BRPI0719624A2 - Formas de estado sólido do ilaprazol racêmico - Google Patents

Description

"FORMAS DE ESTADO SÓLIDO DO ILAPRAZOL RACÊMICO"

Declaração de Prioridade

Este pedido reivindica o beneficio em conformidade com 35 U.S.C. § 119 (e) do Pedido Provisório norte-americano N- 60/877.608, depositado em 29 de dezembro de 2006 e do Pedido Provisório norte-americano N- 60/887.499, depositado em 31 de janeiro de 2007, ambos incorporados à esta por referência na totalidade.

Campo da Invenção

Esta invenção se refere ao ilaprazol, 2 [ [ 4 — metoxi-3-metil-2-piridinil) -metil] sulfinil] -5 - (lH-pirroil- 1-il) I H-Ben z imi da zo 1 , um benzimidazol substituído tendo um átomo quiral de enxofre. Mais particularmente, a invenção se refere a formas de estado sólido do ilaprazol racêmico. 0 ilaprazol é um inibidor de bomba de prótons, sendo útil para o tratamento de vários distúrbios gastrintestinais relacionados com ácido.

Histórico da Invenção

Desde a introdução no final dos anos 1980, os inibidores de bomba de prótons têm melhorado o tratamento de vários distúrbios gastrintestinais (GI) relacionados com ácido, incluindo a doença do refluxo esofagiano (DRE), a doença da úlcera péptica, a Sindrome de Zollinger-Ellison (ZES), as úlceras e a gastropatia induzida por medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs). A DRE incorpora três categorias de doenças: doença do refluxo não erosivo (NERD), esofagite erosiva e esôfago de Barret. A ZES é causada por um tumor secretor de gastrina do pâncreas que estimula as células secretoras de ácido do estômago em atividade máxima. Os inibidores de bomba de prótons também têm sido usados para tratar úlceras, como as duodenais, gástricas e as gástricas/duodenais associadas aos AINES.

Como medicamentos antissecretores, os

inibidores de bomba de prótons são atualmente a terapia recomendada de primeira linha, sendo vistos como mais efetivos que outros tratamentos. Em geral, os inibidores de bomba de prótons proporcionam melhor supressão ácida 10 gástrica com relação aos bloqueadores dos receptores H2 de histamina. Acredita-se que o uso dos inibidores de bomba de prótons por pacientes que sofrem de distúrbios gástricos relacionados com ácidos tenham geralmente levado a um aumento na qualidade de suas vidas, na 15 produtividade e no bem-estar geral.

Os inibidores de bomba de prótons também são usados para tratar manifestações extra-esofageanas de DRE (asma, rouquidão, tosse crônica, dor torácica não-cardiaca), e com antibióticos para a erradicação da Helicobacter pylori. As metas 20 do tratamento da DRE são triplas: imediato e prolongado controle dos sintomas, tratamento da mucosa esofagianas danificada e a prevenção das complicações relacionadas com a DRE (incluindo formação de estenose, esôfago de Barret, e/ou adenocarcinoma). A terapia farmacológica com os inibidores de bomba de prótons forma a 2 5 base dos tratamentos da DRE aguda e crônica. Os inibidores de bomba de prótons proporcionam alívio efetivo de sintomas e o tratamento da esofagite, assim como a remissão sustentada de longo prazo. Apesar de a eficácia terapêutica ser a missão primária de um agente terapêutico, a forma em estado sólido, assim como a forma salina e as propriedades exclusivas para uma forma particular de um candidato a medicamento, podem ser igualmente 5 importantes para seu desenvolvimento. Cada forma de estado sólido (cristalina ou amorfa) de um candidato a medicamento pode ter propriedades físicas e químicas diferentes, por exemplo, quanto à solubilidade, estabilidade ou à capacidade de ser reproduzido. Essas propriedades podem impactar a forma farmacêutica final, a 10 otimização dos processos de fabricação e absorção pelo corpo. Além disso, descobrir a forma mais adequada do desenvolvimento do medicamento pode reduzir o prazo e o custo deste desenvolvimento.

A obtenção de formas cristalinas, amorfas ou mesmo de outras formas não cristalinas substancialmente puras é 15 extremamente útil no desenvolvimento do medicamento. Permite uma melhor caracterização das propriedades físicas e químicas do candidato a medicamento, permitindo assim a identificação da forma ou formas com a combinação desejada de efeitos terapêuticos e de facilidade comparativa de fabricação. A forma cristalina de estado 20 sólido pode ter farmacologia mais favorável que a forma amorfa, ou pode ter o processo facilitado. Pode também possuir maior estabilidade de armazenagem.

As propriedades físicas de estado sólido de um candidato a medicamento também podem influenciar sua seleção como 25 princípio farmacêutico ativo e a escolha da forma de sua composição farmacêutica. Por exemplo, uma dessas propriedades físicas é a fluidez do sólido, antes e depois da moagem. A fluidez afeta a facilidade com que o material é manuseado durante o processamento para uma composição farmacêutica. Quando partículas do composto pulverizado não fluírem entre si facilmente, um especialista em formulação deverá levar em conta o fato para o desenvolvimento de uma formulação de comprimido ou cápsula, que 5 pode precisar do uso de glidantes, como o dióxido de silício coloidal, talco, amido ou do fosfato de cálcio tribásico. Outra importante propriedade de estado sólido de um composto farmacêutico é sua taxa de dissolução em fluido aquoso. A taxa de dissolução de um princípio ativo no fluido gastrintestinal de um paciente pode 10 ter conseqüências terapêuticas, já que tem impacto na taxa em que um princípio ativo de administração oral pode alcançar a corrente sanguínea do paciente.

Essas propriedades físicas práticas são influenciadas pelas propriedades da determinada forma de estado 15 sólido do composto, por exemplo, pela conformação e orientação das moléculas na unidade celular do composto cristalino. Uma forma cristalina tem geralmente características de comportamento térmico diferentes de uma forma amorfa não cristalina ou de outra forma polimórfica. O comportamento térmico é medido em laboratório por 20 meio de técnicas como o ponto de fusão capilar, análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria de varredura diferencial (DSC), podendo ser usadas, por exemplo, para distinguir algumas formas polimórficas de outras. Uma forma particular de estado sólido geralmente possui distintas propriedades cristalográficas e 25 espectroscópicas detectáveis por difração de raios X com técnica de pós (XRPD), cristalografia de raios X de cristal simples, NMR de estado sólido e espectrometria de infravermelho entre outras técnicas. Sumário da Invenção

A invenção se refere a formas de estado sólido do ilaprazol racêmico, 2 [ [ 4-me t oxi - 3-me t i 1 - 2-p i r i di ni 1 ) -

me ti1]sulfini1] -5- (1H-pirroi1-1-i1) IH-Benzimidazo1. A 5 invenção também se refere a uma composição farmacêutica para a inibição da secreção ácida gástrica que compreende uma forma cristalina do ilaprazol racêmico de acordo com a invenção em uma quantidade efetiva para inibir a secreção ácida gástrica e um veículo farmaceuticamente aceitável. A 10 invenção também provê métodos de tratamento para vários distúrbios gastrintestinais (GI) relacionados com ácidos, como os mencionados acima.

Breve Descrição dos Desenhos

A Fig. 1 é uma comparação dos padrões XRPD das formas cristalinas do ilaprazol racêmico.

A Fig. 2 é uma comparação dos espectros 13C CP/MAS NMR de estado sólido das Formas cristalinas A, B, E e F do ilaprazol racêmico.

A Fig. 3 é uma comparação dos espectros IV das formas cristalinas do ilaprazol racêmico.

A Fig. 4 é uma comparação dos espectros Raman das Formas cristalinas A, B e I do ilaprazol racêmico.

A Fig. 5 é o padrão XRPD do ilaprazol racêmico,

Forma A.

A Fig. 6 é o termograma TGA do ilaprazol

racêmico, Forma A.

A Fig. 7 é o termograma DSC do ilaprazol racêmico, Forma A. A Fig. 8 é o espectro NMR protônico do ilaprazol racêmico, Forma A.

A Fig. 9 é o espectro 13C CP/MAS ssNMR de estado sólido do ilaprazol racêmico, Forma A.

A Fig . 10 é o espectro IV do ilaprazol racêmico, Forma A. A Fig . 11 é o espectro RAMAN do ilaprazol racêmico, Forma A. A Fig . 12 é a isoterma DVS do ilaprazol racêmico, Forma A. A Fig . 13 é um desenho ORTEP do ilaprazol racêmico Forma A. Os átomos são representados por elipsóides térmicos anisotrópicos com 50 % de probabilidade. A Fig . 14 é o diagrama empacotado do ilaprazol racêmico Forma A, visto pelo eixo cristalográf ico a . A Fig . 15 é o diagrama empacotado do ilaprazol racêmi co Forma A vi StO pelo eixo cristalográfico b. A Fig . 16 é o diagrama empacotado do ilaprazol racêmi co Forma A vi StO pelo eixo cristalográfico c. A Fig. 17 é o padrão calculado de raios X com técnica de pós do ilaprazol racêmico Forma A com base nos dados de raios X de cristal simples.

A Fig. 18 é uma comparação do padrão calculado XRPD do ilaprazol racêmico Forma A com relação ao XRPD experimental do ilaprazol racêmico Forma A.

A Fig. 19 é o padrão XRPD do ilaprazol racêmico, Forma F. A Fig. 20 é o termograma TGA do ilaprazol racêmico, Forma F.

A Fig. 21 é o termograma DSC do ilaprazol racêmico, Forma F.

A Fig. 22 é o espectro NMR protônico do ilaprazol

racêmico, Forma F.

A Fig. 23 é o espectro 13C CP/MAS ssNMR de estado sólido do ilaprazol racêmico, Forma F.

A Fig. 24 é o espectro IV do ilaprazol racêmico,

Forma F.

A Fig. 25 é o espectro RAMAN do ilaprazol racêmico, Forma F.

A Fig. 26 é a isoterma DVS do ilaprazol racêmico,

Forma F.

A Fig. 27 é um desenho ORTEP do ilaprazol

racêmico Forma F. Os átomos são representados por elipsóides térmicos anisotrópicos com 50% de probabilidade.

A Fig. 28 é o diagrama empacotado do ilaprazol racêmico Forma F visto pelo eixo cristalográfico a.

A Fig. 29 é o diagrama empacotado do ilaprazol

racêmico Forma F visto pelo eixo cristalográfico b.

A Fig. 30 é o diagrama empacotado do ilaprazol racêmico Forma F visto pelo eixo cristalográfico c.

Fig. 31 Comparação do empacotamento ao longo

do eixo cristalográfico b para o ilaprazol racêmico Forma F (superior) e Forma A (inferior) . As camadas são ressaltadas por flechas que mostram a disposição alternante das camadas da estrutura do cristal Forma F. A Fig. 32 é o padrão calculado de raios X com técnica de pós do ilaprazol racêmico, Forma F.

A Fig. 33 é uma comparação do XRPD calculado do ilaprazol racêmico, Forma F (superior) com o XRPD experimental do ilaprazol racêmico, Forma F ( inferior) .

A Fig. 34 é o padrão XRPD do ilaprazol racêmico, Forma I.

A Fig. 35 é o termograma TGA do ilaprazol racêmico, Forma I.

A Fig. 36 é o termograma DSC do ilaprazol racêmico, Forma I.

A Fig. 37 é o espectro NMR protônico do ilaprazol racêmico, Forma I.

A Fig. 38 é o espectro IV do ilaprazol

racêmico, Forma I.

A Fig. 39 é o espectro RAMAN do ilaprazol racêmico, Forma I.

A Fig. 40 é a isoterma DVS do ilaprazol racêmico, Forma I.

A Fig. 41 é o padrão XRPD do ilaprazol racêmico, Forma B.

A Fig. 42 é o termograma TGA do ilaprazol racêmico, Forma B.

A Fig. 43 é o termograma DSC do ilaprazol

racêmico, Forma B.

A Fig. 44 é o espectro NMR protônico do ilaprazol racêmico, Forma B. A Fig. 45 é o espectro 13C CP/MAS ssNMR de estado sólida do ilaprazol, Forma B.

A Fig. 46 é o espectro IV do ilaprazol racêmico,

Forma B.

A Fig. 47 é o espectro RAMAN do ilaprazol

racêmico, Forma B.

A Fig. 48 é a isoterma DVS do ilaprazol racêmico,

Forma B.

A Fig. 49 é o padrão XRPD do ilaprazol racêmico,

Forma E.

A Fig. 50 é o termograma TGA do ilaprazol racêmico, Forma E.

A Fig. 51 é o termograma DSC do ilaprazol racêmico, Forma E.

A Fig. 52 é o espectro NMR protônico do ilaprazol

racêmico, Forma E.

A Fig. 53 é o espectro 13C CP/MAS ssNMR de estado sólida do ilaprazol racêmico, Forma E.

A Fig. 54 é o espectro IV do ilaprazol racêmico,

2 0 Forma E.

A Fig. 55 mostra o processo de fabricação de comprimidos para a preparação de uma composição farmacêutica de liberação retardada da invenção.

A Fig. 56 mostra a concentração plasmática

2 5 média com relação aos perfis de tempo do ilaprazol racêmico após a administração de uma dose oral única de 40 mg do ilaprazol como comprimidos de liberação retardada contendo as Formas A, B ou F. A Fig. 57 mostra os espectros 13C CP/MAS ssNMR de formulações de liberação retardada contendo 40 mg do ilaprazol racêmico, Formas A, BeF.

Descrição Detalhada da Invenção

O ilaprazol, 2 [ [ 4-me t ox i - 3-me t i 1 - 2 -

piridinil)-metil]sulfinil]-5-(lH-pirroil-l-il) IH-

Benzimidazol, é um benzimidazol substituído que atua como um inibidor de bomba de prótons. 0 ilaprazol inibe seletiva e irreversivelmente a secreção ácida gástrica por meio da 10 inibição do mecanismo da adenosina trifosfatase hidrogênio- potássio (H+K+-ATPase) (bomba de prótons). A inibição da bomba de prótons ocorre pela formação de ligações de dissulfeto covalente com cisteínas acessíveis na enzima. 0 ilaprazol tem duração prolongada de ação que persiste após 15 sua eliminação do plasma. Ver, por exemplo, as patentes norte-americanas N— 5.703.097 e 6.280.773, incorporadas à esta por referência.

0 ilaprazol tem a fórmula empírica Ci9H18N4O2S com peso molecular de 366,44 daltons. 0 ilaprazol é uma molécula quiral e tem a seguinte fórmula estrutural (I):

O-CH,,

O ilaprazol, como todos os inibidores de bomba de prótons, possui a característica exclusiva de um átomo quiral de enxofre, S*. Isto pode ser mostrado como segue com o par solitário de elétrons no átomo quiral de enxofre ocupando uma posição em cada estereoisômero, como mostrado abaixo:

o^X""r2

r

R

1

R2 SR

A confirmação absoluta do (-)-S-ilaprazol foi feita por meio da determinação da estrutura cristalina simples mostrada abaixo. Ver o Exemplo 7 do pedido copendente norte- americano Série N- 11/966.808 de Brackett et al. denominado, "Formas de Estado Sólido do ilaprazol Enantiopura" depositado em 28 de dezembro de 2007, incorporado à esta na totalidade.

Assim, seu enantiômero complementar é (+}-R- ilaprazol, como mostrado abaixo.

As moléculas quirais são bem conhecidas pelos químicos. As moléculas quirais existem em duas formas enantiomórficas que são imagens de espelho entre si. Da mesma maneira que as mãos esquerda e direita são imagens de espelho entre si e não podem ser superpostas uma na outra, os enantiômeros de moléculas quirais não podem ser superpostos. A única diferença 5 nas moléculas é a disposição dos grupos ligados ao centro quiral no espaço tridimensional. As propriedades físicas dos enantiômeros são idênticas entre si, à exceção da rotação do plano da luz polarizada. É esta rotação da luz polarizada que permite ao perito determinar se o material quiral é 10 enantiomericamente puro.

No estado sólido, os materiais enantioméricos puros (também conhecidos como materiais enantiopuros) são, por definição, compostos por um único enantiômero e podem ter propriedades muito diferentes quando comparados aos racematos. 15 Isto é particularmente verdade sob a forma cristalina. Os racematos podem cristalizar como um conglomerado (onde os dois enantiômeros formam cristais idênticos, de imagem espelhada que são o enantiômero puro), um composto racêmico (onde os dois enantiômeros coexistem e são incorporados em locais específicos do 20 cristal) ou uma solução sólida (onde os dois enantiômeros podem se localizar em locais randômicos dentro do cristal). O estado sólido pode se caracterizar por várias propriedades físicas, como solubilidade, ponto de fusão, difração de raios X utilizando a técnica de pós, NMR de estado sólido, Raman e espectroscopia IV.

As formas de estado sólido do ilaprazol racêmico

da invenção são indicadas como Formas A, B, E, F e I. Cada forma cristalina do ilaprazol racêmico da invenção está descrita nos Exemplos abaixo. As Figs. 1-4 são figuras de comparação mostrando os padrões XRPD, os espectros 13C CP/MAS NMR de estado sólido, os espectros IV e os espectros Raman das formas cristalinas do ilaprazol racêmico de acordo com a invenção. As diferentes formas cristalinas do ilaprazol racêmico podem ser identificadas ou 5 caracterizadas comparando seus respectivos espectros. Também podem ser vistas similaridades, como o pico XRPD comum em 15,8°2θ ± 0,2°2θ. Os espectros NMR para prótons são úteis para mostrar que cada forma do ilaprazol é quimicamente a mesma que o material de partida. São apresentados outros dados para cada forma cristalina 10 que pode ser usada para identificar cada forma nos Exemplos abaixo. Cada forma ora revelada possui vantagens em relação às demais formas, por exemplo, para uma determinada formulação ou processamento ou como um intermediário.

O termo "racêmico" ou "racemato," é definido como 15 uma mistura 1:1 dos dois enantiômeros do ilaprazol, independente do estado físico. Uma mistura racêmica do ilaprazol pode ser composta por cristais individuais, que podem ser de enantiômeros puros ou proporções dos enantiômeros R e S, como 90/10, 10/90, 86/14, 14/86, 70/30, 30/70, 50/50, assim como outras proporções 20 entre essas proporções, enquanto a composição enantiomérica a granel permanecer 1:1.

As formas do ilaprazol racêmico da invenção são substancialmente puras ou substancialmente isentas de outras formas cristalinas ou do ilaprazol racêmico amorfa e outras 25 impurezas. Nesse contexto, "substancialmente pura" significa que uma determinada forma do ilaprazol racêmico compreende menos que 15% de outra forma cristalina ou amorfa. A pureza é preferivelmente menos que 10%, mais preferivelmente menos que 5%, mais preferivelmente menos que 2%, mais preferivelmente menos que 1% e ainda mais preferivelmente menos que 0,5%. O termo "substancialmente pura " significa também que a forma do ilaprazol racêmico compreende menos que 3% de outras impurezas,

5 preferivelmente menos que 2%, mais preferivelmente menos que 1% e ainda mais preferivelmente menos que 0,5%.

O ilaprazol racêmico Forma A é a forma mais termodinamicamente estável dessas formas cristalinas. A Forma A é também a menos solúvel em soluções aquosas. Não é higroscópica. Um 10 estudo de biodisponibilidade humana das Formas A, BeF, descrito no Exemplo 9, mostrou que a Forma A é também a forma mais biodisponivel em humanos. Esta é uma combinação surpreendente e inesperada de características que faz com que o ilaprazol racêmico Forma A seja a forma preferida para as formas de dosagem sólida da 15 invenção.

O ilaprazol racêmico, Forma A cristaliza com o grupo de espaço monoclínico P2i, que não é centrossimétrico (isto é, não contém um centro de simetria). De forma surpreendente, números desiguais de isômeros ReS podem coexistir nessa 20 estrutura. Foram determinadas três estruturas Forma A de cristal simples. Apesar de não desejar ligar-se por teoria, acredita-se que um cristal individual de Forma A contém uma mistura aproximada de 70/30 (ou 30/70) dos isômeros R e S. A disposição dos isômeros parece desordenada e se manifesta nos dados cristalográficos como 25 duas posições atômicas para a ligação de oxigênio simples ao enxofre quiral do grupo sulfóxido. Acredita-se que cada posição de oxigênio represente um isômero, sendo parcialmente ocupada (ex. , uma posição é 70% R(S) ocupada e a outra é 30% S(R) ocupada). As estruturas foram determinadas para ambas as posições enantioméricas. Duas das estruturas previstas continham proporções enantioméricas de aproximadamente 70-30, enquanto outra tinha uma proporção de aproximadamente 28-72, sugerindo que esta 5 proporção é a preferida nessas condições. Entretanto, o material a granel é racêmico, como demonstrado por uma rotação líquida de 0o do plano da luz polarizada, indicando que o material a granel contém aproximadamente números iguais de cristais com proporções de 70% R/30% S e 30% R/70% S.

Foi feita a análise HPLC quiral em um cristal

simples da Forma A, para o qual a estrutura foi determinada. O resultado foi consistente com o enriquecimento enantiomérico de um isômero, considerando que a análise do material do ilaprazol racêmico a granel. Forma A foi consistente com uma mistura 15 racêmica 50/50. Quando cristalizado a partir da solução racêmica em temperatura ambiente, a Forma A pode ser caracterizada como uma solução sólida em que os cristais individuais podem conter uma mistura dos isômeros R e S. Este comportamento é similar ao descrito por um conglomerado, exceto pelo que um conglomerado é 20 composto por números iguais de cristais puro S e puro R.

Acredita-se que o ilaprazol racêmico Forma F seja uma forma de cristal cineticamente favorecido. Sob certas condições, por exemplo, de temperaturas, de composição de solventes aquosos mistos e gradientes de pH, a Forma F é mais 25 solúvel em solventes aquosos que a Forma A. São mostrados estudos de solubilidade no Exemplo 6. Como a Forma B, a Forma F é menos biodisponível que a Forma A. Esta também pode ser usada para preparar composições farmacêuticas de atuação mais prolongada. A Forma F tem a maior meia vida das Formas cristalinas A, BeF, que foram avaliadas no estudo de biodisponibilidade das Formas A, BeF, Exemplo 9. A Forma F é levemente higroscópica.

A Forma F cristaliza com o grupo de espaço centrossimétrico P22/n que deve conter um centro de simetria. Cada cristal deve conter um número igual de isômeros Re S. Assim, a Forma F é um cristal racêmico. A disposição dos isômeros dentro dessa estrutura é desordenada. Existem duas posições de átomos de oxigênio para a ligação de oxigênio ao enxofre quiral do grupo sulfóxido, cada qual parcialmente ocupado em uma proporção 86/14. À primeira vista isto parece similar à estrutura de Forma A, mas a presença de um centro de simetria no grupo de espaço da estrutura da Forma F indica que é racêmica. Portanto, os cristais individuais de Forma F devem conter um número igual de ambos enantiômeros. Na estrutura desordenada da Forma F, metade dos locais cristalográficos têm uma proporção enantiomérica ou de ocupação de aproximadamente 8 6/14 e a outra metade tem a proporção oposta de aproximadamente 14/86. A análise HPLC quiral e ótica confirma que ambos os cristais simples da Forma Feo material a granel são 2 0 racêmicos.

0 ilaprazol racêmico Forma B cristaliza em forma pura a partir de solventes apróticos, como a acetona ou o acetato etil/diclorometano. Isto conduz a uma vantagem de fabricação. Por exemplo, a Forma B pode ser usada para 25 purificar o ilaprazol. A Forma B é também uma forma cristalina estável, com boa estabilidade de longo prazo ou vida de prateleira. A Forma B é mais solúvel em solventes aquosos que a Forma A. 0 estudo de biodisponibilidade das Formas A, BeF, discutidos no Exemplo 9, mostraram que a Forma B tem maior meia vida que a Forma A, que pode ser usada com vantagem para a preparação de composições farmacêuticas de mais longa duração. A Forma B não é higroscópica.

As Formas B, E e I são formas cristalinas

racêmicas do ilaprazol, cujas estruturas cristalinas individuais não foram determinadas. Apesar de a composição enantiomérica da estrutura cristalina individual não ser conhecida, o HPLC quiral confirma que a composição a granel de cada uma dessas formas é 10 racêmica, isto é, contém uma mistura equimolar de cada enantiômero. Como mencionado acima, a difração de raios X com técnica de pós (XRPD) padroniza os espectros 13C CP/MAS NMR de estado sólido, os espectros IV, e os espectros Raman obtidos nessas formas mostram picos característicos que identificam cada forma. 15 Como mostrado nos Exemplos, as propriedades físicas das Formas A, B, F e I, como a temperatura de início de fusão e os perfis de sorção/dessorção de umidade também diferem, dependendo da forma em particular.

Composições e Métodos Farmacêuticos

O ilaprazol é útil na inibição da secreção ácida

gástrica, assim como para proporcionar efeitos gastrintestinais citoprotetores nos mamíferos, incluindo humanos. Em um sentido mais amplo, o ilaprazol pode ser usada na prevenção e no tratamento de doenças inflamatórias gastrintestinais em mamíferos, incluindo, 25 por exemplo, gastrite, úlcera gástrica e úlcera duodenal. Como mencionado acima, esses distúrbios GI incluem, por exemplo, a doença do refluxo esofagiano (DRE), a doença da úlcera péptica, a Síndrome de Zollinger-Ellison (ZES), as úlceras e a gastropatia induzida por medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs). 0 ilaprazol também pode ser usado para a prevenção e tratamento de outras doenças gastrintestinais, em que seja desejável o efeito anti-secretório citoprotetor e/ou gástrico, por 5 exemplo, em pacientes com gastrinomas, em pacientes com sangramento gastrintestinal agudo superior e em pacientes com história de consumo crônico e excessivo de álcool.

Os resultados de estudos clínicos de Fase 1 realizados com ilaprazol sugerem que, nas doses estudadas, a 10 supressão do ácido gástrico ocorre em um período de 24 horas. Nos estudos clínicos de Fase 2 realizados com ilaprazol, os resultados indicaram que o ilaprazol nas doses estudadas proporcionou alívio sintomático nos pacientes com distúrbios gástricos ácidos e promoveu rápida cura das úlceras gástricas e 15 duodenais relacionadas com ácido.

Assim, a invenção se refere a uma composição farmacêutica para a inibição da secreção ácida gástrica, compreendendo uma forma cristalina do ilaprazol racêmico de acordo com a invenção em uma quantidade efetiva para inibir a 20 secreção ácida gástrica e um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas são comentadas abaixo.

A invenção também se refere ao tratamento de várias doenças e distúrbios inflamatórios gastrintestinais (GI) relacionados com ácido como os mencionados acima e proporcionando 25 citoproteção gastrintestinal. A invenção provê um método para a inibição da secreção ácida gástrica pela administração a mamíferos de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico de acordo com a invenção, ou uma composição farmacêutica contendo-a, em quantidade suficiente para inibir a secreção ácida gástrica. A invenção também provê um método para proporcionar o tratamento de doenças inf lamatórias gastrintestinais em mamíferos, por meio da administração a mamíferos de uma forma cristalina do ilaprazol 5 racêmico de acordo com a invenção, ou de uma composição farmacêutica contendo-a, em quantidade suficiente para tratar a doença inflamatória gastrintestinal. A invenção ainda provê um método para proporcionar efeitos citoprotetores gastrintestinais em mamíferos pela administração de uma forma cristalina do 10 ilaprazol racêmico de acordo com a invenção, ou de uma composição farmacêutica contendo-a, em quantidade suficiente para prover efeitos gastrintestinais citoprotetores.

A invenção se refere a composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável, (também conhecido como excipiente farmaceuticamente aceitável). A composição farmacêutica também pode conter uma mistura da forma cristalina do ilaprazol racêmico. Como visto acima, as formas cristalinas do ilaprazol racêmico são úteis para o tratamento de vários distúrbios gastrintestinais (GI) relacionados com ácido. As composições farmacêuticas para o tratamento dessas doenças e distúrbios contêm uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico da invenção para inibir a secreção gástrica como indicado para o tratamento de um paciente com o distúrbio ou doença em particular.

Uma "quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico para inibir a secreção gástrica" (mencionado aqui referente às composições farmacêuticas) se refere a uma quantidade suficiente para inibir ou reduzir a secreção gástrica e assim a tratar, isto é, reduzir os efeitos, inibir ou prevenir vários distúrbios gastrintestinais (GI) relacionados com ácido e/ou proporcionar citoproteção gastrintestinal. A quantidade real necessária para o tratamento de qualquer paciente em particular dependerá da variedade de fatores, incluindo o distúrbio sendo tratado e sua severidade; da composição farmacêutica específica empregada; da idade, do peso corporal, da saúde em geral, sexo e dieta do paciente; do modo de administração; da ocasião da administração; da via de administração; e da taxa de excreção da forma cristalina do ilaprazol racêmico de acordo com a invenção; da duração do tratamento; de quaisquer medicamentos usados em combinação ou em coincidência com o composto específico empregado; e de outros fatores bem conhecidos na arte médica. Esses fatores são discutidos em Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155- 173 (2001), incorporado à esta por referência.

A absorção das formas cristalinas do ilaprazol racêmico pode ser alterada dependendo do momento em que o indivíduo consome o alimento em relação ao momento em que o medicamento é administrado. A taxa de absorção também pode depender do tipo de 25 dieta consumida, particularmente se a dieta tiver uma alta concentração de gorduras. Esses fatores, assim como outros conhecidos pelos técnicos no assunto que podem afetar a absorção dos inibidores de bomba de prótons podem, como conseqüência, influenciar a eficácia das formas cristalinas do ilaprazol racêmico na inibição da secreção ácida gástrica. Foi determinado que a absorção das formas cristalinas do ilaprazol racêmico pode ser retardada e a biodisponibilidade aumentada quando administrada 5 no estado alimentado ou aproximadamente em cinco minutos antes de uma refeição altamente gordurosa, em comparação com a administrada no estado em jejum. A administração das formas cristalinas do ilaprazol racêmico aproximadamente uma hora antes de uma refeição altamente gordurosa produz resultados similares aos observados 10 durante a administrarão no estado em jejum. Essas constatações são consistentes com estudos similares realizados com outras formulações em comprimidos de inibidores de bomba de prótons.

Uma composição farmacêutica da invenção pode ser qualquer forma farmacêutica que contenha e retenha a forma 15 cristalina do ilaprazol racêmico de acordo com a invenção. A composição farmacêutica pode ser, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, uma suspensão liquida, injetável, tópica ou transdérmica. Uma ampla apresentação de formulações adequadas (incluindo formulações de liberação controlada, por ex. , liberação retardada, 20 liberação sustentada/ampliada, etc.) pode ser encontrada no Pedido Publicado Norte-Americano N- 2006/013868, incorporado à presente por referência na totalidade. Para suspensões líquidas e injetáveis, devem ser formuladas de maneira que a forma cristalina do ilaprazol racêmico esteja presente na composição formulada.

Dependendo do tipo da composição farmacêutica, o

veículo farmaceuticamente aceitável pode ser escolhido entre uma combinação ou um dos veículos conhecidos na técnica. A escolha do veículo farmaceuticamente aceitável depende da forma farmacêutica e do método desejado de administração a ser usado. Para uma composição farmacêutica da invenção, isto é, uma que tenha uma forma cristalina do ilaprazol racêmico da invenção, deve ser escolhido um veículo que mantenha a forma cristalina do ilaprazol 5 racêmico da invenção. Em outras palavras, o veículo não deve alterar substancialmente a forma cristalina do ilaprazol racêmico da invenção. 0 veículo também não deve ser incompatível com uma forma cristalina do ilaprazol racêmico de acordo com a invenção, como pela produção de qualquer efeito biológico indesejável ou 10 então pela interação de maneira prejudicial com quaisquer dos demais componentes da composição farmacêutica.

As composições farmacêuticas da invenção são preferivelmente formuladas como formas farmacêuticas unitárias para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Uma 15 "forma farmacêutica unitária" se refere a uma unidade fisicamente discreta de agente terapêutico adequado para o paciente a ser tratado. Entretanto, deve ser compreendido que a dosagem diária total da forma cristalina do ilaprazol racêmico da invenção e de suas composições farmacêuticas de acordo com a invenção será 20 decidida pelo médico encarregado, dentro do escopo do bom julgamento médico.

Pode ser desejável administrar a dosagem em uma composição em que a forma cristalina do ilaprazol racêmico seja liberada da forma farmacêutica como uma primeira e uma segunda 25 dose, em que cada primeira e segunda dose contenham uma quantidade suficiente da forma cristalina do ilaprazol racêmico de maneira a elevar os níveis plasmáticos até uma concentração desejada. As formulações adequadas para tanto são reveladas no Pedido PCT Publicado N- WO 2006/009602, ora incorporado à esta em sua totalidade.

Como a forma cristalina do ilaprazol racêmico da invenção é mais facilmente mantida durante sua preparação, as formas farmacêuticas sólidas são preferidas para a composição farmacêutica da invenção. São particularmente preferidas as formas farmacêuticas sólidas para administração oral, que incluem cápsulas, comprimidos, pilulas, pós e grânulos. Nessas formas farmacêuticas sólidas, o princípio ativo é misturado a pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável inerte (também conhecido como excipiente farmaceuticamente aceitável) . A forma farmacêutica sólida pode, por exemplo, incluir um ou mais veículos/excipientes farmacêuticos conhecidos na técnica, incluindo: a) aditivos ou extensores como amidos, lactose, lactose monoidratada, sacarose, glicose, manitol, citrato de sódio, fosfato dicálcico e ácido silícico; b) ligantes como, por exemplo, carboximetilcelulose, celulose microcristalina, alginatos, gelatina,

polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia; c) umectantes como o glicerol; d) agentes desintegradores como o agar, carbonato de 20 cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, amido glicolato de sódio e carbonato de sódio; e) agentes para retardamento de dissolução como parafina; f) aceleradores de absorção como os compostos de amônio quaternário; g) agentes de umidificação como, por exemplo, álcool 25 cetílico e monoestearato de glicerol; h) absorventes como o caulim e o gesso bentonita; i) lubrificantes como o talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, hidróxido de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio; e j) glidantes como o dióxido de silício coloidal. As formas farmacêuticas sólidas também podem compreender agentes tamponadores. Podem, opcionalmente somente conter agentes opacificadores e também podem conter uma composição para a 5 liberação do(s) princípio(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), ora incorporado à presente em sua totalidade, revela vários veículos 10 usados para a formulação de composições farmacêuticas e técnicas conhecidas para sua preparação. As formas farmacêuticas sólidas das composições farmacêuticas da invenção também podem ser preparadas com revestimentos e proteções, como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de 15 formulação farmacêutica, incluindo formulações e revestimentos indicados para proporcionar a liberação prolongada do princípio farmacêutico ativo (API). Por exemplo, a Patente norte-americana N- 6.605.303, ora incorporada por ■ referência, descreve as formulações orais para liberação prolongada do inibidor de bomba 20 de prótons omeprazol. Assim, a forma farmacêutica sólida pode ser uma formulação de liberação estendida ou retardada. Uma formulação exemplar de comprimido de liberação retardada está descrita no Exemplo 8 abaixo.

Uma forma cristalina do ilaprazol racêmico da 2 5 invenção também pode estar sob uma forma sólida microencapsulada, com um ou mais veículos, como mencionado acima. As formas microencapsuladas de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico da invenção também podem ser usadas em cápsulas de gelatina de preenchimento macio ou duro, com veículos como a lactose ou açúcar leitoso, assim como em glicóis de polietileno com alto peso molecular e similares.

A invenção também fornece métodos para o tratamento dos distúrbios GI, como mencionado acima. As formas sólidas do ilaprazol racêmico e composições farmacêuticas que as contêm, de acordo com a invenção, são administradas usando qualquer quantidade, qualquer forma de composição farmacêutica e qualquer via de administração efetiva para o tratamento. Após a formulação com o adequado veículo farmaceuticamente aceitável na dosagem desejada, como conhecido pelos técnicos no assunto, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas oralmente a pessoas e a outros animais, de forma retal, parenteral, intravenosa, intracisternalmente, intravaginal, intraperitoneal, topicamente (como em pós, unguentos ou gotas), bucal, como spray oral ou nasal ou similar, dependendo do local e da severidade da condição sendo tratada. Como visto acima, ao administrar composições farmacêuticas da invenção por uma dessas vias, a composição farmacêutica contém ilaprazol racêmico em uma das formas cristalinas da invenção. A administração oral usando comprimidos ou cápsulas é geralmente preferida.

Em certas configurações, as formas cristalinas do ilaprazol racêmico de acordo com a invenção podem ser administradas em níveis de dosagem de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, 25 de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 2 5 mg/kg, ou de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado. Será visto que dosagens menores que 0,001 mg/kg ou maiores que 50 mg/kg (por exemplo, 50-100 mg/kg) podem ser administradas a um indivíduo. Para formulações de liberação estendida, a dosagem pode variar entre cerca de 5 mg a cerca de 80 mg, preferivelmente variando entre cerca de 10 mg a cerca de 50 mg 5 do ilaprazol, e mais preferivelmente variando entre cerca de 20 mg a cerca de 4 0 mg.

Exemplos

O Exemplo 1 descreve a preparação do ilaprazol. Os Exemplos 2-4 descrevem a preparação e a caracterização de três 10 formas cristalinas do ilaprazol do ilaprazol racêmico, Formas A, F e I. Essas formas de estado sólido foram caracterizadas por várias técnicas. Cada técnica segue descrita abaixo. O Exemplo 5 descreve os estudos de solubilidade do ilaprazol racêmico Formas AeF. Os Exemplos 6 e 7 descrevem a preparação e a caracterização de duas 15 outras formas cristalinas do ilaprazol racêmico, Formas B e E. O Exemplo 8 descreve as formulações de comprimidos com liberação retardada contendo ilaprazol racêmico Formas A, BeF. O Exemplo 9 descreve um estudo de biodisponibilidade humana com aqueles comprimidos de liberação retardada.

Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC):

Foram feitas análises em um calorímetro diferencial de varredura 2920 da TA Instrioments ou Q1000. O instrumento foi calibrado usando o índio como material de referência. A amostra foi colocada em um recipiente DSC de alumínio, sendo o peso registrado com acuidade. 25 A célula de amostra foi equilibrada a 25 0C e aquecida sob purga de nitrogênio em taxa de 10 °C/min ou de 40 °C/min, até a temperatura final de 350 °C. São identificadas taxas específicas de aquecimento e de configurações de recipientes na seção de comentários em cima de cada termograma individual. As configurações são definidas como a seguir: NC são recipientes não frisados e HSP são hermeticamente vedados.

Sorção/Dessorção Dinâmica de Vapor (DVS): Os 5 dados foram coletados em um sistema de balanceamento de umidade VTI SGA-100. Para as isotermas de sorção, foram usadas para análise uma faixa de sorção de 5 a 95% de umidade relativa (UR) e uma faixa de dessorção de 95 a 5% UR em incrementos de 10% UR. As amostras não foram secas antes da análise. Os critérios usados de 10 equilíbrio para a análise foram menos que 0,0100% de alteração de peso em 5 minutos com tempo máximo de equilíbrio de 3 horas se o critério de peso não fosse alcançado. Os dados não foram corrigidos para o teor de umidade inicial das amostras.

Espectroscopia IV: Foram obtidos os espectros infravermelhos em um espectrofotômetro infravermelho de transformada de Fourier Magna-IR 860® (Thermo Nicolet) equipado com uma fonte IV média/longe Ever-Glo, um divisor de feixe de brometo de potássio (KBr) de faixa estendida e um detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS). Foi usado um acessório (ATR) de refletância total atenuada (Thunderdome™, Thermo Spectra-Tech), com um cristal de germânio (Ge) para obtenção de dados. Os espectros representam 256 varreduras coadicionadas coletadas em uma resolução espectral de 4 cm"1. Foi obtido um conjunto de dados de fundo com um cristal limpo de Ge. Foram obtidos os espectros Log 1/R (R = refletância) por meio de uma proporção desses dois conjuntos de dados comparados. Foi feita a calibração de comprimento de onda usando poliestireno.

Análises 1H NMR de Estado de Solução: As amostras foram preparadas para espectroscopia 1H NMR em soluções de ~5-50 mg em cloreto deuterado de metileno, CD2Cl2- Os espectros foram obtidos em um espectrômetro INOVA-400. Os espectros foram obtidos com os parâmetros de aquisição da Tabela 1.

Tabela 1: Parâmetros de Aquisição 1H NMR

Solvente: CD2Cl2 (referência interna a 5,32 ppm)

Temperatura: Ambiente

Taxa de rotação [Spin rate]: 20 Hz

Seqüência de pulsos: s2pul

Relaxation delay: 5 segundos

Largura de pulso: 8,4 μsegundos, (90,0 graus).

Tempo de aquisição: 2,5 segundos

Largura espectral: 6400,0 Hz, (16,008 ppm)

Varreduras: 40

Pontos obtidos: 32.000

Processamento de dados:

Alargamento de linhas: 0,2 Hz

Tamanho FT: 131072

Análises itC CP/MAS NMR de Estado Sólido

(ssNMR): As amostras foram preparadas para espectroscopia NMR de

estado sólido pelo empacotamento em rotores de zircônia tipo

PENCIL de 4 mm. Os espectros foram obtidos em um espectrômetro

INOVA-400 usando polarização cruzada 1H (CPOs) e rotação do

ângulo mágico (MAS). Os parâmetros específicos de aquisição

estão listados na Tabela 2, com exceções listadas para os

diferentes exemplos:

Tabela 2: Parâmetros de Aquisição 13C ssNMR Referência Glicina (referência externa a 176,5 ppm) Temperatura: Ambiente Seqüência de pulso: xpolvtlrhol Relaxation delay: 10 segundos Largura de pulso: 2,2 ysegundos, (90 , 0 graus, 7 6,2 graus para a Forma E (Exemplo 7)) Tempo de aquisição: 0,030 segundos Largura espectral: 44994,4 Hz, (447,517 ppm) Varreduras: 100 para as Formas AeF (Exemplos 2 e 3) ; 200 com 2 varreduras falsas para a Forma B (Exemplo 6) ; 400 com 2 varreduras falsas para a Forma E (Exemplo 7)

Pontos adquiridos: 27000

Desacoplamento 1H: 400 MHz

Desacoplamento SPINAL-64

Tangente de Polarização Cruzada RAMP-CP em C13

Tempo de Contato: 5,0 msegundos

Taxa de giro: 12000 Hz Processamento de dados:

Predição linear para trás: 3 pontos

Ampliação de linha: 10,0 Hz

Tamanho FT: 32 7 8

Análise Termogravimétrica (TG) : Foram feitas análises em um analisador termogravimétrico da TA Instruments 2950. Os padrões de calibração foram níquel e Alumel™. Cada amostra foi colocada em um recipiente de alumínio para amostras e

inserida em um forno TG. As amostras foram iniciadas diretamente a partir do ambiente e então aquecidas em um fluxo de nitrogênio com uma taxa de aquecimento de 10°C/min, até a temperatura final de 350 ° C.

Espectroscopia Raman: Foram obtidos os espectros da Transformada de Fourier-Raman em um espectrômetro FT-Raman 960 5 (Theo Nicolet) . Este espectrômetro usa um comprimento de onda de excitação de 1064 nm. Foi usada aproximadamente 0,5 W de potência laser Nd:YV04 para irradiar a amostra. Os espectros Raman foram medidos com um detector de arseneto de gálio índio (InGaAs). As amostras foram preparadas para análise, colocando a amostra em um 10 capilar. Foi coletado um total de 256 varreduras de amostras entre 3600 - 100 cm”1 em uma resolução espectral de 4 cm"1, usando a apodização Happ-Genzel. Foi feita a calibração do comprimento de onda usando enxofre e ciclohexano.

Difração de raios X utilizando a técnica de pós (XRPD): Foram obtidos os padrões XRPD usando os dois difratômetros comentados abaixo.

Difratômetro Shimadzu XRD-6000: Foram feitas análises em um difratômetro Shimadzu XRD-6000 de raios X com técnica de pós usando radiação Cu Ka. 0 instrumento é equipado com um tubo longo 2 0 de raios X com foco fino. A voltagem e a amperagem do tubo foram fixadas em 40 kV e 40 mA, respectivamente. Os "divergence" e "scattering slits" foram fixados em Io e o "receiving slit" foi fixado em 0,15 mm. A radiação difratada foi detectada por um detector de cintilação NaI. Foi usada uma varredura contínua teta-dois teta a 25 3°/min (0,4 seg/0,02° etapa) de 2,5 a 40 °2θ. Foi analisado um padrão de silício para verificar o alinhamento do instrumento. As amostras foram preparadas para análise colocando-as em um suporte para amostras de alumínio/silício. Difratômetro Inel XRG-3000: Foram também feitas análises usando um difratômetro Inel XRG-3000, equipado com um detector curvado sensível a posição com uma faixa 2Θ de 120°. Foram coletados os dados de tempo real usando radiação Cu Ka,

iniciando em aproximadamente 4 °2Θ em uma resolução de 0,03 °2θ. A tensão e a amperagem de tubo foram ajustadas em 40 kV e 30 mA, respectivamente. As amostras foram testadas por 5 ou 15 minutos. Os padrões são mostrados a partir de 2,5 a 40°2θ para facilitar as comparações de padrão direto. As amostras foram preparadas para 10 análise, empacotando-as em capilares de vidro de paredes finas. Cada capilar foi montado em um cabeçote de goniômetro motorizado para permitir o giro do capilar durante a aquisição de dados. Foi feita a calibração do instrumento diariamente usando um padrão de referência de silício.

Métodos para a Coleta de Picos XRPD: Todos os

arquivos XRPD gerados a partir de um instrumento Inel foram convertidos para arquivo Shimadzu.raw usando a versão 3.0.4 do File Monkey. O arquivo Shimadzu.raw foi processado pelo software Shimadzu XRD-6000 versão 4 . 1 para encontrar automaticamente as 20 posições de pico. A "posição de pico" significa a intensidade máxima de um perfil de intensidade de pico. São mostrados os parâmetros usados na seleção de pico com cada conjunto de parâmetros dos dados. Foram usados os seguintes processos com o algoritmo Shimadzu XRD-6000 "Basic Process" versão 2.6: 1) a 25 suavização foi feita em todos os padrões; 2) o fundo foi subtraído para encontrar a intensidade líquida relativa dos picos; e 3) o pico Cu K alfa2 (comprimento de onda 1, 5444Ã) foi subtraído do padrão em 50% da intensidade de pico Cu K alfa (1, 5406Ã) para todos os padrões. Este método foi usado ao selecionar todos os picos, exceto a Forma E. Para a Forma E, os picos foram selecionados usando Match v 2.3.6 com parâmetros default.

Cada um dos picos XRPD da listagem de tabela para 5 cada forma mostra picos selecionados pelo método de obtenção de picos mostrado acima. As Tabelas de listagem de picos para cada Forma mostram picos visualmente presentes no difratograma. São identificados os picos que definem de maneira característica a forma particular. I/Io é a intensidade relativa.

Exemplo 1: Preparação do ilaprazol racêmico,

Forma A.

Foi carregada 3% NH4OH/ Acetonitrila (MeCN) (6,00 kg, 15,0 partes) em um frasco. Após ajustar a temperatura em 5°C (2-8°C), foi carregado ilaprazol (0,400 kg) e o teor agitado por 1 hora. A borra foi filtrada e o bolo de filtro lavado com 3% NH40H/MeCN (2 X 0, 400 kg, 2 x 1,00 parte) .

O bolo de filtro foi carregado no frasco, seguido por 0,5% NH4OH/EtOH (0,200 kg, 0,500 partes) e concentrado a 20- 25°C sob pressão reduzida, até a interrupção da destilação. 0,5% 20 NH4OH/EtOH (1,00 kg, 2,50 partes) foram carregadas no frasco, seguidas por cloreto de metileno (2,40 kg, 6,00 partes). A solução resultante foi concentrada a 20-25°C sob pressão reduzida até aproximadamente 1,0 L (2,50 volumes). Foi carregada 0,5% NH4OH/EtOH (1,20 kg, 3,00 partes) e a mistura foi concentrada em 25 um máximo de 20-25°C sob pressão reduzida até aproximadamente 1,2 L (3,00 volumes) . Foi carregada 0,5% NH4OH/EtOH (0, 200 kg, 0,500 parte) e o teor foi ajustado em 5°C (2-8°C) e agitado por 45 minutos. A borra foi filtrada e lavada com 0,5% NH4OH/EtOH (0,200 kg, 0,500 parte), EtOH (0,200 kg, 0,500 parte) e MTBE (2 x 0,200 kg, 2 x 0,500 parte) . O bolo de filtro foi seco por 2 horas, e depois seco a vácuo em temperatura máxima de 53 0C por 92 horas. Produção do ilaprazol racêmico, de Forma A: 0,338 kg (85%) . Tamanho de partículas: 206.

Exemplo 2: Preparação e a Caracterização do ilaprazol racêmico Forma A.

Foi filtrada uma solução saturada do ilaprazol em acetona e trietilamina em um filtro de nylon para um frasco de vidro. O frasco aberto foi então exposto ao vapor de hexanos dentro de uma câmara fechada. A amostra foi deixada para equilibrar em temperatura e umidade ambientes.

Foi determinado que os cristais, recuperados por decantação, têm uma morfologia de agulhas e placas aglomeradas com birrefringência e identificadas como ilaprazol racêmico Forma A.

Foi obtido o padrão XRPD do ilaprazol racêmico Forma A usando um difratômetro de raios X com técnica de pós Shimadzu XRD-6000, como descrito acima. As condições de medição 20 estão mencionadas na Tabela 3. A Fig. 5 mostra o padrão XRPD do ilaprazol racêmico Forma A. A Tabela 4 mostra os picos identificados no padrão XRPD. Em seu XRPD, o ilaprazol racêmico Forma A pode ser caracterizada por picos em 8,0 °2θ ± 0,2 °2θ;

13.2 °2θ ± 0,2 °2Θ; e 24,1 °2θ ± 0,2 °2θ. Outro agrupamento característico inclui picos em 8,0 °2θ ± 0,2 °2Θ; 31,6 °2θ ± 0,2

°2Θ; 32,0 °2Θ ± 0,2 °2θ; 35,5 °2θ ± 0,2 °2θ; 36,1 °2θ ± 0,2 °2θ;

36.3 °2Θ ± 0,2 °2θ; 37,8 °2θ ± 0,2 °2θ; e 38,9 °2θ ± 0,2 °2θ.

Tabela 3: Condições de Medição do Padrão XRPD do Ilaprazol Racêmico Forma A.

Condição de Medição: Tubo de raios X Alvo: =Cu Voltagem =40,0 (kV) Corrente =40,0 (mA) Slits Divergence slit = 1, 00000 (grau) Scatter slit = 1, 00000 (grau) Receiving slit =0,15000 (mm) Varredura Eixo de acionamento =2Teta/Teta Faixa de varredura = 2,500 - 40,000 Modo de varredura = Varredura Contínua Velocidade de varredura = 3,0000 (grau/min) Passo de amostragem = 0,0200 (grau) Tempo predeterminado =0,40 (seg) Condição de Processamento de Dados: Suavização [AUTO] Pontos de suavização = 13 Subtração B.G. [AUTO] Pontos de amostragem = 13 Tempos de repetição = 30 Kal-a2 Separado [MANUAL] índice Kal a2 = 50,0 (%) Busca de Pico [AUTO] Pontos diferenciais = 13 Limite FWHM =0,050 (graus) Limite de intensidade =30 (par mil) Taxa FWHM (n-l)/n =2 Correção de Erro do Sistema [NÃO] Correção de Pico Preciso [NÃO] Padrão XRPD. Tabela 3: Posições de Pico do Ilaprazol Forma Ά Pico N2 Posição (°2θ Espaçamento Intensidade I/Io ± 0,2°2θ) d 1 7,5 11,7 39 5 2 8,0 11,1 426 51 3 8,5 10, 4 354 42 4 9,4 9,4 28 3 5 13,2 6,7 96 12 6 15,4 5,7 143 17 7 15, 7 5, 6 833 100 8 16,0 5,5 74 9 9 16, 6 5,3 53 6 10 17,8 5,0 159 19 11 18,9 4,7 27 3 12 19,7 4,5 218 26 13 20,0 4,4 592 71 14 20,9 4,3 631 76 15 21,2 4,2 35 4 16 22, 5 3,9 36 4 17 23,0 3,9 43 5 18 23,5 3,8 659 79 19 24,1 3,7 272 33 25,1 3,5 54 6 21 25, 6 3,5 34 4 22 25,8 3,5 41 5 23 26, 0 3,4 57 7 24 26, 8 3, 3 81 10 27, 4 3,3 35 4 26 27,7 3,2 89 11 27 28,9 3,1 48 6 28 29,2 3,1 62 7 29 29, 6 3,0 93 11 30, 3 2,9 42 5 31 31, 6 2, 8 81 10 32 32, 0 2,8 115 14 33 35,5 2,5 52 6 34 35, 8 2,5 35 4 36, 1 2,5 49 6 36 36,3 2,5 46 6 37 37, 8 2,4 44 5 38 38,9 2,3 30 4 A Fig. 6 é o termograma TGA do ilaprazol

racêmico, Forma A. A amostra indicou 0,3% de perda de peso até 160 °C.

A Fig. 7 é o termograma DSC do ilaprazol racêmico, Forma A. O inicio da endoterma foi em 167 0C (máx. 170 °C).

A Fig. 8 é o espectro NMR protônico do ilaprazol racêmico, Forma A. Os picos na proximidade de 5,32 são devidos ao solvente - não ao ilaprazol. Os picos na proximidade de 1,0 e 2,5 são devidos à trietilamina (TEA) , que é usada para estabilizar o ilaprazol na solução, e não o ilaprazol.

A Fig. 9 é o espectro 13C CP/MAS NMR de estado sólido

do ilaprazol racêmico, Forma A. O espectro é referenciado externamente com relação à glicina em 176,5 ppm. Os picos no espectro 13C NMR de estado sólido são mencionados na Tabela 5. Foi observada uma pequena quantidade de Forma F no espectro 13C NMR de estado sólido. Os picos 10 associados à Forma F não são mencionados na Tabela 5, apesar de o pico em 148,4 ppm ser coincidente entre as formas.

Tabela 5: Picos 13C NMR de Estado Sólido do Ilaprazol Racêmico, Forma A.

PPM ALTURA 163, 9 89,8 154, 6 71,1 148,4 104,2 141,8 94,2 139, 1 92, 8 137,2 105,2 123, 9 66, 1 122, 1 88,6 120, 1 141,8 111, 6 83,2 108,2 80,9 61, 0 63, 8 56, 1 135,6 Forma A.

Racêmico,

12, 6

104,2

A Fig. 10 é o espectro IV do ilaprazol racêmico, A Tabela 6 indica os picos de absorbância no espectro IV.

Tabela 6: Picos no Espectro IV do Ilaprazol Forma A.

Posição: 689, 7 Intensidade: 0,0164 Posição: 730, 9 Intensidade: 0,131 Posição: 775,0 Intensidade: 0,0079 Posição: 822, 1 Intensidade: 0,0673 Posição: 832, 5 Intensidade: 0,0444 Posição: 849,1 Intensidade: 0,0220 Posição: 869, 5 Intensidade: 0,0303 Posição: 895, 0 Intensidade: 0,0155 Posição: 961, 0 Intensidade: 0,0124 Posição: 1018,5 Intensidade: 0,0269 Posição: 1050,7 Intensidade: 0,0507 Posição: 1067,0 Intensidade: 0,0475 Posição: 1079,2 Intensidade: 0,0572 Posição: 1096,6 Intensidade: 0,0507 Posição: 1116,4 Intensidade: 0,0125 Posição: 1147,6 Intensidade: 0,0330 Posição: 1178,7 Intensidade: 0,0124 Posição: 1186,6 Intensidade: 0,0121 Posição: 1222, 2 Intensidade: 0,0104 Posição: 1255,1 Intensidade: 0,0392 Posição: 1296,0 Intensidade: 0,0642 Posição: 1337,9 Intensidade: 0,0111 Posição: 1358,2 Intensidade: 0,0196 Posição: 1378,5 Intensidade: 0,0118 Posição: 1386,5 Intensidade: 0,0117 Posição: 1428,4 Intensidade: 0,0350 Posição: 1457,1 Intensidade: 0,0198 Posição: 1480,7 Intensidade: 0,0543 Posição: 1510,6 Intensidade: 0,0257 Posição: 1539,9 Intensidade: 0,0085 Posição: 1559,4 Intensidade: 0,0119 Posição: 1581,7 Intensidade: 0,0501 Posição: 1623,0 Intensidade: 0,0215 Posição: 1652,8 Intens idade: 0,0077 Posição: 1684,2 Intensidade: 0,0064 Posição: 1733,8 Intensidade: 0,0063 Posição: 2360,9 Intensidade: 0,0063 Posição: 2586,3 Intensidade: 0,0081 Posição: 2791,8 Intensidade: 0,0091 Posição: 2838,4 Intensidade: 0,0081 Posição: 2879,0 Intensidade: 0,0088 Posição: 2935,3 Intens idade: 0,0091 Posição: 2966,2 Intensidade: 0,0097 Posição: 3074,6 Intensidade: 0,0083 Posição: 3098,3 Intensidade: 0,0079 Posição: 3853,2 Intensidade: 0,0067 A Fig. 11 é o espectro RAMAN do ilaprazol racêmico, Forma A. A Tabela 7 indica os picos de absorbância no espectro Raman.

Tabela 7: Picos no Espectro Raman do Ilaprazol Racêmico, Forma A.

Posição: 419,0 Intensidade: 0, 382 Posição: 448,1 Intensidade: 0,489 Posição: 468, 3 Intensidade: 0,274 Posição: 495, 9 Intensidade: 0, 861 Posição: 513,6 Intensidade: 1,139 Posição: 537, 3 Intensidade: 1,416 Posição: 570, 9 Intensidade: 0, 499 Posição: 609, 0 Intensidade: 8, 471 Posição: 626, 0 Intensidade: 1,247 Posição: 647, 6 Intensidade: 0, 750 Posição: 665, 0 Intensidade: 1,347 Posição: 693, 7 Intensidade: 6, 328 Posição: 713,2 Intensidade: 3,418 Posição: 733, 4 Intensidade: 0, 611 Posição: 749, 8 Intensidade: 0,518 Posição: 762, 0 Intensidade: 0, 587 Posição: 776, 3 Intensidade: 1, 559 Posição: 815,9 Intensidade: 3, 102 Posição: 836, 1 Intensidade: 1,731 Posição: 876, 5 Intensidade: 1,778 Posição: 900, 1 Intensidade: 1, 031 Posição: 938, 8 Intensidade: 0, 483 Posição: 962, 8 Intensidade: 1,847 Posição: 1019,7 Intensidade: 2, 473 Posição: 1056,0 Intensidade: 0, 873 Posição: 1076,7 Intensidade: 1, 525 Posição: 1104,2 Intensidade: 2,107 Posição: 1119,9 Intensidade: 3, 057 Posição: 1149,1 Intensidade: 0, 500 Posição: 1179,9 Intensidade: 11,380 Posição: 1222,7 Intensidade: 3,826 Posição: 1251,2 Intensidade: 4, 911 Posição: 1266, 1 Intensidade: 12,991 Posição: 1296,3 Intensidade : 3, 051 Posição: 1306,7 Intensidade: 5, 460 Posição: 1337,8 Intensidade: 24,178 Posição: 1358,5 Intensidade: 2, 454 Posição: 1386,7 Intensidade: 3,014 Posição: 1429,9 Intensidade: 10,411 Posição: 1457,9 Intensidade: 4,703 Posição: 1483,8 Intensidade: 2, 072 Posição: 1512,5 Intensidade: 8, 978 Posição: 1583,4 Intensidade: 4,749 Posição: 1623,7 Intensidade: 9, 033 Posição: 2839,0 Intensidade: 1,219 Posição: 2859,6 Intensidade: 1, 659 Posição: 2883,9 Intensidade: 0,722 Posição: 2935,4 Intensidade: 4, 143 Posição: 2966,2 Intensidade: 1, 164 Posição: 2992,6 Intensidade: 1,344 Posição: 3021,9 Intensidade: 2, 174 Posição: 3063,9 Intensidade: 2, 400 Posição: 3075,3 Intensidade: 3,810 Posição: 3098,6 Intensidade: 2, 686 Posição: 3110,2 Intensidade: 1, 922 Posição: 3130,6 Intensidade: 3, 377 A Fig. 12 é a isoterma DVS do ilaprazol racêmico, Forma A. A isoterma DVS mostra uma perda de peso de 0,06% a 5% UR, um ganho de peso de 0,10% entre 5 e 95% UR e uma perda de peso de 0,13% entre 95 e 5% UR .

Foi feito um estudo de difração de raios X com

cristal simples da estrutura do ilaprazol racêmico, Forma A. Os dados foram coletados usando uma placa incolor de ilaprazol racêmico, Forma A com dimensões aproximadas de 0, 44 x 0, 35 x 0, 13 mm, que foi montada sobre fibra de vidro com orientação randômica. 10 Foram feitos o exame preliminar e a coleta de dados com radiação Mo Ka (k = 0, 71073 Â) em um difratômetro Nonius KappaCCD. Foram feitos refinamentos em um LINUX PC usando SHELX97 . Sheldrick, G. M. SHELX9 7, A Program for Crystal Structure Refinement, University of Gottingen, Germany, 1997. Foram obtidos os desenhos 15 cristalográficos usando os programas ORTEP (Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. 1996; OPTEP-3 for Windows VI.05 ,. Famugia, L.J., J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565); CAMERON (Watkin, D. J.; Prout, C.K.; Pearce, L. J. CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of 20 Oxford, Oxford, 1996), and Mercury (Bruno, I. J. Cole, J. C. Edgington, P. R. Kessler, Μ. K. Macrae, C. F. McCabe, P. Pearson, J. and Taylor, R. Acta Crystallogr., 2002 B58, 389).

Foram obtidas as constantes celulares e uma matriz de orientação para a coleta de dados a partir do refinamento dos mínimos quadrados usando os ângulos de ajuste de 8027 reflexões na faixa de 2° < Θ < 21°.

A mosaicidade refinada de DENZO/SCALEPACK (Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307) é 0,54° indicando moderada qualidade do cristal. O grupo de espaço foi determinado pelo programa XPREP. Bruker, XPREP em SHELXTL v. 6.12., Bruker AXS Inc., Madison, WI, USE, 2002. A partir da presença sistemática das seguintes condições: OkO k=2n, e do refinamento subseqüente dos mínimos quadrados, o grupo de espaço foi determinado como P2i (no. 4) . Os dados foram coletados em um valor máximo de 2Θ de 54,9°, em temperatura de 150 ± 1 K. Foi feita a redução de dados como a seguir: Os quadros foram integrados com DENZOSMN. Otwinoski et al., supra. Foi coletado um total de 8027 reflexões, entre as quais 3676 foram exclusivas. Foram aplicadas até o momento correções de Lorentz e de polarização. 0 coeficiente de absorção linear foi 2,0 ItT1 para radiação Mo Ka. Foi aplicada uma correção empírica de absorção usando SCALEPACK (Otwinoski et al . , supra) . Os coeficientes de transmissão variaram entre 0,94 e 0,98. Foram mediadas as intensidades das reflexões equivalentes. O fator de concordância da mediação foi de 4,3% com base na intensidade.

A estrutura foi solucionada por métodos diretos usando SIR2004. Burla; M.C., Caliandro, R., Camalli, M,. Carrozzini, B., Cascarano, G.L., De Caro, L., Giacovazzo, C., Polidori, G., and Spagna, R., J. Appl. Cryst. 2005, 38, 381. Foram 25 localizados os átomos remanescentes em sucessivas diferenças de sínteses de Fourier. Os átomos de hidrogênio foram incluídos no refinamento, mas impedidos de percorrer o átomo ao qual estão ligados. A estrutura foi refinada nos mínimos quadrados de matriz completa pela minimização da função:

0 peso w é definido como

Vfl,/ 2\ í \i / \1 onde P = (Fo2 +2FG2)/3.

/[(J2 (F02 J+ (0,0507P)2 + (Ο,ΟΟΟΟΡ)]

Os fatores de dispersão foram tomados das "International Tables for Crystallography." International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4. Das 3676 reflexões usadas nos refinamentos, somente as reflexões com Fo2 > 2a (Fo) foram usadas para o cálculo de R. Foi usado um total de 2844 reflexões para o cálculo. O ciclo final de refinamento incluiu 252 parâmetros variáveis e convergiu (o maior desvio paramétrico foi aproximadamente igual a seu desvio padrão estimado) com padrões de fatores de concordância não pesados e pesados de:

R = ΣΙ^ο -Fc\/ = o 041

/LfO

R = Vfe w(Fo - Fe 1 /Σ ÁF0 1) = 0,091

0 desvio padrão de uma observação de peso unitário foi de 1,014. 0 maior pico na diferença final de Fourier teve altura de 0,22 e/Ã3. 0 pico negativo mínimo teve altura de - 0,30 e/k3. 0 fator para a determinação da estrutura absoluta (Flack, H. D. Acta Cryst. 1983, A39, 876) refinou em -0,04(8) .

Foi gerado um padrão XRPD calculado para radiação Cu usando Mercury 1.3 e as coordenadas atômicas, grupo de espaço e parâmetros celulares unitários a partir dos dados de cristal simples. É dado um resumo dos parâmetros de coleta de dados de cristal e dos dados cristalográficos do ilaprazol racêmico Forma A na Tabela 8. Os parâmetros celulares monoclínicos e de volume calculado são: a = 10,8006(9) À, b = 7,3333(3) À, c = 11,5247(10) 5 Â, α = 90,00°, β= 107,261(4)°, γ = 90,00°, V= 871,69(11) À3. O peso de fórmula do ilaprazol Forma A é 366, 44 g/mol, com Z = 2 e uma densidade calculada de 1,396 g cm-3. O grupo de espaço foi determinado como P2i. A qualidade da estrutura obtida é alta, como indicada pelo valor R de 0,041 (4,1%) . Os valores R normais na 10 faixa de 0,02 a 0,06 são julgados como as estruturas mais confiavelmente determinadas.

Tabela 8: Dados de Cristal Simples e

Parâmetros de Coleta de Dados do Ilaprazol Racêmico, Forma Ά.

Fórmula Ci9H18N4O2S Peso de fórmula 366,44 Grupo de espaço P2i (N5 4) a, Ã 10,8006(9) b,h 7,3333(3) c, Ã 11,5247(10) b, grau 107,261(4) V, A3 871,69(11) Z 2 Dcaic, g cm'3 1,396 Dimensões cristal, mm 0,44x0,35x0,13 Temperatura, K 150 Radiação (comp. de onda, Â) Mo Ka (0,71073) Monocromador grafite Coef. Abs. Linear, mm-1 0, 198 Correção absorção aplicada empírica3 Fatores transmissão; min, máx. 0,94; 0,98 Di fratômetro Nonius KappaCCD Faixa h, k, 1 -13 a 14 -8 a 8 -14 a 14 Faixa 2Θ, graus 4,54 - 54,94 Mosaicidade, graus 0, 54 Programas usados SHELXTL Fqoo 384,0 Pesagem +2Fc2) /3 /{δ2 (f02 )+ (0,0507P)2 + (0,0000P)] onde P = (Fo2 Dados coletados 8027 Dados exclusivos 3676 Rint 0,043 Dados usados no refinamento 3676 Corte usado nos cálculos do fator R Z702 > 2,Oct(fo2) Dados com />2,0cr(/) 2844 Coef. extinção refinado 0,0300 Número de variáveis 252 Maior desvio/esd no ciclo final0,01 R(Fa) 0,041 0, 091 Perfeição de aj uste 1,014 Flackb (-0, 04(8) Determinação da estrutura absoluta Parâmetro ) 1997, 276, 307 . aOtwinowski Z. & Minor, W. Methods Enzymol., bFlack, H.D. Acta Cryst., 1983 A39, 876. É mostrado um desenho ORTEP do ilaprazol racêmico

Forma A na Fig. 13. Os átomos são representados por elipsóides térmicos anisotrópicos com 50% de probabilidade. Notar que a aparência do segundo oxigênio ligado ao grupo sulfinil é uma 5 representação do distúrbio mais provavelmente causado pela presença de ambos os enantiômeros na célula unitária. A ocupância dos enantiômeros foi refinada para aproximadamente uma proporção de 75:25. 0 principal enantiômero está representado por uma ligação sólida entre S2 e 02a e o enantiômero secundário por uma ligação 10 oca entre S2 e 02b, respectivamente. O material parece ser um membro de uma classe rara de compostos racêmicos, onde a estequiometria dos dois enantiômeros não é uma proporção 1:1. Esta classe de compostos é, por vezes denominada de racematos "anômalos". A unidade assimétrica mostrada na Fig. 14 contém uma 15 molécula simples de ilaprazol indicando uma disposição de empacotamento, em que cada quarta molécula é o enantiômero secundário.

Os diagramas de empacotamento vistos ao longo dos eixos cristalográficos a, b e c estão mostrados nas Figs. 14-16 respectivamente. A disposição de empacotamento na estrutura do cristal Forma A pode ser descrita como mantas de moléculas de ilaprazol dispostas perpendiculares ao eixo cristalográfico b (Fig. 15) . A densidade calculada da estrutura do cristal Forma A (1,396 g cm”3) é um pouco maior que a da estrutura do cristal Forma F (1,391 g cm”3), sugerindo que a Forma A seria a forma mais estável a 150 K.

São observadas ligações de hidrogênio entre a

amina secundária (N3) do anel benzimidazol de uma molécula de ilaprazol com o nitrogênio piridina (N26) de uma molécula adjacente de ilaprazol. Essa rede de ligações de hidrogênio forma mantas de moléculas de ilaprazol que são giradas de 10 aproximadamente 90° entre si, resultando em uma rede de ligação unidimensional de hidrogênio. Um exame mais minucioso da estrutura revela dois contatos de perto entre os dois sitios de oxigênio do grupo sulfinil. Existe um contato íntimo de aproximadamente 3,4 Â entre o átomo de oxigênio do enantiômero principal (02a) e a amina 15 secundária do átomo de nitrogênio (N3) do grupo benzimidazol. Esta não é uma interação de ligação de hidrogênio, porque o átomo de hidrogênio não está em posição para interagir com o oxigênio sulfinil. 0 segundo contato íntimo de aproximadamente 3,3 Â entre o átomo de oxigênio do enantiômero secundário (02b) e a ligação éter 20 pode realmente ser uma interação levemente repulsiva, devido aos pares solitários. Não foram observadas outras interações potenciais na estrutura do cristal.

A Fig. 17 mostra um padrão XRPD calculado de ilaprazol, gerados a partir de dados de cristal simples. 0 padrão 25 XRPD experimental de ilaprazol Forma A é mostrado na Fig. 5. A Fig. 18 mostra uma comparação entre o padrão XRPD calculado e o padrão experimental do ilaprazol racêmico Forma A. Todos os picos nos padrões experimentais estão representados no padrão XRPD calculado, indicando que o material a granel tem provavelmente fase simples. Os pequenos desvios na localização dos picos são devidos ao fato que o padrão de pó experimental foi coletado em temperatura ambiente, e os dados de cristal simples foram 5 coletados a 150 K. São usadas baixas temperaturas na análise do cristal simples para melhorar a qualidade da estrutura.

Se o material fosse um enantiômero simples, a configuração absoluta da molécula seria determinada pela análise da difusão anômala dos raios X pelo cristal. As diferenças nas 10 intensidades da difusão anômala são então comparadas com as intensidades calculadas de difusão de cada enantiômero. Essas intensidades medidas e calculadas podem então ser adaptadas a um parâmetro, o fator Flack. Como cada cristal contém uma mistura de enantiômeros e, portanto não é enatiopuro, a configuração absoluta 15 do modelo na Fig. 13 não pode ser exclusivamente determinada pelo atual conjunto de dados.

Exemplo 3: Preparação e a Caracterização do Ilaprazol Racêmico, Forma F.

Aproximadamente 153,4 mg de ilaprazol racêmico 20 Forma A foram adicionadas a uma solução contendo 3 mL de diclorometano (DCM) e 10 μΐι de trietilamina (TEA) . O sólido foi dissolvido usando sonicação. A solução foi filtrada em um filtro de nylon de 0,2 micron para um frasco de vidro e deixada evaporar em temperatura ambiente. Resultou um sólido levemente colorido 25 aproximadamente 1 dia depois, que foi identificado como Forma F.

Também foi preparada o ilaprazol racêmico, Forma F pelo seguinte procedimento. O ilaprazol racêmico (0,5 g, Forma A) foi misturada em água EtOH/10% (5 mL, 10 volumes) e agitada a 0°C por 24 h. Os sólidos resultantes foram isolados por filtração e secos sob vácuo a 40 °C para produzir 0,44 g de Forma K; 87,8 % de recuperação. O ilaprazol racêmico (40 mg, Forma K) foi então misturada em EtOH anidro (2 mL, 50 vol) e agitada em temperaturas variando entre 5 e 20°C por 24 h. Os sólidos resultantes foram isolados por filtração e secos sob vácuo a 40 °C para produzir a Forma F. É preferida uma temperatura de pasta de 6°C.

O padrão XRPD do ilaprazol racêmico, Forma F foi obtido usando um difratômetro Inel XRG-3000, como supramencionado. As condições de medição são mencionadas na Tabela 9. A Fig. 19 mostra o padrão XRPD do ilaprazol racêmico, Forma F. A Tabela 10 indica os picos identificados no padrão XRPD. Em seu ilaprazol racêmico XRPD, a Forma F pode ser caracterizada por picos em 9,4°2Θ ± 0,2 °2θ; 17,5 °2θ ± 0,2 °2θ; 18,8 °2θ ± 0,2 °2θ; e 32,8 °2θ ± 0,2 °2θ. Outro agrupamento característico inclui picos em 7,9 °2θ ± 0,2 °2θ; 28,8 °2θ ± 0,2 °2θ; 30,5 °2θ ± 0,2 °2θ; 31,9 °2θ ± 0,2 °2θ e 35,8 °2Θ ± 0,2 °2θ.

Tabela 9: Condições de Medição para o Padrão XRPD do Ilaprazol Racêmico, Forma F.

Condição de Medição:

Tubo de raios X Alvo: =Cu

Voltagem =40,0 (kV)

Corrente =30,0 (mA)

Slits

Divergence slit = 1,00000 (grau)

Scatter slit = 1,00000 (grau) Receiving slit =0,15000 (mm)

Varredura

Eixo de acionamento =2Teta/Teta

Faixa de varredura = 2,507 - 39,987

Modo de varredura = Varredura Continua

Velocidade de varredura = 0,0040 (grau/min)

Passo de amostragem = 0,0200 (grau)

Tempo predeterminado = 300,00 (seg)

Condição de Processamento de Dados:

Suavi zação

[AUTO]

Pontos de suavização

= 11

Subtração B.G.

[AUTO]

Pontos de amostragem

= 13

Tempos de repetição

=30

Kal-a2 Separado

[MANUAL]

índice Kal a2

= 50,0 (%)

Busca de Pico

[AUTO]

Pontos diferenciais

= 11

Limite FWHM

Limite de intensidade

=30 (par mil)

Taxa FWHM (n-l)/n

=2

Correção de Erro do Sistema

[NAO]

Correção de Pico Preciso

[NAO]

Tabela 10: Posições de Pico do Ilaprazol Racêmico, Forma F Padrão XRPD. Pico N2 Posição (°2θ Espaçamento Intensidade I/Io ± 0,2°2θ) d I 7,9 11,2 614 22 2 8,5 10,4 1619 59 3 9,4 9,4 784 29 4 14, 6 6,1 184 7 5 14,9 5, 9 142 5 6 15,1 5, 8 90 3 7 15, 4 5,7 135 5 8 15,8 5, 6 2600 95 9 17,5 5,1 505 18 10 18,8 4,7 752 27 11 19,2 4,6 114 4 12 19, 5 4,5 89 3 13 20,0 4,4 757 28 14 20,3 4,4 616 22 15 20, 6 4,3 166 6 16 21,0 4,2 2742 100 17 22, 5 3,9 1327 48 18 23,5 3,8 763 28 19 23,7 3,7 242 9 20 24, 6 3,6 339 12 21 25, 0 3,6 124 5 22 25, 9 3,4 102 4 23 26, 8 3,3 170 6 24 27,1 3,3 465 17 25 27,8 3,2 196 7 26 28,5 3,1 118 4 27 28,8 !---I 114 4 CO 28 29, 5 3,0 184 7 29 29,8 3,0 212 8 30, 1 3,0 157 6 31 30, 5 2,9 135 5 32 31,9 2,8 229 8 33 32, 8 2,7 278 10 34 33,1 2,7 198 7 35, 8 2,5 85 3 A Fig. 20 é o termograma TGA do ilaprazol racêmico, Forma F. A amostra indicou perda de peso de 2,4% em até 150°C.

A Fig. 21 é o termograma DSC do ilaprazol racêmico, Forma F. O inicio da endoterma foi em 170 °C (máx. 173°C).

A Fig. 22 é o espectro NMR protônico do ilaprazol racêmico, Forma F. Todos os picos perto de 5,32 ppm são devidos ao solvente - não ao ilaprazol. Os picos perto de 1,0 e 2,5 ppm são devidos ao TEA, que é usado para estabilizar o ilaprazol na solução, e não o ilaprazol.

A Fig. 23 é o espectro 13CP/MAS NMR de estado sólido do ilaprazol racêmico, Forma F. O espectro é referenciado externamente com relação à glicina em 176,5 ppm. Os picos no espectro 13C NMR de estado sólido são mencionados na Tabela 11.

Tabela 11: Picos de 13C NMR de estado sólido para o Ilaprazol Racêmico, Forma F.

PPM ALTURA 164, 2 72,4 156,2 64, 0 148,4 104,2 143,2 75,7 137, 4 141,8 121,2 137, 2 110,4 79,1 107,7 55, 2 60, 3 54,1 56, 3 103,3 10,5 95, 9 A Fig. 24 é o espectro IV do ilaprazol racêmico, Forma F. A Tabela 12 indica os picos de absorbância no espectro IV.

Tabela 12: Picos no Espectro IV do Ilaprazol Racêmico, Forma F.

Posição: 721, 3 Intensidade: 0,0746 Posição: 817,9 Intensidade: 0,0384 Posição: 833, 0 Intensidade: 0,0296 Posição: 876, 1 Intensidade: 0,0125 Posição: 895, 1 Intensidade: 0,0074 Posição: 962, 0 Intensidade: 0,0038 Posição: 1015,9 Intensidade: 0,0209 Posição: 1052,9 Intensidade: 0,0308 Posição: 1064,8 Intensidade: 0,0289 Posição: 1080,3 Intensidade: 0,0402 Posição: 1096,5 Intens idade: 0,0355 Posição: 1148,8 Intens idade: 0,0160 Posição: 1187,3 Intensidade: 0,0042 Posição: 1221, 1 Intensidade: 0,0034 Forma F. Raman.

Racêmico,

Posição: 1255,0 Intensidade: 0,0246 Posição: 1295,2 Intensidade: 0,0398 Posição: 1337,4 Intensidade: 0,0022 Posição: 1358,8 Intensidade: 0,0081 Posição: 1379,3 Intensidade: 0,0050 Posição: 1434,2 Intensidade: 0,0183 Posição: 1454,8 Intensidade: 0,0053 Posição: 1478,4 Intensidade: 0,0278 Posição: 1509,7 Intensidade: 0,0124 Posição: 1580,8 Intensidade: 0,0293 Posição: 1623,1 Intensidade: 0,0073 Posição: 1723,7 Intensidade: 0,00054 Posição: 1903,9 Intensidade: 0,00058 Posição: 2587,5 Intensidade: 0,0022 Posição: 2794,3 Intensidade: 0,0028 Posição: 2841,0 Intensidade: 0,0022 Posição: 2881,5 Intensidade: 0,0026 Posição: 2971,7 Intensidade: 0,0038 Posição: 3011,4 Intensidade: 0,0030 Posição: 3072,9 Intensidade: 0,0032 Posição: 3100,8 Intensidade: 0,0027 Posição: 3735,3 Intensidade: 0,0010 Fig. 25 é o espectro RAMAN do ilaprazol racêmico, A Tabela 13 indica os picos de absorbância no espectro

Tabela 13: Picos no Espectro Raman do Ilaprazol Forma F. Posição: 100,2 Intensidade: 2, 257 Posição: 122, 9 Intensidade: 2,700 Posição: 171,0 Intensidade: 1, 653 Posição: 238,3 Intensidade: 1,247 Posição: 311,8 Intensidade: 1, 028 Posição: 441,9 Intensidade: 1,048 Posição: 511, 4 Intensidade: 1, 464 Posição: 533, 6 Intens idade: 1, 198 Posição: 610, 5 Intensidade: 6, 403 Posição: 694, 6 Intensidade: 4,080 Posição: 715,5 Intensidade: 2,084 Posição: 778,0 Intensidade: 1,180 Posição: 816, 8 Intensidade: 2,217 Posição: 877,2 Intensidade: 1, 112 Posição: 898, 2 Intensidade: 0, 895 Posição: 970, 7 Intensidade: 1, 336 Posição: 1020,8 Intensidade: 1, 520 Posição: 1081,5 Intensidade: 1,116 Posição: 1101,4 Intensidade: 1,434 Posição: 1122,2 Intensidade: 1, 769 Posição: 1182,2 Intensidade: 5, 141 Posição: 1222, 7 Intensidade: 2, 099 Posição: 1269,0 Intensidade: 6,256 Posição: 1298, 6 Intensidade: 2, 538 Posição: 1312, 2 Intensidade: 2, 544 Posição: 1338,4 Intensidade: 15,434 Posição: 1360,2 Intensidade: 1, 596 Posição: 1383,9 Intensidade: 1,700 Posição: 1432,8 Intensidade: 5, 905 Posição: 1460,3 Intensidade: 2, 586 Posição: 1511,7 Intensidade: 5, 232 Posição: 1582,7 Intensidade: 2, 970 Posição: 1624,4 Intensidade: 4,880 Posição: 2842,4 Intensidade: 1,136 Posição: 2934,0 Intensidade: 3, 251 Posição: 3014,8 Intensidade: 2,247 Posição: 3073,7 Intensidade: 4,180 Posição: 3103,0 Intensidade: 2,744 Posição: 3131,0 Intensidade: 1,871 Posição: 3150,4 Intensidade: 1, 583 A Fig. 26 é a isoterma DVS do ilaprazol racêmico,

Forma F. A isoterma DVS mostra uma perda de peso de 0,04% em 5% UR, um ganho de peso de 1,05% entre 5 e 95% UR e uma perda de peso de 1,33% entre 95 e 5% UR .

Foi feito um estudo de difração de raios X com

cristal simples do ilaprazol racêmico, Forma F usando os cristais obtidos a partir da solução de cloreto de metileno/acetona. Foi preparada uma solução de ilaprazol (-35,8 mg) e piperazina (~10,4 mg) em uma mistura de solvente de acetona (2,0 mL) e cloreto de 10 metileno (0,5 mL) em temperatura ambiente. Foram adicionados hexanos (5,0 mL) para fornecer uma solução túrbida. 0 frasco foi vedado e a solução foi deixada imóvel em condições ambiente. Os cristais de ilaprazol racêmico, Forma F observados após seis dias foram subamostrados a partir da amostra precursora.

Os dados foram coletados usando uma agulha incolor de ilaprazol racêmico, Forma F com dimensões aproximadas de 0,44 x 0,13 x 0,10 mm, que foi montada em fibra de vidro com orientação randômica. Os exames preliminares e a coleta de dados foram feitas com radiação Mo Ka (λ = 0,71073 Â) em um difratômetro 5 Nonius KappaCCD. Os refinamentos foram feitos em um PC LINUX usando SHELX97. Sheldrick, G. M. SHELX97, A Program for Crystal Structure Refinement, University of Gottingen, Germany, 1997.

Foram obtidas as constantes celulares e uma matriz de orientação para a coleta de dados a partir do refinamento dos minimos quadrados usando os ângulos de ajuste de 22729 reflexões na faixa de 2 ° <0 < 27°. A mosaicidade refinada do DENZO/SCALEPACK (Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol . 1997, 216, 307) é 0,85°, indicando qualidade moderada a má do cristal. 0 grupo de espaço foi determinado pelo programa XPREP. Bruker, XPREP in SHELXTL v. 6.12., Bruker AXS Inc., Madison, WI, USE, 2002. A partir da presença sistemática das seguintes condições: hOl h + l=2n, OkO k=2n e a partir do refinamento subseqüente dos minimos quadrados, o grupo de espaço foi determinado como sendo P2x/n (n- 14) . Os dados foram coletados para um valor máximo 2Θ de 54,94° em temperatura de 150 ± 1 K.

A redução de dados foi feita como a seguir. Os quadros foram integrados com DENZO-SMN. Otwinowski, et al. supra. Foi coletado um total de 22729 reflexões, das quais 2277 foram exclusivas. Foram aplicadas as correções de Lorentz e de 25 polarização aos dados. O coeficiente de absorção linear é de 2,0 cm"1 para a radiação Mo Ka. Foi aplicada uma correção empírica de absorção usando SCALEPACK (Otwinowski, et al. supra). Os coeficientes de transmissão variaram entre 0,912 e 0,981. Foram mediadas as intensidades das reflexões equivalentes. Foi aplicada uma correção de extinção secundária. O coeficiente final, refinado nos mínimos quadrados, foi de 0,0010000 (em unidades absolutas). 0 fator de concordância da média foi 5,4% com base na intensidade.

usando PATTY em DIRDIF99. P. T. Beurskens, G. Beurskens, R. deGelderS. Garcia-Granda, R. O. Gould, R. Israel and J. Μ. M. Smits, The DIRDIF-99 Program System. Crystallography Laboratory, Univ. of Nijmegen, The Netherlands, 1999. Os átomos remanescentes foram localizados nas sucessivas diferenças das sínteses de Fourier. Os átomos de hidrogênio foram incluídos no refinamento, mas impedidos de permanecer no átomo ao qual estão ligados. A estrutura foi refinada nos mínimos quadrados de matriz completa pela minimização da função:

( 0, 1403P) 2 + (0,5425P) ] , onde P = (F02 +2F2) / 3.

Os fatores de dispersão foram tomados das "International Tables for Crystallography." International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tabelas 4.2.6.8 and 6.1.1.4. Das 2277 reflexões usadas nos refinamentos, somente foram usadas as

reflexões com Fq > 2a(F02) para o cálculo de R. Foi usado um total

de 1706 reflexões para o cálculo. 0 ciclo final do refinamento incluiu 252 parâmetros variáveis e convergiu (o maior desvio paramétrico foi essencialmente igual a seu desvio padrão estimado) com fatores de concordância não pesados e pesados de:

A estrutura foi solucionada pelos métodos diretos

2 p

0 peso w é definido como l/[o [ (F0 ) + Λ'ΣΙ^-^Ι/Σ fO =0,066

R =

ΣΛρο-fC2J

Σ-fo2)2.

= 0,174

O desvio padrão de uma observação de peso unitário foi 1,07. 0 maior pico na diferença final de Fourier teve uma altura de 0,63 e/A3. O pico negativo minimo teve uma altura de -0,46 e/k3.

Foi gerado um padrão XRPD calculado para a 5 radiação Cu Ka usando Mercury v 1.3 (Bruno, I. J. Cole, J. C. Edgington, P. R. Kessler, Μ. K. Macrae, C. F. McCabe, P. Pearson, J. and Taylor, R. Acta Crystallogr., 2002 B58, 389) e as coordenadas atômicas, grupo de espaço e parâmetros celulares unitários a partir dos dados de cristal simples.

0 diagrama ORTEP foi preparado usando ORTEP III.

Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. 1996. OPTEP-3 for Windows VI.05, Farrugia, L.J., J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565. Os átomos são representados por elipsóides térmicos anisotrópicos com 50% de probabilidade. Os 15 diagramas de empacotamento foram preparados usando CAMERON (Watkin, D. J.; Prout, C .K.; Pearce, L. J. CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996) modeling software. A ligação de hidrogênio é representada em linhas tracejadas. Foram geradas outras figuras usando o software 20 de modelamento Mercury 1.3.

É fornecido na Tabela 14 um sumário dos parâmetros de coleta dos dados do cristal e dos dados cristalográficos do ilaprazol racêmico Forma F. Os parâmetros das células monoclínicas e de volume calculado são: a = 11,8469(8) Â, b = 7,2242(3) Á, c = 20,9109(16) Ã, a = 90,00°, β = 102,224(3)°, γ = 90, 00°, V= 1749, 07(19) Á3. O peso da fórmula do ilaprazol, Forma F é 366, 44 g/mol e com Z = 4 dá a densidade calculada de 1,391 g cm-3. O grupo de espaço foi determinado como sendo Ρ2χ/η. A 5 qualidade da estrutura obtida é moderada, como indicada pelo valor R de 0, 066 (6, 6%) . Normalmente os valores R na faixa de 0,02 a 0,06 são cotados para as estruturas mais confiavelmente determinadas. Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, Kenneth N. Crystal Structure Analysis: A Primer, 2nd ed.; Oxford University 10 press: New York, 1985; p.87.

Tabela 14. dados de Cristal Simples e Parâmetros

de Coleta de Dados para Ilaprazol, Forma F

Fórmula C19H18N4O2S Peso de fórmula 366,44 Grupo de espaço P2x/n (N^14) a, Á 11, 8469 (8) b, Â 7, 2242(3) c, Â 20,9109(16) β, grau 102,224 (3) V, A3 1749,07 (19) Z 4 Dcaic g cm'3 1,391 Dimensões cristal, mm 0,44x0,13x0,10 Temperatura, K 150 Radiação (comp. de onda, Ã) Mo Ka (0,71073) Monocromador grafite Coef. Abs. Linear, mm'1 0, 197 Correção absorção aplicada empírica3 Fatores transmissão; min, máx. 0,912; 0,981 Di fratômetro Nonius KappaCCD Faixa h, k, 1 0 a 15 0 a 9 -27 a 26 Faixa 2Θ, graus 4,73 - 54,95 Mosaicidade, graus 0,85 Programas usados SHELXTL Fqoo 768, 0 Pesagem }Ç2 (f02 )+ (0,1403P)2 + 0,5425p] °nde P = (Fo2 +2Fc2) /3 Dados coletados 22729 Dados exclusivos 2277 Rint 0, 054 Dados usados no refinamento 2277 Corte usado nos cálculos do fator R Fq > 2,Ocr(F02) Dados com / > 2,0cr(/) 1706 Coef. Extinção refinado 0,0010 Número de variáveis 252 Maior desvio/esd no ciclo final0,00 0, 066 0,174 Perfeição de ajuste 1,072 aOtwinowski Z. & Minor, W. Methods Enzymol.,

1997, 216, 307.

É mostrado um desenho ORTEP do ilaprazol racêmico, Forma F na Fig. 27. Os átomos são representados por elipsóides térmicos anisotrópicos com 50% de probabilidade. 0 átomo de oxigênio do grupo sulfinil é desordenado devido à 5 presença de ambos os enantiômeros na célula unitária. A ocupância dos enantiômeros foi refinada para uma proporção de aproximadamente 86:14. 0 diagrama 0RTEP (Fig. 27) ressalta o enantiômero principal com uma ligação sólida entre S2 e OlOa e o enantiômero secundário com uma ligação oca entre S2 e 010b, 10 respectivamente. 0 material parece ser um exemplo de uma rara classe de compostos chamados racematos "anômalos", onde a estequiometria dos dois enantiômeros não é uma proporção 1:1.

Os diagramas de empacotamento vistos ao longo dos eixos cristalográficos a, b e c são mostrados nas Figs. 28-30 15 respectivamente. A disposição de empacotamento das moléculas de ilaprazol na estrutura do cristal Forma F pode ser descrita como mantas de moléculas de ilaprazol que correm perpendiculares ao eixo cristalográfico b (Fig.29). A sobrecamada da molécula de ilaprazol desta estrutura de cristal (Fig. 27) e da molécula de 20 ilaprazol da estrutura de cristal Forma A crystal (Fig. 13) mostrou similaridade significativa de conformação da molécula de ilaprazol nas duas estruturas de cristal. A estrutura de cristal Forma F consiste de camadas de moléculas de ilaprazol empacotadas em uma disposição alternativa ABAB.

Foram observadas ligações de hidrogênio entre a

amina secundária (N3) do anel benzimidazol de uma molécula de ilaprazol com o nitrogênio piridina (N16) de uma molécula adjacente, resultando em um padrão similar de ligação de hidrogênio observado para o ilaprazol racêmico, Forma A. Um exame mais de perto da estrutura revela dois contatos íntimos entre os 5 dois sítios de oxigênio do grupo sulfinil. Existe um contato íntimo de aproximadamente 3,2 Â entre o átomo de oxigênio do enantiômero principal (OlOa) e a amina secundária do átomo de nitrogênio (N3) do grupo benzimidazol. Esta não é uma potencial interação de ligação de hidrogênio, porque o átomo de hidrogênio 10 não está em uma posição para interagir com o oxigênio sulfinil. 0 segundo contato íntimo de aproximadamente 3,0 Â é entre o átomo de oxigênio do enantiômero secundário (OlOb) e o átomo de oxigênio da ligação éter (0131). Este contato íntimo é provavelmente uma interação levemente repulsiva, já que a menor distância (3,0 Ã 15 para a Forma Fe 3,4 Ã para a Forma A) parece estar relacionada à ocupância do enantiômero secundário (~14 % para a Forma F e ~25% para a Forma A).

Apesar das conformações moleculares serem muito similares, o empacotamento entre as duas formas é diferente. O

20..... empacotamento ao longo do eixo cristalográfico b do ilaprazol

racêmico, Forma A e Forma F está mostrado na Fig. 31. Na estrutura do cristal Forma A, as camadas correm paralelas ao eixo cristalográfico c, enquanto na Forma F, as camadas correm perpendiculares ao eixo c. As camadas se propagam de maneira 25 alternativa para a estrutura do cristal Forma F, que responde pela duplicação do parâmetro do eixo c. A densidade calculada da estrutura do cristal Forma A (1,396 g CrrT3J é um pouco maior que a estrutura do cristal Forma F (1,391 g cm"3;, sugerindo que a Forma A seria mais estável a 0 K.

A Fig. 31 mostra um padrão XRPD calculado de ilaprazol, Forma F, gerado a partir dos dados de cristal simples. 0 padrão experimental XRPD do ilaprazol, Forma F está mostrado na 5 Fig. 32, sendo mostrada uma comparação dos padrões de difração de pó calculado e experimental na Fig. 33. Todos os picos nos padrões experimentais estão representados no padrão XRPD calculado, indicando que o material a granel é provavelmente de fase simples. Os pequenos desvios na localização de pico se devem provavelmente 10 ao fato que o padrão experimental de pó foi coletado em temperatura ambiente, e os dados de cristal simples foram coletados a 150 K. As baixas temperaturas são usadas na análise do cristal simples para melhorar a qualidade da estrutura.

Exemplo 4: Preparação e a Caracterização do Ilaprazol Racêmico, Forma I.

Uma solução contendo 3 mL de metanol (MeOH) e 10 μΐι de trietilamina (TEA) foi saturada com ilaprazol racêmico, Forma A, pela sonicação com sólidos em excesso por aproximadamente 3 minutos. A borra resultante foi filtrada em filtro de nylon de 20 0,2 micron para um frasco de vidro. O frasco foi tampado e colocado no freezer. Foi coletado o sólido branco resultante por filtração a vácuo aproximadamente 2 dias depois como solvato de metanol, Forma G, que acredita-se ser um solvato variável. Uma pequena espátula cheia com a Forma G (ex. , >30 mg) foi colocada em um 25 frasco de vidro de I dram. O frasco aberto foi exposto à temperatura ambiente sob vácuo. Resultou um sólido branco aproximadamente 1 dia após como Forma I.

Foi obtido o padrão XRPD do ilaprazol racêmico, Forma I usando um difratômetro Inel XRG-3000, como descrito acima. As condições de medição são mencionadas na Tabela 15. A Fig. 34 mostra o padrão XRPD do ilaprazol racêmico, Forma I. A Tabela 16 comunica os picos identificados no padrão XRPD. Em seu ilaprazol 5 racêmico XRPD, Forma I pode ser caracterizada por picos em 11,9 °2Θ ± 0,2 °2Θ; 17,1 °2θ ± 0,2 °2θ; 21,5 °2θ ± 0,2 °2θ e 25,1 °2θ ± 0,2 °2θ. Outro grupamento característico inclui picos em 5,9 2Θ ±

0,2 °2θ; 12,2 2Θ ± 0,2 2Θ, e 35,6 2Θ ± 0,2 °2θ.

Tabela 15: Condições de Medição para o Padrão XRPD do ilaprazol racêmico, Forma I.

Condição de Medição:

Tubo de raios X Alvo: =Cu

Voltagem =40,0 (kV)

Corrente =30,0 (mA)

Slits

Divergence slit = 1,00000 (grau)

Scatter slit = 1,00000 (grau)

Reeeiving slit =0,15000 (mm)

Varredura

Eixo de acionamento =2Teta/Teta Faixa de varredura = 2,507 - 39,987 Modo de varredura = Varredura Contínua Velocidade de varredura = 0,0040 (grau/min)

Passo de amostragem = 0,0200 (grau)

Tempo predeterminado = 300,00 (seg) Condição de Processamento de Dados Suavi zação [AUTO] Pontos de suavização = 11 Subtração B.G. [AUTO] Pontos de amostragem = 13 Tempos de repetição =30 Kal-a2 Separado [MANUAL] índice Kal a2 = 50,0 (%) Busca de Pico [AUTO] Pontos diferenciais = 11 Limite FWHM =0,050 (graus) Limite de intensidade =30 (par mil) Taxa FWHM (n-l)/n =2 Correção de Erro do Sistema [NÃO] Correção de Pico Preciso [NÃO] Tabela 16: Posições de Pico do Ilaprazol, Padrão

XRPD Forma I.

Pico N- Posição (°2θ Espaçamento Intensidade I/Io ± 0,2°2θ) d 1 5,9 15, 0 3236 100 2 6, 5 13,7 182 6 3 11,4 7,8 254 8 4 11/9 7,5 1453 45 5 12, 2 7,2 100 3 6 13,0 6, 8 101 3 7 15, 1 5, 8 174 5 8 15, 8 5,6 142 4 9 16,2 5, 5 198 6 17,1 5,2 283 9 11 17,5 5,1 391 12 12 17,8 5, 0 125 4 13 18, 1 4,9 167 5 14 20,6 4,3 402 12 21,5 4,1 458 14 16 21,7 4,1 183 6 17 24,6 3,6 180 6 18 25,1 3, 5 618 19 19 25, 3 3,5 207 6 25, 7 3, 5 219 7 21 35,6 2,5 98 3 A Fig. 35 é o termograma TGA do ilaprazol

racêmico, Forma I. A amostra indicou uma perda de peso de 0,9% até 0C e uma perda de peso de 0,4% entre 30 e 120 °C.

A Fig. 36 é o termograma DSC do ilaprazol racêmico, Forma I. O início da endoterma ocorreu em 113 °C (máx. 134 °C) .

A Fig. 37 é o espectro NMR protônico do ilaprazol racêmico, Forma I. Todos os picos perto de 5,32 ppm são devidos ao solvente - não ao ilaprazol. Os picos perto de 1,0 e 2,5 ppm são devidos ao TEA, que é usado para estabilizar o ilaprazol na solução, e não o ilaprazol.

A Fig. 38 é o espectro IV do ilaprazol racêmico, Forma I. A Tabela 17 indica os picos de absorbância no espectro IV.

Tabela 17: Picos no Espectro IV do Ilaprazol Racêmico, Forma I. Posição: 716, 8 Intensidade: 0,0196 Posição: 729, 6 Intensidade: 0,0262 Posição: 744,1 Intensidade: 0,0620 Posição: 780,3 Intensidade: 0,0037 Posição: 810, 6 Intensidade: 0,0407 Posição: 825, 0 Intensidade: 0,0488 Posição: 838, 3 Intensidade: 0,0278 Posição: 857, 0 Intensidade: 0,0163 Posição: 880,8 Intensidade: 0,0124 Posição: 890, 5 Intensidade: 0,0160 Posição: 906, 6 Intensidade: 0,0124 Posição: 951, 5 Intensidade: 0,0108 Posição: 960, 8 Intens idade: 0,0138 Posição: 1015,6 Intens idade: 0,0133 Posição: 1021,5 Intensidade: 0,0128 Posição: 1057,0 Intensidade: 0,115 Posição: 1077,1 Intensidade: 0,0548 Posição: 1101,0 Intensidade: 0,0396 Posição: 1151,4 Intensidade: 0,0111 Posição: 1193,5 Intensidade: 0,0082 Posição: 1220,1 Intensidade: 0,0099 Posição: 1248,7 Intensidade: 0,0217 Posição: 1259,9 Intensidade: 0,0222 Posição: 1267,8 Intensidade: 0,0227 Posição: 1296,6 Intensidade: 0,0558 Posição: 1338,8 Intensidade: 0,0042 Posição: 1359,1 Intensidade: 0,0112 Posição: 1375,5 Intensidade: 0,0032 Posição: 1390,2 Intensidade: 0,0072 Posição: 1421,3 Intensidade: 0,02 66 Posição: 1462,3 Intensidade: 0,0146 Posição: 1482,5 Intensidade: 0,0436 Posição: 1521,2 Intensidade: 0,0148 Posição: 1585,4 Intensidade: 0,0487 Posição: 1627,3 Intensidade: 0,0103 Posição: 1774,6 Intensidade: 0,00059 Posição: 1869,5 Intensidade: 0,00049 Posição: 2589,6 Intensidade: 0,0052 Posição: 2658,0 Intensidade: 0,0045 Posição: 2751,5 Intensidade: 0,0046 Posição: 2841,8 Intensidade: 0,0040 Posição: 2876,7 Intensidade: 0,0039 Pos ição: 2937,2 Intensidade: 0,0079 Posição: 2980,8 Intensidade: 0,0079 Posição: 3006,7 Intensidade: 0,0040 Posição: 3095,2 Intensidade: 0,0030 Posição: 3481,1 Intens idade: 0,00066 A Fig. 39 é o espectro RAMAN do ilaprazol racêmico, Forma I. A Tabela 18 indica os picos de absorbância no espectro Raman.

Tabela 18: Picos no Espectro Raman do Ilaprazol Racêmico, Forma I.

Posição: 402, 5 Intensidade: 6,251 Posição: 423, 4 Intens idade: 4,046 Posição: 439, 3 Intensidade: 6, 695 Posição: 467, 2 Intensidade: 1,280 Posição: 508, 9 Intensidade: 6, 226 Posição: 537, 0 Intensidade: 7, 294 Posição: 575, 9 Intensidade: 2, 058 Posição: 602, 1 Intensidade: 14,741 Posição: 608, 4 Intensidade: 19,813 Posição: 625, 0 Intensidade: 3, 686 Posição: 641, 3 Intensidade: 0,343 Posição: 671, 9 Intensidade: 6, 680 Posição: 687, 4 Intensidade: 10,109 Posição: 705,1 Intens idade: 18,324 Posição: 715,2 Intensidade: 40,085 Posição: 746, 3 Intensidade: 0, 223 Posição: 757, 2 Intensidade: 0, 657 Posição: 779,3 Intensidade: 13,833 Posição: 814,4 Intensidade: 7, 625 Posição: 824, 3 Intensidade: 3, 724 Posição: 839,5 Intensidade: 3, 268 Posição: 858, 2 Intensidade: 0, 596 Posição: 872, 3 Intensidade: 2, 936 Posição: 883,2 Intensidade: 3, 271 Posição: 892, 6 Intens idade: 2, 679 Posição: 906, 6 Intensidade: 3, 272 Posição: 937, 9 Intensidade: 0, 62 8 Posição: 964, 6 Intensidade: 12,167 Posição: 1022,4 Intensidade: 5, 498 Posição: 1058,4 Intensidade: 8,147 Posição: 1078,3 Intensidade: 11,286 Posição: 1105,5 Intensidade: 12,333 Posição: 1122,2 Intensidade: 13,568 Posição: 1153,0 Intensidade: 1, 822 Posição: 1195,6 Intensidade: 18,478 Posição: 1218,6 Intensidade: 11,741 Posição: 1248,5 Intensidade: 17,145 Posição: 1271,0 Intensidade: 66,038 Posição: 1298,3 Intensidade: 19,951 Posição: 1312,9 Intensidade: 12,236 Posição: 1338, 2 Intensidade: 115,936 Posição: 1390,7 Intensidade: 14,399 Posição: 1430,2 Intensidade: 33,921 Posição: 1463,4 Intensidade: 22,573 Posição: 1486,0 Intensidade: 7, 195 Posição: 1520,5 Intensidade: 33,708 Posição: 1585,5 Intensidade: 21,258 Posição: 1628,5 Intensidade: 27,280 Posição: 2537,6 Intensidade: 0, 355 Posição: 2738,6 Intensidade: 1, 268 Posição: 2842,7 Intensidade: 10,481 Posição: 2938,7 Intensidade: 32,252 Posição: 2980, 1 Intensidade: 25,665 Posição: 3007,6 Intensidade: 10,180 Posição: 3065,6 Intensidade: 19,538 Posição: 3095,0 Intensidade: 20,168 Posição: 3106,6 Intensidade: 13,334 Posição: 3127,2 Intensidade: 14,441 A Fig. 40 é a isoterma DVS do ilaprazol racêmico, Forma I. A isoterma DVS mostra uma perda de peso de 0,1% a 5% UR, um ganho de peso de 4,2% entre 5 e 95% UR, e u,a perda de peso de 4,2% entre 95 e 5% UR.

Exemplo 5: Preparação e Caracterização do Ilaprazol

Racêmico, Forma B

Uma solução contendo 10 mL de acetona foi saturada com ilaprazol, Forma A por sonicação com sólidos em excesso por aproximadamente 5 minutos em temperatura ambiente. A borra resultante 10 foi filtrada em filtro de nylon de 0,2 micron para um frasco de vidro. O frasco foi tampado e colocado em um refrigerador. O sólido branco resultante foi coletado por filtração a vácuo 11 dias depois como Forma B.

O padrão XRPD de ilaprazol racêmico, Forma B foi 15 obtido usando um difratômetro Inel XRG-3000, como descrito acima. As condições de medição são mencionadas na Tabela 19. A Fig. 41 mostra o padrão XRPD para o ilaprazol racêmico, Forma B. A Tabela 20 indica os picos identificados no padrão XRPD. Em seu ilaprazol racêmico XRPD uma Forma B pode ser caracterizada por picos em 6,8 °2θ ± 0,2 °2θ; 9,1 °2θ ± 20 0,2 °2θ; 22,0 °2θ ± 0,2 °2Θ e 25,5 °2Θ ± 0,2 °2Θ. Outro grupamento característico inclui picos em 3,7 2Θ ± 0,2 °2θ; 6,0 °2θ ± 0,2 °2θ; 6,8 2Θ ± 0,2 °2θ; 9,1 2θ ± 0,2 °2Θ; 12,1 2θ ± 0,2 °2θ; e 31,4 2θ ± 0,2 °2θ.

Tabela 19: Condições de Medição para o Padrão XRPD do Ilaprazol Racêmico, Forma B.

Condição de Medição: Tubo de raios X Alvo: =Cu Voltagem =40,0 (kV) Corrente =30,0 (mA) Slits Divergence slit = 1, 00000 (grau) Scatter slit = 1, 00000 (grau) Receiving slit =0,15000 (mm) Varredura Eixo de acionamento =2Teta/Teta Faixa de varredura = 2,519 - 39,979 Modo de varredura = Varredura Contínua Velocidade de varredura = 0,0040 (grau/min) Passo de amostragem = 0,0200 (grau) Tempo predeterminado = 300,00 (seg) Condição de Processamento de Dados: Suavi zação [AUTO] Pontos de suavização =23 Subtração B.G. [AUTO] Pontos de amostragem = 27 Tempos de repetição = 30 Kal-a2 Separado [MANUAL] índice Kal a2 =50,0(%) Busca de Pico [AUTO] Pontos diferenciais =21 Limite FWHM =0,050 (graus) Limite de intensidade = 30 (par mil) Taxa FWHM (n-l)/n =2 Correção de Erro do Sistema: [NÃO] Correção de Pico Preciso: [NÃO] Tabela 20: Posições de Pico do Ilaprazol, Forma B

Padrão XRPD.

Pico N- Posição (°2θ Espaçamento Intensidade I/Io ± 0,2°2θ) d 1 3,7 23,9 44 4 2 6, 0 14,8 48 4 3 6,8 12, 9 1227 100 4 9,1 9,7 114 9 5 11,8 7,5 73 6 6 12, 1 7,3 56 5 7 12, 6 7,0 315 26 8 14,8 6,0 114 9 9 15, 8 5,6 537 44 10 18,1 4,9 258 21 11 19,4 5,6 156 13 12 20,2 4,4 14 8 12 13 20,7 4,3 70 6 14 21,2 4,2 413 34 15 22, 0 4,0 357 29 16 22,7 3,9 124 10 17 23,2 3,8 133 11 18 23,6 3,8 362 30 19 24,1 3,7 317 26 20 24,4 3, 6 177 14 21 25,5 CO 417 34 Cn 22 26,7 3, 3 67 5 23 27,2 3,3 101 8 24 27,8 3,2 87 7 29,1 3,1 84 7 26 31,4 2,8 66 5 A Fig. 42 é o termograma TGA do ilaprazol

racêmico, Forma B. A amostra indicou uma perda de peso de 0,2% até 150 0C e uma perda de peso de 5,8% entre 150 e 175 °C.

A Fig. 43 é o termograma DSC do ilaprazol racêmico, Forma B. O início da endoterma ocorreu em 159 0C (máx. 163 °C).

A Fig. 44 é o espectro NMR protônico do ilaprazol racêmico, Forma B. Todos os picos perto de 5,32 ppm são devidos ao solvente - e não ao ilaprazol. Os picos perto de 1,0 e 2,5 ppm são devidos ao TEA, que é usado para estabilizar o ilaprazol na solução, e não o ilaprazol.

A Fig. 45 é o espectro 13C CP/MAS NMR de estado sólido do ilaprazol racêmico, Forma B. O espectro é externamente referenciado com relação à glicina a 176,5 ppm. Os picos no espectro 13C NMR de estado sólido são indicados na Tabela 21.

Tabela 21: Picos 13C NMR de Estado Sólido para o Ilaprazol Racêmico, Forma B.

PPM ALTURA 163, 5 99,8 155, 0 62, 2 152, 2 77,5 149,5 58, 7 142, 2 80, 6 135,7 104,3 121, 5 65, 4 118,3 141,8 116,2 88,5 110,3 53, 5 107, 8 44,0 104,5 94, 3 55, 7 117,1 11,5 85,4 A Fig. 46 é o espectro IV do ilaprazol racêmico, Forma B. A Tabela 22 indica os picos de absorbância no espectro IV.

Tabela 22: Picos no Espectro IV do Ilaprazol

Racêmico Forma B.

Posição: 715,4 Intensidade: 0,0125 Posição: 732, 2 Intensidade: 0,0730 Posição: 758, 2 Intensidade: 0,0131 Posição: 810,3 Intensidade: 0,0464 Posição: 829, 0 Intensidade: 0,0126 Posição: 864, 1 Intensidade: 0,0100 Posição: 892, 2 Intensidade: 0,0101 Posição: 953, 4 Intensidade: 0,0053 Posição: 971, 1 Intensidade: 0,0089 Posição: 1014,2 Intensidade: 0,0154 Posição: 1043,6 Intensidade: 0,0534 Posição: 1058,1 Intensidade: 0,0339 Posição: 1069,6 Intensidade: 0,0229 Posição: 1088,9 Intensidade: 0,0406 Posição: 1112,4 Intensidade: 0,0120 Posição: 1128,3 Intensidade: 0,0029 Posição: 1162,3 Intensidade: 0,0051 Posição: 1192,0 Intensidade: 0,0026 Posição: 1216,2 Intensidade: 0,0077 Posição: 1256,1 Intensidade: 0,0173 Posição: 1270,0 Intensidade: 0,0283 Posição: 1292,8 Intensidade: 0,0366 Posição: 1339,6 Intensidade: 0,0051 Posição: 1357,2 Intensidade: 0,0073 Posição: 1382,1 Intensidade: 0,0107 Posição: 1389,9 Intensidade: 0,0161 Posição: 1410,2 Intensidade: 0,0205 Posição: 1431,3 Intensidade: 0,0194 Posição: 1454,8 Intensidade: 0,0124 Posição: 1476,5 Intensidade: 0,0258 Posição: 1519,9 Intensidade: 0,0179 Posição: 1580,4 Intensidade: 0,0368 Posição: 1632,2 Intensidade: 0,0088 Posição: 1651,4 Intensidade: 0,00090 Posição: 1695,3 Intensidade: 0,0011 Posição: 1717,0 Intensidade: 0,00097 Posição: 2561,9 Intensidade: 0,00043 Posição: 2835,2 Intensidade: 0,0018 Posição: 2888,8 Intensidade: 0,0028 Posição: 2937,5 Intensidade: 0,0035 Posição: 2964,4 Intensidade: 0,0028 Posição: 3062,7 Intensidade: 0,0031 Posição: 3103,4 Intensidade: 0,0047 Posição: 3197, 1 Intensidade: 0,0090 Fig. 47 é o espectro RAMAN do ilaprazol racêmico, Forma B. A Tabela 23 indica os picos de absorbância no espectro Raman.

Tabela 23: Picos no Espectro Raman do Ilaprazol Racêmico, Forma B.

Posição: 402, 3 Intensidade : 3, 360 Posição: 419,7 Intensidade: 3, 450 Posição: 437, 4 Intensidade: 4, 555 Posição: 469, 0 Intensidade: 3,223 Posição: 492, 9 Intensidade: 2,746 Posição: 510, 3 Intens idade: 3, 524 Posição: 536, 4 Intensidade: 2, 993 Posição: 593, 1 Intensidade: 3,826 Posição: 612, 8 Intensidade: 3,449 Posição: 623, 2 Intensidade: 2, 192 Posição: 638, 2 Intens idade: 1, 651 Posição: 669, 8 Intensidade: 2,705 Posição: 694, 0 Intensidade: 11,100 Posição: 704,1 Intensidade: 9, 112 Posição: 732, 1 Intensidade: 10,557 Posição: 754,1 Intensidade: 20,453 Posição: 816, 5 Intensidade: 9,149 Posição: 828, 4 Intensidade: 4, 623 Posição: 874,1 Intensidade: 4,017 Posição: 893, 0 Intensidade: 6, 371 Posição: 954, 1 Intensidade: 10,071 Posição: 969, 7 Intensidade: 18,993 Posição: 1015,6 Intensidade: 12,072 Posição: 1045,9 Intensidade: 4,196 Posição: 1055,6 Intensidade: 5,091 Posição: 1068,8 Intensidade: 6,913 Posição: 1094,8 Intensidade: 9, 593 Posição: 1110,4 Intensidade: 7, 641 Posição: 1128,3 Intensidade: 23,427 Posição: 1166,2 Intensidade: 13,097 Posição: 1192,1 Intensidade: 5, 552 Posição: 1216,8 Intensidade: 15,624 Posição: 1271,3 Intensidade: 59,718 Posição: 1292,5 Intens idade: 13,415 Posição: 1306,1 Intensidade: 27,370 Posição: 1340,8 Intensidade: 93,661 Posição: 1390,2 Intensidade: 46,334 Posição: 1406,0 Intensidade: 24,397 Posição: 1436,3 Intensidade: 30,633 Posição: 1460,1 Intensidade: 16,408 Posição: 1482,5 Intensidade: 10,635 Posição: 1518,8 Intensidade: 35,366 Posição: 1579,7 Intensidade: 12,771 Posição: 1590,8 Intensidade: 17,002 Posição: 1633,4 Intensidade: 34,488 Posição: 2737,0 Intensidade: 1, 265 Posição: 2835,7 Intensidade: 8, 761 Posição: 2890,1 Intensidade: 15,700 Posição: 2907,8 Intensidade: 16,669 Posição: 2936, 8 Intensidade: 15,868 Posição: 2964,3 Intens idade: 6, 875 Posição: 3006,0 Intensidade: 6, 752 Posição: 3019,8 Intensidade: 9, 329 Posição: 3065,1 Intensidade: 24,167 Posição: 3093,7 Intensidade: 10,661 Posição: 3101,4 Intensidade: 11,283 Posição: 3130,5 Intensidade: 15,490 A Fig. 48 é a isoterma DVS do ilaprazol racêmico,

Forma B. A isoterma DVS mostra uma perda de peso de 0,03% em 5% UR, um ganho de peso de 0,04% entre 5 e 95% UR, e uma perda de peso de 0,00% entre 95 e 5% UR .

Exemplo 6: Estudos de Solubilidade do Ilaprazol.

A solubilidade do ilaprazol racêmico, Formas A, B e F foi analisada expondo-as a várias soluções de etanol em vários pHs por 1 hora. Foi feita a análise em duplicata para cada amostra em um segundo dia. A solubilidade em 100% de etanol (sem ajuste de 10 pH) é mostrada na primeira coluna. Também foram avaliadas várias outras soluções aquosas (87,5%, 75%, 62,5% e 50% de etanol) com vários pHs aparentes (7, 8, 9, 10 e 11) . Todos os valores abaixo são a média de duas preparações em duplicata analisadas em dias diferentes. Os resultados estão mostrados na Tabela 24.

Tabela 24 Solubilidade do Ilaprazol Racêmico

Formas A, B e F em várias soluções de etanol. Forma Solubilidade Etanol (mg/mL) 100% 87,50% 75% 62,50% 50% pH7 6, 47 13,13 2,80 pH8 6, 47 15, 18 7,18 A pH9 6, 47 14,94 3,99 pHIO 6,47 18,15 9,48 pHll 6, 47 16,25 6,21 pH7 8,38 18,86 3, 62 pH8 8,38 21, 65 9,56 B pH9 8,38 20, 61 4,73 pHIO 8, 38 24, 35 11,86 pHll 8,38 22,34 7,27 pH7 7, 04 14, 82 2,73 pH8 7,04 17,83 7,43 F pH9 7,04 16,11 3, 54 pHIO 7,04 20,25 9,51 pHll 7,04 18,01 5,79 Foi analisada a solubilidade do ilaprazol, Formas

A, BeF, expondo-as a soluções de 90% de etanol com vários pHs por 1 hora. A análise foi repetida uma segunda vez para verificar a reprodutibilidade dos resultados. Os resultados estão mostrados na Tabela 25.

Tabela 25: Solubilidade do Ilaprazol Racêmico,

Formas AeF, em vários ambientes de pH.

De Solubilidade PH (mg/mL) 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,5 11,0 Dia 1 14, 82 15,27 15, 51 16, 05 16, 99 17, 66 18,30 18,47 17, 63 A Dia 2 15, 77 15,45 15, 90 16, 66 17,66 19, 30 19,79 19, 85 19, 22 Média 15,30 45,36 15, 71 16, 36 17,33 18,48 19,05 19,16 18,43 % Dif. 6,41 1, 18 2,51 3,80 3, 94 9,29 8,14 7,47 9, 02 Dia 1 19,16 20, 37 20,28 20, 90 21,73 22, 79 23,19 23,43 21, 59 B Dia 2 20,91 19, 66 20, 00 21,56 22, 06 24,20 24,15 24,66 24,89 Média 20,04 20, 02 20,14 21,23 21, 90 23, 50 23, 67 24, 05 23,24 % Dif. 9, 13 3,49 1,38 3,16 1, 52 6,19 4, 14 5,25 15,28 Dia 1 16, 37 16,89 17,25 17,71 18, 32 19, 66 20, 02 20,28 19, 47 F Dia 2 16,89 16, 75 16, 84 17,66 18,70 20,25 20, 66 20,94 20, 35 Média 16, 63 16, 82 17,05 17, 69 18, 51 19, 96 20,34 20, 61 19, 91 % Dif. 3,18 0,83 2,38 0,28 2,07 3,00 3,20 3,25 4, 52 Exemplo 7: Preparação e Caracterização do

Ilaprazol Racêmico, Forma E.

Aproximadamente 82,0 mg de Ilaprazol, Forma A foram adicionadas a uma solução contendo 6 mL MeOH e 6 μΐϋ de 5 trietilamina. 0 sólido foi dissolvido usando sonicação. A solução foi filtrada em um filtro de nylon de 0,2 micron para um frasco de vidro. A abertura do frasco foi coberta com folha de alumínio contendo cinco furos e deixada evaporar em temperatura ambiente. Resultou um sólido verde escuro aproximadamente 6 dias depois e 10 foi identificado como Forma E.

O padrão XRPD do ilaprazol racêmico, Forma E foi obtido usando um difratômetro Inel XRG-3000. As condições de medição estão indicadas na Tabela 26. A Fig. 49 mostra o padrão XRPD do ilaprazol racêmico, Forma E. A Tabela 27 indica os picos 15 identificados no padrão XRPD. Em seu XRPD, o ilaprazol racêmico, Forma E pode ser caracterizada por picos em 8,1 °2θ ± 0,2 °2θ; 10,1 °2θ ± 0,2 °2θ; e 12,8 °2θ ± 0,2 °2θ. Outro grupamento característico inclui o pico em 31,1 °2θ ± 0,2 °2θ.

Tabela 26: Condições de Medição para o Padrão XRPD do Ilaprazol Racêmico, Forma E.

Condição de Medição:

Tubo de raios X

Alvo: =Cu

Voltagem =40,0 (kV)

Corrente =30,0 (mA)

Slits

Divergence slit = 1,00000 (grau)

Scatter slit = 1,00000 (grau)

Reeeiving slit =0,15000 (mm)

Varredura

Eixo de acionamento =2Teta/Teta

Faixa de varredura = 2,519 - 39,979

Modo de varredura = Varredura Contínua

Velocidade de varredura = 0,0040 (grau/min)

Passo de amostragem = 0,0200 (grau)

Tempo predeterminado = 300,00 (seg)

Condição de Processamento de Dados

Suavização [AUTO]

Pontos de suavização =57

Subtração B.G. [AUTO]

Pontos de amostragem =27

Tempos de repetição =30

Kal-a2 Separado [MANUAL] índice Kal a2 =50,0 (%) Busca de Pico [AUTO] Pontos diferenciais =35 Limite FWHM =0,050 (graus) Limite de intensidade =30 (par mil) Taxa FWHM (n-l)/n =2 Correção de Erro do Sistema [NÃO] Correção de Pico Preciso [NÃO] Tabela 27: Posições de Pico do Ilaprazol, Forma E

Padrão XRPD.

Posição Intensidade (°2θ ±0,20 Relativa °2θ) 8,0 85 10,2 84 12,8 67 14, 5 43 16, 0 58 16, 5 88 17,6 73 18,9 48 19, 3 70 21,2 49 21, 6 46 22,2 57 22, 7 100 23,4 45 24,7 32 25,8 67 27,2 30 28,7 36 29,2 32 31,3 35 31,9 24 33,7 19 34, 7 18 35, 4 18 37, 0 17 38,8 16 A Fig. 50 é o termograma TGA do ilaprazol, Forma E. A curva TG mostra uma perda mínima de peso (<0,02%) em até 100 °C, indicando que o material não é solvatado. É observada uma perda de peso de 5,3% entre 100 e 170 °C, mais provavelmente devida à decomposição.

A Fig. 51 é o termograma DSC do ilaprazol

racêmico, Forma E. A Forma E mostra uma endoterma secundária perto de 99 °C, e uma endoterma perto de 163 °C (início: 157 °C) seguida imediatamente por uma exoterma acentuada. A natureza da endoterma secundária não foi investigada. Os eventos DSC restantes se devem mais provavelmente à concomitante fusão e decomposição.

A Fig. 52 mostra os espectros 1H NMR do ilaprazol racêmico, Forma E, em CD2Cl2. Todos os picos perto de 5,32 ppm são devidos ao solvente - e não ao ilaprazol.

A Fig. 53 é o espectro 13C CP/MAS NMR de estado sólido do ilaprazol racêmico, Forma E. O espectro é referenciado externamente com relação à glicina em 176,5 ppm. As posições de pico no espectro 13C NMR de estado sólido são indicadas na Tabela

28, arredondadas para o 0,1 ppm mais próximo. O pico que ocorre em 62,4 pode se sobrepor a picos de excipiente.

Tabela 28: Picos 13C NMR de Estado Sólido para o

ilaprazol racêmico, Forma E.

PPM ALTURA 165, 7 85, 1 153, 2 84,6 148,0 91,7 141,2 99,3 137, 7 86, 6 135, 4 90, 9 123,9 67, 3 122, 0 75,8 119,0 95, 2 117,0 49,5 116, 2 51,5 112,2 66, 2 103, 6 64, 3 62, 4 25,8 56, 4 141, 8 13,2 74, 1 A Fig. 54 mostra o espectro IV do ilaprazol racêmico, Forma E. Os picos IV estão listados na Tabela 29.

Tabela 29. Posições de Pico do ilaprazol, Espectro IV Forma E.

Posição (cm-1 ± 4 cm-1)

688 732

756

823

866

890

950

963

1019

1046

1054

1066

1083

1095

1119

1147

1182

1232

1259

1285

1300

1339

1359

1392

1434

1482

1517

1525 1585

1629

1733

1905

2363

2594

2800

2840

2889

2980

3008

3068

3128

Exemplo 8: Formulações de Comprimidos de Liberação Retardada.

Foram preparados os comprimidos de liberação retardada contendo 40 mg de ilaprazol racêmico, Forma A, B ou F, 5 sendo estudadas as taxas de dissolução dos comprimidos. Os comprimidos eram idênticos, à exceção da forma cristalina de ilaprazol. As composições qualitativa e quantitativa dos comprimidos do ilaprazol racêmico de liberação retardada, 40 mg (inclusive das composições feitas usando as Formas A, BeF) são 10 descritas na Tabela 30. Os comprimidos de liberação retardada, 40 mg, foram preparados de acordo com o processo de fabricação mostrado na Figura 55.

Tabela 30. Composição dos Comprimidos de Liberação Retardada, 40 mg.

Principio Padrão de Listado Função mg / Qualidade comprimido Comprimido Núcleo Ilaprazol Interno Ativo 40,00 racêmico (Forma A, B ou F) Hidróxido de USP IID Estabilizante 40,00 Magnésio Celulose NF IID Diluente / 58, 75 Microcristalina Aglomerante (Avicel PH 101) Lactose NF IID Diluente 58, 75 Monoidratada (especialmente Lactose 312) Celulose NF IID Diluente / 58, 75 Microcristalina Aglomerante (Avicel PH 102) Lactose NF IID Diluente 58, 75 Monoidratada (especialmente Lactose 316) Amido Glicolato NF IID Desintegrante 12, 14 de Sódio (Explotab) Dióxido de NF IID Glidante 0,8983 Silício Coloidal (Cab-O-Sil M5P) Estearato de NF IID Lubrificante 1, 980 Magnésio Subrrevestimento Opadry YS-I- Interno IID Material de 36, 67 19025-A Clear1 Revestimento Água Purificada* USP N/A Solvente q.s. Revestimento Entérico Acryl-EZE Interno --- Revestimento 36, 67 93F19255 Clear2 Entérico Água Purificada* USP N/A Solvente q.s . Total 403, 4 * Removido durante o processamento.

IID - indica que o uso do princípio é apoiado pelo "FDA Inactive Ingredient Database''.

q.s. - quantidade suficiente.

N/A - não se aplica; os solventes são removidos

durante o processamento,

1 Contém hipromelose, USP e polietilenoglicol

400, NF.

2 Contém copolímero de ácido metacrílico tipo C, 10

NF; polietilenoglicol 8000, NF; bicarbonato de sódio, USP; sílica coloidal anidra, NF; lauril sulfato de sódio, NF; e talco, USP.

O procedimento da taxa de dissolução foi modificado para ser consistente com a USP <711>, Liberação Retardada Método A e para mudar o comprimento de onda da detecção UV no estágio ácido do teste. No estágio ácido, foi usado um comprimento de onda de 340 nm, e no estágio tampão, foi usado um comprimento de onda de 306 nm. O perfil desejado de dissolução foi de Q = 70% em 60 minutos. Os perfis de dissolução dos comprimidos contendo ilaprazol racêmico Formas A, B e F estão apresentados na Tabela 31.

Tabela 31: Comparação de Dissolução dos Comprimidos de Liberação Retardada, 40 mg usando Ilaprazol Racêmico, Formas A, BeF.

Ilaprazol % Estágio Liberação de medicamento em Estágio Tampão, racêmico Ácido % Dissolvida Forma em Dissolvido Média Comprimido em 2 horas Min-Máx (% RSD) min 30 min 45 min 60 min Forma A 1 54 75 82 86 0-2 48-61 70-78 79-87 84-91 (9,8) (4,1) (3, 6) (3,3) Forma B* 0 34 53 60 65 0-0 1-43 43-59 52-68 56-74 (33,6) (8,3) (7,5) (7,4) Forma F 0 43 71 83 89 0-0 33-47 66-74 79-87 85-95 (13,0) (4,8) (4,6) (5,0) 15

* Estágio 1-3 teste realizado de acordo com USP. N = 24 resultados comunicados.

O perfil de dissolução relativamente mais lento do comprimido de Forma B baseou-se inesperadamente nos dados de solubilidade relativa do ilaprazol Formas A, F e B (A<F<B) . Os comprimidos contendo medicamento Forma B apresentaram uma distribuição de tamanhos de partículas relativamente menor quando comparada às Formas A e F. A Forma B foi mais lenta para umedecer e dissolver no tampão de dissolução que as Formas Ae F.

Exemplo 9: Estudo de Blodlsponibilidade do ilaprazol em Comprimidos de Liberação Retardada Contendo Ilaprazol Racêmico, Formas A, B ou F.

Biodisponibilidade do ilaprazol em comprimidos de liberação retardada contendo ilaprazol racêmico, Formas A, FeB. Este estudo avaliou a biodisponibilidade do ilaprazol em comprimidos de ilaprazol 40-mg de liberação retardada fabricados como indicado no Exemplo 8.

Projeto de Estudo e Administração de Dose: Os indivíduos foram indicados de forma randômica em números iguais para um dos três grupos de seqüência (Tabela 32) .

Tabela 32: Seqüências de Regime

Seqüência Número de Seqüência de Regime Periodo 1 Período 2 Período 3 1 16 Forma A Forma F Forma B 2 16 Forma B Forma A Forma F 3 16 Forma F Forma B Forma A Forma A como comprimido de ilaprazol simples, 40 mg, liberação retardada.

Forma B como comprimido de ilaprazol simples, 40 mg, liberação retardada.

Forma F como comprimido de ilaprazol simples, 40 mg, liberação retardada.

Nota: 0 medicamento do estudo foi administrado com 240 mL de água após jejum mínimo de 10 horas. Os indivíduos permaneceram em

jejum por 4 horas após a dose._

Os indivíduos receberam todos os regimes de maneira

cruzada, de acordo com o grupo de seqüência para o qual foram

randomizados. Em cada período, o confinamento iniciou no Dia 1 e

terminou no Dia 2, depois que todos os procedimentos tivessem sido

2 0 completados. Houve um intervalo de adaptação de pelo menos 5 dias entre

as doses de cada período. Cada indivíduo recebeu 3 doses do ilaprazol racêmico 40 mg, cada dose administrada com 240 mL de água. No Dia 1 de cada período, os indivíduos receberam o regime para o qual foram indicados em aproximadamente 0800 horas. Os indivíduos permaneceram em jejum por 10 horas antes da dosagem e continuaram em jejum até 4 horas 5 pós-dose, quando foi servido um lanche padronizado.

Coleta de amostras e bioanálise: As concentrações plasmáticas de ilaprazol, de sulfeto de ilaprazol e de ilaprazol sulfona foram determinadas a partir de 3 mL de amostras de sangue coletadas no início do Dia 1 à 0 hora (pré-dose) , e 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 10 10; 12; 14; 16; 20; 24; 28 e 32 horas pósdose em cada período. As concentrações plasmáticas do ilaprazol foram determinadas usando um método validado LC-MS/MS em PPD (Middleton, WI). 0 limite inferior de quantização (LLOQ) para o ilaprazol e seus metabólitos foi de 5,00 ng/mL com uma alíquota de 0,100 mL de plasma.

Análises Farmacocinéticas e Estatísticas: Foram

estimados os parâmetros farmacocinéticos do ilaprazol usando métodos não compartimentais padrão com WinNonlin Professional Versão 4.1 (Pharsight Co., Mountain View, CA) .

Os endpoints farmacocinéticos incluíram o tempo 20 para alcançar a primeira concentração quantificável (tiag) , o tempo para alcançar a concentração de pico (tm) , a concentração plasmática de pico (Cmax) , a área sob a concentração plasmática versus a curva de tempo (AUC) a partir do tempo zero até a última concentração quantif icável (AUCt) e para o infinito (AUCco) , a meia- 25 vida de eliminação de fase terminal (ti/2z) r o clearance oral aparente (CL/F) e o volume aparente de distribuição (Vz/F).

Para o ilaprazol tiag, tmax e os logaritmos naturais de Cmax e AUCs, foram adaptadas análises do modelo de variância (ANOVA) que incluíram os efeitos fixos de seqüência, período e de forma do cristal, assim como um efeito randômico do indivíduo dentro da seqüência. Foram feitas comparações pareadas entre o ilaprazol racêmico, Formas B ou F e Forma A. Foram 5 computados intervalos de confiança de noventa por cento para a biodisponibilidade relativa entre regimes.

Resultados Farmacocinéticos: Está apresentada na Fig. 56 a concentração média vs. os perfis de tempo do ilaprazol (Formatos linear e log-linear) após a administração de uma dose oral única de 40 mg do ilaprazol como ilaprazol racêmico, Forma A, B ou F.

Estão apresentadas na Fig. 33 as estimativas de parâmetros farmacocinéticos médios para as concentrações de ilaprazol plasmático após a administração de dose simples oral de 40 mg do ilaprazol racêmico, Forma A, B ou F.

Tabela 33: Estimativas dos parâmetros

farmacocinéticos Plasmáticos de Ilaprazol em Indivíduos Adultos Hígidos Após a Administração de Dose Única Oral de 5 mg de

Ilaprazol racêmico, Formas A, B ou F.

tiag tmax r AUCt AUC00 Tl/2z CL/F Vz/F (h) (h) '-'max (ng.h/mL) (ng.h/mL) (h)a (L/h) (L) (ng/mL) Forma A N 44 44 44 44 44 44 44 44 Média 1,6 4, 14 651,68 5066,75 5454,11 8,89 9,34 111, 60 CV% 62 24 49 40 38 (6,95) 70 81 60 Forma B N 44 44 44 44 44 44 44 44 Média 1,22 3, 50 522,51 3812,50 4087,99 9,48 11,70 160, 34 CV% 65 36 38 37 36 (7,76) 52 76 63 Forma F N 44 44 44 44 44 44 44 44 Média 1,18 4,01 554,18 4256,66 4672,37 9, 66 11,29 134, 72 CV% 90 26 50 43 40 (7,29) 81 54 52 a: Média aritmética (média harmônica). O tiag e o tmáx do ilaprazol foram similares, independente da forma do cristal do ilaprazol racêmico que tenha sido administrado. 0 tiag médio do ilaprazol foi de cerca de 1,2 horas, e o t^ médio variou de 3,5 a 4,1 horas. 0 Cmax e os valores AUC médios do ilaprazol foram maiores para a Forma A e menores para a Forma B. 0 Cmax e os valores AUC00 médios do ilaprazol de Forma B foram aproximadamente 20% e 25% menores, respectivamente, que os valores observados para a Forma A. O Cmax médio e os valores AUC00 do ilaprazol da Forma F foram aproximadamente 15% e 14% menores, respectivamente, que os valores observados para a Forma A. Os valores ti/2z de média harmônica foram similares para as Formas A, B e F, e variaram entre aproximadamente 7,0 a 7,8 horas. Os valores do clearance oral aparente médio e do volume de distribuição foram maiores para a Forma B e menores para a Forma A. Os resultados da análise estatística do ANOVA estão resumidos na Tabela 34.

Tabela 34: Comparação Estatística das Estimativas

de Parâmetros Farmacocinéticos para o Ilaprazol Racêmico, Formas A, BeF.

Parâmetro Estimativa de Ponto Intervalo de Confiança 90% (i) Regime B versus Regime A Cmax 0,8292 0,7185 - 0,9570 AUCt 0,7630 0,6646 - 0,8759 AUC00 0,7609 0,6624 - 0,8740 (ü) Regime C versus Regime A C 0,8456 0,7327 - 0,9759 v^max AUCt 0,8288 0,7220 - 0,9515 AUC00 0,8456 0,7362 - 0,9713 Regime A: Forma A como comprimido de ilaprazol simples, 4 0 mg, liberação retardada.

Regime B: Forma B como comprimido de ilaprazol simples, 40 mg, liberação retardada.

Regime C: Forma C como comprimido de ilaprazol simples, 40 mg, liberação retardada.

Os limites inferiores dos intervalos de confiança de 90% para as taxas dos valores centrais quando o ilaprazol racêmico foi administrado como dose oral simples do comprimido de 5 40-mg como Forma B (Regime B) , com relação à dose oral simples do comprimido de 40-mg como Forma A (Regime A) , estiveram abaixo do limite inferior de bioequivalência de 0,80 para Cmax, AUC e AUC00 e os intervalos de confiança não incluíram I. Para Cmax e AUC, a estimativa de ponto indicou que os valores para a Forma B foram 10 aproximadamente 17% e 24% inferiores, respectivamente, que as observadas para a Forma A.

Os limites inferiores dos intervalos de confiança de 90% para as taxas dos valores centrais quando o ilaprazol foi administrado como dose oral simples do comprimido de 40-mg como 15 Forma F (Regime C) , com relação à dose oral simples do comprimido de 40-mg como Forma A (Regime A) , estiveram abaixo do limite inferior de bioequivalência de 0,80 para Cmax, AUC e AUC00, e os intervalos de confiança não incluíram I. As estimativas de ponto indicaram que os valores Cmax, AUC do ilaprazol após a administração 20 da Forma F foram aproximadamente 15% e 15-17% inferiores, respectivamente, que as observadas para a Forma A.

Sumário Farmacocinético: Após a administração de dose oral simples do comprimido de 40-mg de ilaprazol como liberação retardada contendo Forma B, a exposição sistêmica total, 25 medida pelo Cmax e AUC do ilaprazol, foi aproximadamente 17% e 24% menor, respectivamente, com relação à dose oral simples do comprimido de 40-mg de ilaprazol como liberação retardada contendo Forma A. Após a administração de uma dose oral simples do comprimido de 40-mg de ilaprazol como liberação retardada contendo Forma F, a exposição sistêmica total, medida pelo Cmax e AUC do ilaprazol, foi aproximadamente 15% e 15-17% menor, 5 respectivamente, com relação à dose oral simples do comprimido de 40-mg de ilaprazol como liberação retardada contendo Forma A.

Exemplo 10: Estudo 13C NMR de Estado Sólido do Ilaprazol Racêmico, Formas A, B, F, em Formulações 40 mg de Liberação Estendida.

Foram estudados os comprimidos de liberação

retardada contendo 40 mg do ilaprazol racêmico, Formas A, BeF, usando 13C CP/MAS ssNMR. O nivel de detecção estimado de cada forma como impureza secundária na forma principal foi de aproximadamente 15% para todas as três formas. Para garantir que 15 aproximadamente a mesma resposta pudesse ser obtida em todas as três formas e para garantir que as formas observadas não tivessem maior ou menor resposta, o relaxation delay e os tempos de contato de polarização cruzada foram otimizados de maneira independente em cada forma cristalina de ilaprazol. Todas as três formas tiveram 20 um relaxation delay ideal de 10 segundos, e um tempo ideal de contato de polarização cruzada de 4 milisegundos, condições que foram usadas no estudo. Como mostrado na Fig. 57, o 13C CP/MAS ssNMR mostra boa especificidade para cada forma. A Fig. 57 demonstra que as regiões com melhor especificidade para as três 25 formas não se sobrepõem aos picos da mistura 40 mg de placebo exclusivamente excipiente. As posições de pico de cada forma e para a mistura de placebo estão resumidas na Tabela 35. Foram escolhidos quatro picos característicos para cada forma, que são adequados para a identificação de forma como um API líquido e sob forma de comprimido, estando listadas na Tabela 36.

Tabela 35. Posições de Pico 13C CP/MAS ssNMR do Ilaprazol Racêmico para as Formulações de Liberação Retardada Contendo Formas A, BeFea Mistura de Placebo.

Posição de Pico (ppm) Forma A Forma B Forma F Mistura Placebo 40 mg 165, 1 163, 5 164, 2 179,3 163, 9 156, 1 152, 4 154, 7 155 148,4 105, 5 152, 2 148,5 149, 5 92, 8 145,3 142,2 143,2 89,3 141,8 87,2 139, 1 84,0 137,2 135, 7 137, 5 74,7 127, 4 72, 7 124, 1 71,8 122, 2 121,5 121, 0 69, 4 120, 1 118,3 65, 5 116, 2 118,8a 110,3a 110,6a 62, 0 108,6a 107,8a 107,8a 45,5 105,2a 104,5a 37 61,1a 60,4a 33,4 57,7a 21,8 56,2a 55,7a 56,4a 14,4 12, 6 11,5 10,5 a. Picos que não mostram especificidade

comparados com os picos da mistura de placebo.

Tabela 36. Posições de Pico 13C CP/MAS ssNMR do Ilaprazol Racêmico para Formulações de Liberação Retardada Contendo Posições de Pico Características das Formas A, BeF.

Posições de Pico Aproximadas Forma A Forma B Forma F 139,1 152, 2 156, 1 127, 4 135,7 143,2 12 4, 1 116,2 110, 6 12, 6 11,5 10, 5

Claims (45)

1. Ilaprazol racêmico cristalino, caracterizado por um padrão de difração de raios X com técnica de pós, tendo um pico em 15,8 °2Θ ± 0,2 °2θ.

2. Composição farmacêutica para a inibição da secreção ácida gástrica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que contém cerca de 5 a cerca de 80 mg de ilaprazol.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica de liberação retardada.

5. Método para o tratamento de um distúrbio inflamatório gastrintestinal em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 1.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a quantidade de ilaprazol administrada varia entre cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal do indivíduo por dia.

7. Forma cristalina do ilaprazol racêmico, caracterizada por espectros 13C CP/MAS NMR de estado sólido tendo picos em 139,1; 127,4; 124,1 e 12,6.

8. Forma cristalina de ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 7, ainda caracterizada por um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo uma temperatura de partida de cerca de 167 °C.

9. Forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 7, ainda caracterizada por um padrão de difração de raios X com técnica de pós tendo picos em 8,0 °2θ ± 0,2 °2Θ, 13,2 °2Θ ± 0,2 °2θ e 24,1 °2θ ± 0,2 °2θ.

10. Composição farmacêutica para a inibição da secreção ácida gástrica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 7 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que contém cerca de 10 a cerca de 50 mg de ilaprazol.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica de liberação retardada.

13. Método para o tratamento de um distúrbio inflamatório gastrintestinal em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 7.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a quantidade de ilaprazol administrada varia entre cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal do indivíduo por dia.

15. Forma cristalina do ilaprazol racêmico, caracterizada por espectros 13C CP/MAS NMR de estado sólido tendo picos em 156,1; 143,2; 110,6 e 10,5.

16. Forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 15, ainda caracterizada por um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo uma temperatura inicial de cerca de 170 0C.

17. Forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 15, ainda caracterizada por um padrão de difração de raios X com técnica de pós tendo picos em 9,4 °2θ 0,2 °2Θ, 17,5 °2Θ ± 0,2 °2θ, 18,8 °2θ + 0,2 °2θ; e 32,8 °2θ ± 0,2 °2Θ.

18. Composição farmacêutica para a inibição da secreção ácida gástrica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 15 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que contém cerca de 10 a cerca de 50 mg de ilaprazol.

20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica de liberação retardada.

21. Método para o tratamento de um distúrbio inflamatório gastrintestinal em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 15.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a quantidade de ilaprazol administrada varia entre cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal do indivíduo por dia.

23. Forma cristalina do ilaprazol racêmico caracterizada por um padrão de difração de raios X com técnica de pós tendo picos em 11,9 2Θ ± 0,2 °2θ; 17,1 2Θ ± 0,2 °2θ, 21,5 °2θ ±0,2 °2Θ e 25,1 2Θ + 0,2 °2θ.

24. Forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 23, ainda caracterizada por um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo uma temperatura de partida de cerca de 113 °C.

25. Composição farmacêutica para a inibição da secreção ácida gástrica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 23 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, contendo cerca de 10 a cerca de 50 mg de ilaprazol.

27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica de liberação retardada.

28. Método para o tratamento de um distúrbio inflamatório gastrintestinal em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 23.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a quantidade de ilaprazol administrada varia entre cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 m g de peso corporal do indivíduo por dia.

30. Forma cristalina do ilaprazol racêmico caracterizada por espectros 13C CP/MAS NMR de estado sólido tendo picos em 152,2; 135,7; 116,2 e 11,5.

31. Forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 30, ainda caracterizada por um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo uma temperatura de partida de cerca de 159 °C.

32. Forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 30, ainda caracterizada por um padrão de difração de raios X com técnica de pós tendo picos em 6,8 2Θ ± 0,2 °2Θ; 9,1 2Θ ± 0,2 °2θ; 22, 0 2Θ ± 0,2 °2θ e 25, 5 2Θ ± 0,2 °2θ.

33. Composição farmacêutica para a inibição da secreção ácida gástrica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 30 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

34. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que contém cerca de 10 a cerca de 50 mg de ilaprazol.

35. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica de liberação retardada.

36. Método para o tratamento de um distúrbio inflamatório gastrintestinal em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 30.

37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a quantidade de ilaprazol administrada varia entre cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg de peso corporal do indivíduo por dia.

38. Forma cristalina do ilaprazol racêmico caracterizada por espectros 13C CP/MAS NMR de estado sólido tendo picos em 165,7; 141,2; e 62,4.

39. Forma de ilaprazol racêmico cristalino, de acordo com a reivindicação 38, ainda caracterizada por um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo uma temperatura de partida de cerca de 151 °C.

40. Forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 38, ainda caracterizada por um padrão de difração de raios X com técnica de pós tendo um pico em 8,1 °2θ ± 0,2 °2Θ; 10,1 °2Θ ± 0,2 °2θ; e 12,8 °2θ ± 0,2 °2θ.

41. Composição farmacêutica para a inibição da secreção ácida gástrica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 38 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

42. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que contém cerca de 10 a cerca de 50 mg de ilaprazol.

43. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica de liberação retardada.

44. Método para o tratamento de um distúrbio inflamatório gastrintestinal em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma cristalina do ilaprazol racêmico, de acordo com a reivindicação 38 .

45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a quantidade de ilaprazol administrada varia entre cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal do indivíduo por dia.