-2-({[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)ブタン酸、
N-{[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
N-{[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
2-シクロプロピル-2-[(フェニルカルバモイル)アミノ]ブタン酸、
2-シクロプロピル-2-{[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ブタン酸、
N-[(4-クロロフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、
2-{[(5-クロロチオフェン-3-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸、
N-[(4-ブロモフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、
N-[(4-ヨードフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、及び、
2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸からなる群から選ばれる、(3)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(26) N-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
N-{[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
N-[(4-クロロフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、
N-[(4-ブロモフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、
N-[(4-ヨードフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、
(2R)-2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸、
(2S)-2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸、及び
2-{[(5-クロロチオフェン-3-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸からなる群から選ばれる、(3)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(27) (3)~(26)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(28)銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折において、
面間隔dが7.51、7.33、6.67、6.15、5.32、 5.24、 4.98、 4.79、3.96、及び、 3.59オングストロームに特徴的なピークを示す、N-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリンの結晶、
面間隔が9.52、6.10、5.45、 5.29、 4.94、 4.89、4.75、3.80、3.48、及び、 3.44オングストロームに特徴的なピークを示す、N-{[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}-D-イソバリンの結晶、
面間隔が15.60、6.23、5.68、 5.34、5.20、 4.59、4.53、3.83、 3.37、及び、3.15オングストロームに特徴的なピークを示す、N-[(4-クロロフェニル)カルバモイル]-D-イソバリンの結晶、
面間隔が15.82、 6.50、6.25、 5.39、 4.67、 3.92、 3.86、3.59、3.39、及び、3.16オングストロームに特徴的なピークを示す、N-[(4-ブロモフェニル)カルバモイル]-D-イソバリンの結晶、
面間隔が16.92、 6.62、 4.99、4.44、 4.30、 4.18、 3.30、 3.21、 3.07、及び、3.02オングストロームに特徴的なピークを示す、N-[(4-ヨードフェニル)カルバモイル]-D-イソバリンの結晶、
面間隔が11.30、 8.35、 7.66、 5.64、 5.46、 5.22、 4.73、 4.50、 4.35、及び、4.02オングストロームに特徴的な主ピークを示す、(+)-2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸の結晶、
面間隔が15.66、11.62、 11.30、 8.35、 7.80、 6.84、 5.45、5.22、 4.5、及び、 4.02ングストロームに特徴的なピークを示す、(-)-2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸の結晶、および
面間隔が15.82、 9.42、 6.53、 5.85、 5.48、 5.24、 4.69、4.46、3.58、及び、 3.12オングストロームに特徴的なピークを示す、2-{[(5-クロロチオフェン-3-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸の結晶からなる群から選ばれる、(3)に記載の化合物の結晶、
(29) (28)に記載の化合物の結晶のいずれか1つを有効成分として含有する医薬組成物、
(30) 2-エチル-2-[(フェニルカルバモイル)アミノ]ブタン酸、
2-{[3-(クロロフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸、
2-{[4-(クロロフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸、
2-エチル-2-{[4-(フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ブタン酸、
2-エチル-2-{[3-(フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ブタン酸、
2-{[3-(シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸、
2-({[4-(シアノメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-2-エチルブタン酸、及び、
2-エチル-2-[(チオフェン-3-イルカルバモイル)アミノ]ブタン酸からなる群から選ばれる化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する(1)又は(2)に記載の医薬組成物、
(31) 医薬組成物が、トリプトファナーゼ阻害薬である、(1)、(2)、(27)、(29)又は(30)に記載の医薬組成物、
(32) 医薬組成物が、血中のインドキシル硫酸を低減するための医薬組成物である、(1)、(2)、(27)、(29)又は(30)に記載の医薬組成物、
(33) 医薬組成物が、腎機能の悪化を抑制するための医薬組成物である、(1)、(2)、(27)、(29)又は(30)に記載の医薬組成物、
(34) 医薬組成物が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための、(1)、(2)、(27)、(29)又は(30)に記載の医薬組成物、
(35) 医薬組成物が、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行を遅延させるための医薬組成物である、(1)、(2)、(27)、(29)又は(30)に記載の医薬組成物、
(36) 医薬組成物が、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化を抑制するための医薬組成物である、(1)、(2)、(27)、(29)又は(30)に記載の医薬組成物、
(37) (3)~(26)のいずれか1項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、(27)に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、血中のインドキシル硫酸の低減剤、
(38) (3)~(26)のいずれか1項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、(27)に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、
(39) (3)~(26)のいずれか1項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、(27)に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行遅延剤、
(40) (3)~(26)のいずれか1項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、(27)に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化抑制剤、
(41) 医薬組成物の製造のための、(3)~(26)のいずれか1項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、(27)に記載の化合物の結晶の使用、
(42) 血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための医薬組成物の製造のための、(41)に記載の使用、
(43) 慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行の遅延のための医薬組成物の製造のための、(41)に記載の使用、
(44) 腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化の抑制のための医薬組成物の製造のための、(41)に記載の使用、
(45) (3)~(26)のいずれか1項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、(27)に記載の化合物の結晶の有効量を、哺乳動物に投与することからなる、血中のインドキシル硫酸の低減方法、
(46) 哺乳動物が、ヒトである、(45)に記載の方法、
(47) (3)~(26)のいずれか1項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、(27)に記載の化合物の結晶の有効量を、哺乳動物に投与することからなる、疾患の予防若しくは治療のための方法、
(48) 哺乳動物が、ヒトである、(47)に記載の方法、
(49) 疾患が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患である、(47)又は(48)に記載の方法、
(50) 疾患の予防若しくは治療のための方法における使用のための、(3)~(26)のいずれか1項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、(27)に記載の化合物の結晶、及び、
(51) 疾患が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患である、(50)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
ジシクロプロピル({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)酢酸、
2-シクロプロピル-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)ブタン酸、
N-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
2-シクロプロピル-2-({[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)ブタン酸、
N-{[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
N-{[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
2-シクロプロピル-2-[(フェニルカルバモイル)アミノ]ブタン酸、
2-シクロプロピル-2-{[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ブタン酸、
N-[(4-クロロフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、
2-{[(5-クロロチオフェン-3-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸、
N-[(4-ブロモフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、
N-[(4-ヨードフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、及び、
2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸を挙げることができる。さらに好適な化合物の具体例としては、
N-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
N-{[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
N-[(4-クロロフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、
N-[(4-ブロモフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、
N-[(4-ヨードフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、
(2R)-2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸、
(2S)-2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸、及び
2-{[(5-クロロチオフェン-3-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸を挙げることができる。
N-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
N-{[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
N-[(4-クロロフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、
N-[(4-ブロモフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、
N-[(4-ヨードフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、
(+)-2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸、
(-)-2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸、及び
2-{[(5-クロロチオフェン-3-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸の結晶を挙げることができる。
さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折において、面間隔dが11.30、 8.35、 7.66、 5.64、 5.46、 5.22、 4.73、 4.50、 4.35、及び、4.02オングストロームに特徴的な主ピークを示す、(+)-2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸の結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射において、図7の粉末X線回折図を示す。
発明の化合物及びその薬理上許容される塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。
A法は、本発明化合物(I)を製造する方法である。
本工程は、化合物(II)を、塩基の存在下、化合物(III)と反応させて、本発明化合物(I)を製造する工程である。
B法は、A法で使用される化合物(II)を製造する方法である。
本工程は、化合物(IV)を、塩基の存在下、又は、非存在下、ホスゲン、トリホスゲン等と反応させてイソシアネート化する工程である。
化合物(V)のカルボン酸を、塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドと反応させてアシルアジド化してから、熱分解により化合物(III)を製造する工程である。
C法は、本発明の化合物(I)を製造する方法であり、A法の別法である。
(C-1工程)ウレアを形成する工程
本工程は、化合物(II)を、カルボン酸部分が保護された化合物(VI)と反応させて、化合物(VII)を得る工程である。
本工程は、化合物(VII)のエステル基を塩基の存在下、溶媒中で加水分解して、本発明化合物(I)を得る工程である。
D法は、C法で使用される化合物(VI)に相当する化合物を製造する方法である。
(D工程)脱保護基化工程
本工程は、通常のアミノ基の脱保護の条件で反応を行い、化合物(VI)を得る工程である。
E法は、本発明化合物(I-a)を製造する方法であり、A法、C法の別法である。原料化合物(IX)のベンゼン環の4位の置換基が臭素原子である場合、E-1工程、E-2工程、E-3工程、E-4工程のような工程を経て置換することによって、C3-C5飽和環状アミノ基、ハロゲノC3-C5飽和環状アミノ基又はジ(C1-C3アルキル)アミノ基のような基を導入することができる。
(E-1工程)ウレアを形成する工程
本工程は、C法C-1工程と同様の条件により、製造を行う工程である。
(E-2工程)環化体を形成する工程
本工程は、化合物(X)を塩基の存在下、分子内で環化させて、化合物(XI)を得る工程である。
(E-3工程)カップリング反応により化合物(XIII)を製造する工程
本工程は、化合物(XI)と化合物(XII)から、Buchwald-Hartwig Cross-Coupling反応により、化合物(XIII)を製造する工程である。
本工程は、化合物(XIII)を塩基の存在下、溶媒中で加水分解して、本発明化合物(I-a)を得る工程である。
F法は、本発明化合物(I-b)を製造する方法であり、A法、C法の別法である。原料化合物(IX)のベンゼン環の4位の置換基が臭素原子である場合、E-1工程、E-2工程、F-1工程、F-2工程のような工程を経て置換することによって、フェニル基又はハロゲノフェニル基のような基を導入することができる。
本工程は、化合物(XI)と化合物(XIV)から、鈴木-宮浦Cross-Coupling反応により、化合物(XV)を製造する工程である。
E法E-4工程と同様の条件により、製造を行う工程である。
2-エチル-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)ブタン酸
1H-NMR (500MHz, DMSO-D6) δ: 13.02 (1H, br s), 9.11 (1H, s), 7.44-7.41 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.37 (1H, s), 2.25-2.17 (2H, m), 1.73-1.65 (2H, m), 0.71 (6H, t, J = 7.3 Hz).
MS m/z: 335 (M+H)+。
2-シクロプロピル-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)プロパン酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.29 (1H, br s), 8.70 (1H, s), 7.42-7.38 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.39 (1H, s), 1.25 (3H, s), 1.25-1.17 (1H, m), 0.44-0.34 (4H, m).
MS m/z: 333 (M+H)+。
2-メチル-N-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}ロイシン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ : 12.93 (1H, br s), 9.00 (1H, s), 7.46-7.41 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.52 (1H, s), 2.08 (1H, dd, J = 13.3, 4.7 Hz), 1.66-1.56 (2H, m), 1.47 (3H, s), 0.86 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS m/z: 349 (M+H)+。
(-)-N-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.66 (1H, br s), 8.87 (1H, s), 7.48-7.44 (2H, m), 7.23-7.22 (2H, m), 6.47 (1H, s), 2.01-1.92 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 1.45 (3H, s), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 321 (M+H)+.
[α]D 25 -8.12 ° (c 0.5, Methanol)。
ジシクロプロピル({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)酢酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.23 (1H, br s), 8.69 (1H, s), 7.41-7.37 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.12 (1H, s), 1.26-1.19 (2H, m), 0.45-0.30 (8H, m).
MS m/z: 359 (M+H)+。
2-エチル-N-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}ノルバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.05 (1H, br s), 9.10 (1H, s), 7.45-7.39 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.38 (1H, s), 2.26-2.14 (2H, m), 1.71-1.58 (2H, m), 1.27-1.18 (1H, m), 1.07-0.97 (1H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.69 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 349 (M+H)+。
2-シクロプロピル-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)ブタン酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.74 (1H, br s), 8.93 (1H, s), 7.42-7.38 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.18 (1H, s), 2.25-2.16 (1H, m), 1.98-1.90 (1H, m), 1.30-1.23 (1H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.42-0.27 (4H, m).
MS m/z: 347 (M+H)+。
(-)-N-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.65 (1H, br s), 8.75 (1H, s), 7.43-7.40 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 74.7 Hz), 7.10-7.06 (2H, m), 6.44 (1H, s), 2.03-1.94 (1H, m), 1.83-1.74 (1H, m), 1.47 (3H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 303 (M+H)+.
[α]D 25 -7.89 ° (c 1.0, Methanol)。
2-({[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)-2-エチルブタン酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.97 (1H, br s), 8.94 (1H, s), 7.37-7.32 (2H, m), 7.03 (1H, t, J = 74.7 Hz), 7.02-6.97 (2H, m), 6.84 (1H, s), 2.23-2.15 (2H, m), 1.72-1.63 (2H, m), 0.70 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 317 (M+H)+。
ジシクロプロピル({[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)酢酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.55 (1H, s), 7.34-7.30 (2H, m), 7.04 (1H, t, J = 74.7 Hz), 7.02-6.98 (2H, m), 6.05 (1H, s), 1.25-1.18 (2H, m), 0.44-0.30 (8H, m).
MS m/z: 341 (M+H)+。
2-シクロプロピル-2-({[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)ブタン酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.70 (1H, br s), 8.79 (1H, s), 7.35-7.31 (2H, m), 7.04 (1H, t, J = 74.7 Hz), 7.02-6.98 (2H, m), 6.12 (1H, s), 2.24-2.15 (1H, m), 1.98-1.89 (1H, m), 1.30-1.23 (1H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.42-0.27 (4H, m).
MS m/z: 329 (M+H)+。
2-エチル-({[4-(フルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)ブタン酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.02 (1H, br s), 8.86 (1H, s), 7.34-7.30 (2H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 6.29 (1H, s), 5.75 (2H, d, J = 55.1 Hz), 2.26-2.17 (2H, m), 1.77-1.65 (2H, m), 0.72 (6H, t, J = 7.2 Hz).
MS m/z: 299 (M+H)+。
N-{[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.66 (1H, s), 7.32-7.30 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.38 (1H, s), 3.48 (2H, q, J = 11.6 Hz), 1.95-1.86 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.40 (3H, s), 0.76 (3H, t, J = 7.6 Hz).
MS m/z: 319 (M+H)+。
2-エチル-2-[({4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}カルバモイル)アミノ]ブタン酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.08 (1H, br s), 9.31 (1H, s), 7.53-7.46 (4H, m), 6.48 (1H, s), 2.25-2.16 (2H, m), 1.73-1.64 (2H, m), 0.70 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 351 (M+H)+。
(-)-N-{[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}-D-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.65 (1H, br s), 8.91 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J = 13.5, 2.5 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, t, J = 73.5 Hz), 6.96 (1H, dq, J = 8.9, 1.2 Hz), 6.47 (1H, s), 1.96-1.87 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.40 (3H, s), 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 321 (M+H)+.
[α]D 25-8.82 ° (c 1.0, Methanol)。
2-({[4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル]カルバモイル}アミノ)-2-エチルブタン酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.87 (1H, br s), 8.76 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.07 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.14 (1H, t, J = 74.1 Hz), 7.14-7.10 (1H, m), 6.92-6.90 (1H, m), 6.87 (1H, s), 2.20-2.11 (2H, m), 1.76-1.67 (2H, m), 0.73 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 335 (M+H)+。
N-{[4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル]カルバモイル}-D-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.50 (1H, br s), 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.08 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.14 (1H, t, J = 74.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 12.1, 2.7 Hz), 6.93-6.90 (1H, m), 6.88 (1H, s), 1.89-1.82 (1H, m), 1.78-1.69 (1H, m), 1.41 (3H, s), 0.80 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 321 (M+H)+。
N-{[3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリン
ベンジル D-イソバリネート
ベンジル N-(tert-ブトキシカルボニル)-D-イソバリネート(CAS Registry Number: 141345-74-6,Journal of the American Chemical Society, 1992, 114, 4095-4106)(1.98g,6.43mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(4.92mL,64.3mmol)を加えて、室温で50分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して、標記化合物1.25g(94%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.27 (5H, m), 5.11 (2H, s), 1.76-1.73 (1H, m), 1.60-1.54 (1H, m), 1.30 (3H, s), 0.80 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
ベンジル N-{[3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリネート
3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)アニリン(200mg,1.03mmol)及びトリエチルアミン(346μL,2.48mmol)のトルエン(5.17mL)溶液に、トリホスゲン(159mg,0.54mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。トルエンで不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、2-クロロ-1-(ジフルオロメトキシ)-4-イソシアネートベンゼンを茶色オイルの粗生成物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.32-7.31 (5H, m), 7.09-7.07 (2H, m), 6.42 (1H, t, J = 73.7 Hz), 6.36 (1H, br s), 5.42 (1H, br s), 5.19 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.26-2.17 (1H, m), 1.89-1.80 (1H, m), 1.61 (3H, s), 0.76 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
N-{[3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリン
実施例18bで得られたベンジル N-{[3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリネート(390mg,0.91mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン(1:1,20mL)溶液に、1Nの水酸化ナトリウム溶液(9.14mL,9.14mmol)を加え、50℃で2.5時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。減圧濃縮し、酢酸エチル及び水を加え、有機層と水層を分離後、水層を2Nの塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル=1/10-1/1(V/V)]で精製して、標記化合物80mg(26%)を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.67 (1H, br s), 8.97 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.29-6.90 (3H, m), 6.54 (1H, s), 1.97-1.88 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.40 (3H, s), 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 337, 339 (M+H)+。
N-{[3-シアノ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.74 (1H, br s), 9.48 (1H, br s), 8.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 9.2, 1.4 Hz), 6.84 (1H, br s), 2.00-1.91 (1H, m), 1.77-1.68 (1H, m), 1.40 (3H, s), 0.73 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
2-エチル-2-({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ブタン酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.13 (1H, br s), 9.36 (1H, s), 7.56 (4H, s), 6.51 (1H, s), 2.30-2.21 (2H, m), 1.77-1.68 (2H, m), 0.74 (6H, t, J = 7.6 Hz).
MS m/z: 319 (M+H)+。
ジシクロプロピル[(フェニルカルバモイル)アミノ]酢酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.18 (1H, br s), 8.46 (1H, s), 7.29-7.27 (2H, m), 7.19-7.14 (2H, m), 6.86-6.82 (1H, m), 6.04 (1H, s), 1.25-1.18 (2H, m), 0.43-0.30 (8H, m).
MS m/z: 275 (M+H)+。
2-シクロプロピル-2-[(フェニルカルバモイル)アミノ]ブタン酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.66 (1H, br s), 8.70 (1H, s), 7.31-7.28 (2H, m), 7.18-7.14 (2H, m), 6.86-6.81 (1H, m), 6.11 (1H, s), 2.23-2.14 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.30-1.23 (1H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.42-0.27 (4H, m).
MS m/z: 263 (M+H)+。
2-シクロプロピル-2-{[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ブタン酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.68 (1H, br s), 8.74 (1H, s), 7.33-7.28 (2H, m), 7.04-6.97 (2H, m), 6.09 (1H, s), 2.24-2.15 (1H, m), 1.98-1.89 (1H, m), 1.30-1.23 (1H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.42-0.27 (4H, m).
MS m/z: 281 (M+H)+。
N-[(3-フルオロフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.60 (1H, br s), 8.84 (1H, s), 7.40-7.36 (1H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 6.94-6.91 (1H, m), 6.68-6.62 (1H, m), 6.44 (1H, s), 1.96-1.87 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.41 (3H, s), 0.76 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 255 (M+H)+。
(-)-N-[(4-クロロフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.56 (1H, br s), 8.74 (1H, s), 7.36-7.32 (2H, m), 7.23-7.19 (2H, m), 6.39 (1H, s), 1.96-1.87 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.40 (3H, s), 0.76 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 271, 273 (M+H)+.
[α]D 25-9.95 ° (c 1.0, Methanol)。
N-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.61 (1H, br s), 8.82 (1H, s), 7.62 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.08-7.05 (1H, m), 6.90-6.87 (1H, m), 6.44 (1H, s), 1.96-1.87 (1H, m), 1.77-1.68 (1H, m), 1.40 (3H, s), 0.76 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 271, 273 (M+H)+。
2-{[(5-クロロチオフェン-3-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸
ベンジル 2-{[(5-クロロチオフェン-3-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸
5-クロロチオフェン-3-カルボン酸(CAS Registry Number: 36157-42-3)(250mg,1.54mmol)及びトリエチルアミン(298μL,2.15mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド(508mg,1.85mmol)を加え、室温で7分間攪拌後、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)を加え、室温で80分間攪拌した。ベンジル 2-アミノ-2-エチルブタン酸(CAS Registry Number: 1413936-87-4,Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2012, 8, 1265-1270)(408mg,1.85mmol)を加え、70℃で4.5時間攪拌した。室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1-3/1(V/V)]で精製して、標記化合物162mg(28%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.30 (5H, m), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.40 (1H, s), 5.64 (1H, s), 5.16 (2H, s), 2.46-2.37 (2H, m), 1.85-1.76 (2H, m), 0.70 (6H, t, J = 7.4 Hz)。
2-{[(5-クロロチオフェン-3-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸
実施例27aで得られたベンジル 2-{[(5-クロロチオフェン-3-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸(160mg,0.42mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に、1Nの水酸化ナトリウム溶液(4.20mL,4.20mmol)を加え、室温で一晩攪拌後、50-60℃で10時間攪拌した。減圧濃縮し、ジエチルエーテル及び水を加え、有機層と水層を分離後した。水層を2Nの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びn-ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物106mg(87%)を白色固体として得た。得られた白色固体は結晶であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.02 (1H, s), 9.18 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.28 (1H, s), 2.22-2.13 (2H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 1.05 (6H, t, J = 7.0 Hz).
MS m/z: 291, 293 (M+H)+。
2-{[(5-クロロチオフェン-2-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸
ベンジル 2-{[(5-クロロチオフェン-2-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸
5-クロロチオフェン-2-カルボン酸(CAS Registry Number: 24065-33-6)(200mg,1.23mmol)及びトリエチルアミン(239μL,1.72mmol)のトルエン(4.9mL)溶液に、0℃でジフェニルホスホリルアジド(406mg,1.48mmol)を加え、室温で30分間攪拌し、ベンジル 2-アミノ-2-エチルブタン酸(CAS Registry Number: 1413936-87-4)(Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2012, 8, 1265-1270)(272mg,1.23mmol)を加え、80℃で3.5時間攪拌した。室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1-2/1(V/V)]で精製して、標記化合物342mg(73%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.27 (5H, m), 6.86 (1H, br s), 6.63 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.33 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.87 (1H, s), 5.14 (2H, s), 2.47-2.38 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 0.68 (6H, t, J = 7.4 Hz)。
2-{[(5-クロロチオフェン-2-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸
実施例28aで得られたベンジル 2-{[(5-クロロチオフェン-2-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸(50mg,0.13mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン(2:1,3mL)溶液に、1Nの水酸化ナトリウム溶液(1.05mL,1.05mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。減圧濃縮し、酢酸エチル及び水を加え、有機層と水層を分離した。水層を2Nの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びn-ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物7mg(18%)を黒色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.15 (1H, br s), 10.01 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.47 (1H, s), 6.11 (1H, d, J = 4.3 Hz), 2.21-2.12 (2H, m), 1.71-1.63 (2H, m), 0.68 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 291, 293 (M+H)+。
N-[(3,4-ジクロロフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.75 (1H, br s), 9.03 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.58 (1H, s), 2.04-1.95 (1H, m), 1.83-1.74 (1H, m), 1.48 (3H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 305, 307 (M+H)+。
(-)-N-[(4-ブロモフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.69 (1H, s), 8.83 (1H, s), 7.42-7.35 (4H, m), 6.49 (1H, s), 2.03-1.94 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m), 1.47 (3H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 315, 317 (M+H)+.
[α]D 25-8.70 ° (c 1.0, Methanol)。
(-)-N-[(4-ヨードフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.60 (1H, br s), 8.73 (1H, s), 7.50-7.46 (2H, m), 7.19-7.15 (2H, m), 6.41 (1H, s), 1.95-1.86 (1H, m), 1.75-1.66 (1H, m), 1.39 (3H, s), 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 363 (M+H)+.
[α]D 25-8.04 ° (c 1.0, Methanol)。
2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.79 (1H, s), 9.10 (1H, s), 7.88 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, dq, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 7.6, 1.4 Hz), 6.30 (1H, s), 2.26-2.17 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.31-1.24 (1H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.43-0.29 (4H, m).
MS m/z: 288 (M+H)+。
(+)-2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸及び(-)-2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸
カラム:Acyon SFC CSP Amylose-c(5μm)250x4.6mmI.D.
溶離液:CO2/エタノール(75/25)
流量:3.0mL/min
温度:35℃
背圧:13.8MPa(2000psi)
背圧:10MPa
検出:UV(220nm)
注入量:5μL(1.0mg/mL)。
カラム:Amylose-C(5μm)250x30mmI.D.
溶離液:CO2/エタノール(75/25)
流量:120mL/分
温度:25℃
背圧:10MPa。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.79 (1H, s), 9.10 (1H, s), 7.88 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, dq, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 7.6, 1.4 Hz), 6.30 (1H, s), 2.26-2.17 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.31-1.24 (1H, m), 0.77 (3H, t, J= 7.4 Hz), 0.43-0.29 (4H, m).
MS m/z: 288 (M+H)+.
[α]D 25+25.81 ° (c 0.5, Methanol)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.79 (1H, s), 9.10 (1H, s), 7.88 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, dq, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 7.6, 1.4 Hz), 6.30 (1H, s), 2.26-2.17 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.31-1.24 (1H, m), 0.77 (3H, t, J= 7.4 Hz), 0.43-0.29 (4H, m).
MS m/z: 288 (M+H)+.
[α]D 25-25.46 ° (c 0.5, Methanol)。
{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}(ジシクロプロピル)酢酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.83 (1H, s), 7.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.47-7.43 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 7.4, 1.4 Hz), 6.24 (1H, s), 1.26-1.19 (2H, m), 0.45-0.31 (8H, m).
MS m/z: 300 (M+H)+。
{[(4-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}(ジシクロプロピル)酢酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.33 (1H, s), 9.02 (1H, s), 7.66-7.63 (2H, m), 7.50-7.47 (2H, m), 6.31 (1H, s), 1.29-1.21 (2H, m), 0.48-0.33 (8H, m).
MS m/z: 300 (M+H)+。
2-{[(3-シアノ-5-フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.14 (1H, br s), 9.49 (1H, s), 7.57-7.52 (2H, m), 7.30-7.27 (1H, m), 6.56 (1H, s), 2.24-2.15 (2H, m), 1.73-1.64 (2H, m), 0.70 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 294 (M+H)+。
2-{[(4-クロロ-3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.18 (1H, br s), 8.18 (1H, br s), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, br s), 2.14-2.06 (2H, m), 1.69-1.61 (2H, m), 0.66 (6H, t, J = 7.2 Hz).
MS m/z: 310, 312 (M+H)+。
({[4-(シアノメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)(ジシクロプロピル)酢酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.21 (1H, br s), 8.55 (1H, s), 7.32-7.30 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.07 (1H, s), 3.88 (2H, s), 1.25-1.18 (2H, m), 0.44-0.30 (8H, m).
MS m/z: 314 (M+H)+。
2-({[4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-2-エチルブタン酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.99 (1H, br s), 8.97 (1H, s), 7.35-7.31 (2H, m), 7.15-7.12 (2H, m), 6.33 (1H, s), 2.23-2.14 (2H, m), 1.72-1.61 (4H, m), 1.35 (2H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 0.70 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 316 (M+H)+。
2-({[4-(1-シアノエチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-2-エチルブタン酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.00 (1H, br s), 8.97 (1H, s), 7.36-7.33 (2H, m), 7.21-7.18 (2H, m), 6.34 (1H, s), 4.14 (1H, q, J = 7.3 Hz), 2.24-2.15 (2H, m), 1.72-1.63 (2H, m), 1.45 (3H, d, J = 7.4 Hz), 0.70 (6H, t, J = 7.2 Hz).
MS m/z: 304 (M+H)+。
2-[(ビフェニル-4-イルカルバモイル)アミノ]-2-エチルブタン酸
メチル 2-[(ビフェニル-4-イルカルバモイル)アミノ]-2-エチルブタン酸
4-イソシアネートビフェニル(CAS Registry Number: 92-95-5)(200mg,1.02mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.12mL)懸濁液に、メチル 2-アミノ-2-エチルブタン酸(CAS Registry Number: 70974-26-4)(223mg,1.54mmol)を加え、50℃で8時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1-1/1(V/V)]で精製して、標記化合物222mg(64%)を無色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.54-7.50 (4H, m), 7.41-7.34 (4H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 6.40 (1H, s), 5.74 (1H, s), 3.75 (3H, s), 2.53-2.43 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 0.77 (6H, t, J = 7.4 Hz)。
3-(ビフェニル-4-イル)-5,5-ジエチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
実施例41aで得られたメチル 2-[(ビフェニル-4-イルカルバモイル)アミノ]-2-エチルブタン酸(222mg,0.65mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン(2:3,5mL)懸濁液に、1Nの水酸化ナトリウム溶液(1.30mL,1.30mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。1Nの塩酸を加えて酸性にし、減圧濃縮した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣に、ジイソプロピルエーテルを加えて生じた固体を、ろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物183mg(91%)を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.65-7.62 (2H, m), 7.56-7.53 (2H, m), 7.44-7.40 (4H, m), 7.36-7.31 (1H, m), 5.19 (1H, br s), 2.02-1.93 (2H, m), 1.77-1.68 (2H, m), 0.97 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 309 (M+H)+。
2-[(ビフェニル-4-イルカルバモイル)アミノ]-2-エチルブタン酸
実施例41bで得られた3-(ビフェニル-4-イル)-5,5-ジエチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(180mg,0.58mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン(2:1,6mL)溶液に、5Nの水酸化ナトリウム溶液(1.17mL,5.84mmol)を加え、70℃で13時間攪拌した。室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチル及び水を加え、有機層と水層を分離した。水層を2Nの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物165mg(87%)を無色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.02 (1H, br s), 9.00 (1H, s), 7.58-7.56 (2H, m), 7.51-7.48 (2H, m), 7.44-7.37 (4H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 6.37 (1H, s), 2.29-2.17 (2H, m), 1.73-1.65 (2H, m), 0.72 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 327 (M+H)+。
2-エチル-2-{[(2’-フルオロビフェニル-4-イル)カルバモイル]アミノ}ブタン酸
3-(4-ブロモフェニル)-5,5-ジエチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
1-ブロモ-4-イソシアネートベンゼン(CAS Registry Number: 2493-02-9)(2.18g,11.0mmol)のテトラヒドロフラン(55mL)溶液に、メチル 2-アミノ-2-エチルブタン酸(CAS Registry Number: 70974-26-4)(2.40g,16.5mmol)を加え、70℃で5時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。メタノール(15mL)、5Nの水酸化ナトリウム溶液(4.40mL,22.0mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。2Nの塩酸で中和し、減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して生じた固体を、ろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物3.15g(92%)を無色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.57-7.53 (2H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 5.34 (1H, br s), 1.98-1.89 (2H, m), 1.75-1.66 (2H, m), 0.93 (6H, t, J = 7.4 Hz)。
5,5-ジエチル-3-(2’-フルオロビフェニル-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
実施例42aで得られた3-(4-ブロモフェニル)-5,5-ジエチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(59mg,0.19mmol)、(2-フルオロフェニル)ボロン酸(CAS Registry Number: 1993-03-9)(39.8mg,0.28mmol)のアセトニトリル/水(5:2,2.7mL)溶液に、炭酸カリウム(65.5mg,0.47mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11mg,0.01mmol)を加え、窒素雰囲気下、70℃で3時間攪拌した。室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1-1/2(V/V)]で精製して、標記化合物53mg(86%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.63-7.59 (2H, m), 7.46-7.38 (3H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 7.21-7.10 (2H, m), 5.22 (1H, br s), 2.02-1.93 (2H, m), 1.77-1.68 (2H, m), 0.97 (6H, t, J = 7.4 Hz)。
2-エチル-2-{[(2’-フルオロビフェニル-4-イル)カルバモイル]アミノ}ブタン酸
実施例42bで得られた5,5-ジエチル-3-(2’-フルオロビフェニル-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(53mg,0.16mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に、5Nの水酸化ナトリウム溶液(0.65mL,3.25mmol)を加え、70℃で12時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮し、ジエチルエーテル及び水を加え、有機層と水層を分離した。水層を2Nの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物46mg(82%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.04 (1H, br s), 9.05 (1H, s), 7.47-7.20 (8H, m), 6.38 (1H, s), 2.26-2.17 (2H, m), 1.74-1.65 (2H, m), 0.72 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 345 (M+H)+。
2-エチル-2-({[4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ブタン酸
2-エチル-2-({[4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ブタン酸
実施例42aで得られた3-(4-ブロモフェニル)-5,5-ジエチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(152mg,0.49mmol)、ピペリジン(135μL,1.37mmol)、 クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチルフェニル)]パラジウム(II) メチル-tert-ブチルエーテル付加物(CAS Registry Number: 1028206-60-1)(19.9mg,0.02mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(141mg,1.47mmol)及び2-ジシクロへキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(CAS Registry Number: 787618-22-8)(11.4mg,0.02mmol)の1,4-ジオキサン(4.88mL)懸濁液を、窒素雰囲気下、100℃で5時間攪拌した。室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1-1/2(V/V)]で精製して、標記化合物143mg(93%)を無色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.16-7.12 (2H, m), 6.94-6.90 (2H, m), 5.31 (1H, br s), 3.16-3.13 (4H, m), 1.97-1.88 (2H, m), 1.72-1.63 (6H, m), 1.57-1.51 (2H, m), 0.93 (6H, t, J = 7.4 Hz)。
2-エチル-2-({[4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ブタン酸
実施例43aで得られた2-エチル-2-({[4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ブタン酸(143mg,0.45mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に、5Nの水酸化ナトリウム溶液(907μL,4.53mmol)を加え、70℃で8.5時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル及び水を加え、有機層と水層を分離した。水層を2Nの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物119mg(79%)を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.90 (1H, br s), 8.56 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.16 (1H, s), 2.96-2.93 (4H, m), 2.22-2.13 (2H, m), 1.71-1.62 (2H, m), 1.60-1.54 (4H, m), 1.48-1.42 (2H, m), 0.70 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 334 (M+H)+。
2-({[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-2-エチルブタン酸
3-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5,5-ジエチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
実施例43aと同様の方法で、実施例42aで得られた3-(4-ブロモフェニル)-5,5-ジエチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(152mg,0.49mmol)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(CAS Registry Number: 163457-23-6)(196mg,1.37mmol)、 クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチルフェニル)]パラジウム(II) メチル-tert-ブチルエーテル付加物(CAS Registry Number: 1028206-60-1)(19.9mg,0.02mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(272mg,2.83mmol)及び2-ジシクロへキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(CAS Registry Number: 787618-22-8)(11.4mg,0.02mmol)から、標記化合物117mg(71%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.18-7.15 (2H, m), 6.57-6.54 (2H, m), 5.22 (1H, br s), 3.65 (2H, t, J = 13.3 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.52-2.41 (2H, m), 1.98-1.89 (2H, m), 1.73-1.64 (2H, m), 0.93 (6H, t, J = 7.4 Hz)。
2-({[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-2-エチルブタン酸
実施例43bと同様の方法で、実施例44aで得られた3-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5,5-ジエチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(117mg,0.35mmol)及び5Nの水酸化ナトリウム溶液(694μL,3.47mmol)から、標記化合物60mg(49%)を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.92 (1H, br s), 8.56 (1H, s), 7.23-7.19 (2H, m), 6.56-6.52 (2H, m), 6.18 (1H, s), 3.61 (2H, t, J = 13.7 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.57-2.45 (2H, m), 2.26-2.17 (2H, m), 1.75-1.66 (2H, m), 0.74 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 356 (M+H)+。
(+)-N-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-L-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.66 (1H, br s), 8.87 (1H, s), 7.48-7.44 (2H, m), 7.23-7.22 (2H, m), 6.47 (1H, s), 2.01-1.92 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 1.45 (3H, s), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 321 (M+H)+.
[α]D 25+8.67 ° (c 0.5, Methanol)。
(+)-N-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-L-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.65 (1H, br s), 8.75 (1H, s), 7.43-7.40 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 74.7 Hz), 7.10-7.06 (2H, m), 6.44 (1H, s), 2.03-1.94 (1H, m), 1.83-1.74 (1H, m), 1.47 (3H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 303 (M+H)+。
[α]D 25+8.11 ° (c 1.0, Methanol)。
(+)-N-{[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}-L-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.65 (1H, br s), 8.91 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J = 13.5, 2.5 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, t, J = 73.5 Hz), 6.96 (1H, dq, J = 8.9, 1.2 Hz), 6.47 (1H, s), 1.96-1.87 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.40 (3H, s), 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 321 (M+H)+.
[α]D 25+9.05 ° (c 1.0, Methanol)。
(+)-N-[(4-クロロフェニル)カルバモイル]-L-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.56 (1H, br s), 8.74 (1H, s), 7.36-7.32 (2H, m), 7.23-7.19 (2H, m), 6.39 (1H, s), 1.96-1.87 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.40 (3H, s), 0.76 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 271, 273 (M+H)+。
[α]D 25+9.26 ° (c 1.0, Methanol)。
(+)-N-[(4-ブロモフェニル)カルバモイル]-L-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.69 (1H, s), 8.83 (1H, s), 7.42-7.35 (4H, m), 6.49 (1H, s), 2.03-1.94 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m), 1.47 (3H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 315, 317 (M+H)+.
[α]D 25+9.10 ° (c 1.0, Methanol)。
(+)-N-[(4-ヨードフェニル)カルバモイル]-L-イソバリン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.60 (1H, br s), 8.73 (1H, s), 7.50-7.46 (2H, m), 7.19-7.15 (2H, m), 6.41 (1H, s), 1.95-1.86 (1H, m), 1.75-1.66 (1H, m), 1.39 (3H, s), 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 363 (M+H)+.
[α]D 25+8.52 ° (c 0.89, Methanol)。
乳酸脱水素酵素(LDH)を用いる方法によって、トリプトファナーゼ阻害活性を評価した。基質をL-トリプトファンとして、トリプトファナーゼと酵素反応させることで生じるピルビン酸をLDHと酵素反応させることで共役する反応時間依存的なNADH減少速度を分光光度計で測定した(Phillips-RS et al., Biochemistry, 23, 6228-6234 (1984))。トリプトファナーゼ存在下で試験化合物未添加時(DMSOのみ)の酵素阻害活性を対照とした。酵素は、Bacteroides tetaiotaomicronのトリプトファナーゼ(Genbank accession number: HC914434.1)を使用した。
化合物A:2-エチル-2-[(フェニルカルバモイル)アミノ]ブタン酸
トリプトファナーゼ阻害化合物の生菌からのインドール産生抑制効果を評価するためには以下のような操作によって行うことができる。
マウスにおけるトリプトファナーゼ阻害化合物の血漿中インドキシル硫酸濃度低下作用効果を評価するためには以下のような操作によって行うことができる。
標準二分式ハ-ドゼラチンカプセルの各々に、100mgの粉末状の実施例1の化合物、150mgのラクト-ス、50mgのセルロ-ス及び6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ-ブ油中に入れた、実施例2の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、100mgの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
常法に従って、100mgの実施例3の化合物、0.2mgのコロイド性二酸化珪素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶性セルロ-ス、11mgのデンプン及び98.8mgのラクト-スを用いて製造する。
5mL中に、100mgの微粉化した実施例4の化合物、100mgのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ-ス、5mgの安息香酸ナトリウム、1.0gのソルビト-ル溶液(日本薬局方)及び0.025mLのバニリンを含有するように製造する。
Claims (47)
- 一般式(I)
- 一般式(I)
- 一般式(I)
(B)Arは、式
(C)Arは、式
(D)Arは、式
- R2が、エチル基である、請求項4又は5に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R3が、水素原子、フッ素原子又はシアノ基である、請求項5又は6に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R4が、フッ素原子、塩素原子、2,2,2-トリフルオロエチル基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である、請求項5~7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1が、シクロプロピル基である、請求項9又は10に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R2が、エチル基又はシクロプロピル基である、請求項9~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R3が、水素原子であり、R4が、フッ素原子、シアノ基、シアノメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である、請求項10~12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R 1 が、シクロプロピル基である、請求項14に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R 2 が、エチル基又はシクロプロピル基である、請求項14に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1及びR2が、同一又は異なって、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基である、請求項17に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1及びR2が、エチル基とエチル基、又は、エチル基とプロピル基、である、請求項17に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1及びR2が、共にエチル基である、請求項17に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R3が、水素原子である、請求項17~20のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R4が、トリフルオロメチル基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、フェニル基又は2-フルオロフェニル基である、請求項17~20のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1及びR2が、共にエチル基である、請求項23に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R6が、塩素原子である、請求項23又は24に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- ジシクロプロピル({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)酢酸、
2-シクロプロピル-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)ブタン酸、
N-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
2-シクロプロピル-2-({[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)ブタン酸、
N-{[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
N-{[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
2-シクロプロピル-2-[(フェニルカルバモイル)アミノ]ブタン酸、
2-シクロプロピル-2-{[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ブタン酸、
N-[(4-クロロフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、
2-{[(5-クロロチオフェン-3-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸、及び、
2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸からなる群から選ばれる、請求項3に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 - N-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
N-{[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}-D-イソバリン、
N-[(4-クロロフェニル)カルバモイル]-D-イソバリン、
(2R)-2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸、
(2S)-2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸、及び
2-{[(5-クロロチオフェン-3-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸からなる群から選ばれる、請求項3に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項3~27のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血中のインドキシル硫酸を低減するための医薬組成物。
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折において、
面間隔dが7.51、7.33、6.67、6.15、5.32、 5.24、 4.98、 4.79、3.96、及び、 3.59オングストロームに特徴的なピークを示す、N-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}-D-イソバリンの結晶、
面間隔が9.52、6.10、5.45、 5.29、 4.94、 4.89、4.75、3.80、3.48、及び、 3.44オングストロームに特徴的なピークを示す、N-{[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル]カルバモイル}-D-イソバリンの結晶、
面間隔が15.60、6.23、5.68、 5.34、5.20、 4.59、4.53、3.83、 3.37、及び、3.15オングストロームに特徴的なピークを示す、N-[(4-クロロフェニル)カルバモイル]-D-イソバリンの結晶、
面間隔が11.30、 8.35、 7.66、 5.64、 5.46、 5.22、 4.73、 4.50、 4.35、及び、4.02オングストロームに特徴的な主ピークを示す、(+)-2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸の結晶、
面間隔が15.66、11.62、 11.30、 8.35、 7.80、 6.84、 5.45、5.22、 4.5、及び、 4.02ングストロームに特徴的なピークを示す、(-)-2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-シクロプロピルブタン酸の結晶、および
面間隔が15.82、 9.42、 6.53、 5.85、 5.48、 5.24、 4.69、4.46、3.58、及び、 3.12オングストロームに特徴的なピークを示す、2-{[(5-クロロチオフェン-3-イル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸の結晶からなる群から選ばれる、請求項3に記載の化合物の結晶。 - 請求項29に記載の化合物の結晶のいずれか1つを有効成分として含有する医薬組成物。
- 2-エチル-2-[(フェニルカルバモイル)アミノ]ブタン酸、
2-{[3-(クロロフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸、
2-{[4-(クロロフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸、
2-エチル-2-{[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ブタン酸、
2-エチル-2-{[(3-フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ブタン酸、
2-{[(3-シアノフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-エチルブタン酸、
2-({[4-(シアノメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-2-エチルブタン酸、及び、
2-エチル-2-[(チオフェン-3-イルカルバモイル)アミノ]ブタン酸からなる群から選ばれる化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - 医薬組成物が、トリプトファナーゼ阻害薬である、請求項1、2、28、30又は31に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、血中のインドキシル硫酸を低減するための医薬組成物である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、腎機能の悪化を抑制するための医薬組成物である、請求項1、2、28、30又は31に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための、請求項1、2、28、30又は31に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行を遅延させるための医薬組成物である、請求項1、2、28、30又は31に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化を抑制するための医薬組成物である、請求項1、2、28、30又は31に記載の医薬組成物。
- 請求項3~27のいずれか1項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、請求項29に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、血中のインドキシル硫酸の低減剤。
- 請求項3~27のいずれか1項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、請求項29に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤。
- 請求項3~27のいずれか1項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、請求項29に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行遅延剤。
- 請求項3~27のいずれか1項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、請求項29に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化抑制剤。
- 血中のインドキシル硫酸を低減するための医薬組成物の製造のための、請求項3~27のいずれか1項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、請求項29に記載の化合物の結晶の使用。
- 血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための医薬組成物の製造のための、請求項42に記載の使用。
- 慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行の遅延のための医薬組成物の製造のための、請求項42に記載の使用。
- 腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化の抑制のための医薬組成物の製造のための、請求項42に記載の使用。
- 疾患の予防若しくは治療のための方法における使用のための、請求項3~27のいずれか1項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、請求項29に記載の化合物の結晶。
- 疾患が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患である、請求項46に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
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