TWI746660B - 尿素衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題係發現一種新穎醫藥，其具有優異色胺酸酶抑制作用，藉由降低血中硫酸吲哚酚的產生而抑制腎功能惡化，且保護腎臟。

解決手段係一種醫藥組成物，其含有下式所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，

Figure 106134314-A0305-02-0001-24

[式中，R1及R2相同或相異地為C1-C6烷基等，Ar係可經取代的苯基或可經取代的噻吩基]。

Description

尿素衍生物及其用途
本發明係關於一種具有優異色胺酸酶抑制作用之尿素衍生物或其藥理上可容許的鹽。
慢性腎臟病係社會的重要問題。目前對慢性腎臟病患者的藥物療法係以血管收縮素II受體拮抗藥(ARB)、血管收縮素轉換酵素(ACE)抑制藥為首的腎素-血管收縮素系之抑制藥為第一選擇藥，鈣拮抗藥或利尿藥為第二或第三選擇藥，進而基於合併的疾病或原發病，已有高尿酸血症治療藥、高脂血症治療藥、糖尿病治療藥、類固醇‧免疫抑制藥、抗血小板藥‧抗凝固藥、高磷血症治療藥、紅血球造血刺激因子製劑、鎮痛劑、抗心律不整藥、抗憂鬱藥、阿滋海默(Alzheimer)型認知症治療藥、帕金森氏症(Parkinson's disease)藥、質子泵抑制藥(PPI)、抗過敏藥、抗菌藥等許多經口藥作為處方。然而，冀望開發更優異的此等疾病之治療藥。
藉由腸內細菌的色胺酸酶，將色胺酸作為基質而生成的吲哚係使慢性腎臟病(Chronic kidney disease)的病態進行加速化的尿毒素硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate，IS)之前驅物。自吲哚經由氫氧化‧硫酸化而生 成的硫酸吲哚酚，不僅使腎功能惡化且促進移行至末期腎衰竭(腎代替療法移行或腎移植)，而且由於引起血管的劣化或功能障礙的心血管疾病進一步導致死亡率的上升，且為與神經、骨、血球、骨骼肌等各種臟器的障礙或尿毒症症狀密切關連的尿毒素。就可降低血中硫酸吲哚酚的醫藥品而言，已有販售將由於色胺酸酶所生成的吲哚於消化道管腔內吸附，使與糞便一起排泄的球形吸附碳。然而，球形吸附碳之血中硫酸吲哚酚降低作用於人類中特別弱，要將血中硫酸吲哚酚的濃度降低到健康者的濃度量係不可能且不充足(非專利文獻1)。
基於腎臟之功能障礙，移行至腎移植或透析係於全世界層面上已增加，例如日本的透析患者數現在已超過31萬人，而且還在不斷增加中。透析一般需要每週三次到醫院就診，且透析本身亦需要時間。又透析於醫學經濟學的面向來看亦為大的負擔。以腎移植替代透析亦被考慮，但因捐贈者數量有限，腎功能即使少但長期維持其功能係與患者的生命維持相關之應解決的重要課題。即，延遲慢性腎衰竭之保存療法期患者的腎代替療法移行，進而爭取至腎移植的捐贈者出現為止的時間變得非常重要。又即使於腎代替療法移行後，抑制殘存腎功能的惡化、確保尿量係於水分調節等的意義上亦為重要的。硫酸吲哚酚係於腎臟之腎小管上皮細胞促進ROS(活性含氧物(Reactive oxygen species))的生成並促進細胞老化(非專利文獻2)。再者，由於已知亦於腎臟腎小球的上皮細胞藉由AhR(芳香烴受體(Aryl hydrocarbon receptor))造成障礙(非專利文獻3)，藉由減少硫酸吲哚酚的產生、高度地減少對此等腎臟細胞的影響，來抑制腎功能的惡化，並維持腎臟係被期待的。
於專利文獻1及2，雖已記載具有N-甲醯基肽受體調節劑作用的芳基尿素衍生物，但並無後述之本案發明之式(I)化合物或其鹽之具體的化合物之揭示或暗示。
Figure 106134314-A0202-12-0003-2
又，於專利文獻3，雖已記載抑制脂肪酸結合蛋白質(FABP)4及/或5的尿素衍生物，但並無後述之本案發明之式(I)化合物或其鹽之具體的化合物之揭示或暗示。
Figure 106134314-A0202-12-0003-3
[式中，R1及R2係與彼等所鍵結的碳原子一起形成環烷基。]
又，各種試藥雖已被AKos Consulting and Solutions Deutschland GmbH、Aldlab Chemicals,LLC、Aurora Fine Chemicals LLC、或Shanghai Chemhere Co.,Ltd.等販售，但本案發明之色胺酸酶抑制作用等之醫藥用途係未知的。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 WO2014/138037號小冊
專利文獻2 WO2013/070600號小冊
專利文獻3 WO2014/146995號小冊
非專利文獻
非專利文獻1 Schulman-G AJKD,VOL 47,NO 4,2006
非專利文獻2 Shimizu-H, Am J Physiol Cell Physiol 299：C1110-C1117, 2010
非專利文獻3 Ichii-O, PLOS ONE 9(9), e108448, 2014
發明概要
目前已知的具有色胺酸酶抑制作用之化合物，於有效性的面向上並無可滿足者，殷切盼望有效性優異之色胺酸酶抑制藥。
本發明人等，針對具有優異色胺酸酶抑制作用，藉由抑制為硫酸吲哚酚之前驅物的吲哚的產生而高度減少血中以及腎臟中硫酸吲哚酚濃度來抑制腎功能的惡化，且保存腎臟的新穎醫藥，進行了各式各樣的合成研討。其結果發現，具有特定結構的尿素衍生物或其藥理上可容許的鹽具有優異的色胺酸酶抑制作用，而完成本發明。
本發明係提供一種具有優異色胺酸酶抑制作用之尿素衍生物或其藥理上可容許的鹽及含有此等的醫藥組成物。
即，本發明係： (1)一種醫藥組成物，其含有下列通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，
Figure 106134314-A0202-12-0005-4
[上述式中，R1及R2相同或相異地為C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基或C3-C6環烷基，Ar係可經取代的苯基(該取代基係選自鹵素原子、氰基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C3-C6環烷基、氰基C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵C1-C6烷硫基、二(C1-C3烷基)胺基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基之相同或相異的1~2個之取代基) 或可經取代的噻吩基(該取代基係鹵素原子、氰基或C1-C6烷基)]；(2)如(1)記載之醫藥組成物，其含有下列通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，
Figure 106134314-A0202-12-0006-5
[上述式中，R1及R2相同或相異地為C1-C6烷基或C3-C6環烷基，Ar係可經取代的苯基(該取代基係選自鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基之相同或相異的1~2個之取代基)或5位經鹵素原子取代的2-或3-噻吩基]；(3)一種通式(I)表示的化合物或其藥理上可容許的鹽，
Figure 106134314-A0202-12-0006-6
[上述式中，(A)Ar係式
Figure 106134314-A0202-12-0007-7
所表示的基，R1係甲基，R2係乙基或C4-C6烷基，n係1或2，X彼此獨立地為鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基；(B)Ar係式
Figure 106134314-A0202-12-0007-8
所表示的基，R1係C3-C6環烷基，R2係C2-C6烷基或C3-C6環烷基，n係0、1或2，X彼此獨立地為鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基；(C)Ar係式
Figure 106134314-A0202-12-0007-9
所表示的基，R1及R2相同或相異地為C2-C6烷基，n係1或2，X彼此獨立地為鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C2-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷 硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基，惟，n為1的情形，X不為鹵素原子或氰基；或(D)Ar係式
Figure 106134314-A0202-12-0008-10
所表示的基，R1及R2相同或相異地為C1-C6烷基或C3-C6環烷基，R5係氫原子，R6係鹵素原子]；(4)如(3)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-1)所表示：
Figure 106134314-A0202-12-0008-11
[上述式中，R1係甲基，R2係乙基或C4-C6烷基，n係1或2，X彼此獨立地為鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基]；(5)如(4)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-2)所表示：
Figure 106134314-A0305-02-0011-3
[上述式中，R1係甲基，R2係乙基或C4-C6烷基，R3係氫原子、鹵素原子或氰基，R4係鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基]；(6)如(4)或(5)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R2為乙基；(7)如(5)或(6)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3為氫原子、氟原子或氰基；(8)如(5)~(7)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R4為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；(9)如(3)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-3)所表示：
Figure 106134314-A0305-02-0011-4
[上述式中，R1係C3-C6環烷基，R2係C2-C6烷基或C3-C6環烷基，n係0、1或2，X彼此獨立地為鹵素原子、 氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基]；(10)如(9)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-4)所表示：
Figure 106134314-A0305-02-0012-5
[上述式中，R1係C3-C6環烷基，R2係C2-C6烷基或C3-C6環烷基，R3係氫原子、鹵素原子或氰基，R4係鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基]；(11)如(9)或(10)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1為環丙基；(12)如(9)~(11)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R2為乙基或環丙基；(13)如(10)~(12)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3為氫原子，R4為氟原子、氰基、氰基甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；(14)如(10)~(12)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R4為氰基，R3為氫原子；(15)如(3)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-5)所表示：
Figure 106134314-A0202-12-0011-15
[上述式中，R1及R2相同或相異地為C2-C6烷基，n係1或2，X彼此獨立地為鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C2-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基；惟，n為1的情形，X不為鹵素原子或氰基]；(16)如(15)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-6)所表示：
Figure 106134314-A0202-12-0011-16
[上述式中，R1及R2相同或相異地為C2-C6烷基，R3係氫原子、鹵素原子或氰基，R4係鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C2-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基；惟，R3係氫原子的情形，R4不為鹵素原子或氰基]；(17)如(15)或(16)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2相同或相異地為乙基、丙基或異丙基； (18)如(15)或(16)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2係乙基與乙基、或乙基與丙基；(19)如(15)或(16)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2均為乙基；(20)如(16)~(19)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3為氫原子；(21)如(16)~(19)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R4為三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、苯基或2-氟苯基；(22)如(3)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-7)所表示：
Figure 106134314-A0202-12-0012-17
[上述式中，R1及R2相同或相異地為C1-C6烷基或C3-C6環烷基，R5係氫原子，R6係鹵素原子]；(23)如(22)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2均為乙基；(24)如(22)或(23)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R6為氯原子；(25)如(3)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係選自包含下列的群組：二環丙基({[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)乙酸、 2-環丙基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)丁酸、N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、2-環丙基-2-({[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)丁酸、N-{[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、2-環丙基-2-[(苯基胺甲醯基)胺基]丁酸、2-環丙基-2-{[(4-氟苯基)胺甲醯基]胺基}丁酸、N-[(4-氯苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、2-{[(5-氯噻吩-3-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸、N-[(4-溴苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、N-[(4-碘苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、及2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸；(26)如(3)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係選自包含下列的群組：N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、N-[(4-氯苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、N-[(4-溴苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、N-[(4-碘苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、 (2R)-2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸、(2S)-2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸、及2-{[(5-氯噻吩-3-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸；(27)一種醫藥組成物，其含有如(3)~(26)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分；(28)一種如(3)記載之化合物之結晶，其係選自包含下列的群組：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射中，於面間距d為7.51、7.33、6.67、6.15、5.32、5.24、4.98、4.79、3.96、及3.59埃顯示特徵性波峰的N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸之結晶、於面間距為9.52、6.10、5.45、5.29、4.94、4.89、4.75、3.80、3.48、及3.44埃顯示特徵性波峰之N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸的結晶、於面間距為15.60、6.23、5.68、5.34、5.20、4.59、4.53、3.83、3.37、及3.15埃顯示特徵性波峰之N-[(4-氯苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸的結晶、於面間距為15.82、6.50、6.25、5.39、4.67、3.92、3.86、3.59、3.39、及3.16埃顯示特徵性波峰之N-[(4-溴苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸的結晶、於面間距為16.92、6.62、4.99、4.44、4.30、4.18、3.30、3.21、3.07、及3.02埃顯示特徵性波峰之N-[(4-碘苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸的結晶、 於面間距為11.30、8.35、7.66、5.64、5.46、5.22、4.73、4.50、4.35、及4.02埃顯示特徵性主波峰之(+)-2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸的結晶、於面間距為15.66、11.62、11.30、8.35、7.80、6.84、5.45、5.22、4.5、及4.02埃顯示特徵性波峰之(-)-2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸的結晶、及於面間距為15.82、9.42、6.53、5.85、5.48、5.24、4.69、4.46、3.58、及3.12埃顯示特徵性波峰之2-{[(5-氯噻吩-3-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸的結晶；(29)一種醫藥組成物，其含有如(28)記載之化合物之結晶的任一者作為有效成分；(30)如(1)或(2)記載之醫藥組成物，其含有選自包含下列的群組的化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分：2-乙基-2-[(苯基胺甲醯基)胺基]丁酸、2-{[3-(氯苯基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸、2-{[4-(氯苯基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸、2-乙基-2-{[4-(氟苯基)胺甲醯基]胺基}丁酸、2-乙基-2-{[3-(氟苯基)胺甲醯基]胺基}丁酸、2-{[3-(氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸、2-({[4-(氰基甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-2-乙基丁酸、及2-乙基-2-[(噻吩-3-基胺甲醯基)胺基]丁酸； (31)如(1)、(2)、(27)、(29)或(30)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物為色胺酸酶抑制藥；(32)如(1)、(2)、(27)、(29)或(30)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以減少血中硫酸吲哚酚的醫藥組成物；(33)如(1)、(2)、(27)、(29)或(30)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以抑制腎功能惡化的醫藥組成物；(34)如(1)、(2)、(27)、(29)或(30)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以預防或治療由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病的醫藥組成物；(35)如(1)、(2)、(27)、(29)或(30)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以使慢性腎臟病之保存療法期患者的腎代替療法(renal replacement therapy)移行延遲的醫藥組成物；(36)如(1)、(2)、(27)、(29)或(30)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以抑制腎代替療法移行後之患者的殘存腎功能的惡化之醫藥組成物；(37)一種血中硫酸吲哚酚之減少劑，其含有如(3)~(26)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如(27)記載之化合物之結晶作為有效成分；(38)一種由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病之預防劑或治療劑，其含有如(3)~(26)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如(27)記載之化合物之結晶作為有效成分； (39)一種慢性腎臟病之保存療法期患者之腎代替療法移行延遲劑，其含有如(3)~(26)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如(27)記載之化合物之結晶作為有效成分；(40)一種腎代替療法移行後之患者之殘存腎功能的惡化抑制劑，其含有如(3)~(26)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如(27)記載之化合物之結晶作為有效成分；(41)一種如(3)~(26)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如(27)記載之化合物之結晶之用途，其係用於製造醫藥組成物；(42)如(41)記載之用途，其係用於製造用以預防或治療由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病之醫藥組成物；(43)如(41)記載之用途，其係用於製造用以延遲慢性腎臟病之保存療法期患者之腎代替療法移行之醫藥組成物；(44)如(41)記載之用途，其係用於製造用以抑制腎代替療法移行後之患者之殘存腎功能的惡化之醫藥組成物；(45)一種血中硫酸吲哚酚的減少方法，其包含將如(3)~(26)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如(27)記載之化合物之結晶的有效量投予至哺乳動物；(46)如(45)記載之方法，其中哺乳動物為人類； (47)一種用以預防或治療疾病之方法，其包含將如(3)~(26)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如(27)記載之化合物之結晶之有效量投予至哺乳動物；(48)如(47)記載之方法，其中哺乳動物為人類；(49)如(47)或(48)記載之方法，其中疾病為由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病；(50)如(3)~(26)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如(27)記載之化合物之結晶，其用於用以預防或治療疾病之方法中的用途；及(51)如(50)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中疾病為由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病。
以下，說明本發明化合物(I)中的取代基之定義。
於本發明化合物(I)，「C1-C6烷基」為碳數1~6個之直鏈或分枝鏈飽和烴基，例如，可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、異丁基、戊基或己基，較佳為碳數1~3個之直鏈或分枝鏈飽和烴基(C1-C3烷基)，更佳為甲基或乙基。
於本發明化合物(I)，「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，較佳為氟原子或氯原子。
於本發明化合物(I)，「鹵C1-C6烷基」係經相同或相異的1~3個之前述「鹵素原子」取代的前述「C1-C6烷基」，例如，可為單氟甲基、單氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、氯氟甲基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙 基，較佳為經1~3個之氟原子取代的甲基或乙基，更佳為單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基，特佳為三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
於本發明化合物(I)，「C3-C6環烷基」係如環丙基、環丁基、環戊基或環己基的碳數3~6個之環狀飽和烴基，較佳為環丙基。
於本發明化合物(I)，「氰基C1-C6烷基」係有1個氰基取代且可有1個之C1-C5烷基取代的甲基，例如，可為氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基、1-氰基異丙基或1-氰基丁基，較佳為氰基甲基或1-氰基乙基。
於本發明化合物(I)，「氰基C3-C6環烷基」係有1個之氰基取代的前述「C3-C6環烷基」，較佳為有1個之氰基取代的環丙基，更佳為1-氰基環丙基。
於本發明化合物(I)，「C1-C6烷氧基」係有前述「C1-C6烷基」結合的氧原子，例如，可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，較佳為有前述「C1-C3烷基」結合的氧原子(C1-C3烷氧基)，更佳為甲氧基或乙氧基。
於本發明化合物(I)，「鹵C1-C6烷氧基」係有前述「鹵C1-C6烷基」取代的氧原子，例如，可為單氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，較佳為二氟甲氧基或三氟甲氧基。
於本發明化合物(I)，「C1-C6烷硫基」係有前述「C1-C6烷基」結合的硫原子，例如，可為甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基或丁硫基，較佳為有前述 「C1-C3烷基」結合的硫原子(C1-C3烷硫基)，更佳為甲硫基或乙硫基。
於本發明化合物(I)，「鹵C1-C6烷硫基」係有前述「鹵C1-C6烷基」取代的硫原子，例如，可為單氟甲硫基、二氟甲硫基或三氟甲硫基，較佳為二氟甲硫基或三氟甲硫基。
於本發明化合物(I)，「二(C1-C3烷基)胺基」係有前述「C1-C3烷基」結合的氮原子，例如，可為二甲基胺基或二乙基胺基。
於本發明化合物(I)，「飽和環狀胺基」係5或6員之飽和環狀胺基，較佳為1-吡咯啶基或1-哌啶基。
於本發明化合物(I)，「鹵飽和環狀胺基」係有相同或相異的1~4個之前述「鹵素原子」取代的前述「飽和環狀胺基」，較佳為3,3-二氟-1-吡咯啶基。
於本發明化合物(I)，「鹵苯基」係有相同或相異的1~5個之前述「鹵素原子」取代的苯基，較佳為有相同或相異的1~2個之前述「鹵素原子」取代的苯基，更佳為2-氟苯基。
於本發明化合物(I)之Ar，「經取代的苯基」之取代基較佳為選自鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基之相同或相異的1~2個之取代基，更佳為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基、 苯基或2-氟苯基，進一步更佳為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氰基。
於本發明化合物(I)，「噻吩基」係2-噻吩基或3-噻吩基。
於本發明化合物(I)之Ar，「經取代的噻吩基之取代基」較佳為前述「鹵素原子」，更佳為氯原子。
於本發明化合物(I)之中，就較佳化合物之具體例而言，可列舉：二環丙基({[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)乙酸、2-環丙基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)丁酸、N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、2-環丙基-2-({[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)丁酸、N-{[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、2-環丙基-2-[(苯基胺甲醯基)胺基]丁酸、2-環丙基-2-{[(4-氟苯基)胺甲醯基]胺基}丁酸、N-[(4-氯苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、2-{[(5-氯噻吩-3-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸、N-[(4-溴苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、N-[(4-碘苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、及 2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸。
就進一步較佳的化合物之具體例而言，可列舉：N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、N-[(4-氯苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、N-[(4-溴苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、N-[(4-碘苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、(2R)-2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸、(2S)-2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸、及2-{[(5-氯噻吩-3-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸。
於本發明化合物(I)，「其藥理上可容許的鹽」係表示可作為醫藥使用的鹽。於化合物中具有酸性基或鹼性基的情形，藉由使與鹼或酸反應，可作成「與鹼的鹽」或「酸加成鹽」，而表示其鹽。
就化合物之藥理上可容許的「與鹼的鹽」而言，較佳為如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽的鹼金屬鹽；如鎂鹽、鈣鹽的鹼土類金屬鹽；如N-甲基
Figure 106134314-A0202-12-0022-119
啉鹽、三乙基胺鹽、三丁基胺鹽、二異丙基乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯啶并吡啶鹽、甲吡啶鹽的有機鹼鹽類或如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽的胺基酸鹽，較佳為鹼金屬鹽或鹼土類金屬鹽。
就化合物之藥理上可容許的「酸加成鹽」而言，較佳為如氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽的鹵化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；如甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽之低級鏈烷磺酸鹽；如苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽的芳基磺酸鹽；如乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；及如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺基酸鹽，最佳為鹵化氫酸鹽(尤其是鹽酸鹽)。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽有經放置於大氣中而吸收水分，成為水合物的情形，如此的水合物亦包含於本發明。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽有經放置於溶媒中而成為溶媒合物的情形，如此的溶媒合物亦包含於本發明。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽亦包含彼等之結晶。本發明之結晶係指其內部結構通過三維構成原始(或其集團)之有規則地重複形成的固體，且與不具有此種有規則的內部結構的無定形個體可區別。
即使為相同化合物之結晶，依結晶化的條件，有時生成複數個具有相異內部結構及物理化學性質的結晶(結晶多形)，本發明之結晶可為此等結晶多形之任一者，亦可為2以上之結晶多形的混合物。
本發明之結晶有經放置於大氣中而吸收水分，附著吸附水的情形，或有於通常之大氣條件下經加熱至25至150℃等，而形成水合物的情形。再者，本發明之結晶於附著殘留溶媒或溶媒合物中，亦有包含結晶化時之溶媒的情形。
於本說明書，有基於粉末X射線繞射的資料來表示本發明之結晶的情形。粉末X射線繞射係藉由該領域中使用的獎勵進行測定及繞射，例如可藉由實施例中記載的方法來進行。又，通常，水合物或脫水物由於結晶水的附著和脫離而其晶格常數會改變，有時使粉末X射線繞射中的繞射角(2θ)變化。又，波峰強度有由於結晶的成長面等的不同(晶癖)等而變化的情形。因此，基於粉末X射線繞射的資料表示本發明之結晶的情形，除了粉末X射線繞射中的波峰之繞射角及X射線繞射圖為一致的結晶外，由彼等獲得的水合物及脫水物亦包含於本發明之範圍。
就本發明化合物(I)之一形態而言，可列舉：N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、N-[(4-氯苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、N-[(4-溴苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、N-[(4-碘苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、(+)-2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸、 (-)-2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸、及2-{[(5-氯噻吩-3-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸之結晶。
就較佳具體例而言，可列舉：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射中，於面間距d為7.51、7.33、6.67、6.15、5.32、5.24、4.98、4.79、3.96、及3.59埃顯示特徵性波峰之N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖1之粉末X射線繞射圖。
又，於圖1及以下所示的圖2~圖8之粉末X射線繞射圖式，縱軸係將繞射強度以計數/秒(CPS)單位表示，橫軸係表示繞射角度2θ(度)。又，面間距d(單位：埃)係於式2dsinθ=nλ，可以n=1算出。
再者，就本發明之較佳具體例而言，可列舉：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射，於面間距d為9.52、6.10、5.45、5.29、4.94、4.89、4.75、3.80、3.48、及3.44埃顯示特徵性波峰之N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖2之粉末X射線繞射圖。
再者，就本發明之較佳具體例而言，可列舉：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射，於面間距d為15.60、6.23、5.68、5.34、5.20、 4.59、4.53、3.83、3.37、及3.15埃顯示特徵性波峰之N-[(4-氯苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖3之粉末X射線繞射圖。
再者，就本發明之較佳具體例而言，可列舉：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射，於面間距d為15.82、9.42、6.53、5.85、5.48、5.24、4.69、4.46、3.58、及3.12埃顯示特徵性波峰之2-{[(5-氯噻吩-3-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖4之粉末X射線繞射圖。
再者，就本發明之較佳具體例而言，可列舉：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射，於面間距d為15.82、6.50、6.25、5.39、4.67、3.92、3.86、3.59、3.39、及3.16埃顯示特徵性波峰之N-[(4-溴苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖5之粉末X射線繞射圖。
再者，就本發明之較佳具體例而言，可列舉：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射，於面間距d為16.92、6.62、4.99、4.44、4.30、4.18、3.30、3.21、3.07、及3.02埃顯示特徵性波峰之N-[(4-碘苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖6之粉末X射線繞射圖。
再者，就本發明之較佳具體例而言，可列舉：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射，於面間距d為11.30、8.35、7.66、5.64、5.46、5.22、4.73、4.50、4.35、及4.02埃顯示特徵性主波峰之(+)-2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖7之粉末X射線繞射圖。
再者，就本發明之較佳具體例而言，可列舉：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射，於面間距d為15.66、11.62、11.30、8.35、7.80、6.84、5.45、5.22、4.5、及4.02埃顯示特徵性波峰之(-)-2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸的結晶。該結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射，顯示圖8之粉末X射線繞射圖。
本發明化合物(I)因具有羧基，將其羧基變換成藥理上可容許的前藥的化合物亦包含於本發明。「藥理上可容許的前藥」係指於活體內的生理條件下，藉由酵素或胃酸等反應而變換成本發明化合物(I)的化合物，即，發生酵素性地氧化、還原、水解等而變換成本發明化合物(I)的化合物、或發生經胃酸等水解等而變換成本發明化合物(I)的化合物。
就此種前藥而言，可列舉：本發明化合物(I)之羧基經酯化、醯胺化的化合物(例如，該羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞 基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基酯化、環己基氧基羰基乙基酯化、硫酸酯化、葡萄糖醛酸苷化、醣苷化、半乳糖苷化、甲基醯胺化的化合物等)等。
本發明化合物(I)之藥理上可容許的前藥可藉由公知方法，由本發明之化合物(I)容易地製造。又，本發明之化合物之前藥亦包含如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁至198頁記載，於生理的條件下變換成本發明化合物(I)者。
本發明化合物(I)係取決於選擇的取代基，有產生幾何異構物或互變異構物的情形，此等之異構物的單離化合物或任意比率的混合物亦包含於本發明。
於本發明化合物(I)，基於分子內的不對稱中心，存有光學異構物。只要未特別指明，於本發明之化合物，此等之異構物及此等之異構物的混合物全部以單一式，即以通式(I)表示。因此，本發明亦包含此等之異構物及此等之異構物的混合物全部。
此等之異構物的混合物可藉由公知的分割手段進行分離。
本發明化合物(I)於構成化合物的原子之1個以上，亦可包含原子同位素的非天然比率。就原子同位素而言，可列舉例如，氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)、或碳-14(14C)等。又，前述化合物，可經例如，氚(3H)、碘-125(125I)、或碳-14(14C)等之放射性同位素體作放射性標識。經放射性標識的化合物，有用於作為治療或預防 劑、研究試藥，例如，分析試藥、及診斷劑，例如，有用於作為活體影像診斷劑。本發明之化合物的全部同位體變異種，無論是否為放射性，皆包含於本發明之範圍。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽具有優異的色胺酸酶抑制作用，有用於作為血中硫酸吲哚酚之減少劑、由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病之預防劑或治療劑、慢性腎臟病之保存療法期患者的腎代替療法移行延遲劑、及腎代替療法移行後之患者的殘存腎功能之惡化抑制劑。
圖1係實施例8所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係將繞射強度以計數/秒(cps)單位表示，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖2係實施例15所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係將繞射強度以計數/秒(cps)單位表示，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖3係實施例25所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係將繞射強度以計數/秒(cps)單位表示，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖4係實施例27所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係將繞射強度以計數/秒(cps)單位表示，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖5係實施例30所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係將繞射強度以計數/秒(cps)單位表示，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖6係實施例31所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係將繞射強度以計數/秒(cps)單位表示，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖7係實施例33所獲得的(+)-2-{(3-氰基苯基)胺甲醯基胺基}-2-環丙基丁酸的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係將繞射強度以計數/秒(cps)單位表示，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖8係實施例33所獲得的(-)-2-{(3-氰基苯基)胺甲醯基胺基}-2-環丙基丁酸的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係將繞射強度以計數/秒(cps)單位表示，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
用以實施發明之形態
以下，針對本發明化合物(I)及本發明之化合物(I)的製造所使用的原料化合物之代表性的製造方法加以說明，但本發明並未限定於此等方法。
製造法1
發明之化合物及其藥理上可容許的鹽係利用基於其基本結構或取代基的種類的特徵，可應用各種公知之合成法來製造。
此時，依官能基的種類，自原料至中間體的階段，以適當保護基(可容易轉化成該官能基的基)取代 該官能基為製造技術上有效果的情形。就此種保護基而言，可列舉例如，Wuts(P.G.M.Wuts)及Greene(T.W.Greene)著，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)記載之保護基等，因應此等之反應條件加以適當選擇使用即可。
以此種方法，導入該保護基而進行反應後，因應需要，藉由去除保護基，可獲得所冀望的化合物。又，本發明化合物之前藥係與上述保護基同樣地，於自原料至中間體的階段，導入特定基，或使用獲得的化合物進一步進行反應可加以製造。反應係可藉由應用通常之酯化、醯胺化、脫水等之方法來進行。
[A法]
A法係製造本發明化合物(I)的方法。
Figure 106134314-A0202-12-0031-18
[式中，R1、R2及Ar係如上述定義。]
(A步驟)形成脲的步驟
本步驟係將化合物(II)，於鹼的存在下，使與化合物(III)反應，而製造本發明化合物(I)的步驟。
於本步驟，通常，反應溫度為0℃~室溫，反應時間為1~24小時。
使用於本步驟的鹼係例如，三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之3級胺；碳酸鉀、碳酸氫鈉等之無機鹼之水溶液；或氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物的水溶液，較佳為鹼金屬氫氧化物之水溶液。
就使用於本步驟的溶媒而言，較佳為二氯甲烷等之鹵素類；四氫呋喃等之醚類；乙腈；或彼等之混合溶媒。
本步驟係亦可於鹼之非存在下進行反應。例如，於化合物(III)之乙腈懸浮液中，於室溫添加化合物(II)來進行反應。通常，反應溫度係0℃~80℃左右，反應時間係1小時~24小時左右。
又，化合物(II)可呈市售品取得，或可藉由後述記載之方法來製造。
又，化合物(III)係可呈市售品取得，或可藉由公知之方法(例如，Tetrahedron：Asymmetry,2007,18,569-623)、或可按照基於其之方法來製造。
[B法]
B法係製造於A法所使用的化合物(II)之方法。
Figure 106134314-A0202-12-0032-19
[式中，Ar係如上述定義。]
(B-1步驟)異氰酸酯化步驟
本步驟係將化合物(IV)，於鹼的存在下、或非存在下，使與光氣、三光氣等反應而進行異氰酸酯化的步驟。
就本步驟所使用的鹼，較佳為三乙基胺等，就溶媒而言，通常，使用甲苯、1,4-二
Figure 106134314-A0202-12-0033-120
烷、二氯甲烷、或彼等之混合溶媒。
於本步驟，反應溫度係通常為0℃~100℃，反應時間係通常為1小時~24小時左右。
(B-2步驟)利用庫爾提斯轉移(Curtius rearrangement)的異氰酸酯化步驟
將化合物(V)之羧酸，於鹼的存在下，使與疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)反應而醯基疊氮化後，經熱分解而製造化合物(III)的步驟。
使用於本步驟的溶媒係除了甲苯等之芳香族烴系之外，亦可使用如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺的各種溶媒。
於本步驟，通常，反應溫度為室溫~110℃左右，反應時間為1小時~12小時。
又，化合物(IV)、及(V)可呈市售品取得，或可藉由公知之方法(例如，日本化學會編 第4版 實驗化學講座20、及22)、或藉由按照其之方法，可加以製造。
[C法]
C法係製造本發明之化合物(I)的方法，為A法的另一法。
Figure 106134314-A0202-12-0034-20
[式中，R1、R2及Ar係如上述定義，R係表示甲基、乙基、丙基、三級丁基或苄基。]
(C-1步驟)形成脲的步驟
本步驟係將化合物(II)與羧酸部分經保護的化合物(VI)反應，而獲得化合物(VII)的步驟。
使用於本步驟的溶媒係除了四氫呋喃等之醚類之外，可使用如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈的各種溶媒。
於本步驟，反應溫度係通常0℃~70℃左右，反應時間係通常0.2小時~12小時左右。
又，化合物(II)係可呈市售品取得，或可藉由上述記載之B法來製造。
又，化合物(VI)可呈市售品取得，或可藉由後述記載之方法來製造。
(C-2步驟)將酯水解的步驟
本步驟係將化合物(VII)之酯基，於鹼的存在下，於溶媒中水解，而獲得本發明化合物(I)的步驟。
使用於本步驟的鹼較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物，使用的溶媒較佳為水與四氫呋喃/甲醇之混合溶媒等。
於本步驟，反應溫度係通常室溫~80℃左右，反應時間係通常1小時~24小時左右。
於本步驟，基團R為苄基的情形，通常，可於甲醇等之醇溶液中，氫氣環境下，10%鈀/碳等之觸媒之存在下，進行反應。
於本步驟，基團R為三級丁基的情形，可於二氯甲烷溶液中，添加三氟乙酸，而進行反應。
[D法]
D法係製造相當於C法所使用的化合物(VI)的化合物之方法。
Figure 106134314-A0202-12-0035-21
[式中，R1、R2及R係如上述定義，Pc係表示三級丁氧基羰基等之胺基之保護基。]
(D步驟)脫保護基化步驟
本步驟係於通常之胺基之脫保護的條件進行反應，而獲得化合物(VI)的步驟。
於本步驟，於胺基之保護基為三級丁氧基羰基的情形，通常，於二氯甲烷溶液中，添加三氟乙酸，而進行反應。
於本步驟，反應溫度係通常室溫左右，反應時間係通常1小時左右。
又，化合物(VIII)係可呈市售品取得，或將化合物(III)以Wuts(P.G.M.Wuts)及Greene(T.W.Greene)著，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)記載之方法作適當保護，而加以製造。
[E法]
E法係製造本發明化合物(I-a)的方法，為A法、C法的另一方法。原料化合物(IX)之苯環之4位的取代基為溴原子的情形，藉由經歷E-1步驟、E-2步驟、E-3步驟、E-4步驟之類的步驟進行取代，可導入C3-C5飽和環狀胺基、鹵C3-C5飽和環狀胺基或二(C1-C3烷基)胺基之類的基。
Figure 106134314-A0202-12-0037-22
[式中，R1、R2、R及X係如上述定義，n係1或2，基團NRaRb係表示飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基或二(C1-C3烷基)胺基。]
(E-1步驟)形成脲的步驟
本步驟係藉由與C法C-1步驟同樣的條件，進行製造的步驟。
(E-2步驟)形成環化體的步驟
本步驟係將化合物(X)於鹼的存在下，使分子內環化，而獲得化合物(XI)的步驟。
使用於本步驟的鹼較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物，使用的溶媒較佳為水與四氫呋喃/甲醇之混合溶媒。
於本步驟，反應溫度係通常為室溫左右，反應時間係通常為1小時~24小時左右。
(E-3步驟)藉由耦合反應而製造化合物(XIII)的步驟
本步驟係自化合物(XI)及化合物(XII)，藉由布赫瓦爾德-哈特維希交聯耦合反應(Buchwald-Hartwig Cross-Coupling reaction)，而製造化合物(XIII)的步驟。
於本步驟，於觸媒、配位子、鹼的存在下，於溶媒中進行反應。
使用於本步驟的觸媒係例如，氯(2-二環己基膦-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯基)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)、乙酸鈀或參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)等。
使用於本步驟的配位子係例如，2-二環己基膦-2’,6’-二異丙氧基聯苯基、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基或2-二環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯基等。
使用於本步驟的鹼係例如，碳酸銫、三級丁醇鈉或鋰雙(三甲基矽基)醯胺等。
使用於本步驟的溶媒係例如甲苯等之芳香族烴類；或四氫呋喃、1,4-二
Figure 106134314-A0202-12-0039-121
烷等之醚類。
於本步驟，反應溫度係通常為室溫~110℃，反應時間係通常為1小時~24小時左右。
又，化合物(XII)係可呈市售品取得。
(E-4步驟)將乙內醯脲水解的步驟
本步驟係將化合物(XIII)於鹼的存在下，於溶媒中水解，而獲得本發明化合物(I-a)的步驟。
使用於本步驟的鹼較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物，使用的溶媒較佳為水與四氫呋喃/甲醇之混合溶媒等。
於本步驟，反應溫度係通常為室溫~80℃左右，反應時間係通常1小時~24小時左右。
[F法]
F法係製造本發明化合物(I-b)的方法，為A法、C法之另一法。原料化合物(IX)之苯環的4位取代基為溴原子的情形，藉由經歷E-1步驟、E-2步驟、F-1步驟、F-2步驟之類的步驟，可導入苯基或鹵苯基之類的基。
Figure 106134314-A0202-12-0040-23
[式中，R1、R2、X及n係如上述定義，Y表示鹵素原子，m表示0、1、2、3、4或5。]
(F-1步驟)藉由耦合反應而製造化合物(XV)的步驟
本步驟係自化合物(XI)與化合物(XIV)，藉由鈴木-宮浦交聯耦合反應，而製造化合物(XV)的步驟。
本步驟係於觸媒、鹼的存在下，於溶媒中進行反應。
於本步驟，就使用的觸媒而言，可列舉：肆三苯基膦鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、氯(2-二環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)鈀(II)等之包含各種過渡金屬及各種配位子的觸媒。
使用於本步驟的鹼係例如，磷酸鉀、乙酸鉀或碳酸鉀等。
就使用於本步驟的溶媒而言，可列舉1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二
Figure 106134314-A0202-12-0041-122
烷等之醚類與水之混合溶媒。
於本步驟，反應溫度係室溫~100℃。
於本步驟，反應時間係1小時~24小時左右。
又，化合物(XIV)可呈市售品取得。
(F-2步驟)將乙內醯脲水解的步驟
藉由與E法E-4步驟同樣的條件，進行製造的步驟。
以上述方法所製造的化合物，可藉由公知之方法，例如，萃取、沉澱、蒸餾、層析、分級再結晶(fractional recrystallization)、再結晶等加以單離、純化。
又，於化合物或製造之中間體具有不對稱碳的情形，有光學異構物存在。此等之光學異構物藉由與適當的鹽再結晶的分級再結晶(鹽分劃(salt fractionation))或管柱層析等之通常方法，可將各自的異構物進行單離、純化。就自消旋物分割光學異構物的方法之參考文獻而言，可列舉J.Jacques等人之「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽可降低血中硫酸吲哚酚。於本發明，「降低血中硫酸吲哚酚」係指人類血中硫酸吲哚酚濃度相對於本發明化合物投予前的值為降低，較佳為人類血中硫酸吲哚酚濃度相對於本發明化合物投予前的值，降低幅度為0.1mg/dL以上。例如為CKD第4期的腎臟病患者之血中硫酸吲哚酚濃度 係平均0.45mg/dL，但降低至為CKD第3期的腎臟病患者之濃度的0.24mg/dL為冀望的，降低至為CKD第2期的腎臟病患者之濃度的0.13mg/dL為更冀望的，降低至未罹患腎臟病的人類的程度的0.075mg/dL以下為最冀望的。包含CKD第5期的透析患者的末期腎臟病患者之血中硫酸吲哚酚濃度係平均1.30mg/dL，但降低至為CKD第4期的腎臟病患者之濃度的0.45mg/dL為冀望的，降低至為CKD第3期的腎臟病患者之濃度的0.24mg/dL為更冀望的，降低至為CKD第2期的腎臟病患者之濃度的0.13mg/dL為更冀望的，降低至未罹患腎臟病的人類的程度的0.075mg/dL以下為最冀望的(ELLIS-RJ Nephrology 21 170-177(2016))。血中硫酸吲哚酚之濃度可藉由單獨液體層析(螢光檢測)或接著與質量分析計組合使用來加以定量。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽可抑制腎功能之惡化。於本發明，「抑制腎功能之惡化」係表示降低包括白蛋白的蛋白質漏出至尿中、抑制GFR(腎小球濾過率(Glomerular filtration rate))的降低、或抑制反映腎功能失調的血中及尿中之生化學標記的上升。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽可預防或治療由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病。於本發明，「由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病」係指慢性腎臟病(CKD)、腎性貧血、閉塞性動脈硬化症或缺血性心臟病，特別是慢性腎臟病。
於本發明，「預防」係指降低由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病之發病可能性。由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病為CKD的情形，例如藉由降低血中可溶性尿激酶型纖溶酶原激活受體(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor(suPAR))濃度較4020pg/mL高的腎功能正常者相對於血中suPAR濃度為較2373pg/mL低的腎功能正常者之將來的CKD發病可能性(3倍以上，HR：3.13：Hayek-SS,N Engl J Med 373：1916-1925,2015)來表示。CKD之發病係可以推定GFR：<60mL/分鐘/1.73m2而確認。
於本發明，「治療」係指抑制由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病之病態進展或進行，或改善病態。
由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病為CKD的情形，「抑制進展或進行」係指使包含白蛋白的蛋白質對尿中的漏出不上升、維持GFR、反映腎臟之功能失調的血中及尿中生化學標記之維持或抑制上升。例如，可藉由將CKD患者之0.3g/gCr之蛋白尿、100mg/gCr以上之白蛋白尿於6個月至1年期間維持原樣，又將CKD患者之30mL/分鐘/1.73m2的eGFR於6個月至1年期間維持原樣來確認。「改善病態」係指將CKD的嚴重度降低至較低等級。例如可藉由使0.6g/gCr之尿中白蛋白降低至0.3g/gCr(CKD之嚴重度由A3降低至A2)來確認。再者亦可藉由使25mL/分鐘/1.73m2之GFR上升至35mL/分鐘/1.73m2(CKD之嚴重度由G4降低至G3b)來確認。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽係可使慢性腎臟病之保存療法期患者的腎代替療法移行延遲。
於本發明，「慢性腎臟病之保存療法」係指於被診斷為慢性腎臟病的患者，減輕功能降低的腎臟的負擔，使診斷後逐漸下降的腎功能不要繼續降低、或減輕腎臟功能減退引起的其他器官的失調。
於本發明，「使慢性腎臟病之保存療法期患者的腎代替療法移行延遲」係指延長直到血液透析的導入、腹膜透析的導入、先前進行的腎移植之實施中滿足其基準為止的期間。例如，於預定導入腹膜透析的慢性腎臟病患者的情形，延長為該導入推薦的標準的GFR降低至6mL/min/1.73m2程度為止的期間。
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽係可抑制腎代替療法移行後之患者的殘存腎功能惡化。於本發明，「腎代替療法移行後之患者的殘存腎功能惡化」係指例如透析導入前與導入後，每1日之尿量降低，例如透析導入前為1日400mL以上的尿量，但導入後成為低於400mL。殘存腎功能之惡化亦可藉由測量肌酸酐廓清率(creatinine clearance)值或Kt/V值{(尿中之尿素濃度)/(血液中之尿素濃度)×(1日之尿量)×7日}來評價。
於本發明，「抑制腎代替療法移行後之患者的殘存腎功能惡化」係表示避免無尿的狀態。可藉由例如使20mL/日之尿量，於6個月至1年期間保持原樣而不降低來確認，或者以將殘存腎功能更保持為目的而於 血液透析(HD)之前實施腹膜透析(PD)的情形，藉由是否可更延長移行至HD為止的PD期間來確認。
就本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽之投予形態而言，可列舉例如，利用錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑或糖漿劑等的經口投予。
就本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽之經口用之醫藥形態而言，可列舉錠劑(包含口腔內崩散錠)、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、液劑(包含噴霧劑)、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、糊劑或酏劑等。此等之形態的醫藥係可使用由賦形劑、結合劑、稀釋劑、安定化劑、防腐劑、著色劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、緩衝劑、或濕潤化劑等之藥學上可容許的添加劑，因應需要而適當選擇的添加劑，按照常法進行調製。
本發明之製劑之投予量雖依症狀、年齡、體重等而異，但1日1~數次，成人每一人每一次為0.1~1000mg，較佳為1~300mg。本發明之製劑亦可對人類以外之哺乳類投予。
本發明化合物或其藥理上可容許的鹽可與其他藥劑併用。就可使用的併用藥而言，例如為，以包含慢性腎臟病患者之藥物療法所使用的血管收縮素II受體拮抗藥、血管收縮素變換酵素抑制藥、鈣拮抗藥、利尿藥、球形吸附碳製劑等之循環系統作用藥為首，基於合併的疾病或原發病所開的處方的由高尿酸血症治療藥、高脂血症治療藥、糖尿病治療藥、類固醇‧免疫抑制藥、抗血小板藥‧抗凝固藥、高磷血症治療藥、紅血球造血 刺激因子製劑、鎮痛劑、抗心律不整藥、抗憂鬱藥、阿滋海默型認知症治療藥、帕金森氏症藥、質子泵抑制藥(PPI)、抗過敏藥、抗菌藥至非處分藥(OTC醫藥品)的許多內服藥。
「血管收縮素II受體拮抗藥」係氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、奧美沙坦(olmesartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、阿齊沙坦(azilsartan)等。
「血管收縮素變換酵素抑制藥」係卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、西拉普利(cilazapril)、賴諾普利(lisinopril)、貝那普利(benazepril)、咪達普利(imidapril)、替莫普利(temocapryl)、喹那普利(quinapril)、群多普利(trandolapril)、培哚普利特丁胺(perindopril erbumine)等。
「鈣拮抗藥」係硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼伐地平(nilvadipine)、巴尼地平(barnidipine)、非洛地平(felodipine)、貝尼地平(benidipine)、馬尼地平(manidipine)、(azelnidipine)、阿拉地平(alanidipine)、二硫蘇(dithiazem)等。
「利尿藥」係三氯噻
Figure 106134314-A0202-12-0046-123
(trichlormethiazide)、芐基氫氯噻
Figure 106134314-A0202-12-0046-124
(benzyl hydrochlorothiazide)、氫氯噻
Figure 106134314-A0202-12-0047-125
(hydrochlorothiazide)、美替克侖(meticrane)、吲達帕胺(indapamide)、曲帕胺(tripamide)、美夫西特(mefruside)、呋塞米(furosemide)、氨苯蝶啶(triamterene)。
又，本發明化合物或其藥理上可容許的鹽亦可與上述之併用對照的治療藥作成摻合劑。併用藥之摻合比率可任意地設定，通常，本發明化合物或其藥理上可容許的鹽與併用對象之治療藥的摻合比係各自重量比通常為1：0.0001~200之範圍，特佳為1：0.001~10之範圍。
以下，列舉實施例、試驗例及製劑例以進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並未限定於此等例。
[實施例]
以下，列舉實施例及試驗例以進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並未限定於此等例。
實施例之管柱層析中的溶析係利用TLC(Thin Layer Chromatography，薄層層析)的觀察下進行。於TLC觀察，採用默克(Merck)公司製之矽膠60F254作為TLC板，採用管柱層析中使用作為溶析溶媒的溶媒作為展開溶媒，採用UV檢出器作為檢出法。管柱層析係使用SHOKO scientific公司之自動層析装置(Purif-α2)。溶析溶媒係基於TLC觀察而決定。
於以下之實施例，核磁共振(以下，1H NMR)光譜係以四甲基矽烷作為標準物質，將化學位移值以δ值(ppm)記載。分裂樣式係將單峰以s表示，雙重峰以d 表示，三重峰以t表示，四重峰以q表示，多重峰以m表示，寬峰(broad)以br表示。
質量分析(以下，MS)係以API(大氣壓離子化(Atmospheric Pressure Ionization))法進行。
(實施例1)
2-乙基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0048-24
於2-胺基-2-乙基丁酸(CAS登錄號：2566-29-2)(0.65g，4.96mmol)之水(10mL)懸浮液中，添加1N之氫氧化鈉溶液(5.00mL，5.00mmol)、二氯甲烷(20mL)及1-異氰酸酯-4-(三氟甲氧基)苯(CAS登錄號：35037-73-1)(2.00g，9.85mmol)，並於室溫攪拌一晚。添加乙酸乙酯，將有機層與水層分離後，將水層以稀鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯提取。提取液以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將於殘渣物中添加乙酸乙酯/正己烷之混合溶媒而生成的固體，過濾，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物498mg(30%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-D6)δ：13.02(1H,br s),9.11(1H,s),7.44-7.41(2H,m),7.18(2H,d,J=8.8Hz),6.37(1H,s),2.25-2.17(2H,m),1.73-1.65(2H,m),0.71(6H,t,J=7.3Hz).
MS m/z：335(M+H)+。
(實施例2)
2-環丙基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)丙酸
Figure 106134314-A0202-12-0049-25
藉由與實施例1相同之方法，自2-胺基-2-環丙基丙酸(CAS登錄號：5687-72-9)(0.39g，3.02mmol)、1N之氫氧化鈉溶液(3.00mL，3.00mmol)及1-異氰酸酯-4-(三氟甲氧基)苯(CAS登錄號：35037-73-1)(0.84g，4.14mmol)，獲得呈白色固體之標題化合物0.43g(43%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.29(1H,br s),8.70(1H,s),7.42-7.38(2H,m),7.18(2H,d,J=9.0Hz),6.39(1H,s),1.25(3H,s),1.25-1.17(1H,m),0.44-0.34(4H,m).
MS m/z：333(M+H)+。
(實施例3)
2-甲基-N-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}白胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0049-26
於2-甲基白胺酸(CAS登錄號：144-24-1)(100mg，0.69mmol)之1N之氫氧化鈉(0.83mL，0.83mmol)溶液中，添加1-異氰酸酯-4-(三氟甲氧基)苯(CAS登錄號：35037-73-1)(280mg，1.38mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液，於室溫攪拌4小時。添加乙酸乙酯、水、1N之氫氧化鈉溶液(0.83mL)，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物199mg(83%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.93(1H,br s),9.00(1H,s),7.46-7.41(2H,m),7.20(2H,d,J=9.0Hz),6.52(1H,s),2.08(1H,dd,J=13.3,4.7Hz),1.66-1.56(2H,m),1.47(3H,s),0.86(3H,d,J=6.3Hz),0.83(3H,d,J=6.6Hz).
MS m/z：349(M+H)+。
(實施例4)
(-)-N-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0050-27
於D-異纈胺酸(CAS登錄號：3059-97-0)(100mg，0.85mmol)之1N之氫氧化鈉(1.02mL，1.02mmol)溶液中，添加1-異氰酸酯-4-(三氟甲氧基)苯(CAS登錄號： 35037-73-1)(347mg，1.71mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液，並於室溫攪拌一晚。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(1.02mL)，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物187mg(68%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.66(1H,br s),8.87(1H,s),7.48-7.44(2H,m),7.23-7.22(2H,m),6.47(1H,s),2.01-1.92(1H,m),1.81-1.72(1H,m),1.45(3H,s),0.81(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：321(M+H)+.
[α]D 25 -8.12°(c 0.5，甲醇)。
(實施例5)
二環丙基({[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)乙酸
Figure 106134314-A0202-12-0051-28
胺基(二環丙基)乙酸(CAS登錄號：6321-21-7)(100mg，0.64mmol)之1N之氫氧化鈉(0.77mL，0.77mmol)溶液中，添加1-異氰酸酯-4-(三氟甲氧基)苯(CAS登錄號：35037-73-1)(262mg，1.29mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液，於室溫攪拌4小時。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(0.77mL)，並將有機層與水 層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物143mg(62%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.23(1H,br s),8.69(1H,s),7.41-7.37(2H,m),7.18(2H,d,J=9.0Hz),6.12(1H,s),1.26-1.19(2H,m),0.45-0.30(8H,m).
MS m/z：359(M+H)+。
(實施例6)
2-乙基-N-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}正纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0052-29
於2-乙基正纈胺酸 鹽酸鹽(CAS登錄號：1129277-25-3)(100mg，0.55mmol)之1N之氫氧化鈉(1.21mL，1.21mmol)溶液中，添加1-異氰酸酯-4-(三氟甲氧基)苯(CAS登錄號：35037-73-1)(224mg，1.10mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液，並於室溫攪拌2.5小時。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(0.66mL)，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物88mg(46%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：13.05(1H,br s),9.10(1H,s),7.45-7.39(2H,m),7.17(2H,d,J=9.0Hz),6.38(1H,s),2.26-2.14(2H,m),1.71-1.58(2H,m),1.27-1.18(1H,m),1.07-0.97(1H,m),0.81(3H,t,J=7.2Hz),0.69(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：349(M+H)+。
(實施例7)
2-環丙基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0053-30
於2-胺基-2-環丙基丁酸 鹽酸鹽(CAS登錄號：1864016-20-5)(50mg，0.28mmol)之1N之氫氧化鈉(0.61mL，0.61mmol)溶液中，添加1-異氰酸酯-4-(三氟甲氧基)苯(CAS登錄號：35037-73-1)(170mg，0.83mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液，並於室溫攪拌一晚。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(0.33mL)，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物59mg(61%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.74(1H,br s),8.93(1H,s),7.42-7.38(2H,m),7.17(2H,d,J=9.0Hz),6.18(1H,s),2.25-2.16(1H,m),1.98-1.90(1H,m), 1.30-1.23(1H,m),0.77(3H,t,J=7.4Hz),0.42-0.27(4H,m).
MS m/z：347(M+H)+。
(實施例8)
(-)-N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0054-31
於D-異纈胺酸(CAS登錄號：3059-97-0)(100mg，0.85mmol)之1N之氫氧化鈉(1.02mL，1.02mmol)溶液中，添加1-(二氟甲氧基)-4-苯異氰酸酯(1-(difluoromethoxy)-4-isocyanatobenzene)(CAS登錄號：58417-15-5)(316mg，1.71mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液，並於室溫攪拌3.5小時。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(1.02mL)，將有機層與水層分離後，將水層以2N鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯提取。將提取液依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將減壓濃縮而獲得的殘渣，以矽膠管柱層析[溶析溶媒：甲醇/乙酸乙酯=1/10-1/1(V/V)]純化，獲得呈白色固體之標題化合物166mg(64%)。獲得的白色固體為結晶。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.65(1H,br s),8.75(1H,s),7.43-7.40(2H,m),7.12(1H,t,J=74.7Hz), 7.10-7.06(2H,m),6.44(1H,s),2.03-1.94(1H,m),1.83-1.74(1H,m),1.47(3H,s),0.83(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：303(M+H)+.
[α]D 25 -7.89°(c 1.0，甲醇)。
於本結晶，將銅之Kα線(λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖式示於圖1。將於圖1最大波峰強度設為100的情形之相對強度20以上的波峰示於表1。
(實施例9)
2-({[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)-2-乙基丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0055-34
於2-胺基-2-乙基丁酸(CAS登錄號：2566-29-2)(100mg，0.76mmol)之1N之氫氧化鈉(0.92mL，0.92mmol)溶液中，添加1-(二氟甲氧基)-4-苯異氰酸酯(CAS登錄號：58417-15-5)(282mg，1.52mmol) 之二氯甲烷(3mL)溶液，並於室溫攪拌一晚。添加乙酸乙酯及水，將有機層與水層分離後，將水層以2N鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯提取。提取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮。將殘渣物溶於1N之氫氧化鈉溶液，過濾不溶物。將以2N鹽酸作成酸性所生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物143mg(59%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.97(1H,br s),8.94(1H,s),7.37-7.32(2H,m),7.03(1H,t,J=74.7Hz),7.02-6.97(2H,m),6.84(1H,s),2.23-2.15(2H,m),1.72-1.63(2H,m),0.70(6H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：317(M+H)+。
(實施例10)
二環丙基({[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)乙酸
Figure 106134314-A0202-12-0056-35
於胺基(二環丙基)乙酸(CAS登錄號：6321-21-7)(100mg，0.64mmol)之1N之氫氧化鈉(0.77mL，0.77mmol)溶液中，添加1-(二氟甲氧基)-4-苯異氰酸酯(CAS登錄號：58417-15-5)(239mg，1.29mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液，並於室溫攪拌5小時。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(0.77mL)，並將有機層與 水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性所生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，藉由減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物150mg(68%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：8.55(1H,s),7.34-7.30(2H,m),7.04(1H,t,J=74.7Hz),7.02-6.98(2H,m),6.05(1H,s),1.25-1.18(2H,m),0.44-0.30(8H,m).
MS m/z：341(M+H)+。
(實施例11)
2-環丙基-2-({[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0057-36
於2-胺基-2-環丙基丁酸 鹽酸鹽(CAS登錄號：1864016-20-5)(60mg，0.33mmol)之1N之氫氧化鈉(0.74mL，0.74mmol)溶液中，添加1-(二氟甲氧基)-4-苯異氰酸酯(CAS登錄號：58417-15-5)(185mg，1.00mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液，並於室溫攪拌一晚。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(0.4mL)，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物78mg(71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.70(1H,br s),8.79(1H,s),7.35-7.31(2H,m),7.04(1H,t,J=74.7Hz), 7.02-6.98(2H,m),6.12(1H,s),2.24-2.15(1H,m),1.98-1.89(1H,m),1.30-1.23(1H,m),0.77(3H,t,J=7.4Hz),0.42-0.27(4H,m).
MS m/z：329(M+H)+。
(實施例12)
2-乙基-({[4-(氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0058-37
於4-(氟甲氧基)苯胺(CAS登錄號：1359823-67-8)(500mg，3.54mmol)及三乙基胺(1.19mL，8.50mmol)之甲苯(35.4mL)溶液中，添加三光氣(547mg，1.84mmol)，並於室溫攪拌5小時。以甲苯將不溶物過濾後，將濾液於減壓下濃縮，獲得呈淡茶色油之粗生成物之1-(氟甲氧基)-4-苯異氰酸酯。
將獲得的粗生成物之二氯甲烷(5mL)溶液，添加於2-胺基-2-乙基丁酸(CAS登錄號：2566-29-2)(200mg，1.52mmol)之1N之氫氧化鈉(1.83mL，1.83mmol)溶液中，並於室溫攪拌一晚。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(1.83mL)，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物12mg(3%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：13.02(1H,br s),8.86(1H,s),7.34-7.30(2H,m),6.98-6.94(2H,m),6.29(1H,s),5.75(2H,d,J=55.1Hz),2.26-2.17(2H,m),1.77-1.65(2H,m),0.72(6H,t,J=7.2Hz).
MS m/z：299(M+H)+。
(實施例13)
N-{[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0059-38
於4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(CAS登錄號：131395-17-0)(400mg，2.28mmol)及三乙基胺(764μL，5.48mmol)之甲苯(11.4mL)溶液中，添加三光氣(352mg，1.19mmol)，並於室溫攪拌20分鐘後，於70℃攪拌1.5小時。冷卻至室溫，以甲苯過濾不溶物。濾液於減壓下濃縮，獲得呈淡茶色油之粗生成物之1-異氰酸酯-4-(2,2,2-三氟乙基)苯。
將獲得的粗生成物之二氯甲烷(3mL)溶液添加於D-異纈胺酸(CAS登錄號：3059-97-0)(100mg，0.85mmol)之1N之氫氧化鈉(1.02mL，1.02mmol)溶液中，並於室溫攪拌一晚。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(1.02mL)，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物70mg(26%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：8.66(1H,s),7.32-7.30(2H,m),7.15(2H,d,J=8.6Hz),6.38(1H,s),3.48(2H,q,J=11.6Hz),1.95-1.86(1H,m),1.76-1.67(1H,m),1.40(3H,s),0.76(3H,t,J=7.6Hz).
MS m/z：319(M+H)+。
(實施例14)
2-乙基-2-[({4-[(三氟甲基)氫硫基]苯基}胺甲醯基)胺基]丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0060-39
於4-[(三氟甲基)氫硫基]苯胺(4-[(trifluoromethyl)sulfanyl]aniline)(CAS登錄號：372-16-7)(400mg，2.07mmol)及三乙基胺(693μL，4.97mmol)之甲苯(10.4mL)溶液中，添加三光氣(319mg，1.08mmol)，並於室溫攪拌15分鐘後，於70℃攪拌2小時。冷卻至室溫，以甲苯過濾不溶物。將濾液減壓濃縮，獲得呈淡茶色油之粗生成物之1-異氰酸酯-4-[(三氟甲基)氫硫基]苯。
將獲得的粗生成物之二氯甲烷(3mL)溶液，添加至2-胺基-2-乙基丁酸(CAS登錄號：2566-29-2)(100mg，0.76mmol)之1N之氫氧化鈉(0.92mL，0.92mmol)溶液中，於室溫攪拌2.5小時。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(0.92mL)，並將有機層與水層分離。將水層 以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，藉由減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物168mg(63%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：13.08(1H,br s),9.31(1H,s),7.53-7.46(4H,m),6.48(1H,s),2.25-2.16(2H,m),1.73-1.64(2H,m),0.70(6H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：351(M+H)+。
(實施例15)
(-)-N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0061-40
於4-(二氟甲氧基)-3-氟苯胺(CAS登錄號：83190-01-6)(400mg，2.26mmol)及三乙基胺(755μL，5.42mmol)之甲苯(11.3mL)溶液中，添加三光氣(348mg，1.17mmol)，並於室溫攪拌20分鐘後，於70℃攪拌80分鐘。冷卻至室溫，以甲苯過濾不溶物。將濾液減壓濃縮，獲得呈淡茶色油之粗生成物之1-(二氟甲氧基)-2-氟-4-苯異氰酸酯。
將獲得的粗生成物之二氯甲烷(3mL)溶液，添加於D-異纈胺酸(CAS登錄號：3059-97-0)(100mg，0.85mmol)之1N之氫氧化鈉(1.02mL，1.02mmol)溶液中，並於室溫 攪拌3.5小時。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(1.02mL)，將有機層與水層分離後，水層以2N鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯提取。提取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將減壓濃縮而獲得的殘渣，以矽膠管柱層析[溶析溶媒：甲醇/乙酸乙酯=1/10-1/2(V/V)]純化，獲得呈白色固體之標題化合物49mg(18%)。獲得的白色固體為結晶。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.65(1H,br s),8.91(1H,s),7.54(1H,dd,J=13.5,2.5Hz),7.18(1H,t,J=9.0Hz),7.06(1H,t,J=73.5Hz),6.96(1H,dq,J=8.9,1.2Hz),6.47(1H,s),1.96-1.87(1H,m),1.76-1.67(1H,m),1.40(3H,s),0.75(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：321(M+H)+.
[α]D 25 -8.82°(c 1.0，甲醇)。
於本結晶，將銅之Kα線(λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖式示於圖2。將於圖2最大波峰強度設為100的情形之相對強度30以上的波峰示於表2。
(實施例16)
2-({[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]胺甲醯基}胺基)-2-乙基丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0063-42
於4-(二氟甲氧基)-2-氟苯胺(CAS登錄號：1003865-65-3)(400mg，2.26mmol)及三乙基胺(755μL，5.42mmol)之甲苯(11.3mL)溶液，添加三光氣(348mg，1.17mmol)，並於室溫攪拌一晚。以甲苯將不溶物過濾，將濾液減壓濃縮，4-(二氟甲氧基)-2-氟-1-苯異氰酸酯獲得呈淡黃色油之粗生成物。
將獲得的粗生成物之二氯甲烷(3mL)溶液，添加於2-胺基-2-乙基丁酸(CAS登錄號：2566-29-2)(100mg，0.76mmol)之1N之氫氧化鈉(0.92mL，0.92mmol)溶液，並於室溫攪拌5小時。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(0.92mL)，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物18mg(7%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.87(1H,br s),8.76(1H,d,J=1.6Hz),8.07(1H,t,J=9.2Hz),7.14(1H,t,J=74.1Hz),7.14-7.10(1H,m),6.92-6.90(1H,m),6.87(1H,s),2.20-2.11(2H,m),1.76-1.67(2H,m),0.73(6H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：335(M+H)+。
(實施例17)
N-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0064-43
於4-(二氟甲氧基)-2-氟苯胺(CAS登錄號：1003865-65-3)(400mg，2.26mmol)及三乙基胺(0.755mL，5.42mmol)之甲苯(11.3mL)溶液中，添加三光氣(348mg，1.17mmol)，於70℃攪拌2小時。冷卻至室溫，以甲苯過濾不溶物。將濾液減壓濃縮，獲得呈淡黃色油之粗生成物4-(二氟甲氧基)-2-氟-1-苯異氰酸酯。
將獲得的粗生成物之二氯甲烷(3mL)溶液，添加於D-異纈胺酸(CAS登錄號：3059-97-0)(100mg，0.85mmol)之1N之氫氧化鈉(1.02mL，1.02mmol)溶液，於室溫攪拌4小時。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(1.02mL)，將有機層與水層分離後，水層以2N鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯提取。提取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將減壓濃縮而獲得的殘渣，以矽膠管柱層析[溶析溶媒：甲醇/乙酸乙酯=1/10-1/1(V/V)]純化，獲得呈白色固體之標題化合物89mg(33%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.50(1H,br s),8.50(1H,d,J=2.3Hz),8.08(1H,t,J=9.2Hz),7.14(1H,t,J=74.1Hz),7.13(1H,dd,J=12.1,2.7Hz),6.93-6.90(1H,m),6.88(1H,s),1.89-1.82(1H,m),1.78-1.69(1H,m),1.41(3H,s),0.80(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：321(M+H)+。
(實施例18)
N-{[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0065-44
(18a)
D-異纈胺酸苄酯
於N-(三級丁氧基羰基)-D-異纈胺酸苄酯(CAS登錄號：141345-74-6，Journal of the American Chemical Society,1992,114,4095-4106)(1.98g，6.43mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中，添加三氟乙酸(4.92mL，64.3mmol)，於室溫攪拌50分鐘。將反應溶液減壓濃縮，添加飽和重碳酸鹽水，以二氯甲烷提取。提取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓濃縮，獲得呈無色油之標題化合物1.25g(94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.36-7.27(5H,m),5.11(2H,s),1.76-1.73(1H,m),1.60-1.54(1H,m),1.30(3H,s),0.80(3H,t,J=7.4Hz)。
(18b)
N-{[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸苄酯
於3-氯-4-(二氟甲氧基)苯胺(200mg，1.03mmol)及三乙基胺(346μL，2.48mmol)之甲苯(5.17mL)溶液中，添加三光氣(159mg，0.54mmol)，並於室溫攪拌2小時。以甲苯將不溶物過濾，將濾液減壓濃縮，獲得呈茶色油之粗生成物之2-氯-1-(二氟甲氧基)-4-苯異氰酸酯。
將獲得的粗生成物，添加於實施例18a所獲得的D-異纈胺酸苄酯(200mg，0.96mmol)之四氫呋喃(9.65mL)溶液中，於室溫攪拌25分鐘。將減壓濃縮而獲得的殘渣，以矽膠管柱層析[溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=9/1-1/1(V/V)]純化，獲得呈淡茶色非晶形之標題化合物390mg(95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.53(1H,d,J=2.3Hz),7.32-7.31(5H,m),7.09-7.07(2H,m),6.42(1H,t,J=73.7Hz),6.36(1H,br s),5.42(1H,br s),5.19(1H,d,J=12.1Hz),5.15(1H,d,J=12.1Hz),2.26-2.17(1H,m),1.89-1.80(1H,m),1.61(3H,s),0.76(3H,t,J=7.4Hz)。
(18c)
N-{[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸
於實施例18b所獲得的N-{[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸苄酯(390mg，0.91mmol)之甲醇/四氫呋喃(1：1，20mL)溶液中，添加1N之氫氧化鈉溶液(9.14mL，9.14mmol)，並於50℃攪拌2.5小時後，於室溫攪拌一晚。減壓濃縮，添加乙酸乙酯及水，將有機層與水層分離後，水層以2N鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯提取。將提取液依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將減壓濃縮而獲得的殘渣，以矽膠管柱層析[溶析溶媒：甲醇/乙酸乙酯=1/10-1/1(V/V)]純化，獲得呈淡茶色固體之標題化合物80mg(26%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.67(1H,br s),8.97(1H,s),7.74(1H,d,J=2.3Hz),7.29-6.90(3H,m),6.54(1H,s),1.97-1.88(1H,m),1.76-1.67(1H,m),1.40(3H,s),0.75(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：337,339(M+H)+。
(實施例19)
N-{[3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0067-45
於三光氣(295mg，0.99mmol)之甲苯(2.97mL)溶液中，添加5-胺基-2-(三氟甲氧基)苯甲腈(CAS登錄號： 1261523-71-0)(300mg，1.48mmol)之1,4-二
Figure 106134314-A0202-12-0068-126
烷(2.97mL)溶液，於100℃攪拌2.5小時。冷卻至室溫，以甲苯將不溶物過濾後，減壓濃縮，獲得呈淡茶色油之粗生成物之5-異氰酸酯-2-(三氟甲氧基)苯甲腈。
將獲得的粗生成物之二氯甲烷(3mL)溶液，添加於D-異纈胺酸(CAS登錄號：3059-97-0)(100mg，0.85mmol)及碳酸氫鈉(143mg，1.71mmol)之1N之氫氧化鈉(1.02mL，1.02mmol)溶液中，並於室溫攪拌一晚。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(1.02mL)，將有機層與水層分離後，水層以2N鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯提取。提取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將減壓濃縮而獲得的殘渣，以矽膠管柱層析[溶析溶媒：甲醇/乙酸乙酯=1/20-3/2(V/V)]純化，獲得呈白色固體之標題化合物179mg(61%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.74(1H,br s),9.48(1H,br s),8.02(1H,d,J=2.7Hz),7.65(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.50(1H,dd,J=9.2,1.4Hz),6.84(1H,br s),2.00-1.91(1H,m),1.77-1.68(1H,m),1.40(3H,s),0.73(3H,t,J=7.4Hz)。
(實施例20)
2-乙基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0069-46
於2-胺基-2-乙基丁酸(CAS登錄號：2566-29-2)(200mg，1.52mmol)之1N之氫氧化鈉(1.83mL，1.83mmol)溶液中，添加1-異氰酸酯-4-(三氟甲基)苯(CAS登錄號：1548-13-6)(856mg，4.57mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液，並於室溫攪拌一晚。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(1.83mL)，將有機層與水層分離後，水層以2N鹽酸作成酸性。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物364mg(75%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：13.13(1H,br s),9.36(1H,s),7.56(4H,s),6.51(1H,s),2.30-2.21(2H,m),1.77-1.68(2H,m),0.74(6H,t,J=7.6Hz).
MS m/z：319(M+H)+。
(實施例21)
二環丙基[(苯基胺甲醯基)胺基]乙酸
Figure 106134314-A0202-12-0069-47
於胺基(二環丙基)乙酸(CAS登錄號：6321-21-7)(100mg，0.64mmol)之1N之氫氧化鈉(773μL，0.77mmol)溶液中，添加苯異氰酸酯(CAS登錄號：103-71-9)(154mg，1.29mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液，於室溫攪拌4.5小時。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(773μL)，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物72mg(41%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.18(1H,br s),8.46(1H,s),7.29-7.27(2H,m),7.19-7.14(2H,m),6.86-6.82(1H,m),6.04(1H,s),1.25-1.18(2H,m),0.43-0.30(8H,m).
MS m/z：275(M+H)+。
(實施例22)
2-環丙基-2-[(苯基胺甲醯基)胺基]丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0070-48
於2-胺基-2-環丙基丁酸 鹽酸鹽(CAS登錄號：1864016-20-5)(53mg，0.30mmol)之1N之氫氧化鈉(649μL，0.65mmol)溶液中，添加苯異氰酸酯(CAS登錄號：103-71-9)(105mg，0.89mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液，於室溫攪拌4小時。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧 化鈉溶液(0.35mL)，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物42mg(54%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.66(1H,br s),8.70(1H,s),7.31-7.28(2H,m),7.18-7.14(2H,m),6.86-6.81(1H,m),6.11(1H,s),2.23-2.14(1H,m),1.99-1.90(1H,m),1.30-1.23(1H,m),0.77(3H,t,J=7.4Hz),0.42-0.27(4H,m).
MS m/z：263(M+H)+。
(實施例23)
2-環丙基-2-{[(4-氟苯基)胺甲醯基]胺基}丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0071-49
於2-胺基-2-環丙基丁酸 鹽酸鹽(CAS登錄號：1864016-20-5)(56mg，0.31mmol)之1N之氫氧化鈉(686μL，0.69mmol)溶液中，添加1-氟-4-苯異氰酸酯(CAS登錄號：1195-45-5)(128mg，0.94mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液，於室溫攪拌4小時。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(0.37mL)，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性所生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物57mg(65%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.68(1H,br s),8.74(1H,s),7.33-7.28(2H,m),7.04-6.97(2H,m),6.09(1H,s),2.24-2.15(1H,m),1.98-1.89(1H,m),1.30-1.23(1H,m),0.77(3H,t,J=7.4Hz),0.42-0.27(4H,m).
MS m/z：281(M+H)+。
(實施例24)
N-[(3-氟苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0072-50
於D-異纈胺酸(CAS登錄號：3059-97-0)(100mg，0.85mmol)之1N之氫氧化鈉(1.02mL，1.02mmol)溶液中，添加1-氟-3-苯異氰酸酯(CAS登錄號：404-71-7)(234mg，1.71mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液，並於室溫攪拌3小時。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(1.02mL)，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物166mg(77%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.60(1H,br s),8.84(1H,s),7.40-7.36(1H,m),7.22-7.16(1H,m),6.94-6.91(1H,m),6.68-6.62(1H,m),6.44(1H,s),1.96-1.87(1H,m),1.76-1.67(1H,m),1.41(3H,s),0.76(3H,t,J==7.4Hz).
MS m/z：255(M+H)+。
(實施例25)
(-)-N-[(4-氯苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0073-51
於D-異纈胺酸(CAS登錄號：3059-97-0)(100mg，0.85mmol)之1N之氫氧化鈉(1.02mL，1.02mmol)溶液中，添加1-氯-4-苯異氰酸酯(CAS登錄號：104-12-1)(262mg，1.71mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液，並於室溫攪拌4.5小時。添加乙酸乙酯、水，並過濾不溶物。將濾液分離成有機層及水層後，將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物177mg(77%)。獲得的白色固體為結晶。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.56(1H,br s),8.74(1H,s),7.36-7.32(2H,m),7.23-7.19(2H,m),6.39(1H,s),1.96-1.87(1H,m),1.76-1.67(1H,m),1.40(3H,s),0.76(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：271,273(M+H)+.
[α]D 25 -9.95°(c 1.0，甲醇)。
於本結晶，將銅之Kα線(λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖式示於圖3。將於圖3最大波峰強度設為100的情形之相對強度34以上的波峰示於表3。
(實施例26)
N-[(3-氯苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0074-53
於D-異纈胺酸(CAS登錄號：3059-97-0)(100mg，0.85mmol)之1N之氫氧化鈉(1.02mL，1.02mmol)溶液中，添加1-氯-3-苯異氰酸酯(CAS登錄號：2909-38-8)(262mg，1.71mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液，並於室溫攪拌2小時。添加乙酸乙酯、水，過濾不溶物後，將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物165mg(71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.61(1H,br s),8.82(1H,s),7.62(1H,t,J=2.0Hz),7.19(1H,t,J=8.2Hz),7.08-7.05(1H,m),6.90-6.87(1H,m),6.44(1H,s),1.96-1.87(1H,m),1.77-1.68(1H,m),1.40(3H,s),0.76(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：271,273(M+H)+。
(實施例27)
2-{[(5-氯噻吩-3-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0075-54
(27a)
2-{[(5-氯噻吩-3-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸苄酯
於5-氯噻吩-3-羧酸(CAS登錄號：36157-42-3)(250mg，1.54mmol)及三乙基胺(298μL，2.15mmol)之四氫呋喃(8mL)懸浮液中，添加疊氮磷酸二苯酯(508mg，1.85mmol)，於室溫攪拌7分鐘後，添加N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，於室溫攪拌80分鐘。添加2-胺基-2-乙基丁酸苄酯(CAS登錄號：1413936-87-4，Beilstein Journal of Organic Chemistry,2012,8,1265-1270)(408mg，1.85mmol)，於70℃攪拌4.5小時。冷卻至室溫，添加飽和重碳酸鹽水，以乙酸乙酯提取。提取液依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將減壓濃縮而獲得的殘渣，以矽膠管柱層析[溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=9/1-3/1(V/V)]純化，獲得呈白色固體之標題化合物162mg(28%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.36-7.30(5H,m),6.83(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,d,J=2.0Hz),6.40(1H,s),5.64(1H,s),5.16(2H,s),2.46-2.37(2H,m),1.85-1.76(2H,m),0.70(6H,t,J=7.4Hz)。
(27b)
2-{[(5-氯噻吩-3-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸
於實施例27a所獲得的2-{[(5-氯噻吩-3-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸苄酯(160mg，0.42mmol)之甲醇/四氫呋喃(1：1，4mL)溶液中，添加1N之氫氧化鈉溶液(4.20mL，4.20mmol)，於室溫攪拌一晚後，於50-60℃攪拌10小時。減壓濃縮，添加二乙基醚及水，將有機層及水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物106mg(87%)。獲得的白色固體為結晶。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：13.02(1H,s),9.18(1H,s),6.93(1H,d,J=2.0Hz),6.88(1H,d,J=2.0Hz),6.28(1H,s),2.22-2.13(2H,m),1.62-1.71(2H,m),1.05(6H,t,J=7.0Hz).
MS m/z：291,293(M+H)+。
於本結晶，將銅之Kα線(λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖式示於圖4。將於圖4最大波峰強度設為100的情形之相對強度20以上的波峰示於表4。
(實施例28)
2-{[(5-氯噻吩-2-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0077-56
(28a)
2-{[(5-氯噻吩-2-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸苄酯
於5-氯噻吩-2-羧酸(CAS登錄號：24065-33-6)(200mg，1.23mmol)及三乙基胺(239μL，1.72mmol)之甲苯(4.9mL)溶液中，於0℃添加疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)(406mg，1.48mmol)，於室溫攪拌30分鐘，添加2-胺基-2-乙基丁酸苄酯(CAS登錄號：1413936-87-4)(Beilstein Journal of Organic Chemistry,2012,8,1265-1270)(272mg，1.23mmol)，於80℃攪拌3.5小時。冷卻至室溫，添加飽和重碳酸鹽水， 以乙酸乙酯提取。提取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將減壓濃縮而獲得的殘渣，以矽膠管柱層析[溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=9/1-2/1(V/V)]純化，獲得呈白色固體之標題化合物342mg(73%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.35-7.27(5H,m),6.86(1H,br s),6.63(1H,d,J=3.9Hz),6.33(1H,d,J=4.3Hz),5.87(1H,s),5.14(2H,s),2.47-2.38(2H,m),1.85-1.75(2H,m),0.68(6H,t,J=7.4Hz)。
(28b)
2-{[(5-氯噻吩-2-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸
於實施例28a所獲得的2-{[(5-氯噻吩-2-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸苄酯(50mg，0.13mmol)之甲醇/四氫呋喃(2：1，3mL)溶液中，添加1N之氫氧化鈉溶液(1.05mL，1.05mmol)，並於室溫攪拌一晚。減壓濃縮，添加乙酸乙酯及水，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈黑色固體之標題化合物7mg(18%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：13.15(1H,br s),10.01(1H,s),6.71(1H,d,J=3.9Hz),6.47(1H,s),6.11(1H,d,J=4.3Hz),2.21-2.12(2H,m),1.71-1.63(2H,m),0.68(6H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：291,293(M+H)+。
(實施例29)
N-[(3,4-二氯苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0079-57
以與實施例25相同之方法，自D-異纈胺酸(CAS登錄號：3059-97-0)(100mg，0.85mmol)、1N之氫氧化鈉溶液(1.02mL，1.02mmol)及1,2-二氯-4-苯異氰酸酯(CAS登錄號：102-36-3)(321mg，1.71mmol)，獲得呈白色固體之標題化合物105mg(40%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.75(1H,br s),9.03(1H,s),7.87(1H,d,J=2.3Hz),7.48(1H,d,J=8.6Hz),7.20(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),6.58(1H,s),2.04-1.95(1H,m),1.83-1.74(1H,m),1.48(3H,s),0.83(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：305,307(M+H)+。
(實施例30)
(-)-N-[(4-溴苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0079-58
於D-異纈胺酸(CAS登錄號：3059-97-0)(100mg，0.85mmol)之1N之氫氧化鈉(1.02mL，1.02mmol)溶液中，添加1-溴-4-苯異氰酸酯(CAS登錄號： 2493-02-9)(338mg，1.71mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液，並於室溫攪拌一晚。添加乙酸乙酯及水，過濾不溶物。將濾液分離成有機層及水層後，將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物228mg(85%)。獲得的白色固體為結晶。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.69(1H,s),8.83(1H,s),7.42-7.35(4H,m),6.49(1H,s),2.03-1.94(1H,m),1.83-1.76(1H,m),1.47(3H,s),0.83(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：315,317(M+H)+.
[α]D 25 -8.70°(c 1.0，甲醇)。
於本結晶，將銅之Kα線(λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖式示於圖5。於圖5將最大波峰強度設為100的情形之相對強度20以上的波峰示於表5。
(實施例31)
(-)-N-[(4-碘苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0081-60
於D-異纈胺酸(CAS登錄號：3059-97-0)(100mg，0.85mmol)之1N之氫氧化鈉(1.02mL，1.02mmol)溶液中，添加1-碘-4-苯異氰酸酯(CAS登錄號：15845-62-2)(418mg，1.71mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液，並於室溫攪拌一晚。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(1.02mL，1.02mmol)，過濾不溶物。將濾液分離成有機層及水層後，將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物193mg(62%)。獲得的白色固體為結晶。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.60(1H,br s),8.73(1H,s),7.50-7.46(2H,m),7.19-7.15(2H,m),6.41(1H,s),1.95-1.86(1H,m),1.75-1.66(1H,m),1.39(3H,s),0.75(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：363(M+H)+.
[α]D 25 -8.04°(c 1.0，甲醇)。
於本結晶，將銅之Kα線(λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖式示於圖6。將於圖6最大波峰強度設為100的情形之相對強度29以上的波峰示於表6。
(實施例32)
2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0082-62
於2-胺基-2-環丙基丁酸 單鹽酸鹽(CAS登錄號：1864016-20-5)(60mg，0.33mmol)之1N之氫氧化鈉(735μL)溶液中，添加3-苯異氰酸酯甲腈(CAS登錄號：16413-26-6)(144mg，1.00mmol)之二氯甲烷/四氫呋喃(3：1，4mL)溶液，並於室溫攪拌一晚。添加乙酸乙酯、水及1N之氫氧化鈉溶液(0.4mL)，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及正己烷洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物22mg(23%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.79(1H,s),9.10(1H,s),7.88(1H,t,J=1.8Hz),7.46(1H,dq,J=8.3,1.2Hz), 7.39(1H,t,J=7.8Hz),7.30(1H,dt,J=7.6,1.4Hz),6.30(1H,s),2.26-2.17(1H,m),1.99-1.90(1H,m),1.31-1.24(1H,m),0.77(3H,t,J=7.4Hz),0.43-0.29(4H,m).
MS m/z：288(M+H)+。
(實施例33)
(+)-2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸及(-)-2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0083-63
使用日本分光(JASCO)之超臨界CO2層析系統，進行2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸(615mg，2.14mmol)之光學分割，使用以下所示的Waters公司的UPC2系統的分析條件下，獲得呈白色固體之於3.754分鐘顯示保持時間的(+)體之標題化合物239mg(39%)，獲得呈白色固體之於6.737分鐘顯示保持時間的(-)體之標題化合物245mg(40%)。獲得的(+)體之標題化合物之白色固體與(-)體之標題化合物之白色固體皆為結晶。
分析條件：
管柱：Acyon SFC CSP Amylose-c(5μm)250x4.6mmI.D.
溶離液：CO2/乙醇(75/25)
流量：3.0mL/min
溫度：35℃
背壓：13.8MPa(2000psi)
背壓：10MPa
檢出：UV(220nm)
注入量：5μL(1.0mg/mL)。
分取條件：
管柱：Amylose-C(5μm)250x30mmI.D.
溶離液：CO2/乙醇(75/25)
流量：120mL/分鐘
溫度：25℃
背壓：10MPa。
於3.754分鐘顯示保持時間的(+)體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.79(1H,s),9.10(1H,s),7.88(1H,t,J=1.8Hz),7.46(1H,dq,J=8.3,1.2Hz),7.39(1H,t,J=7.8Hz),7.30(1H,dt,J=7.6,1.4Hz),6.30(1H,s),2.26-2.17(1H,m),1.99-1.90(1H,m),1.31-1.24(1H,m),0.77(3H,t,J=7.4Hz),0.43-0.29(4H,m).
MS m/z：288(M+H)+.
[α]D 25 +25.81°(c 0.5，甲醇)。
於(+)體之結晶，將銅之Kα線(λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖式示於圖7。將於圖7最大波峰強度設為100的情形之相對強度8以上的波峰示於表7。
於6.737分鐘顯示保持時間的(-)體： 1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.79(1H,s),9.10(1H,s),7.88(1H,t,J=1.8Hz),7.46(1H,dq,J=8.3,1.2Hz),7.39(1H,t,J=7.8Hz),7.30(1H,dt,J=7.6,1.4Hz),6.30(1H,s),2.26-2.17(1H,m),1.99-1.90(1H,m),1.31-1.24(1H,m),0.77(3H,t,J=7.4Hz),0.43-0.29(4H,m).
MS m/z：288(M+H)+.
[α]D 25 -25.46°(c 0.5，甲醇)。
於(-)體之結晶，將銅之Kα線(λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖式示於圖8。將於圖8最大波峰強度設為100的情形之相對強度15以上的波峰示於表8。
(實施例34)
{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}(二環丙基)乙酸
Figure 106134314-A0202-12-0086-67
藉由以與實施例32相同之方法，自胺基(二環丙基)乙酸(CAS登錄號：6321-21-7)(100mg，0.64mmol)、1N之氫氧化鈉溶液(773μL，0.77mmol)及3-苯異氰酸酯甲腈(CAS登錄號：16413-26-6)(186mg，1.29mmol)，獲得呈白色固體之標題化合物80mg(42%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：8.83(1H,s),7.86(1H,t,J=1.8Hz),7.47-7.43(1H,m),7.39(1H,t,J=7.8Hz),7.30(1H,dt,J=7.4,1.4Hz),6.24(1H,s),1.26-1.19(2H,m),0.45-0.31(8H,m).
MS m/z：300(M+H)+。
(實施例35)
{[(4-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}(二環丙基)乙酸
Figure 106134314-A0202-12-0086-68
藉由以與實施例32相同之方法，自胺基(二環丙基)乙酸(CAS登錄號：6321-21-7)(100mg，0.64mmol)、1N之氫氧化鈉溶液(773μL，0.77mmol)、4-苯異氰酸酯甲腈(CAS登錄號：40465-45-0)(186mg，1.29mmol)，獲得呈白色固體之標題化合物24mg(12%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.33(1H,s),9.02(1H,s),7.66-7.63(2H,m),7.50-7.47(2H,m),6.31(1H,s),1.29-1.21(2H,m),0.48-0.33(8H,m).
MS m/z：300(M+H)+。
(實施例36)
2-{[(3-氰基-5-氟苯基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0087-69
藉由以與實施例32相同之方法，自2-胺基-2-乙基丁酸(CAS登錄號：2566-29-2)(100mg，0.76mmol)、1N之氫氧化鈉溶液(915μL，0.92mmol)及3-氟-5-苯異氰酸酯甲腈(CAS登錄號：1261862-00-3，ACS Chemical Neuroscience,2013,4,1217-1228)(238mg，1.47mmol)，獲得呈淡黃色固體之標題化合物20mg(9%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：13.14(1H,br s),9.49(1H,s),7.57-7.52(2H,m),7.30-7.27(1H,m),6.56(1H, s),2.24-2.15(2H,m),1.73-1.64(2H,m),0.70(6H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：294(M+H)+。
(實施例37)
2-{[(4-氯-3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0088-70
藉由以與實施例32相同之方法，自2-胺基-2-乙基丁酸(CAS登錄號：2566-29-2)(100mg，0.76mmol)、1N之氫氧化鈉溶液(1.83mL，1.83mmol)及2-氯-5-苯異氰酸酯甲腈(CAS登錄號：1261672-37-0)(468mg，2.62mmol)，獲得呈淡黃色固體之標題化合物6mg(3%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：8.18(1H,br s),8.18(1H,br s),7.48(1H,d,J=8.6Hz),7.14(1H,br s),2.14-2.06(2H,m),1.69-1.61(2H,m),0.66(6H,t,J=7.2Hz).
MS m/z：310,312(M+H)+。
(實施例38)
({[4-(氰基甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)(二環丙基)乙酸
Figure 106134314-A0202-12-0089-71
藉由以與實施例32相同之方法，自胺基(二環丙基)乙酸(CAS登錄號：6321-21-7)(100mg，0.64mmol)、1N之氫氧化鈉溶液(773μL，0.77mmol)及(4-苯異氰酸酯基)乙腈(CAS登錄號：59513-89-2)(204mg，1.29mmol)，獲得呈白色固體之標題化合物137mg(68%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.21(1H,br s),8.55(1H,s),7.32-7.30(2H,m),7.15(2H,d,J=8.6Hz),6.07(1H,s),3.88(2H,s),1.25-1.18(2H,m),0.44-0.30(8H,m).
MS m/z：314(M+H)+。
(實施例39)
2-({[4-(1-氰基環丙基)苯基]胺甲醯基}胺基)-2-乙基丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0089-72
於三光氣(377mg，1.27mmol)之甲苯(3.79mL)溶液中，添加1-(4-胺基苯基)環丙烷甲腈(CAS登錄號： 108858-86-2)(300mg，1.90mmol)之1,4-二
Figure 106134314-A0202-12-0090-127
烷(3.79mL)溶液，於100℃攪拌4小時。冷卻至室溫，以甲苯將不溶物過濾後，減壓濃縮，獲得呈淡茶色固體之粗生成物之1-(4-苯異氰酸酯基)環丙烷甲腈。
自獲得的粗生成物、2-胺基-2-乙基丁酸(CAS登錄號：2566-29-2)(100mg，0.76mmol)、1N之氫氧化鈉溶液(0.92mL，0.92mmol)及碳酸氫鈉(128mg，1.52mmol)，以與實施例19相同之方法，獲得呈淡黃色固體之標題化合物201mg(84%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.99(1H,br s),8.97(1H,s),7.35-7.31(2H,m),7.15-7.12(2H,m),6.33(1H,s),2.23-2.14(2H,m),1.72-1.61(4H,m),1.35(2H,dd,J=8.0,5.3Hz),0.70(6H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：316(M+H)+。
(實施例40)
2-({[4-(1-氰基乙基)苯基]胺甲醯基}胺基)-2-乙基丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0090-73
於三光氣(408mg，1.37mmol)之甲苯(4.1mL)溶液中，添加2-(4-胺基苯基)丙腈(CAS登錄號：28694-90-8)(300mg，2.05mmol)之1,4-二
Figure 106134314-A0202-12-0090-128
烷(4.1mL)溶 液，於100℃攪拌3.5小時。冷卻至室溫，以甲苯將不溶物過濾後，減壓濃縮，獲得呈淡茶色油之粗生成物之1-(4-苯異氰酸酯基)丙腈。
自獲得的粗生成物、2-胺基-2-乙基丁酸(CAS登錄號：2566-29-2)(100mg，0.76mmol)、1N之氫氧化鈉溶液(915μL，0.92mmol)及碳酸氫鈉(128mg，1.52mmol)，以與實施例19相同之方法，獲得呈白色固體之標題化合物178mg(77%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：13.00(1H,br s),8.97(1H,s),7.36-7.33(2H,m),7.21-7.18(2H,m),6.34(1H,s),4.14(1H,q,J=7.3Hz),2.24-2.15(2H,m),1.72-1.63(2H,m),1.45(3H,d,J=7.4Hz),0.70(6H,t,J=7.2Hz).
MS m/z：304(M+H)+。
(實施例41)
2-[(聯苯基-4-基胺甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0091-74
(41a)
2-[(聯苯基-4-基胺甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸甲酯
於4-異氰酸酯聯苯(CAS登錄號：92-95-5)(200mg，1.02mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.12mL)懸浮液中，添加 2-胺基-2-乙基丁酸甲酯(CAS登錄號：70974-26-4)(223mg，1.54mmol)，於50℃攪拌8小時後，於室溫攪拌一晚。添加水，以乙酸乙酯提取，將提取液依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將減壓濃縮而獲得的殘渣，以矽膠管柱層析[溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=3/1-1/1(V/V)]純化，獲得呈無色固體之標題化合物222mg(64%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.54-7.50(4H,m),7.41-7.34(4H,m),7.31-7.26(1H,m),6.40(1H,s),5.74(1H,s),3.75(3H,s),2.53-2.43(2H,m),1.85-1.75(2H,m),0.77(6H,t,J=7.4Hz)。
(41b)
3-(聯苯基-4-基)-5,5-二乙基咪唑啶-2,4-二酮
於實施例41a所獲得的2-[(聯苯基-4-基胺甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸甲酯(222mg，0.65mmol)之甲醇/四氫呋喃(2：3，5mL)懸浮液中，添加1N之氫氧化鈉溶液(1.30mL，1.30mmol)，於室溫攪拌2.5小時。添加1N之鹽酸作成酸性，減壓濃縮。添加水，以乙酸乙酯提取，提取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓濃縮而獲得的殘渣中，將添加二異丙基醚而生成的固體過濾，以二異丙基醚洗淨，減壓乾燥，獲得呈固體之標題化合物183mg(91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.65-7.62(2H,m),7.56-7.53(2H,m),7.44-7.40(4H,m),7.36-7.31(1H,m),5.19(1H,br s),2.02-1.93(2H,m),1.77-1.68(2H,m),0.97(6H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：309(M+H)+。
(41c)
2-[(聯苯基-4-基胺甲醯基)胺基]-2-乙基丁酸
於實施例41b所獲得的3-(聯苯基-4-基)-5,5-二乙基咪唑啶-2,4-二酮(180mg，0.58mmol)之甲醇/四氫呋喃(2：1，6mL)溶液中，添加5N之氫氧化鈉溶液(1.17mL，5.84mmol)，於70℃攪拌13小時。冷卻至室溫，減壓下濃縮，添加乙酸乙酯及水，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及二異丙基醚洗淨，減壓乾燥，獲得呈無色固體之標題化合物165mg(87%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：13.02(1H,br s),9.00(1H,s),7.58-7.56(2H,m),7.51-7.48(2H,m),7.44-7.37(4H,m),7.28-7.24(1H,m),6.37(1H,s),2.29-2.17(2H,m),1.73-1.65(2H,m),0.72(6H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：327(M+H)+。
(實施例42)
2-乙基-2-{[(2’-氟聯苯基-4-基)胺甲醯基]胺基}丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0093-75
(42a)
3-(4-溴苯基)-5,5-二乙基咪唑啶-2,4-二酮
於1-溴-4-苯異氰酸酯(CAS登錄號：2493-02-9)(2.18g，11.0mmol)之四氫呋喃(55mL)溶液中，添加2-胺基-2-乙基丁酸甲酯(CAS登錄號：70974-26-4)(2.40g，16.5mmol)，於70℃攪拌5小時後，於室溫攪拌一晚。添加甲醇(15mL)、5N之氫氧化鈉溶液(4.40mL，22.0mmol)，並於室溫攪拌1小時。以2N鹽酸中和，減壓濃縮後，添加水，以乙酸乙酯提取。將提取液以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將減壓濃縮而生成的固體加以過濾，以二異丙基醚洗淨，減壓乾燥，獲得呈無色固體之標題化合物3.15g(92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.57-7.53(2H,m),7.28-7.24(2H,m),5.34(1H,br s),1.98-1.89(2H,m),1.75-1.66(2H,m),0.93(6H,t,J=7.4Hz)。
(42b)
5,5-二乙基-3-(2’-氟聯苯基-4-基)咪唑啶-2,4-二酮
於實施例42a所獲得的3-(4-溴苯基)-5,5-二乙基咪唑啶-2,4-二酮(59mg，0.19mmol)、(2-氟苯基)硼酸(CAS登錄號：1993-03-9)(39.8mg，0.28mmol)之乙腈/水(5：2，2.7mL)溶液中，添加碳酸鉀(65.5mg，0.47mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(11mg，0.01mmol)，氮氣環境下，於70℃攪拌3小時。冷卻至室溫，添加水，以乙酸乙酯提取。提取液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後， 將減壓濃縮而獲得的殘渣，以矽膠管柱層析[溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=9/1-1/2(V/V)]純化，獲得呈白色固體之標題化合物53mg(86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.63-7.59(2H,m),7.46-7.38(3H,m),7.33-7.28(1H,m),7.21-7.10(2H,m),5.22(1H,br s),2.02-1.93(2H,m),1.77-1.68(2H,m),0.97(6H,t,J=7.4Hz)。
(42c)
2-乙基-2-{[(2’-氟聯苯基-4-基)胺甲醯基]胺基}丁酸
於實施例42b所獲得的5,5-二乙基-3-(2’-氟聯苯基-4-基)咪唑啶-2,4-二酮(53mg，0.16mmol)之甲醇/四氫呋喃(1：1，2mL)溶液中，添加5N之氫氧化鈉溶液(0.65mL，3.25mmol)，並於70℃攪拌12小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮，添加二乙基醚及水，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及二異丙基醚洗淨，減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物46mg(82%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：13.04(1H,br s),9.05(1H,s),7.47-7.20(8H,m),6.38(1H,s),2.26-2.17(2H,m),1.74-1.65(2H,m),0.72(6H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：345(M+H)+。
(實施例43)
2-乙基-2-({[4-(哌啶-1-基)苯基]胺甲醯基}胺基)丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0096-76
(43a)
2-乙基-2-({[4-(哌啶-1-基)苯基]胺甲醯基}胺基)丁酸
將實施例42a所獲得的3-(4-溴苯基)-5,5-二乙基咪唑啶-2,4-二酮(152mg，0.49mmol)、哌啶(135μL，1.37mmol)、氯(2-二環己基膦-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯基)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)甲基-三級丁基醚加成物(CAS登錄號：1028206-60-1)(19.9mg，0.02mmol)、三級丁醇鈉(141mg，1.47mmol)及2-二環己基膦-2’,6’-二異丙氧基聯苯(CAS登錄號：787618-22-8)(11.4mg，0.02mmol)之1,4-二
Figure 106134314-A0202-12-0096-129
烷(4.88mL)懸浮液，氮氣環境下，於100℃攪拌5小時。冷卻至室溫，添加水，以乙酸乙酯提取。提取液依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將減壓濃縮而獲得的殘渣，以矽膠管柱層析[溶析溶媒：正己烷/乙酸乙酯=9/1-1/2(V/V)]純化，獲得呈無色固體之標題化合物143mg(93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.16-7.12(2H,m),6.94-6.90(2H,m),5.31(1H,br s),3.16-3.13(4H,m),1.97-1.88(2H,m),1.72-1.63(6H,m),1.57-1.51(2H,m),0.93(6H,t,J=7.4Hz)。
(43b)
2-乙基-2-({[4-(哌啶-1-基)苯基]胺甲醯基}胺基)丁酸
於實施例43a所獲得的2-乙基-2-({[4-(哌啶-1-基)苯基]胺甲醯基}胺基)丁酸(143mg，0.45mmol)之甲醇/四氫呋喃(1：1，2mL)溶液中，添加5N之氫氧化鈉溶液(907μL，4.53mmol)，於70℃攪拌8.5小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮。於獲得的殘渣中添加二乙基醚及水，並將有機層與水層分離。將水層以2N鹽酸作成酸性而生成的固體過濾，依序以水及二異丙基醚洗淨，減壓乾燥，獲得呈淡茶色固體之標題化合物119mg(79%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.90(1H,br s),8.56(1H,s),7.15(2H,d,J=9.0Hz),6.77(2H,d,J=9.0Hz),6.16(1H,s),2.96-2.93(4H,m),2.22-2.13(2H,m),1.71-1.62(2H,m),1.60-1.54(4H,m),1.48-1.42(2H,m),0.70(6H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：334(M+H)+。
(實施例44)
2-({[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]胺甲醯基}胺基)-2-乙基丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0098-77
(44a)
3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]-5,5-二乙基咪唑啶-2,4-二酮
藉由以與實施例43a相同之方法，自實施例42a所獲得的3-(4-溴苯基)-5,5-二乙基咪唑啶-2,4-二酮(152mg，0.49mmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(CAS登錄號：163457-23-6)(196mg，1.37mmol)、氯(2-二環己基膦-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯基)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)甲基-三級丁基醚加成物(CAS登錄號：1028206-60-1)(19.9mg，0.02mmol)、三級丁醇鈉(272mg，2.83mmol)及2-二環己基膦-2’,6’-二異丙氧基聯苯(CAS登錄號：787618-22-8)(11.4mg，0.02mmol)，獲得呈白色固體之標題化合物117mg(71%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.18-7.15(2H,m),6.57-6.54(2H,m),5.22(1H,br s),3.65(2H,t,J=13.3Hz),3.50(2H,t,J=7.2Hz),2.52-2.41(2H,m),1.98-1.89(2H,m),1.73-1.64(2H,m),0.93(6H,t,J=7.4Hz)。
(44b)
2-({[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]胺甲醯基}胺基)-2-乙基丁酸
藉由以與實施例43b相同之方法，自實施例44a所獲得的3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]-5,5-二乙基咪唑啶-2,4-二酮(117mg，0.35mmol)及5N之氫氧化鈉溶液(694μL，3.47mmol)，獲得呈淡茶色固體之標題化合物60mg(49%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.92(1H,br s),8.56(1H,s),7.23-7.19(2H,m),6.56-6.52(2H,m),6.18(1H,s),3.61(2H,t,J=13.7Hz),3.39(2H,t,J=7.2Hz),2.57-2.45(2H,m),2.26-2.17(2H,m),1.75-1.66(2H,m),0.74(6H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：356(M+H)+。
(實施例45)
(+)-N-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-L-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0099-78
藉由以與實施例4相同之方法，自L-異纈胺酸(CAS登錄號：595-40-4)(100mg，0.85mmol)、1N之氫氧化鈉(1.02mL，1.02mmol)及1-異氰酸酯-4-(三氟甲氧基)苯(CAS登錄號：35037-73-1)(347mg，1.71mmol)，獲得呈白色固體之標題化合物208mg(71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.66(1H,br s),8.87(1H,s),7.48-7.44(2H,m),7.23-7.22(2H,m),6.47(1H, s),2.01-1.92(1H,m),1.81-1.72(1H,m),1.45(3H,s),0.81(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：321(M+H)+.
[α]D 25 +8.67°(c 0.5，甲醇)。
(實施例46)
(+)-N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-L-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0100-79
藉由以與實施例4相同之方法，自L-異纈胺酸(CAS登錄號：595-40-4)(100mg，0.85mmol)、1N之氫氧化鈉(1.02mL，1.02mmol)、及1-(二氟甲氧基)-4-苯異氰酸酯(CAS登錄號：58417-15-5)(316mg，1.71mmol)，獲得呈白色固體之標題化合物103mg(40%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.65(1H,br s),8.75(1H,s),7.43-7.40(2H,m),7.12(1H,t,J=74.7Hz),7.10-7.06(2H,m),6.44(1H,s),2.03-1.94(1H,m),1.83-1.74(1H,m),1.47(3H,s),0.83(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：303(M+H)+。
[α]D 25 +8.11°(c 1.0，甲醇)。
(實施例47)
(+)-N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺甲醯基}-L-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0101-80
於4-(二氟甲氧基)-3-氟苯胺(CAS登錄號：83190-01-6)(500mg，2.82mmol)及三乙基胺(944μL，6.77mmol)之甲苯(14.1mL)溶液中，添加三光氣(436mg，1.47mmol)，於室溫攪拌2.5小時。以甲苯將不溶物過濾後，將濾液減壓濃縮，獲得呈淡茶色油之粗生成物之1-(二氟甲氧基)-2-氟-4-苯異氰酸酯。
藉由以與實施例4相同之方法，自獲得的粗生成物、L-異纈胺酸(CAS登錄號：595-40-4)(110mg，0.94mmol)、及1N之氫氧化鈉(1mL，1mmol)，獲得呈白色固體之標題化合物10mg(3%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.65(1H,br s),8.91(1H,s),7.54(1H,dd,J=13.5,2.5Hz),7.18(1H,t,J=9.0Hz),7.06(1H,t,J=73.5Hz),6.96(1H,dq,J=8.9,1.2Hz),6.47(1H,s),1.96-1.87(1H,m),1.76-1.67(1H,m),1.40(3H,s),0.75(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：321(M+H)+.
[α]D 25 +9.05°(c 1.0，甲醇)。
(實施例48)
(+)-N-[(4-氯苯基)胺甲醯基]-L-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0102-81
藉由以與實施例4相同之方法，自L-異纈胺酸(CAS登錄號：595-40-4)(200mg，1.71mmol)、1N之氫氧化鈉(2.05mL，2.05mmol)、及1-氯-4-苯異氰酸酯(CAS登錄號：104-12-1)(524mg，3.41mmol)，獲得呈白色固體之標題化合物292mg(63%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.56(1H,br s),8.74(1H,s),7.36-7.32(2H,m),7.23-7.19(2H,m),6.39(1H,s),1.96-1.87(1H,m),1.76-1.67(1H,m),1.40(3H,s),0.76(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：271,273(M+H)+。
[α]D 25 +9.26°(c 1.0，甲醇)。
(實施例49)
(+)-N-[(4-溴苯基)胺甲醯基]-L-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0102-82
藉由以與實施例4相同之方法，自L-異纈胺酸(CAS登錄號：595-40-4)(115mg，0.98mmol)、1N之氫氧化鈉(1.18mL，1.18mmol)、及1-溴-4-苯異氰酸酯(CAS登錄 號：2493-02-9)(389mg，1.96mmol)，獲得呈白色固體之標題化合物193mg(62%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.69(1H,s),8.83(1H,s),7.42-7.35(4H,m),6.49(1H,s),2.03-1.94(1H,m),1.83-1.76(1H,m),1.47(3H,s),0.83(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：315,317(M+H)+.
[α]D 25 +9.10°(c 1.0，甲醇)。
(實施例50)
(+)-N-[(4-碘苯基)胺甲醯基]-L-異纈胺酸
Figure 106134314-A0202-12-0103-83
藉由以與實施例4相同之方法，自L-異纈胺酸(CAS登錄號：595-40-4)(115mg，0.98mmol)、1N之氫氧化鈉(1.18mL，1.18mmol)及1-碘-4-苯異氰酸酯(CAS登錄號：15845-62-2)(481mg，1.96mmol)，獲得呈白色固體之標題化合物194mg(55%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：12.60(1H,br s),8.73(1H,s),7.50-7.46(2H,m),7.19-7.15(2H,m),6.41(1H,s),1.95-1.86(1H,m),1.75-1.66(1H,m),1.39(3H,s),0.75(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：363(M+H)+.
[α]D 25 +8.52°(c 0.89，甲醇)。
(試驗例1)色胺酸酶酵素抑制活性
藉由使用乳酸脫氫酵素(LDH)的方法，評價色胺酸酶抑制活性。將L-色胺酸作為基質，藉由使色胺酸酶與酵素反應而生成的丙酮酸與LDH作酵素反應而共軛的反應時間依賴性的NADH減少速度，以分光光度計作測定(Phillips-RS et al.,Biochemistry,23,6228-6234(1984))。將色胺酸酶存在下，試驗化合物未添加時(僅DMSO)之酵素抑制活性作為對照。酵素係使用多形擬桿菌(Bacteroides tetaiotaomicron)之色胺酸酶(Genbank登錄號：HC914434.1)。
將試驗化合物以DMSO溶解成任意濃度(自30mM至30nM為止10倍公比)，調製試驗化合物溶液。將LDH、NADH及L-色胺酸以蒸餾水各自調製成80單位/mL、10mM及50mM之濃度。擬桿菌色胺酸酶係調製成30mg/mL。緩衝液使用鉀-磷酸緩衝液。將反應液之組成示於表9。
將反應液A於96井盤每1井分注284.8μL，將試驗化合物溶液以最終濃度成為1/100的方式於每1井添加3.2μL(反應液B)。將反應液B於37℃溫育30分鐘後，將L-色胺酸以最終濃度成為10mM的方式，於每1井添加32μL(反應液C)，於37℃歷經30分鐘，為了監測NADH之消失速度，測定340nm之吸光度的同時，進行酵素反應。基於NADH之消失速度來評價化合物之色胺酸酶抑制活性。又，替換試驗化合物，將下列化合物作同樣地試驗。
化合物A：2-乙基-2-[(苯基胺甲醯基)胺基]丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0105-85
化合物B：2-{[(3-氯苯基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0105-86
化合物C：2-{[(4-氯苯基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0105-87
化合物D：2-乙基-2-{[(4-氟苯基)胺甲醯基]胺基}丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0106-88
化合物E：2-乙基-2-{[(3-氟苯基)胺甲醯基]胺基}丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0106-89
化合物F：2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0106-90
化合物G：2-({[4-(氰基甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-2-乙基丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0106-91
及、化合物H：2-乙基-2-[(噻吩-3-基胺甲醯基)胺基]丁酸
Figure 106134314-A0202-12-0106-92
將此等試驗化合物之抑制活性(IC50,μM)示於表10-1及表10-2。
如以上所述，本發明之化合物顯示優異的色胺酸酶抑制活性。因此，本發明之化合物有用於作為血中硫酸吲哚酚之減少劑、由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病之預防劑或治療劑、慢性腎臟病之保存療法期患者的腎代替療法移行延遲劑、及腎代替療法移行後之患者的殘存腎功能之惡化抑制劑用的醫藥。
(試驗例2)吲哚產生抑制效果
為了評價色胺酸酶抑制化合物之抑制自生菌的吲哚產生效果，可藉由如以下方式的操作來進行。
已知產生吲哚的菌株，例如大腸菌(Eschelicia Coli)的情形，以LB培養基，於37℃、厭氣的條件下進行前培養12~18小時後，以O.D.成為約0.3的方式，懸浮於分析培養基(5mM L-色胺酸/PBS(+)/25mM HEPES(pH8))。擬桿菌的情形，以修飾GAM培養基，於37℃、厭氣的條件下進行前培養12~18小時後，以O.D.成為約1.1的方式懸浮於分析培養基(5mM L-色胺酸/PBS(+)/25mM HEPES(pH8))。將化合物之最終濃度成為1μM至10mM的方式調製的上述之生菌懸浮液，各200μL分注於96井盤，於37℃厭氣性培養2~4小時後，測定以O.D.、ATP濃度(可以BacTiter-Glo(Promega公司)定量)、培養上清液中之吲哚濃度(可利用埃利希反應(Ehrlich's reaction)來定量)。色胺酸酶抑制化合物之抑制自生菌的吲哚產生的效果可藉由培養上清液中之吲哚濃度降低度來評價。非藉由色胺酸酶抑制作用的作用，例如是否由於殺菌作用或菌的增殖抑制作用所致者，可藉由將O.D.的降低、ATP濃度的減少、進而將左氧氟沙星(Levofloxacin)等作為陽性對照，以一般實施的抗菌活性試驗(MIC(最小生長抑制濃度)試驗)來確認。
使用擬桿菌，於表11所示的實施例化合物，藉由上述之方法測定吲哚產生抑制活性，而評價吲哚產生抑制效果。將結果示於表11。
如以上所述，本發明之化合物顯示優異的吲哚產生抑制活性。因此，本發明之化合物係有用於作為血中硫酸吲哚酚之減少劑、由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病之預防劑或治療劑、慢性腎臟病之保存療法期患者的腎代替療法移行延遲劑、及腎代替療法移行後之患者的殘存腎功能的惡化抑制劑用之醫藥。
(試驗例3)小鼠的血漿中硫酸吲哚酚濃度降低作用效果
為了評價小鼠的色胺酸酶抑制化合物之血漿中硫酸吲哚酚濃度降低作用效果，可藉由如以下操作來進行。
將雄性BALB/c小鼠斷食一晚後，試驗化合物投予組使用0.5%甲基纖維素(MC)溶液作為溶媒，將以成為0.01~10mg/mL的方式溶解或懸浮的色胺酸酶化合物，溶媒對照組為0.5% MC溶液，各自以10mL/kg的容量，強制經口投予。試驗化合物或溶媒投予30分鐘後，將為色胺酸酶的基質的L-色胺酸，以1~3g/kg之用量，強制經口投予。L-色胺酸係以0.5%黃蓍膠溶液懸浮。L-色胺酸投予後歷經12小時，經時地自尾靜脈使用血容比管採血。藉由將獲得的血液以11,000rpm離心分離5分鐘回收血漿，藉由單獨液體層析(螢光檢測)或將其與質量分析計連接組合來使用，測定血漿中硫酸吲哚酚之濃度。被驗物質投予組之血漿中硫酸吲哚酚濃度相對於溶媒對照組之血漿中硫酸吲哚酚濃度，例如藉由算出硫酸吲哚酚濃度的曲線下面積比，可比較各化合物的活體內的效力。
於以下之表12所示的實施例化合物，藉由上述之方法，測定血漿中硫酸吲哚酚濃度，而評價吲哚產生抑制效果。將結果示於表12。
如以上所述，本發明之化合物顯示優異的血漿中硫酸吲哚酚降低作用。因此，本發明之化合物係有用於作為血中硫酸吲哚酚之減少劑、由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病之預防劑或治療劑、慢性腎臟病之保存療法期患者的腎代替療法移行延遲劑、及腎代替療法移行後之患者的殘存腎功能之惡化抑制劑用的醫藥。
(製劑例1)硬膠囊劑
於標準二分式硬明膠膠囊的每一者，經由填充100mg之粉末狀的實施例1之化合物、150mg之乳糖、50mg之纖維素及6mg之硬脂酸鎂，製造單位膠囊，洗淨後，進行乾燥。
(製劑例2)軟膠囊劑
調製置入於消化性油狀物，例如，大豆油、綿實油或橄欖油中的實施例2之化合物之混合物，以正排量泵(positive displacement pump)注入明膠中，獲得100mg之含有活性成分的軟膠囊，洗淨後，進行乾燥。
(製劑例3)錠劑
按照常法，使用100mg之實施例3之化合物、0.2mg之膠態性二氧化矽、5mg之硬脂酸鎂、275mg之微結晶性纖維素、11mg之澱粉及98.8mg之乳糖來製造。
又，依需要塗布包衣。
(製劑例4)懸浮劑
於5mL中，使含有100mg之微粉化實施例4之化合物、100mg之羧基甲基纖維素鈉、5mg之苯甲酸鈉、1.0g之山梨糖醇溶液(日本藥典)及0.025mL之香草精的方式來製造。
產業上之可利用性
本發明化合物(I)或其藥理上可容許的鹽具有優異的色胺酸酶抑制作用，有用於作為血中硫酸吲哚酚之減少劑、由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病之預防劑或治療劑、慢性腎臟病之保存療法期患者的腎代替療法移行延遲劑、及腎代替療法移行後之患者的殘存腎功能之惡化抑制劑。
Figure 106134314-A0305-02-0002-2

Claims (46)

  1. 一種醫藥組成物，其含有通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，
    Figure 106134314-A0305-02-0116-15
     [上述式中，R1及R2相同或相異地為C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基或C3-C6環烷基，Ar係可經取代的苯基(該取代基係選自氟原子、氯原子、氰基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C3-C6環烷基、氰基C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵C1-C6烷硫基、二(C1-C3烷基)胺基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基之相同或相異的1~2個之取代基)、或可經取代的噻吩基(該取代基係鹵素原子、氰基或C1-C6烷基)]。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其含有通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分，
    Figure 106134314-A0305-02-0116-16
     [上述式中，R1及R2相同或相異地為C1-C6烷基或C3-C6環烷基，Ar係可經取代的苯基(該取代基係選自氟原子、氯原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷 基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基之相同或相異的1~2個之取代基)、或5位經鹵素原子取代的2-或3-噻吩基]。
  3. 一種下式表示的化合物或其藥理上可容許的鹽，
    Figure 106134314-A0305-02-0117-17
     [上述式中，(A)Ar係式
    Figure 106134314-A0305-02-0117-19
    所表示的基， R1係甲基，R2係乙基或C4-C6烷基，n係1或2，X彼此獨立地為氟原子、氯原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基；(B)Ar係式
    Figure 106134314-A0305-02-0117-20
    所表示的基， R1係C3-C6環烷基，R2係C2-C6烷基或C3-C6環烷基，n係0、1或2，X彼此獨立地為鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氟基C1-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基；(C)Ar係式
    Figure 106134314-A0305-02-0118-22
    所表示的基， R1及R2相同或相異地為C2-C6烷基，n係1或2，X彼此獨立地為鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C2-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基，惟，n為1的情形，X不為鹵素原子或氰基；或(D)Ar係式
    Figure 106134314-A0305-02-0118-23
    所表示的基， R1及R2相同或相異地為C1-C6烷基或C3-C6環烷基，R5係氫原子，R6係鹵素原子]。
  4. 如請求項3之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-1)所表示：
    Figure 106134314-A0305-02-0119-14
     [上述式中，R1係甲基，R2係乙基或C4-C6烷基，n係1或2，X彼此獨立地為氟原子、氯原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基]。
  5. 如請求項4之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-2)所表示：
    Figure 106134314-A0305-02-0119-13
     [上述式中，R1係甲基，R2係乙基或C4-C6烷基，R3係氫原子、氟原子、氯原子或氰基，R4係氟原子、氯原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基]。
  6. 如請求項4或5之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R2為乙基。
  7. 如請求項5之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3為氫原子、氟原子或氰基。
  8. 如請求項5之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R4為氟原子、氯原子、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
  9. 如請求項3之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-3)所表示：
    Figure 106134314-A0305-02-0120-7
     [上述式中，R1係C3-C6環烷基，R2係C2-C6烷基或C3-C6環烷基，n係0、1或2，X彼此獨立地為鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基]。
  10. 如請求項9之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-4)所表示：
    Figure 106134314-A0305-02-0120-6
     [上述式中，R1係C3-C6環烷基，R2係C2-C6烷基或C3-C6環烷基，R3係氫原子、鹵素原子或氰基，R4係鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基]。
  11. 如請求項9或10之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1係環丙基。
  12. 如請求項9或10之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R2係乙基或環丙基。
  13. 如請求項10之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3係氫原子，R4係氟原子、氰基、氰基甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
  14. 如請求項10之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R4係氰基，R3係氫原子。
  15. 如請求項3之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-5)所表示：
    Figure 106134314-A0305-02-0121-9
     [上述式中，R1及R2相同或相異地為C2-C6烷基，n係1或2，X彼此獨立地為鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C2-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基；惟，n為1的情形，X不為鹵素原子或氰基]。
  16. 如請求項15之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-6)所表示：
    Figure 106134314-A0305-02-0122-10
     [上述式中，R1及R2相同或相異地為C2-C6烷基，R3係氫原子、鹵素原子或氰基，R4係鹵素原子、氰基、鹵C1-C6烷基、氰基C2-C6烷基、氰基C3-C6環烷基、鹵C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷硫基、飽和環狀胺基、鹵飽和環狀胺基、苯基或鹵苯基；惟，R3為氫原子的情形，R4不為鹵素原子或氰基]。
  17. 如請求項15或16之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2相同或相異地為乙基、丙基或異丙基。
  18. 如請求項15或16之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2係乙基與乙基、或乙基與丙基。
  19. 如請求項15或16之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2均為乙基。
  20. 如請求項16之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3為氫原子。
  21. 如請求項16之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R4為三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、苯基或2-氟苯基。
  22. 如請求項3之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係以通式(I-7)所表示：
    Figure 106134314-A0305-02-0123-12
     [上述式中，R1及R2相同或相異地為C1-C6烷基或C3-C6環烷基，R5係氫原子，R6係鹵素原子]。
  23. 如請求項22之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1及R2均為乙基。
  24. 如請求項22或23之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R6為氯原子。
  25. 如請求項3之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係選自包含下列的群組：二環丙基({[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)乙酸、2-環丙基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)丁酸、N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、2-環丙基-2-({[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}胺基)丁酸、N-{[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、2-環丙基-2-[(苯基胺甲醯基)胺基]丁酸、2-環丙基-2-{[(4-氟苯基)胺甲醯基]胺基}丁酸、 N-[(4-氯苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、2-{[(5-氯噻吩-3-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸、N-[(4-溴苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、N-[(4-碘苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、及2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸。
  26. 如請求項3之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係選自包含下列的群組：N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、N-{[[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸、N-[(4-氯苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、N-[(4-溴苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、N-[(4-碘苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸、(2R)-2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸、(2S)-2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸、及2-{[(5-氯噻吩-3-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸。
  27. 一種醫藥組成物，其含有如請求項3至26中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
  28. 一種如請求項3之化合物之結晶，其係選自包含下列的群組：於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射中， 於面間距d為7.51、7.33、6.67、6.15、5.32、5.24、4.98、4.79、3.96、及3.59埃顯示特徵性波峰之N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸的結晶、於面間距為9.52、6.10、5.45、5.29、4.94、4.89、4.75、3.80、3.48、及3.44埃顯示特徵性波峰之N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺甲醯基}-D-異纈胺酸的結晶、於面間距為15.60、6.23、5.68、5.34、5.20、4.59、4.53、3.83、3.37、及3.15埃顯示特徵性波峰之N-[(4-氯苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸的結晶、於面間距為15.82、6.50、6.25、5.39、4.67、3.92、3.86、3.59、3.39、及3.16埃顯示特徵性波峰之N-[(4-溴苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸的結晶、於面間距為16.92、6.62、4.99、4.44、4.30、4.18、3.30、3.21、3.07、及3.02埃顯示特徵性波峰之N-[(4-碘苯基)胺甲醯基]-D-異纈胺酸的結晶、於面間距為11.30、8.35、7.66、5.64、5.46、5.22、4.73、4.50、4.35、及4.02埃顯示特徵性主波峰之(+)-2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸的結晶、於面間距為15.66、11.62、11.30、8.35、7.80、6.84、5.45、5.22、4.5、及4.02埃顯示特徵性波峰之(-)-2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-環丙基丁酸的結晶、及於面間距為15.82、9.42、6.53、5.85、5.48、5.24、4.69、4.46、3.58、及3.12埃顯示特徵性波峰之2-{[(5-氯噻吩-3-基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸的結晶。
  29. 一種醫藥組成物，其含有如請求項28之化合物之結晶的任一者作為有效成分。
  30. 如請求項1或2之醫藥組成物，其含有選自包含下列的群組的化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分：2-乙基-2-[(苯基胺甲醯基)胺基]丁酸、2-{[3-(氯苯基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸、2-{[4-(氯苯基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸、2-乙基-2-{[(4-氟苯基)胺甲醯基]胺基}丁酸、2-乙基-2-{[(3-氟苯基)胺甲醯基]胺基}丁酸、2-{[(3-氰基苯基)胺甲醯基]胺基}-2-乙基丁酸、2-({[4-(氰基甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-2-乙基丁酸、及2-乙基-2-[(噻吩-3-基胺甲醯基)胺基]丁酸。
  31. 如請求項1、2、27及29中任一項之醫藥組成物，其中醫藥組成物為色胺酸酶抑制藥。
  32. 如請求項1、2、27及29中任一項之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以減少血中硫酸吲哚酚的醫藥組成物。
  33. 如請求項1、2、27及29中任一項之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以抑制腎功能惡化的醫藥組成物。
  34. 如請求項1、2、27及29中任一項之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以預防或治療由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病的醫藥組成物。
  35. 如請求項1、2、27及29中任一項之醫藥組成物，其 中醫藥組成物為用以使慢性腎臟病之保存療法期患者的腎代替療法(renal replacement therapy)移行延遲的醫藥組成物。
  36. 如請求項1、2、27及29中任一項之醫藥組成物，其中醫藥組成物為用以抑制腎代替療法移行後之患者的殘存腎功能的惡化之醫藥組成物。
  37. 一種血中硫酸吲哚酚之減少劑，其含有如請求項3至26中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如請求項28之化合物之結晶作為有效成分。
  38. 一種由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病之預防劑或治療劑，其含有如請求項3至26中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如請求項28之化合物之結晶作為有效成分。
  39. 一種慢性腎臟病之保存療法期患者之腎代替療法移行延遲劑，其含有如請求項3至26中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如請求項28之化合物之結晶作為有效成分。
  40. 一種腎代替療法移行後之患者之殘存腎功能的惡化抑制劑，其含有如請求項3至26中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如請求項28之化合物之結晶作為有效成分。
  41. 一種如請求項3至26中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如請求項28之化合物之結晶之用途，其係用於製造醫藥組成物。
  42. 如請求項41之用途，其係用於製造用以預防或治療 由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病之醫藥組成物。
  43. 如請求項41之用途，其係用於製造用以延遲慢性腎臟病之保存療法期患者之腎代替療法移行之醫藥組成物。
  44. 如請求項41之用途，其係用於製造用以抑制腎代替療法移行後之患者之殘存腎功能的惡化之醫藥組成物。
  45. 如請求項3之化合物或其藥理上可容許的鹽、或如請求項28之化合物之結晶，其用於用以預防或治療疾病之方法中的用途。
  46. 如請求項45之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中疾病為由血中硫酸吲哚酚增加所引起的疾病。
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