KR101502959B1 - 5원환 헤테로환 유도체 및 그 의약 용도 - Google Patents

5원환 헤테로환 유도체 및 그 의약 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101502959B1
KR101502959B1 KR1020097021439A KR20097021439A KR101502959B1 KR 101502959 B1 KR101502959 B1 KR 101502959B1 KR 1020097021439 A KR1020097021439 A KR 1020097021439A KR 20097021439 A KR20097021439 A KR 20097021439A KR 101502959 B1 KR101502959 B1 KR 101502959B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lower alkyl
prodrug
group
atom
cyano
Prior art date
Application number
KR1020097021439A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090128489A (ko
Inventor
카즈오 시미즈
야스시 타키가와
히데키 후지쿠라
마사토 이이즈카
마사히로 히라토치
노리히코 키쿠치
Original Assignee
깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20090128489A publication Critical patent/KR20090128489A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101502959B1 publication Critical patent/KR101502959B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

본 발명은, 혈장 요산값 이상에 기인하는 질환 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한 화합물을 제공한다. 즉, 본 발명은, 크산틴옥시다제 저해 활성을 갖고, 혈장요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한, 하기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체, 그 프로드러그, 그 염 등에 관한 것이다. 식 I 중, T는 니트로, 시아노 등; 환 J는 아릴 또는 헤테로 아릴; Q는 카르복시, 5-테트라졸릴 등; Y는 H, OH, NH2, 할로겐, 할로 알킬 등; X1, X2는 독립하여 CR2 또는 N; R2는 H, 알킬 등; R1은 할로겐, 시아노, 할로 알킬, A-D-E-G-L-M, -N (-D-L-M)2 등(식 중, A는 단결합, O, S 등; D, G 및 M은 독립하여 치환가능 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로 아릴렌 등; E 및 L은 독립하여 단결합, O, S, COO, SO2 등; 이다.
(화학식 I)
Figure 112009062921744-pct00118
5원환 헤테로환 유도체, 요산, 고요산 혈증, 크산틴옥시다제

Description

5원환 헤테로환 유도체 및 그 의약 용도{5-MEMBERED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND USE THEREOF FOR MEDICAL PURPOSES}
본 발명은 의약품으로서 유용한 5원환 헤테로환 유도체에 관한 것이다.
더욱 상세하게 기술하면, 본 발명은 크산틴옥시다제 저해 활성을 갖고, 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한, 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
요산은 인간에게 있어서의 푸린체 대사의 최종 산물이다. 대부분의 포유류에서는, 인간과 달리, 간장의 요산 산화 효소(우리카제)에 의해 요산이 알란토인으로 더욱 분해되어, 신장으로부터 배설된다. 인간에게 있어서의 요산 배설의 주요 경로는 신장이며, 약 2/3이 소변 중에 배설되고, 나머지는 대변으로부터 배설된다. 요산 생산이 과잉하게 되거나, 요산 배설이 저하함으로써 고요산 혈증이 일어난다. 고요산 혈증은 요산 생산 과잉형, 요산 배설 저하형 및 그 혼합형으로 분류된다. 이 고요산 혈증의 분류는 임상상 중요하며, 치료약의 부작용 경감을 고려하여, 각 분류에서의 치료약이 선택되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 참조).
요산 생산 과잉형 고요산 혈증에서는, 소변 중 요산 배설량이 증가해 있고, 요산 배설 촉진약의 사용에 의해 소변 중 요산 배설량이 더욱 증가하면, 요로결석 의 합병을 야기할 가능성이 있다. 따라서, 원칙적으로, 요산 생산 과잉형에는 요산 생성 억제약(또는 요산 합성 저해약이라고도 불리고, 이하, 「요산 생성 억제약」이라고 함)인 알로퓨리놀이 사용된다.
요산은 식사 유래 및 내인성에 생산된 푸린체로부터, 최종적으로 크산틴이 크산틴옥시다제에 의한 산화를 받아서 생산된다. 알로퓨리놀은 크산틴옥시다제 저해제로서 개발되어, 의료현장에서 사용되고 있는 유일한 요산 생성 억제약이다. 그렇지만, 알로퓨리놀은 고요산 혈증 및 이것에 기인하는 각종 질환에 대한 유효성이 보고되어 있는 반면, 중독증후군(과민성 혈관염), 스티븐스·존슨 증후군, 박탈성 피부염, 재생불량성 빈혈, 간기능 장애 등의 심각한 부작용도 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 2 참조). 이 원인의 하나로서, 알로퓨리놀이 핵산 유사 구조를 갖고, 피리미딘 대사 경로를 저해하는 것이 지적되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 3 참조).
한편, 요산 배설 저하형 고요산 혈증에서는, 요산의 배설이 저하되어 있고, 요산과 동일한 기구에 의해 신장으로부터 배설되는 옥시퓨리놀을 대사물로 하는 알로퓨리놀을 사용하면, 옥시퓨리놀의 배설도 저하되어, 간장애의 빈도가 증가하는 것이 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 4 참조). 따라서, 원칙적으로, 요산 배설 저하형에는 프로베네시드, 벤즈브로마론 등의 요산 배설 촉진약이 사용된다. 그렇지만, 이들 요산 배설 촉진약은 위장 장애나 요로결석 등의 부작용도 발현된다. 특히 벤즈브로마론은, 특이체질 환자의 경우에는, 극증 간염을 일으키는 경우도 있는 것이 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 5 참조).
이와 같이, 기존의 요산 생성 억제약 및 요산 배설 촉진약 모두 환자에 대한 사용 제한이나 심각한 부작용이 존재한다고 되어 있어, 사용하기 쉬운 고요산 혈증 등의 치료약의 개발이 간절히 요망되고 있다.
요산은 주로 신장으로부터 배설되지만, 신장에서의 요산의 동태에 대해서는, 지금까지 신피질로부터 조제한 쇄자연막소포(BBMV)를 사용한 실험에 의해 연구되어 왔다(예를 들면, 비특허문헌 6 및 7 참조). 인간에게 있어서 요산은 신장 사구체를 자유롭게 통과하고, 근위 요세관에서 요산의 재흡수 및 분비의 기구가 존재하는 것이 밝혀졌다(예를 들면, 비특허문헌 8 참조).
최근, 인간 신장 요산 트랜스포터를 코딩하는 유전자(SLC22A12)가 동정되었다(예를 들면, 비특허문헌 9 참조). 본 유전자에 의해 코딩되는 트랜스 포터(urate transporter 1, 이하, 「URAT1」이라고 함)는 OAT 패밀리에게 속하는 12회 막관통형의 분자이다. URAT1은 신장에 특이적으로 mRNA가 발현하고, 또한 인간 신장조직 절편에서의 근위 요세관 관강측에서의 국부 존재가 확인되었다. 아프리카 손톱 개구리 난모세포 발현계를 사용한 실험에 의해, URAT1을 통한 요산의 흡수가 개시되었다. 또한 그 요산흡수는 락트산, 피라진 카르복실산(PZA), 니코틴산 등의 유기 음이온과의 교환에 의해 수송되고, 요산 배설 촉진약인, 프로베네시드 및 벤즈브로마론에 의해, URAT1을 통한 요산 흡수가 저해되는 것도 밝혀졌다. 따라서, 막 소포를 사용한 실험에 의해 예상되었던, urate/anion exchanger인 것이 강하게 시사되었다. 즉 URAT1이 신장에서의 요산 재흡수에서 중요한 역할을 담당하는 수송체인 것이 밝혀졌다(예를 들면, 비특허문헌 9 참조).
또, URAT1과 질환과의 관계에 대해서도 밝혀졌다. 특발성 신성 저요산 혈증은, 신장에서의 요산 동태의 이상에 의해 요산 배설이 항진하여, 혈청 요산값이 낮은 값을 나타내는 질환이다. 이 질환에서는, 요로결석이나 운동후 급성 신부전의 합병이 많은 것이 알려져 있다. 이 신성 저요산 혈증의 원인 유전자로서 URAT1이 동정되었다(예를 들면, 비특허문헌 9 참조). 이상의 것으로부터도 URAT1이 혈중 요산값의 조절에 관여하고 있는 것이 강하게 시사된다.
따라서, URAT1 저해 활성 작용을 갖는 물질은, 높은 혈중 요산값이 관여하는 질환, 즉, 고요산 혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산 혈증에 의한 신장애, 요로결석 등의 치료약 및 예방약으로서 유용하다.
고요산 혈증의 치료시에, 요산 생성 억제약인 알로퓨리놀과 요산 배설 촉진 작용을 갖는 약제와의 병용에 의해, 알로퓨리놀 단독에 비해, 보다 강력한 혈청 요산값의 저하가 확인된 것이 보고되었다(예를 들면, 비특허문헌 10 및 11 참조). 즉, 종래의 단일제에 의한 치료로 효과가 충분하지 않을 경우에는, 요산 생성 억제약과 요산 배설 촉진약의 병용에 의해, 보다 높은 치료 효과를 기대할 수 있다. 또한, 요산 배설 저하형 고요산 혈증에 대해서는, 혈중 요산값을 저하시킴으로써 소변 중 요산 배설량을 감소시킬 수 있기 때문에, 요산 배설 촉진약의 단독 치료에 의한 요로결석의 위험이 경감되는 것으로 생각된다. 또, 혼합형 고요산 혈증에 대해서도, 높은 치료 효과를 기대할 수 있다. 이상과 같이, 요산 생성 억제 작용과 요산 배설 촉진 작용을 함께 갖는 약제는 대단히 유용한 고요산 혈증 등의 예방 또는 치료제가 될 것으로 기대된다.
또한, 크산틴옥시다제 저해 작용과 URAT1 저해 작용을 함께 갖는 화합물로서 천연물의 모린(morin)이 알려져 있다(비특허문헌 12 참조). 또, 요산 배설 촉진 작용을 갖는 화합물로서, 비아릴 디아릴에테르 화합물이 알려져 있다(특허문헌 1 참조).
그런데, 1-페닐-5원환 헤테로환 유도체로서 1-페닐피롤 유도체 및 1-페닐피라졸 유도체 등이 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 2 및 3 참조). 그렇지만, 이들 문헌에는, 본 발명의 5원환 헤테로환 유도체는 구체적으로 개시되어 있지 않고, 또한 크산틴옥시다제 저해 활성을 갖고, 통풍이나 고요산 혈증 등의 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것은 전혀 기재도 시사도 되어 있지 않다.
특허문헌 1: 일본 특개 2000-001431호 공보
특허문헌 2: 국제공개 제2006/012642호 팜플렛
특허문헌 3: 국제공개 제2006/021462호 팜플렛
비특허문헌 1: 타니구치 아츠오 외 1인, 모던 피지션, 2004년, 24권 제8호, p.1309-1312
비특허문헌 2: 오기노 카즈히데 외 2인, 일본 임상, 2003년, 61권 증간호 1, p.197-201
비특허문헌 3: Hideki Horiuchi 외 6인, Life Science, 2000년, 66권, 21호, p.2051-2070
비특허문헌 4: 야마나카 코토부키 외 2인, 고요산 혈증과 통풍, 메디컬 리뷰 사 출판, 1994년, 2권, 1호, p.103-111
비특허문헌 5: 고요산 혈증·통풍의 치료 가이드 라인 작성 위원회편, 고요산 혈증·통풍의 치료 가이드 라인 제1판, 일본 통풍·핵산대사학회 발행, 2002년, p.32-33
비특허문헌 6: Francoise Roch-Ramel 외 2인, Am. J. Physiol., 1994년, 266권(Renal Fluid Electrolyte Physiol. 35권), F797-F805
비특허문헌 7: Francoise Roch-Ramel 외 2인, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997년, 280권, p.839-845
비특허문헌 8: 키무라 히로아키 외 3인, 일본 임상, 2003년, 61권 증간호 1, p.119-123
비특허문헌 9: Atsushi Enomoto 외 18인, Nature, 2002년, 417권, p.447-452
비특허문헌 10: S Takahashi 외 5인, Ann. Rheum. Dis., 2003년, 62권, p.572-575
비특허문헌 11: M. D. Feher 외 4인, Rheumatology, 2003년, 42권, p.321-325
비특허문헌 12: Zhifeng Yu 외 2인, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006년, 316권, p.169-175
(발명의 개시)
(발명이 해결하고자 하는 과제)
본 발명은, 요산 생성 억제 작용을 갖는 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약을 제공하는 것을 과제로 한다.
(과제를 해결하기 위한 수단)
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 후술하는 하기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체가 우수한 크산틴옥시다제 저해 활성을 나타내고, 혈청 요산값을 현저하게 저하시키는 점에서, 신규한 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약이 될 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 이루게 되었다.
즉, 본 발명은,
[1] 화학식 I
Figure 112009062921744-pct00001
[식 중,
T는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 할로겐 원자;
환 J는 아릴환 또는 헤테로 아릴환;
Q는 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노(디) 저급 알킬카르바모일, 술포, 술파모일 또는 5-테트라졸릴;
X1 및 X2는, 독립하여, CR2 또는 N(단, X1 및 X2가 동시에 N인 경우는 없고, R2가 복수 있는 경우에는, 그것들은 서로 상이하거나 동일해도 된다.);
R2는 수소 원자 또는 치환가능 저급 알킬;
Y는 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 퍼플루오로 저급알킬, 치환가능 저급 알킬, 치환가능 저급 알콕시, 니트로, 저급 알킬카르보닐아미노 또는 저급 알킬술포닐아미노(단, Y는 환 J 상에 복수 있어도 되고, 그것들은 서로 상이하거나 동일해도 된다.);
R1은 시아노, 퍼플루오로 저급 알킬, -AA, -A-D-L-M, -A-D-E-G-L-M 또는 -N(-D-L-M)2, (단, 2개의 (-D-L-M)은 상이해도 된다.)
{식 중, AA는 수소 원자, 티올, -CHO, 카르복시, -CONHR3, 아미노, -N(R3)CHO, -N=CR3NHR4, -COCOOH, -COCONHR3, -SO2NHR3, -N(R3)CONHR4 또는 -N(R3)SO2NHR4;
A는 단결합, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R3)-, -SO2-, -NH-, -N(R3)CO-, -N(R3)COO-, -N(R3)SO2-, -N=CR3N(R4)-, -COCOO-, -COCON(R3)-, -SO2N(R3)-, -N(R3)CON(R4)- 또는 -N(R3)SO2N(R4)-(R3 및 R4는, 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬이다.);
D는 치환가능 저급 알킬렌, 치환가능 저급 알케닐렌 또는 치환가능 저급 알키닐렌, 치환가능 시클로알킬렌, 치환가능 헤테로시클로알킬렌, 치환가능 아릴렌 또는 치환가능 헤테로 아릴렌(단, D는 -L-M 또는 -E-G-L-M으로 치환되어 있어도 됨);
E는 단결합, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R5)-, -SO2-, -N(R5)-, -N(R5)CO-, -N(R5)COO-, -N(R5)SO2-, -OCON(R5)-, -OCOO-, -COCOO-, -COCON(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R5)CON(R6)- 또는 -N(R5)SO2N(R6)-(R5 및 R6은, 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬이다.);
G는 치환가능 저급 알킬렌, 치환가능 저급 알케닐렌 또는 치환가능 저급 알키닐렌, 치환가능 시클로알킬렌, 치환가능 헤테로시클로알킬렌, 치환가능 아릴렌 또는 치환가능 헤테로 아릴렌;
L은 단결합, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R8)-, -SO2-, -N(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)COO-, -N(R8)SO2-, -OCO-, -OCON(R8)-, -OCOO-, -COCOO-, -COCON(R8)-, -SO2N(R8)-, -N(R8)CON(R9)- 또는 -N(R8)SO2N(R9)-(R8 및 R9는, 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬이다.); 및
M은 수소 원자, 치환가능 저급 알킬, 치환가능 저급 알케닐, 치환가능 저급 알키닐, 치환가능 시클로알킬 저급 알킬, 치환가능 헤테로 시클로알킬 저급 알킬, 치환가능 아릴 저급 알킬, 치환가능 헤테로 아릴 저급 알킬, 치환가능 시클로알킬, 치환가능 헤테로 시클로알킬, 치환가능 아릴 또는 치환가능 헤테로 아릴임(단, M이 수소 원자일 때는, L은 단결합, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R8)-, -N(R8)-, -N(R8)CO-, -OCO-, -OCON(R8)-, -COCOO-, -COCON(R8)-, -SO2N(R8)-, -N(R8)CON(R9)- 또는 -N(R8)SO2N(R9)-임)}(단, 인접하는 원자에 각각 결합하는 R1 및 R2가 있는 경우에는, 서로 결합하여 환을 형성해도 된다.); 를 각각 나타낸다.]로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[2] Y가 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 퍼플루오로 저급 알킬, 치환가능 저급 알킬 또는 치환가능 저급 알콕시(단, Y는 환 J 상에 복수 있어도 되고, 그것들은 서로 상이하거나 동일해도 된다.)인, 상기 [1] 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[3] T가 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸;
Q가 카르복시, 카르바모일 또는 5-테트라졸릴;
Y가 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 퍼플루오로 저급 알킬, 치환가능 저급 알킬, 또는 불소 원자, 히드록시 및 아미노로부터 선택되는 동종 또는 이종의 치환기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 저급 알콕시(단, Y는 환 J 상에 복수 있어도 되고, 그것들은 서로 상이하거나 동일해도 된다.);
R1이 퍼플루오로 저급 알킬, -AA, -A-D-L-M, -A-D-E-G-L-M 또는 -N(-D-L-M)2, (단, 2개의(-D-L-M)은 상이해도 된다.)
{식 중, AA는 티올, -CHO, -CONHR3, 아미노, -N(R3)CHO, -N=C(R3)NHR4, -COCOOH, -COCONHR3, -SO2NHR3, -N(R3)CONHR4 또는 -N(R3)SO2NHR4;
A는 단결합 -O-, -S-, -CO-, -CON(R3)-, -SO2-, -NH-, -N(R3)CO-, -N(R3)COO-, -N(R3)SO2-, -N=CR3N(R4)-, -COCOO-, -COCON(R3)-, -SO2N(R3)-, -N(R3)CON(R4)- 또는 -N(R3)SO2N(R4)-(R3 및 R4는, 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬이다.);
D는 치환가능 저급 알킬렌, 치환가능 저급 알케닐렌 또는 치환가능 저급 알키닐렌, 치환가능 시클로알킬렌, 치환가능 헤테로시클로알킬렌, 치환가능 아릴렌 또는 치환가능 헤테로 아릴렌(단, D는 -L-M 또는 -E-G-L-M으로 치환되어 있어도 됨);
E는 단결합, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R5)-, -SO2-, -N(R5)-, -N(R5)CO-, -N(R5)COO-, -N(R5)SO2-, -OCON(R5)-, -OCOO-, -COCOO-, -COCON(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R5)CON(R6)- 또는 -N(R5)SO2N(R6)-(R5 및 R6은, 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬이다.);
G는 치환가능 저급 알킬렌, 치환가능 저급 알케닐렌 또는 치환가능 저급 알키닐렌, 치환가능 시클로알킬렌, 치환가능 헤테로시클로알킬렌, 치환가능 아릴렌 또는 치환가능 헤테로 아릴렌;
L은 단결합, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R8)-, -SO2-, -N(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)COO-, -N(R8)SO2-, -OCO-, -OCON(R8)-, -OCOO-, -COCOO-, -COCON(R8)-, -SO2N(R8)-, -N(R8)CON(R9)- 또는 -N(R8)SO2N(R9)-(R8 및 R9는, 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬이다.); 및
M은 수소 원자, 치환가능 저급 알킬, 치환가능 저급 알케닐, 치환가능 저급 알키닐, 치환가능 시클로알킬 저급 알킬, 치환가능 헤테로 시클로알킬 저급 알킬, 치환가능 아릴 저급 알킬, 치환가능 헤테로 아릴 저급 알킬, 치환가능 시클로알킬, 치환가능 헤테로 시클로알킬, 치환가능 아릴 또는 치환가능 헤테로 아릴임(단, M이 수소 원자일 때는, L은 단결합, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R8)-, -N(R8)-, -N(R8)CO-, -OCO-, -OCON(R8)-, -COCOO-, -COCON(R8)-, -SO2N(R8)-, N(R8)CON(R9)- 또 는 -N(R8)SO2N(R9)-임)}(단, 인접하는 원자에 각각 결합하는 R1 및 R2가 있는 경우에는, 서로 결합하여 환을 형성해도 된다.); 을 각각 나타낸다.]인, 상기 [2] 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[4] X1이 N; 및 X2가 CR11(R11은 수소 원자 또는 치환가능 저급 알킬이다.)인, 상기 [2] 또는 [3] 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[5] X1이 CH; 및 X2가 N인 상기 [2] 또는 [3] 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[6] X1 및 X2가, 독립하여, CR11(2개의 R11은 각각 상이해도 되고, 수소 원자 또는 치환가능 저급 알킬이다.)인, 상기 [2] 또는 [3] 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[7] X1 및 X2가, 모두 CH인, 상기 [6] 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[8] T가 시아노인 상기 [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[9] Q가 카르복시인, 상기 [1]∼[8] 중 어느 하나에 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[10] 화학식 II
Figure 112009062921744-pct00002
로 표시되는 기가, 하기 화학식 IIa 또는 IIb
Figure 112009062921744-pct00003
Figure 112009062921744-pct00004
[식 중,
Z1, Z2 및 Z3은 독립하여 CR12 또는 N; 및
Y1 및 R12는, 독립하여, 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 치환가능 저급 알킬, 또는 불소 원자, 히드록시 및 아미노로부터 선택되는 동종 또는 이종의 치환기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 저급 알콕시(단, R12가 복수 있는 경우에는, 그것들은 서로 상이하거나 동일해도 된다.)]로 표시되는 기인, 상기 [9] 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[11] 화학식 II로 표시되는 기가, Z1, Z2 및 Z3이 독립하여 CR13(R13은 수소 원자 또는 할로겐 원자); 및 Y1이 수소 원자, 히드록시 또는 아미노인 화학식 IIa로 표시되는 기인, 상기 [10] 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[12] 화학식 II로 표시되는 기가, Z1, Z2 및 Z3이 독립하여 CR13(R13은 수소 원자 또는 할로겐 원자); 및 Y1이 수소 원자, 히드록시 또는 아미노인 화학식 IIb로 표시되는 기인, 상기 [10] 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[13] 화학식 II로 표시되는 기가, Z1 및 Z2의 한쪽이 N이고, 다른 한쪽이 CH; Z3이 CH; 및 Y1이 수소 원자, 히드록시 또는 아미노인 화학식 IIa로 표시되는 기인, 상기 [10] 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[14] 화학식 II로 표시되는 기가, Z1 및 Z3이 독립하여 CR13(R13은 수소 원자 또는 할로겐 원자); Z2가 N; 및 Y1이 수소 원자, 히드록시 또는 아미노인 화학식 IIb로 표시되는 기인, 상기 [10] 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[15] 환 J가 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 이종 또는 동종의 헤테로 원자를 1∼3개 환 내에 갖는 5원환 헤테로 아릴환인, 상기 [9] 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[16] 화학식 II
(화학식 II)
Figure 112009062921744-pct00005
로 표시되는 기가, 하기 화학식 IIc
(화학식 IIc)
Figure 112009062921744-pct00006
[식 중,
Z4, Z5 및 Z7은 독립하여, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자(단, Z4 및 Z5가 동시에 산소 원자와 황 원자로부터 선택되는 원자인 경우는 없다.) 또는 CR14{R14는 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자 또는 치환가능 저급 알킬, 또는 불소 원자, 히드록시 및 아미노로부터 선택되는 동종 또는 이종의 치환기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 저급 알콕시(단, R14가 복수 있는 경우에는, 그것들은 서로 상이하거나 동일해도 된다.); 이다.}; Z6은 탄소 원자; Z4, Z5, Z6 및 Z7은 카르복시기가 결합한 탄소 원자와 함께 5원환 헤테로 아릴환을 형성함)]로 표시되는 기인, 상기 [15] 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[17] 상기 화학식 II로 표시되는 기가, 하기 화학식 IIx 또는 IIy
Figure 112009062921744-pct00007
Figure 112009062921744-pct00008
(식 중, Z1, Z2 및 Z3은 독립하여, CR15 또는 N; 및 Q2는 카르바모일; YA 및 R15는 독립하여, 수소 원자, 히드록시, 아미노 또는 할로겐 원자(단, R15가 복수 있는 경우에는, 그것들은 서로 상이하거나 동일해도 됨)로 표시되는 기인, 상기 [1]∼[8] 중 어느 하나에 기재된 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[18] R1이 -A1-D-L-M 또는 -A1-D-E-G-L-M(식 중, A1은 단결합; D, E, G, L 및 M은 상기 [1]과 동일한 의미이다.)인, 상기 [1]∼[17] 중 어느 하나에 기재된 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[19] R1이 -A1-D-L-M(식 중, A1은 단결합; D, L 및 M은 상기 [1]과 동일한 의미이다.)인, 상기 [18] 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[20] R1이 -A1-D-E-G-L-M(식 중, A1은 단결합; D, E, G, L 및 M은 상기 [1]과 동일한 의미이다.)인, 상기 [18] 기재의 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[21] R1이 -A2-D-L-M 또는 -A2-D-E-G-L-M(식 중, A2는 -O-; D, E, G, L 및 M은 상기 [1]과 동일한 의미임)인, 상기 [1]∼[17] 중 어느 하나에 기재된 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[22] R1이 -A3-D-L-M 또는 -A3-D-E-G-L-M(식 중, A3은 -CO- 또는 -CON(R3)-; D, E, G, L, M 및 R3은 상기 1과 동일한 의미임)인, 상기 [1]∼[17] 중 어느 하나에 기재된 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[23] R1이 -A4-D-L-M, -A4-D-E-G-L-M 또는 -N(-D-L-M)2(단, 2개의(-D-L-M)은 상이해도 된다.)(식 중, A4는 -N(R3)CO, -N(R3)SO2- 또는 -N=CR3N(R4)-; D, E, G, L, M, R3 및 R4는 상기 [1]과 동일한 의미임)인, 상기 [1]∼[17] 중 어느 하나에 기재된 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[24] 치환가능 저급 알킬, 치환가능 저급 알케닐, 치환가능 저급 알키닐, 치환가능 시클로알킬 및 치환가능 헤테로 시클로알킬이, 각각 하기 치환기군 α로부 터 선택되는 동종 또는 이종의 1∼3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 저급 알킬, 하기 치환기군 α로부터 선택되는 동종 또는 이종의 1∼3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 저급 알케닐, 하기 치환기군 α로부터 선택되는 동종 또는 이종의 1∼3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 저급 알키닐, 하기 치환기군 α로부터 선택되는 동종 또는 이종의 1∼3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 시클로알킬 및 하기 치환기군 α로부터 선택되는 동종 또는 이종의 1∼3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로 시클로알킬이며; 치환가능 아릴 및 치환가능 헤테로 아릴이, 각각 하기 치환기군 β로부터 선택되는 동종 또는 이종의 1∼3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 아릴 및 하기 치환기군 β로부터 선택되는 동종 또는 이종의 1∼3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 헤테로 아릴이고;
{[치환기군 α]
불소 원자, 퍼플루오로 저급 알킬, -OW1, -SW1, 카르복시, 술포, 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 저급 알콕시카르보닐, -OCOW2, -N(W2)COW3, -OCOOW4, -N(W2)COOW4, -NHC(=NH)-NW2W3, -NW2W3, -CONW2W3, -N(W5)CONW6W7, -N(W2)SO2W5, -SO2NW2W3, -SO2W4; 할로겐 원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 아릴; 또는 할로겐 원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 헤테로 아릴;
[치환기군 β]
할로겐 원자, 퍼플루오로 저급 알킬, 시아노, 니트로, -OW8, -SW8, 카르복시, 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 저급 알콕시카르보닐, -OCOW2, -N(W2)COW3, -OCOOW4, -N(W2)COOW4, -NHC(=NH)-NW2W3, -NW2W3, -CONW2W3, -N(W5)CONW6W7, -N(W2)SO2W5, -SO2NW2W3, -SO2W4; 할로겐 원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 아릴; 및 할로겐 원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 헤테로 아릴;
상기에서, W1은 수소 원자, 저급 알킬, 퍼플루오로 저급 알킬; 할로겐 원자, 히드록시, 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 아릴; 아릴 저급 알킬; 또는 아미노, 모노(디) 저급 알킬아미노 및 저급 알킬술폰아미드로부터 선택되는 기를 갖는 탄소수 2∼6의 저급 알킬(단, W1이 결합하는 산소 원자 또는 황 원자와 W1 중의 질소 원자와는 상이한 탄소 원자에 결합함);
W2, W3, W5, W6 및 W7은, 각각 독립하여, 수소 원자, 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이거나, W2 및 W3, 및 W5 및 W6, 또는 W6 및 W7은 결합해 있는 질소 원자를 포 함하여 지환식 아미노를 형성해도 되고;
W4는 저급 알킬이거나, W2 및 W4는 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 지환식 아미노를 형성해도 됨);
W8은 수소 원자, 저급 알킬, 퍼플루오로 저급 알킬; 할로겐 원자, 히드록시, 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 아릴; 아릴 저급 알킬; 또는 아미노, 모노(디) 저급 알킬아미노 및 저급 알킬술폰아미드로부터 선택되는 기를 갖는 탄소수 2∼6의 저급 알킬(단, W8이 결합하는 산소 원자 또는 황 원자와 W8 중의 질소 원자와는 상이한 탄소 원자에 결합하고, 또한 2개의 -OW8이 아릴환 내의 이웃하는 탄소에 존재하는 경우, 그것들의 W8이 결합하고, 1∼2개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 메틸렌쇄, 또는 1∼4개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 에틸렌쇄를 형성해도 됨)을 각각 의미함}인, 상기 [1]∼[23] 중 어느 하나에 기재된 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
[25] 상기 [1]∼[24] 중 어느 하나에 기재된 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 크산틴옥시다제 저해약;
[26] 상기 [1]∼[24] 중 어느 하나에 기재된 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조 성물;
[27] 고요산 혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산 혈증에 의한 신장애 및 요로결석으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용인, 상기 [26] 기재의 의약 조성물;
[28] 고요산 혈증의 예방 또는 치료용인, 상기 [27] 기재의 의약 조성물;
[29] 혈청 요산값 저하약인, 상기 [26] 기재의 의약 조성물;
[30] 요산 생성 억제약인, 상기 [26] 기재의 의약 조성물;
[31] 유효성분으로서, 콜키신, 비스테로이드성 항염증약, 스테로이드 및 요알칼리화 약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 더 조합하여 이루어지는, 상기 [26]∼[30] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물; 등에 관한 것이다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체에 있어서, 각 용어는 이하의 의미를 나타낸다.
할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 말한다.
저급이란 탄소수 6 이하의 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소기를 의미한다. 예를 들면, 저급 알킬로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실 등을 들 수 있고, 저급 알케닐로서 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸알릴 등을 들 수 있고, 저급 알키닐로서 에티닐, 2-프로피닐 등을 들 수 있다. 저급 알킬렌으로서 메틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 2- 메틸에틸렌, 프로판-1,3-디일, 1-메틸프로판-1,3-디일, 1,1-디메틸프로판-1,3-디일, 2-메틸프로판-1,3-디일, 2,2-디메틸프로판-1,3-디일, 3-메틸프로판-1,3-디일, 3,3-디메틸프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 1-메틸부탄-1,4-디일, 1,1-디메틸부탄-1,4-디일, 2,2-디메틸부탄-1,4-디일, 3,3-디메틸부탄-1,4-디일, 4-메틸부탄-1,4-디일, 4,4-디메틸부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 1-메틸펜탄-1,5-디일, 2-메틸펜탄-1,5-디일, 3-메틸펜탄-1,5-디일, 4-메틸펜탄-1,5-디일, 5-메틸펜탄-1,5-디일, 헥산1,5-디일 등을 들 수 있고, 저급 알케닐렌으로서 비닐렌, 프로펜-1,3-디일, 1-부텐-1,4-디일, 2-부텐1,4-디일, 1,3-부타디엔-1,4-디일, 1-펜텐1.5-디일, 2-펜텐1,5-디일, 1,3-펜타디엔-1,5-디일, 1-헥센-1,6-디일, 2-헥센-1,6-디일, 3-헥센-1,6-디일, 1,3-헥사디엔-1,6-디일, 1,3,5-헥사트리엔-1,6-디일 등을 들 수 있고, 저급 알키닐렌으로서 에티닐렌, 2-프로피닐렌 등을 들 수 있다. 저급 알콕시로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있고, 저급 알콕시카르보닐로서 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, tert-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐등을 들 수 있다.
퍼플루오로 저급 알킬이란 불소 원자로 치환된 상기 저급 알킬을 말하며, 1∼3개의 불소 원자로 치환된 메틸 또는 1∼5개의 불소 원자로 치환된 에틸이 바람직하다.
시클로알킬이란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 말하고, 시클로알킬렌이란 상기 시클로알킬로부터 파생되는 2가의 기를 말한다.
헤테로 시클로알킬이란 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 2-모르폴리닐, 티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤릴 등의, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1∼2개 환 내에 포함하고, 옥소기를 1∼2개 가지고 있어도 되는 3∼8원환의 지방족 단환상 탄화수소기, 또는 벤젠환이 축합된 5∼6원환의 상기 지방족 단환상 탄화수소기(예를 들면, 1,3-디옥소이소인돌린-2-일 등)을 말하고, 헤테로시클로알킬렌이란 상기 헤테로 시클로알킬로부터 파생하는 2가의 기를 말한다.
아릴이란 페닐또는 나프틸을 말하고, 아릴렌이이란 상기 아릴로부터 파생되는 2가의 기를 말한다.
시클로알킬 저급 알킬이란 상기 시클로알킬로 치환된 상기 저급 알킬을 말하고, 헤테로 시클로알킬 저급 알킬이란 상기 헤테로 시클로알킬로 치환된 상기 저급 알킬을 말하며, 아릴 저급 알킬이란 상기 아릴로 치환된 상기 저급 알킬을 말한다. 헤테로 아릴 저급 알킬이란 상기 헤테로 아릴로 치환된 상기 저급 알킬을 말한다. 치환가능 시클로알킬 저급 알킬의 치환기는 시클로알킬 및 저급 알킬 중 어디에 치환해도 된다. 치환가능 헤테로 시클로알킬 저급 알킬, 치환가능 아릴 저급 알킬, 치환가능 헤테로 아릴 저급 알킬에 대해서도 동일하다.
헤테로 아릴이란 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리미 딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 푸라잔 등으로부터 파생되는, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 임의의 헤테로 원자를 1∼4개 환 내에 포함하는 5 또는 6원환의 방향족 헤테로환기, 또는 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이소옥사졸, 벤조이소티아졸, 인다졸, 벤조이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시노린, 인돌리진, 나프틸리딘, 프테리딘 등으로부터 파생되는, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 임의의 헤테로 원자를 1∼4개 환 내에 포함하는 5 또는 6원환과 6원환이 축합된 방향족 헤테로환기를 말하고, 헤테로 아릴렌이란 상기 헤테로 아릴로부터 파생되는 2가의 기를 말한다.
치환가능이란 이종 또는 동종의 치환기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 것을 말한다.
치환가능 저급 알킬, 치환가능 저급 알케닐, 치환가능 저급 알키닐, 치환가능 시클로알킬 및 치환가능 헤테로 시클로알킬의 치환기로서는, 예를 들면, 불소 원자, 퍼플루오로 저급 알킬, -OW1, -SW1, 카르복시, 술포, 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 저급 알콕시카르보닐, -OCOW2, -N(W2)COW3, -OCOOW4, -N(W2)COOW4, -NHC(=NH)-NW2W3, -NW2W3, -CONW2W3, -N(W5)CONW6W7, -N(W2)SO2W5, -SO2NW2W3, -SO2W4; 할로겐 원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3 개 가지고 있어도 되는 아릴; 또는 할로겐 원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 헤테로 아릴을 들 수 있다.
치환가능 저급 알콕시의 치환기로서는, 바람직하게는, 불소 원자, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬, 수산기 및 저급 알콕시를 들 수 있다.
치환가능 아릴 및 치환가능 헤테로 아릴의 치환기로서는, 예를 들면, 할로겐 원자, 퍼플루오로 저급 알킬, 시아노, 니트로, -OW8, -SW8, 카르복시, 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 저급 알콕시카르보닐, -OCOW2, -N(W2)COW3, -OCOOW4, -N(W2)COOW4, -NHC(=NH)-W2W3, -NW2W3, -CONW2W3, -N(W5)CONW6W7, -N(W2)SO2W5, -SO2NW2W3, -SO2W4; 할로겐 원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 아릴; 및 할로겐 원자, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 헤테로 아릴을 들 수 있다.
상기에서, W1은 수소 원자, 저급 알킬, 퍼플루오로 저급 알킬; 할로겐 원자, 히드록시, 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 아릴; 아릴 저급 알킬; 또는 아미노, 모노(디) 저급 알킬아미노 및 저급 알킬술폰아미드로부터 선택되는 기를 갖는 탄소수 2∼6의 저급 알킬(단, W1 이 결합하는 산소 원자 또는 황 원자와 W1 중의 질소 원자와는 상이한 탄소 원자에 결합함);
W2, W3, W5, W6 및 W7은, 각각 독립하여, 수소 원자, 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이거나, W2 및 W3, 및 W5 및 W6, 또는 W6 및 W7은 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 지환식 아미노를 형성해도 되고;
W4는 저급 알킬이거나, W2 및 W4는 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 지환식 아미노를 형성해도 됨);
W8은 수소 원자, 저급 알킬, 퍼플루오로 저급 알킬; 할로겐 원자, 히드록시, 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 아릴; 아릴 저급 알킬; 또는 아미노, 모노(디) 저급 알킬아미노 및 저급 알킬술폰아미드로부터 선택되는 기를 갖는 탄소수 2∼6의 저급 알킬(단, W8이 결합하는 산소 원자 또는 황 원자와 W8중의 질소 원자와는 상이한 탄소 원자에 결합하고, 또한 2개의 -OW8이 아릴환 내의 이웃하는 탄소에 존재하는 경우, 그것들의 W8이 결합하고, 1∼2개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 메틸렌쇄, 또는 1∼4개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 에틸렌쇄을 형성해도 됨)을 각각 의미한다.
모노(디) 저급 알킬아미노란 상기 저급 알킬로 모노 또는 디치환된 아미노를 말하며, 모노(디) 저급 알킬카르바모일이란 상기 저급 알킬로 모노 또는 디치환된 카르바모일을 말한다. 디치환의 경우의 저급 알킬기는 상이해도 된다.
지환식 아미노란 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 1-피롤릴 등의, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 결합부위의 질소 원자 이외의 환 내에 포함하고 있어도 되고, 옥소기를 1∼2개 가지고 있어도 되고, 환 내에 이중결합을 1∼2개 가지고 있어도 되는 3∼8원환의 환상 아미노(예를 들면, 2-옥소-1-피롤리디닐 등)를 말한다.
환 J가 5원환 헤테로 아릴환일 경우에 있어서, 5원환 헤테로 아릴이란 5원환의 상기 헤테로 아릴을 말하며, 티아졸, 옥사졸, 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸 등을 들 수 있다.
R1 및 R2가 서로 결합하여 형성해도 되는 환이란 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1∼2개 환 내에 포함하고 있어도 되고, 옥소기를 1∼2개 가지고 있어도 되는 3∼8원환의 지방족 단환상 탄화수소기를 말하며, 아지리딘, 아제티딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤린 등을 들 수 있고, 상기 헤테로 원자를 1∼2개 환 내에 포함하는 것이 바람직하다.
식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체에 있어서, R1이 -A-D-L-M 또는 -A-D-E-G-L-M이고, A 및 L, A 및 E 또는 E 및 L의 각 조합에서 양자가 모두 -O-, -S-, -SO2-, -N(R16)-, -N(R17)CO-, -N(R17)COO-, -N(R17)SO2-, -N=CR17N(R18)-, -SO2N(R17)-, -N(R17)CON(R18)- 및 -N(R17)SO2N(R18)-(식 중, R16은 A에서는 수소 원자; L, E 또는 G에서는 수소 원자 또는 저급 알킬이며, R17 및 R18은 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬임)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이며, 그것들에 끼워진 D 또는 G가 치환가능 저급 알킬인 경우에는, D 또는 G의 저급 알킬 부분은 탄소수 2∼6이고, A 및 L, A 및 E 또는 E 및 L은 각각 D 또는 G의 저급 알킬쇄의 상이한 탄소에 결합하고 있는 것이 바람직하다(단, A; 또는 E 및 G에서의 E;가, -N(R17)CO-인 경우에는, 이것에 한정되지 않음). 마찬가지로, R1이 -N(-D-L-M)2이고, L이 상기 군으로부터 선택되는 기인 경우에는, N과 L은 D의 저급 알킬쇄의 상이한 탄소에 결합하고 있는 것이 바람직하다. 식 중, M은 상기와 동일한 의미를 갖는다. 설명을 위해 일례를 들면, -A-D-L-M으로서는 -O-CH2-CH2-O-M 등; -A-D-E-G-L-M으로서는 -A-D-O-CH(CH3)-CH2-N(R16)CO-M 등; 및 -N(-D-L-M)2로서는 -N(-CH2-CH2-O-M)(-D-L-M) 등;이 포함된다.
식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체에 있어서, 식 II로 표시되는 기가 식 IId
Figure 112009062921744-pct00009
(식 중, QC가 카르복시 또는 5-테트라졸릴)로 표시되는 기이고, 또한 R1이 -A-D-L-M{단, A가 단결합; D가 저급 알킬, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬, 및 저급 알콕시로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴렌; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 원자로 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로 아릴렌(단, 헤테로 아릴렌은 티오펜, 피롤 또는 티아졸로부터 유도되는 기임); L이 단결합; M이 수소 원자임)}일 경우, Y는 히드록시, 아미노 또는 할로겐 원자가 바람직하다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체의 바람직한 것은, URAT1 저해 작용도 갖는다. 그것에 의해, 요산 생성 억제 작용과 아울러, 요산 배설 촉진 작용도 발휘하여, 보다 우수한 혈청 요산값 저하 작용을 나타낼 수 있다. URAT1 저해 작용도 갖는 화합물로서, 예를 들면, 하기 화학식 IIIa∼IIIc로 표시되는 화합물 등을 들 수 있다.
Figure 112009062921744-pct00010
식 중의 R18은 -A-D-L-M 또는, -A-D-E-G-L-M(단, A는 단결합이며, D, E, G, L, M은 상기와 동일한 의미를 가짐)이다.
Figure 112009062921744-pct00011
식 중의 R18은 상기와 동일한 의미이며, Y2는 수소 원자, 히드록시 또는 아미노이고, Z8은 N 또는 CR19(R19는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬)이다.
Figure 112009062921744-pct00012
식 중의 R18은 상기와 동일한 의미이다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체는, 예를 들면, 이하의 방법 또는 그것에 준한 방법, 또는 기타 문헌 기재의 방법 또는 그것들에 준한 방법 등에 따라 제조할 수 있다. 또한, 보호기가 필요한 경우에는, 상법에 따라 적당하게 도입 및 탈리의 조작을 조합하여 실시할 수도 있다.
[제법 1]
Figure 112009062921744-pct00013
식 중의 L은 할로겐 원자이며 T, 환 J, Q, Y, X1, X2 및 R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 1
화합물 (2)와 화합물 (3)을, 무용매하 또는 불활성 용매 중, 염기 존재하에, 커플링 반응을 행하고, 필요에 따라 보호기의 제거를 행함으로써 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸술폭시드, 1,2-디에톡시에탄, 1,4-디옥산, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 실온에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다. 또, 본 공정은 필요에 따라 내압 반응용기를 사용하여 반응을 행할 수 있다.
화합물 (2)와 화합물 (3)을, 불활성 용매 중, 염기 및 촉매량 또는 등량의 요오드화구리 및 리간드 존재하에, 커플링 반응을 행하고, 필요에 따라 보호기의 제거를 행함으로써 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈, 1,2-디메톡시에탄 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다. 리간드로서는 N,N-디메틸에틸렌디아민, (1R,2R)-(-)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, (1S,2S)-(+)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, 프롤린, N,N-디메틸아미노글리신 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 실온에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다. 또, 본 공정은 필요에 따라 내압 반응용기를 사용하여 반응을 행할 수도 있다.
상기 반응은 이하의 문헌 (a)에 기재된 방법으로 행할 수도 있다.
(a) Hui Zhang,; Qian Cai,; and Dawei Ma, J. Org. Chem, Vol.70, No.13, 2005 5173.
Figure 112009062921744-pct00014
식 중의 Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬(단, 2개의 Ra는 상이해도 되고, 또, Ra끼리는 서로 결합하여 환을 형성해도 됨)이며, T, 환 J, Q, Y, X1, X2 및 R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 2
화합물 (2)와 화합물 (4)를, 불활성 용매 중, 염기 및 촉매량의 아세트산구 리 존재하에, 커플링 반응을 행하고, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈, 1,2-디메톡시에탄, 물, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 또, 본 반응에는 몰레큘러 시브 등의 탈수제를 사용하는 편이 나은 경우도 있다. 반응온도는 통상 실온에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다. 또, 본 공정은 필요에 따라 내압 반응용기를 사용하여 반응을 행할 수도 있다.
상기 반응은 이하의 문헌 (b)에 기재된 방법으로 행할 수도 있다.
(b) Hartwig, John F.; Kawatsura, Motoi; Hauck, Sheila I. et al. Journal of Organic Chemistry, 1999, 64(15), 5575-5580.
[제법 2]
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체 중, T가 시아노인 화합물 (Ia)는, 예를 들면, 제법 2의 방법으로 제조할 수도 있다.
Figure 112009062921744-pct00015
식 중의 환 J, Q, R1 및 Y는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 3
화합물 (5)와 화합물 (6)을, 무용매 또는 불활성 용매 중, 산 존재하 또는 비존재하에, 축합함으로써, 화합물 (7)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N-메틸피롤리돈, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세트산, 물, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 산으로서는 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 원료물질이나 용매, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.
공정 4
화합물 (7)을, 불활성 용매 중, N,N-디메틸포름아미드 및 옥시염화인 존재하에, 반응시킴으로써 포르밀피라졸 화합물 (8)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디 클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 원료물질이나 용매, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.
공정 5
포르밀피라졸 화합물 (8)과 히드록실아민 또는 그 염산염을, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하에, 탈수제의 존재하 또는 비존재하에, 니트릴화함으로써, 본 발명의 5원환 헤테로환 유도체 (Ia)를 제조할 수 있다. 불활성 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N-메틸피롤리돈, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있다. 탈수제로서는 무수 아세트산, 염화티오닐, 5염화인, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 원료물질이나 용매, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.
상기 니트릴화 반응은 포르밀피라졸 화합물 (8)을 히드록실아민 또는 그 염산염을 포름산 용매 중, 포름산나트륨과 반응시켜도 된다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 원료물질이나 용매, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.
[제법 3]
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체 중, R1이 -A-D-L-M 또는 -A-D-E-G-L-M(단, A가 단결합이며, 또한 D가 치환가능 저급 알케닐렌(단, 이중결합은 A에 인접함), 치환가능 아릴렌 또는 치환가능 헤테로 아릴렌임)(E, G, L 및 M은 상기와 동일한 의미를 가짐)인 화합물 (Ib)는, 예를 들면, 제법 3의 방법으로 제조할 수도 있다. 제법 3에서는, 일례로서, R1이 -Aa-Da-L-M(Aa가 단결합; Da가 치환가능 저급 알케닐렌, 치환가능 아릴렌 또는 치환가능 헤테로 아릴렌; 및 L 및 M은 상기와 동일한 의미를 가짐)의 예를 사용하여 설명한다.
Figure 112009062921744-pct00016
식 중의 L2는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐이고, Da는 치환가능 저급 알케닐렌, 치환가능 아릴렌 또는 치환가능 헤테로 아릴렌이며, L, M, T, 환 J, Q, X1, X2 및 Y는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 6(방법 1)
화합물 (9)를, 불활성 용매 중, 염기 및 팔라듐 촉매 존재하에, 대응하는 아릴보론산 시약 또는 헤테로아릴보론산 시약을 사용하여, 스즈키-미야우라 커플링을 행함으로써, 본 발명의 5원환 헤테로환 유도체 (Ib)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 물, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨에톡시드, 나트륨메톡시드, 불화칼륨, 불화세슘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다. 또, 본 공정은 필요에 따라 내압 반응용기를 사용하여 반응을 행할 수도 있다.
공정 6(방법 2)
화합물 (9)를, 불활성 용매 중, 염기 및 팔라듐 촉매 존재하에, 대응하는 알켄을 사용하고, 미조로기-Heck 반응을 행함으로써, 본 발명의 5원환 헤테로환 유도체 (Ib)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 물, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등을 들 수 있다. 또, 본 반응은 사용하는 팔라듐 촉매에 의해 리간드를 사용할 수도 있고, 리간드로서는 트리페닐포스핀, 트리-O-톨릴 포스핀, 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다. 또, 본 공정은 필요에 따라 내압 반응용기를 사용하여 반응을 행할 수도 있다.
상기의 공정에서 출발원료로서 사용되는 상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물은, 시판품을 구입하거나, 공지의 방법이나 그것에 준거한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, X1이 CH 또한 X2가 CRb(식 중, Rb는 수소 원자 또는 저급 알킬임)인 화합물 (2a)는 이하의 제법 4에 나타내는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
[제법 4]
Figure 112009062921744-pct00017
식 중의 L3은 수소 원자 또는 알콕시카르보닐 등의 전자흡인기이고, Rb는 수소 원자 또는 저급 알킬이며, T 및 R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 7
화합물 (10)과 이소시아니드 화합물 (11)을, 불활성 용매 중, 염기 존재하 에, 반응시킴으로써 피롤 화합물 (2a)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 물, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 나트륨t-부톡시드, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 원료물질이나 용매, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.
[제법 5]
상기 공정 4에서 출발원료로서 사용되는 화합물 (10) 중, R1이 -A-D-L-M 또는 -A-D-E-G-L-M(단, A는 단결합이다.)인 화합물 (10a)은 이하의 제법 5에 나타내는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure 112009062921744-pct00018
식 중의 L4는 인산디메틸에스테르, 인산디에틸에스테르 등의 Horner-Wadsworth-Emmons 시약 또는 트리페닐포스포늄, 트리부틸포스포늄 등의 Wittig 시 약이며, L3, T 및 R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 8
알데히드 화합물 (12)과 화합물 (13)을, 불활성 용매 중, 촉매량 또는 등량의 염기 존재하 또는 비존재하에, 반응시킴으로써, 화합물 (10a)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, 이것들의 혼합용매를 들 수 있다. 염기로서는 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등을 들 수 있다. 또, 본 반응에는 몰레큘러 시브 등의 탈수제를 사용하는 편이 나은 경우도 있다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 원료물질이나 용매, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.
공정 9
알데히드 화합물 (12)와 화합물 (14)를 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하에, Horner-Wadsworth-Emmons 반응 또는 Wittig 반응에 제공함으로써, 화합물 (10a)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 물, 이것들의 혼합용매를 들 수 있다. 염기로서는 수소화나트륨, 나트 륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 나트륨t-부톡시드, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 수산화나트륨, 수산화리튬, 칼륨헥사메틸디실라지드, 헥사메틸디실라지드, 리튬헥사메틸디실라지드 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 -20℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 원료물질이나 용매, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.
상기의 공정에서 출발원료로서 사용되는 상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물 중, R1이 -A-D-L-M 또는 -A-D-G-L-M(단, A는 단결합임)이고, X1이 CH이며, X2가 N이며, 또한 T가 시아노기인 피라졸 화합물 (2b)는 이하의 제조법 6에 나타내는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
[제법 6]
Figure 112009062921744-pct00019
식 중의 R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
공정 10
아세틸 화합물 (15)와 세미카르바지드 또는 그 염산염을, 무용매 또는 불활성 용매 중, 산 또는 염기의 존재하에, 반응시킴으로써, 세미카르바존 (16)을 제조 할 수도 있다. 불활성 용매로서는 메탄올, 에탄올, n-부탄올, t-부탄올, 아세트산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨메톡시드, 수산화리튬, 피리딘, 이미다졸 등을 들 수 있다. 산으로서는 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃∼환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 1시간∼7일간이다.
공정 11
화합물 (16)을, 불활성 용매 중, N,N-디메틸포름아미드 및 옥시염화인 존재하에, 반응시킴으로써, 포르밀피라졸 화합물 (17)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 원료물질이나 용매, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.
공정 12
포르밀피라졸 화합물 (17)과 히드록실아민 또는 그 염산염을, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하에, 탈수제의 존재하 또는 비존재하에, 니트릴화 함으로써, 시아노피라졸 화합물 (2b)을 제조할 수 있다. 불활성 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N-메틸피롤리돈, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염 기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있다. 탈수제로서는 무수 아세트산, 염화티오닐, 5염화인, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 원료물질이나 용매, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.
상기 니트릴화 반응은 포르밀피라졸 화합물 (17)을 히드록실아민 또는 그 염산염을 포름산 용매 중, 포름산나트륨과 반응시켜도 된다. 반응온도는 통상 0℃에서부터 환류 온도이며, 반응시간은 원료물질이나 용매, 반응온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.
본 발명에서 사용되는 보호기로서는 일반적으로 유기합성 반응에서 사용되는 각종 보호기를 사용할 수 있다. 예를 들면, 수산기의 보호기로서는 p-메톡시벤질기, 벤질기, 메톡시메틸기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, tert-부틸메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 알릴기 등 이외에, 2개의 수산기가 인접하는 경우에는, 이소프로필리덴기, 시클로펜틸리덴기, 시클로헥실리덴기 등을 들 수 있다. 티올기의 보호기로서는 p-메톡시벤질기, 벤질기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 아미노기의 보호기로서는 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 프탈로일기 등을 들 수 있다. 카르복시기의 보호기로서는 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸메틸실릴기, 알릴기 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은, 관용의 분리수단인 분별 재결정법, 크로마토그래피를 사용한 정제법, 용매추출법, 고상추출법 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체는, 상법에 의해, 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 이러한 염으로서는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광물산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 벤조산, 글루탐산, 아스파르트산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 아연염, 리튬염, 알루미늄염 등의 무기염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌, 리신, 피페라진, 콜린, 디에틸아민, 4-페닐-시클로헥실아민 등의 유기염기와의 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체 중, 불포화 결합을 갖는 화합물에는, 2개의 기하이성체인, 시스(Z)체의 화합물 및 트랜스(E)체의 화합물이 존재하는데, 본 발명에서는 그 어느 화합물을 사용해도 되며, 그것들의 혼합물이어도 상관없다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체 중, 부제탄소 원자를 갖는 화합물에는, 1개의 부제탄소에 대하여 각각 R배치의 화합물 및 S배치의 화합물이 존재하지만, 본 발명에서는 어느 광학 이성체를 사용해도 되며, 그것 들의 광학 이성체의 혼합물이어도 상관없다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체에는, 여러 호변 이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명의 화합물에는 그들 호변 이성체도 포함된다.
본 발명에서, 프로드러그란 약리학적으로 허용할 수 있는 통상 프로드러그에서 사용되는 기로 친화합물을 수식한 화합물을 말하며, 예를 들면, 안정성, 지속성, 경구흡수성의 개선 등의 특성이 부여되어, 생체 내(간장, 장관 내 등)에서 친화합물로 변환되어 효과를 발현하는 것을 기대할 수 있다. 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 프로드러그는 대응하는 할로겐화물 등의 프로드러그화 시약을 사용하여, 상법에 의해, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물에서의 수산기, 아미노기, 그 밖의 프로드러그화가 가능한 기로부터 선택되는 1 이상의 임의의 기에, 상법에 따라 적당하게 프로드러그를 구성하는 기를 도입한 후, 소망에 따라, 적당하게 상법에 따라 단리 정제함으로써 제조할 수 있다(「월간약사 의약품 적정사용을 위한 임상약품 동태」, 2000년 3월 임시 증간호, 제42권, 제4호, p.669-707, 「신·약물 수송계」, 주식회사 CMC 발행, 2000년 1월 31일, p.67-173 참조).
수산기나 아미노기에서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등의 저급 알킬-CO-; 벤조일 등의 아릴-CO-; 저급 알킬-O-저급 알킬렌-CO-; 저급 알킬-OCO-저급 알킬렌-CO-; 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐 등의 저급 알킬-OCO-; 저급 알킬-O-저급 알킬렌-OCO-; 아세틸옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-(아세틸옥시)에틸, 1-(피발로일옥시)에틸 등의 저급 알킬-COO-저급 알킬렌; 메톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸, tert-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(tert-부틸옥시카르보닐옥시)에틸 등의 저급 알킬-OCOO-저급 알킬렌; 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐)에틸 등의 시클로알킬-OCOO-저급 알킬렌; 글리신 등의 아미노산과의 에스테르 및 아미드; 등을 들 수 있다.
카르복시기에서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등의 저급 알킬; 피발로일옥시메틸, 아세틸옥시메틸, 1-(피발로일옥시)에틸, 1-(아세틸옥시)에틸 등의 저급 알킬-COO-저급 알킬렌; 에틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(에틸옥시카르보닐옥시)에틸, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸, tert-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(tert-부틸옥시카르보닐옥시)에틸 등의 저급 알킬-OCOO-저급 알킬렌; 시클로헥실옥시카르보닐메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐)에틸 등의 시클로알킬-OCOO-저급 알킬렌기 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 그 정제 또는 조염과정에서, 수화물 또는 용매화물로서 얻어지는 경우도 있다. 본 발명의 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에는, 수화물 또는 의약품으로 서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다. 의약품으로서 허용되는 용매로서는 에탄올 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 고요산 혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산 혈증에 의한 신장애, 요로결석 등의 높은 혈중 요산값이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하며, 특히, 고요산 혈증에 유용하다.
본 발명의 의약 조성물을 실제의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 그 유효성분인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당하게 결정되는데, 예를 들면, 경구투여의 경우 성인 1일당 대략 1∼2000mg의 범위에서, 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 실제의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 용법에 따라, 경구적 또는 비경구적으로 여러 제형의 것이 사용되는데, 예를 들면, 산제, 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제, 드라이시럽제 등의 경구투여 제제가 바람직하다.
이러한 의약 조성물은, 통상의 조제학적 수법에 따라, 그 제형에 맞추어 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등의 의약품 첨가물을 적당하게 혼합하고, 상법을 따라 조제함으로써 제조할 수 있다.
예를 들면, 산제는 유효성분에 필요에 따라, 적당한 부형제, 활택제 등을 가하고, 잘 혼화하여 산제로 한다. 예를 들면, 정제는, 유효성분에, 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등을 첨가하고, 상법에 따라 타정하여 정제로 하고, 또한 필요에 따라, 적당하게 코팅을 하여, 필름 코팅정, 당의정, 장용성 피정 등으로 한 다. 예를 들면, 캡슐제는, 유효성분에, 적당한 부형제, 활택제 등을 첨가하고, 잘 혼화한 후, 또는 상법에 따라 과립 또는 미립으로 한 후, 적당한 캡슐에 충전하여 캡슐제로 한다. 또한, 이러한 경구투여 제제의 경우에는 예방 또는 치료방법에 따라, 속방성 또는 서방성 제재로 할 수도 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 이외에, 다른 고요산 혈증 치료약 또는 통풍 치료약을 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 고요산 혈증 치료약으로서는, 예를 들면, 탄산수소나트륨, 시트르산칼륨, 시트르산나트륨 등의 요알칼리화 약 등을 들 수 있다. 또 통풍 치료약으로서는 콜키신, 또는 인도메타신, 나프록센, 펜부펜, 프라노프로펜, 옥사프로진, 케토프로펜, 에토리콕시브, 테녹시캄 등의 비스테로이드성 항염증약, 및 스테로이드 등을 들 수 있다. 본 발명에서는, 본 발명의 유효성분 이외에, 적어도 1종의 이들 약제와 조합하여 사용할 수도 있는데, 적어도 1종의 이들 약제와 조합하여 이루어지는 의약 조성물은, 본 발명의 유효성분과 동시에 배합한 단일의 의약 조성물에 한하지 않고, 본 발명의 유효성분을 함유하는 의약 조성물과는 별개로 제조한 의약 조성물로서 동시에 또는 간격을 두고 병용하는 투여 형태도 포함한다. 또, 본 발명의 유효성분 이외의 약제와 조합하여 사용하는 경우, 본 발명의 화합물의 투여량은, 조합하여 시용하는 다른 약제의 투여량에 따라 감량할 수 있고, 경우에 따라, 상기 질환의 예방 또는 치료상 상가효과 이상의 유리한 효과를 얻는 것이나, 조합하여 사용하는 다른 약제의 부작용을 회피 또는 경감시킬 수 있다.
(발명의 효과)
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체는 우수한 크산틴옥시다제 저해 활성을 발현하여 요산 합성을 저해한다. 또한 본 발명의 바람직한 화합물은 우수한 URAT1 저해 활성도 발현하여 요산 배설을 촉진한다. 따라서, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체는 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 혈청 요산값 상승을 현저하게 억제할 수 있어, 고요산 혈증 등의 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에서 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
4-플루오로-2-메톡시메톡시벤조산에틸
4-플루오로-2-히드록시벤조산(3.0g)의 에탄올 용매(40mL)에, 염화티오닐(5.61mL)을 0℃에서 가하고, 24시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 물에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켜 농축함으로써 4-플루오로-2-히드록시벤조산에틸(3.5g)을 얻었다. 4-플루오로-2히드록시벤조산에틸(3.5g)의 염화메틸렌 용매(30mL)에, N,N-디이소프로필에틸아민(5.0g) 및 클로로메틸메틸에테르(2.3g)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켜 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물(2.8g)을 얻었다.
참고예 2
1-(톨루엔-4-술포닐)에틸이소시아니드
톨루엔-4-술포닐메틸이소시아니드(15g), 요오드화메틸(109g)벤질트리메틸암모늄 염화물(3.5g)의 염화메틸렌(300mL) 용액에 빙냉하에 5mol/L 수산화나트륨 수용액(307mL)을 가하고 동일 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 표기 화합물 (16g)을 얻었다.
참고예 3
2-헵텐니트릴
수소화나트륨(60%, 0.48g)의 테트라히드로푸란(15mL) 현탁액에 염얼음에서 냉각하에 시아노메틸포스폰산디에틸(1.9g)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액을 가했다. 동일 온도에서 5분간 교반하고, 펜타날(0.86g)을 가했다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 45분간 교반하고, 반응 혼합물에 물을 가하고 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제하여 표기 화합물(0.56g)을 얻었다.
참고예 4
4-부틸-5-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴
수소화나트륨(60%, 0.096g)의 디에틸에테르(3mL) 현탁액에, 1-(톨루엔-4-술포닐)에틸이소시아니드(0.42g) 및 2-헵텐니트릴(0.22g)의 디에틸에테르(3mL) 및 디메틸술폭시드(3mL)의 혼합용액을 실온하에 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(15mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하고, 표기 화합물(0.19g)을 얻었다.
참고예 5
2-시아노-3-(3-플루오로페닐)아크릴산에틸
시아노아세트산에틸(1.1g), 3-플루오로벤즈알데히드(1.5g) 및 피롤리딘(0.043g)의 에탄올(10mL) 용액을 실온하에 2시간 교반했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 얻어진 고체를 에탄올(40mL)로 세정하여 표기 화합물(2.1g)을 얻었다.
참고예 6
4-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
2-시아노-3-(3-플루오로페닐)아크릴산에틸(2.1g)의 메탄올(20mL) 용액에, 나트륨메톡시드(2.2mL: 28% 메탄올 용액)를 0℃에서 가하고, 동일 온도에서 15분간 교반했다. 이 반응 혼합물에 톨루엔-4-술포닐메틸이소시아니드(2.0g)의 디클로로메 탄(20mL) 용액을 10분간 걸쳐서 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여, 표기 화합물(0.60g)을 얻었다.
참고예 7
4-시아노-1H-피롤-3-카르복실산
4-시아노-1H-피롤-3-카르복실산에틸(1.1g)의 메탄올(65mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(65mL)을 가하고, 50℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 세정하여, 표기 화합물(0.72g)을 얻었다.
참고예 8
4-시아노-1H-피롤-3-카르복실산메틸아미드
4-시아노-1H-피롤-3-카르복실산(0.034g), 메틸아민염산염(0.034g), 트리에틸아민(0.084g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.034g)의 테트라히드로푸란(2.5mL) 용액에, N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드(0.058g)를 실온하에 가하고, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마 토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하고, 표기 화합물(0.035g)을 얻었다.
참고예 9
3-벤질옥시-1H-피라졸-4-카르복실산에틸
1-아세틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복실산에틸(2.7g, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(16), 2105-2108에 기재된 방법에 의해 합성함), 벤질브로미드(2.5g) 및 탄산칼륨(2.1g)의 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 현탁액을 40℃에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여, 표기 화합물(1.6g)을 얻었다.
참고예 10
3-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸
3-벤질옥시-1H-피라졸-4-카르복실산에틸(0.74g), 벤질클로로메틸에테르(0.56g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.78g)의 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 현탁액을 90℃에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물에, 빙냉 교반하에, 2mol/L 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)에서 정제하여, 표기 화합물(0.65g)을 얻었다.
참고예 11
(3-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-1H-피라졸-4-일)-메탄올
수소화리튬알루미늄(0.13g)의 테트라히드로푸란(5mL) 현탁액에, 3-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸(0.65g)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 불용물을 제거했다. 여과액을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축하여 표기 화합물(0.57g)을 얻었다.
참고예 12
(3-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-1H-피라졸-4-일)카르보알데히드
(3-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-1H-피라졸-4-일)-메탄올(0.57g)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, 이산화망간(0.77g)을 가하고, 50℃에서 20시간 교반했다. 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 표기 화합물(0.57g)을 얻었다.
참고예 13
3-벤질옥시-1H-피라졸-4-카르보니트릴
(3-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-1H-피라졸-4-일)-카르보알데히드(0.57g)의 포름산(5mL) 용액에, 히드록실아민염산염(0.13g) 및 포름산나트륨(0.24g)을 가하고, 5시간 가열 환류했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축하여, 표기 화합물(0.045g)을 얻었다.
참고예 14
3-아세틸[b]벤조티오펜-4-카르복시페닐히드라존
3-아세틸[b]벤조티오펜(1.5g) 및 4-히드라지노벤조산(1.3g)의 에탄올(20mL) 현탁액을 30시간 가열 환류했다. 반응 혼합물에 실온에서 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사를 n-헥산/디에틸에테르=1/1로 세정하고, 불용물을 여과하여 취하여, 표기 화합물(1.7g)을 얻었다.
참고예 15
4-(3-벤조[b]티오펜-3-일-4-포르밀피라졸-1-일)벤조산
N,N-디메틸포름아미드(20mL)에, 빙냉하, 옥시염화 인(3.0g)을 적하하고, 동일 온도에서 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 3-아세틸[b]벤조티오펜-4-카르복시 페닐히드라존(1.7g)을 더해, 실온에서 30시간 교반했다. 반응 혼합물에 수를 더해, 0.5 시간 교반후, 불용물을 여과하여 취하고, 감압하에 건조하여, 표기 화합물(0.3g)을 얻었다.
참고예 16
3-(2-벤질옥시-페닐)-2-시아노-아크릴산에틸
참고예 5와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
참고예 17
4-(2-벤질옥시페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
참고예 6과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 18
5-브로모-2-메톡시메톡시-벤조산에틸
참고예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 19∼25
참고예 6과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 26∼32
참고예 8과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 33∼51
참고예 6과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 52∼61
참고예 4와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 62
2-(1-시클로헥실에틸리덴)-1-히드라진카르복사미드
시클로헥실메틸케톤(1.5g), 세미카르바지드염산염(1.86g) 및 물(23mL)의 혼 합물에 아세트산나트륨(3.75g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과하여 취하고, 물로 세정하고, 감압하에 50℃에서 건조하여, 표기 화합물(1.9g)을 얻었다.
참고예 63
3-시클로헥실-1H-피라졸-4-카르발데히드
2-(1-시클로헥실에틸리덴)-1-히드라진카르복사미드(1.92g)의 N,N-디메틸포름아미드(46mL) 용액에, 빙냉하에, 옥시염화인(4.82g)을 가하고, 80℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피((용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여, 표기 화합물(1.2g)을 얻었다.
참고예 64
3-시클로헥실-1H-피라졸-4-카르보니트릴
3-시클로헥실-1H-피라졸-4-카르발데히드(1.2g), 히드록실아민염산염(1.4g) 및 테트라히드로푸란(12mL)의 혼합물에, 피리딘(2.66g)을 가하고, 밤새 환류했다. 이 반응 혼합물에 무수 아세트산(2.75g)을 가하고, 12시간 환류했다. 반응 혼합물에 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 가하고, 30분 교반한 뒤, 2mol/L 염산으로 pH 1로 조정했다. 얻어진 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정 후, 감압하에 건조하여, 표기 화합물(1.2g)을 얻었다.
참고예 65
2-브로모-5-플루오로이소니코틴산
2-브로모-5-플루오로피리딘(5.0g)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액에, 2.6mol/L의 n-부틸리튬의 테트라히드로푸란 용액(12mL)을 -70℃에서 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 과잉량의 드라이 아이스를 -70℃에서 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디에틸에테르로 추출했다. 얻어진 수층에 1mol/L의 염산(2mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 농축하여 표기 화합물 (5.2g)을 얻었다.
참고예 66
2-브로모-5-플루오로이소니코틴산에틸
2-브로모-5-플루오로이소니코틴산(5.2g)의 N,N-디메틸포름아미드(100mL) 용액에 탄산칼륨(9.8g) 및 요오도에탄(7.4g)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 24시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 표기 화합물(2.9g)을 얻었다.
참고예 67
5-벤질옥시-2-브로모이소니코틴산에틸
벤질알코올(1.5g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액에 수소화나트륨(55%, 0.3g)을 빙냉하에 가하고, 동일 온도에서 5분간 교반했다. 반응 혼합물에 2-브로모-5-플루오로이소니코틴산에틸(2.9g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물(2.4g)을 얻었다.
참고예 68
4-(tert-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-1H-피롤-3-카르보니트릴
수소화나트륨(60%, 0.12g)의 디에틸에테르(5mL) 현탁액에 4-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-부타-2-엔니트릴(0.81g) 및 p-톨루엔술포닐메틸이소시아니드(0.49g)의 디에틸에테르(5mL) 및 디메틸술폭시드(5mL) 용액을 가했다. 실온에서 5시간 교반 후, 반응 혼합물에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헥산/아세트산에틸=60/40∼39/61)로 정제하여 표기 화합물(0.50g)을 얻었다.
참고예 69
4-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-카르보니트릴
아르곤 분위기하에, 테트라히드로푸란(20mL)에 트리메틸실릴디아조메탄헥산 용액(0.6mol/L, 5mL)을 가한 후, -78℃에서 부틸리튬헥산 용액(2.6mol/L, 1.08mL)을 5분 걸쳐서 적하하고, 동일 온도에서 20분 교반했다. 이어서, 2-티오펜-2-일메틸렌말로노니트릴(0.32g)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액을 20분 걸쳐서 적하했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사를 헥산으로 세정하고, 4-티오펜-2-일-5-트리메틸실라닐-1H-피 라졸-3-카르보니트릴(0.496g)을 얻었다. 이 4-티오펜-2-일-5-트리메틸실라닐-1H-피라졸-3-카르보니트릴에 메탄올(20mL) 및 1.0mol/L 수산화칼륨 수용액(20mL)을 가하고, 2시간 환류했다. 반응 혼합물에 1.0mol/L 염산을 가하여 산성(pH=1)으로 한 후, 얻어진 고체를 여과하여 취했다. 이것을 물로 세정 후, 감압하에 50℃에서 건조하여, 표기 화합물(0.154g)을 얻었다.
참고예 70
1-(2-클로로피리딘-4-일)-4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴
4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴(0.168g), 요오드화구리(I)(0.019g), N,N-디메틸글리신(0.021g), 탄산세슘(0.325g)의 디메틸술폭시드(10mL) 용액에, 2-클로로-4-요오도피리딘(0.287g)을 실온하에서 가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 180℃에서 5분간 반응시켰다. 방냉 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄및 물로 희석하고, 석출한 불용물을 셀라이트에 통과시켜 제거한 후, 유기층을 분리하고, 감압하에, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/헥산=80/20)로 정제하여, 표기 화합물(0.16g)을 얻었다.
참고예 71∼74
참고예 4와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 75∼91
참고예 6과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 92∼96
참고예 64와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 97∼98
참고예 69와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 1
4-(3-부틸-4-시아노-2-메틸피롤-1-일)벤조산에틸
4-부틸-5-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴(0.081g), 4-플루오로벤조산에틸(0.10g), 탄산세슘(0.21g)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 현탁액을, 70℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산=1/6)로 정제하여, 표기 화합물(0.032g)을 얻었다.
실시예 2
4-(3-부틸-4-시아노-2-메틸피롤-1-일)벤조산
4-(3-부틸-4-시아노-2-메틸피롤-1-일)벤조산에틸(0.03g) 및 수산화리튬·1수화물(0.041g)의 에탄올(2mL) 및 물(1mL)의 현탁액을 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산(5mL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축하여, 표기 화합물(0.027g)을 얻었다.
실시예 3
4-(4-브로모-3-시아노피라졸-1-일)벤조산에틸
4-브로모-1H-피라졸-3-카르보니트릴(0.52g), 4-플루오로벤조산에틸(0.56g) 및 탄산세슘(1.5g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 현탁액을 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 유기층을 아미노프로필실리카겔을 통과시키고, 여과액을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사를 n-헥산/디에틸에테르=5/1의 혼합용매로 세정하여, 표기 화합물(0.25g)을 얻었다.
실시예 4
4-[3-시아노-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피라졸-1-일]벤조산에틸
4-(4-브로모-3-시아노피라졸-1-일)벤조산에틸(0.17g), (3,4-메틸렌디옥시페닐)보론산(0.11g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.12g) 및 탄산나트륨(0.17g)을 물(0.5mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 혼합용매에 현탁시키고, 70℃에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물에 묽은 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산=1/5)로 정제하여, 표기 화합물(0.05g)을 얻었다.
실시예 5
4-[3-시아노-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피라졸-1-일]벤조산
실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 6
4-(3-벤질옥시-4-시아노피라졸-1-일)벤조산에틸
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 7
4-(3-벤질옥시-4-시아노피라졸-1-일)벤조산
실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 8
4-(3-벤조[b]티오펜-3-일-4-시아노피라졸-1-일)벤조산
4-(3-벤조[b]티오펜-3-일-4-포르밀피라졸-1-일)벤조산(0.26g), 히드록실아민염산염(0.058g) 및 포름산나트륨(0.10g)의 포름산(5mL) 용액을 24시간, 가열 환류했다. 반응 혼합물에 실온에서 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사를 피리딘(5mL)에 용해시키고, 빙냉하에, 트리플루오로아세트산 무수물(0.48g)을 적하하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사를 n-헥산/디에틸에테르=1/1로 세정하여, 표기 화합물(0.13g)을 얻었다.
실시예 9
4-[4-(2-벤질옥시페닐)-3-시아노피롤-1-일]-2-메톡시메톡시-벤조산에틸
4-(2-벤질옥시페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴(1.5g) 및 4-플루오로-2-메톡시메톡시벤조산에틸(1.4g)의 N,N-디메틸포름아미드(25mL) 용액에 탄산세슘을 가하고, 65℃에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물, n-헥산으로 세정하고, 감압하에 50℃에서 건조하여, 표기 화합물(2.3g)을 얻었다.
실시예 10
4-[3-시아노-4-(2-히드록시페닐)피롤-1-일]-2-메톡시메톡시벤조산에틸
4-[4-(2-벤질옥시페닐)-3-시아노피롤-1-일]-2-메톡시메톡시-벤조산에틸(2.3g)의 아세트산에틸(20mL) 및 메탄올(20mL) 혼합용액에, 아르곤 분위기하에 팔라듐탄소를 가하고, 수소 분위기하에 실온에서 5시간 교반했다. 불용물을 여과하여 취하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 표기 화합물(1.4g)을 얻었다.
실시예 11
4-[3-시아노-4-(2-히드록시페닐)피롤-1-일]-2-히드록시벤조산에틸
4-[3-시아노-4-(2-히드록시페닐)피롤-1-일]-2-메톡시메톡시벤조산에틸(0.12g)의 테트라히드로푸란(3mL) 및 에탄올(5mL) 혼합용액에, 2mol/L 염산(2mL)을 가하고, 70℃에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정 후, 50℃에서 감압하에 건조하여, 표기 화합물(0.054g)을 얻 었다.
실시예 12
4-[3-시아노-4-(2-히드록시페닐)피롤-1-일]-2-히드록시벤조산
실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 13
4-{3-시아노-4-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피롤-1-일}-2-메톡시메톡시-벤조산에틸
4-[4-(2-히드록시페닐)-3-시아노피롤-1-일]-2-메톡시메톡시벤조산에틸(0.12g) 및 탄산칼륨(0.10g)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액에, 1-브로모-3-메톡시-프로판(0.092g)을 가하고, 70℃에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축하여, 표기 화합물(0.12g)을 얻었다.
실시예 14
4-{3-시아노-4-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피롤-1-일}-2-히드록시-벤조산에틸
실시예 11과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물(0.072g)을 얻었다.
실시예 15
4-{3-시아노-4-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피롤-1-일}-2-히드록시-벤조산
4-{3-시아노-4-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피롤-1-일}-2-히드록시-벤조산에틸( 0.072g)의 에탄올(9mL) 및 테트라히드로푸란(3mL) 혼합용액에, 1mol/L 수산화리튬 수용액(2.7mL)을 가하고, 실온에서 48시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산(2.7mL)에 붓고, 물(30mL)을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취했다. 얻어진 고체를 물로 세정 후, 감압하에 50℃에서 건조하여, 표기 화합물(0.051g)을 얻었다.
실시예 16
4-(3-시아노-4-메톡시피롤-1-일)벤조산에틸
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 17
4-(3-벤질옥시-4-시아노-피롤-1-일)벤조산에틸
4-(3-시아노-4-메톡시피롤-1-일)벤조산에틸(0.081g)의 디클로로메탄(3mL) 용액에, 0℃에서 3브롬화붕소(0.33mL, 1mol/L-디클로로메탄용액)를 가하고, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산=1/1)로 정제하고, 4-(3-시아노-4-히드록시피롤-1-일)벤조산에틸(0.052g)을 얻었다. 4-(3-시아노-4-히드록시피롤-1-일)벤조산에틸(0.052g)의 N,N-디메틸포름아미드(4mL) 용액에, 벤질브로미드(0.038g) 및 탄산세슘(0.13g)을 실온에서 가하고, 80℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 물을 가했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 메탄올(5mL)로 세정하여, 표기 화합물(0.016g)을 얻었다.
실시예 18
4-(3-시아노-4-벤질옥시피롤-1-일)벤조산
실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 19
2-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)이소니코틴산에틸
4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴(0.1g)의 톨루엔(0.70mL) 용액에 2-브로모-이소니코틴산에틸(0.19g), 인산칼륨(0.31g), (1R,2R)-(-)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(0.02g) 및 요오드화구리(0.007g)를 실온에서 가하고, 110℃에서 24시간 교반했다. 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산=10/90-66/34)로 정제하여, 표기 화합물(0.066g)을 얻었다.
실시예 20
2-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)이소니코틴산
실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물(0.041g)을 얻었다.
실시예 21
5-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)-2-메톡시메톡시-벤조산에틸
4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴(0.2g), 5-브로모-2-메톡시메톡시-벤조산에틸(0.36g), 요오드화구리(0.023g), N,N-디메틸글리신(0.025g), 탄산세슘(0.39g), 및 디메틸술폭시드(3mL)의 혼합물을 75℃에서 12시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산=10/90-66/34)로 정제하여, 표기 화합물(0.27g)을 얻었다.
실시예 22
5-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)-2-히드록시-벤조산
실시예 2 및 실시예 11과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물(0.16g)을 얻었다.
실시예 23
3-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)벤조산에틸
실시예 21과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 24
3-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)벤조산
실시예 15와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 25
4-(3-아미노-4-시아노피라졸-1-일)벤조산에틸
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 26
4-(3-아세틸아미노-4-시아노피라졸-1-일)벤조산에틸
4-(3-아미노-4-시아노피라졸-1-일)벤조산에틸(0.1g)의 테트라히드로푸란(4mL) 용액에, 아세틸염화물(0.12g) 및 피리딘(0.15g)을 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 석출한 고체를 여과하여 취했다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하고, 감압하에, 50℃에서 건조하여, 표기 화합물(0.088g)을 얻었다.
실시예 27
4-(3-아세틸아미노-4-시아노피라졸-1-일)벤조산
실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다
실시예 28
1-(5-포르밀푸란-2-일)-4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 4-플루오로벤조산에틸 대신 5-브로모푸란-2-카르보알데히드를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 29
5-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)푸란-2-카르복실산
1-(5-포르밀푸란-2-일)-4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴(0.14g)의 테트라히드로푸란(4mL) 용액에, 산화은(0.15g) 및 수산화나트륨(2mol/L, 0.4mL)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축했다. 잔사에, 물(15mL) 및 염산(2mol/L, 2mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/디클로로메탄=1/10-1/5)로 정제하여, 표기 화합물(0.040g)을 얻었다.
실시예 30∼32
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 33∼35
실시예 10과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 36∼52
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 53∼54
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 55
실시예 10과 동일한 방법에 의해, 4-[4-(2-벤질옥시페닐)-3-시아노피롤-1-일]-2-메톡시메톡시-벤조산에틸 대신, 실시예 54의 화합물을 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 56∼60
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 61∼62
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 63
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 64
4-[3-시아노-4-(3-히드록시메틸페닐)피롤-1-일]벤조산에틸
실시예 10과 동일한 방법에 의해, 4-[3-시아노-4-(3-벤질옥시메틸페닐)피롤-1-일]벤조산에틸을 사용하여, 3-시아노-5-[1-(4-에톡시카르보닐페닐)-1H-피롤-3-일]벤조산을 얻었다. 얻어진 카르복실산체(1.0g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액에 보란-테트라히드로푸란 착체(1.2mol/L 테트라히드로푸란 용액, 3.75mL)를 0℃에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/디클로로메탄=1/20)로 정제하여, 표기 화합물(0.21g)을 얻었다.
실시예 65∼73
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 74∼75
실시예 17과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 76∼90
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 91∼92
실시예 55와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 반응을 행하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산=10/90-66/34)로 분리하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 93∼94
실시예 26과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 95∼116
실시예 9와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 117
실시예 55와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 118∼123
실시예 9와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 124
실시예 55와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 125
실시예 9와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 126
실시예 55와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 127∼134
실시예 9와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 135∼136
실시예 10과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 137
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 138∼142
실시예 9와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 143∼263
실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 264
실시예 29와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 265∼359
실시예 11 및 실시예 12와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 360∼370
실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 371∼375
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료와, 4-플루오로-2-메톡시메톡시벤조산에틸 대신 6-클로로니코틴산에틸을 사용하여, 대응하는 에스테르체를 얻은 후에, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 376
4-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)벤조아미드
4-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)벤조산(0.14g)의 테트라히드로푸란(2.5mL) 용액에, 실온하에, 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.16g)을 가하고 30분간 교반한 후, 암모니아수(28%용액, 0.75mL)를 가하고 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(10mL)을 가하고, 석출한 백색 고체를 여과하여 취하고, 메탄올로 세정 후 건조하여, 표기 화합물(0.13g)을 얻었다.
실시예 377
5-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)피리딘-2-카르복실산에틸
실시예 19와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 378
4-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)-2-니트로-벤조산에틸
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 4-플루오로벤조산에틸 대신 4-플루오로-2-니트로벤조산에틸을 사용하여 표기 화합물(0.137g)을 얻었다.
실시예 379
2-아미노-4-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)벤조산에틸
4-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)-2-니트로-벤조산에틸(0.090g)의 메탄올(2.5mL) 및 아세트산에틸(2.5mL)의 혼합용액에, 아르곤 분위기하에, 빙냉하에서 10% 팔라듐탄소(0.016g)를 가하고, 수소 분위기하에, 40℃에서 3시간 교반했다. 아르곤 분위기하로 한 후, 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 불용물을 제거한 후, 감압하에, 농축했다. 얻어진 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/헥산=50/50)로 정제하여, 표기 화합물(0.070g)을 얻었다.
실시예 380
4-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)-2-메탄술포닐아미노-벤조산에틸
2-아미노-4-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)벤조산에틸(0.050g) 및 트리에틸아민(0.046g)의 디클로로메탄(2mL) 용액에, 빙냉하에, 메탄술포닐클로리드(0.043g)를 가하고, 실온에서 3일간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/헥산=75/25)로 정제하여, 표기 화합물(0.015g)을 얻었다.
실시예 381
2-아세틸아미노-4-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)벤조산에틸
실시예 380과 동일한 방법에 의해, 메탄술포닐클로리드 대신 아세틸염화물을 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 382
4-페닐-1-[4-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일]-1H-피롤-3-카르보니트릴
2-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)이소니코틴아미드(0.058g) 및 아지드화나트륨(0.039g)의 아세트니트릴(1.0mL) 및 테트라히드로푸란(0.5mL) 혼합용액에, 사염화 규소(0.068g)를 실온에서 가하고, 80℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 얻어진 고체를 여과하여 취했다. 이 고체를 물로 세정 후, 감압하에 50℃에서 건조하여, 표기 화합물(0.051g)을 얻었다.
실시예 383
5-벤질옥시-2-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)이소니코틴산에틸
3-시아노-4-페닐피롤(0.20g)의 디메틸술폭시드(2mL) 용액에, 5-벤질옥시-2-브로모이소니코틴산에틸(0.30g), 탄산세슘(0.30g), 요오드화구리(0.010g) 및 N,N-디메틸글리신(0.020g)을 실온에서 첨가하고, 110℃에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 불용물을 제거했다. 여과액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산=10/90∼60/40)로 정제하여 표기 화합물(0.20g)을 얻었다.
실시예 384
2-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)-5-히드록시이소니코틴산에틸
5-벤질옥시-2-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)이소니코틴산에틸(0.10g)의 메탄올(2mL) 및 아세트산에틸(2mL) 혼합용액에 팔라듐탄소(0.020g)를 가하고, 수소 분위기하에, 실온에서 30분 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 불용물을 제거하고, 여과액을 농축했다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정 후, 건조하여 표기 화합물(0.040g)을 얻었다.
실시예 385
2-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)-5-히드록시이소니코틴산
2-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)-5-히드록시이소니코틴산에틸(0.050g)의 테트라히드로푸란(3.6mL), 에탄올(1.2mL) 혼합용액에 1mol/L 수산화리튬 수용액(1.2mL)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸에테르로 세정했다. 수층에 1mol/L 염산(1.2mL)을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물 및 n-헥산으로 세정 후, 감압하에 50℃에서 건조하여 표기 화합물(0.030g)을 얻었다.
실시예 386
4-(3-시아노-4-히드록시메틸피롤-1-일)벤조산에틸
4-(tert-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-1H-피롤-3-카르보니트릴(0.3g), 4-플루오로벤조산에틸(0.35g) 및 탄산세슘(0.81g)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 현탁액을 70℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고 용매를 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헥산/아세트산에틸=80/20∼30/70)로 정제하여 표기 화합물(0.031g)을 얻었다.
실시예 387
4-(3-시아노-4-에톡시메틸피롤-1-일)벤조산
4-(3-시아노-4-히드록시메틸피롤-1-일)벤조산에틸(0.022g)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액에 빙냉하에, 트리에틸아민(0.0082g) 및 메탄술폰산염화물(0.0093g)을 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 승온하고 30분간 교반했다. 반응 혼합물의 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 에탄올(1.125g) 및 수소화나트륨(60%,0.13g)의 혼 합물에 가하고 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산(3mL)을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화메틸렌/메탄올=88/12∼81/19)로 정제하여 표기 화합물(0.010g)을 얻었다.
실시예 388
4-(3-시아노-4-페닐피롤-1-일)피리딘-2-카르복실산메틸
아르곤 분위기하에, 1-(2-클로로피리딘-4-일)-4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴(0.070g), 아세트산팔라듐(II)(0.006g) 및 트리에틸아민(0.056g)의 메탄올(1mL) 및 디메틸술폭시드(1mL) 용액에, 실온에서 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.025g)을 가하고, 일산화탄소 분위기하에, 75℃에서 하루 동안 교반했다. 방냉 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 석출한 불용물을 셀라이트에 통과시켜 제거한 후, 유기층을 분리하고, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/헥산=67/33)로 정제하여, 표기 화합물(0.053g)을 얻었다.
실시예 389∼392
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 393
실시예 11과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 394∼397
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 398∼401
실시예 9와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 402∼403
실시예 55와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 반응을 행하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산에틸/n-헥산=25/75)로 분리하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 404∼407
실시예 9와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 408∼412
실시예 21과 동일한 방법에 의해, 4-요오드-2-메톡시메톡시-벤조산메틸 및 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 413∼414
실시예 9와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 415∼416
실시예 9와 동일한 방법에 의해, 4-플루오로-2-메톡시메톡시벤조산에틸 대신, 2,4-디플루오로-6-메톡시메톡시-벤조산에틸을 사용하고, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 417
실시예 378과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 418
실시예 379와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 419∼432
실시예 21과 동일한 방법에 의해, 2-브로모이소니코틴산에틸 및 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 433∼435
실시예 384와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 436∼441
실시예 13과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 442∼449
실시예 383과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 450
실시예 19와 동일한 방법에 의해, 2-브로모-5-플루오로이소니코틴산에틸 및 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 451∼467
실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 468
실시예 2와 동일한 방법에 의해, 카르복실산체를 얻은 후에, 2mol/L 염산(0.165ml)을 가하고, 50℃에서 밤새 교반했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 메탄올로 세정하여 표기 화합물(0.080g)을 얻었다.
실시예 469∼487
실시예 468과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 488∼489
실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 490∼491
실시예 379와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물 을 얻었다.
실시예 492∼498
실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 499
실시예 55와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 500∼521
실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 522∼524
실시예 385와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 525∼526
실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 527∼528
실시예 376과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 529
실시예 55와 동일한 방법에 의해, 실시예 528의 화합물을 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 530∼531
실시예 529와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 532∼548
실시예 376과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 549
실시예 376과 동일한 방법에 의해, 실시예 461의 화합물을 사용하여 대응하는 아미드체를 얻은 후에, 실시예 11과 동일한 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 550∼552
실시예 549와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
실시예 553
실시예 376과 동일한 방법에 의해, 실시예 488의 화합물을 사용하여 대응하는 아미드체를 얻은 후에, 실시예 379와 동일한 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
상기 참고예 화합물 1∼61(3을 제외함) 및 62∼70의 화학구조식 및 1H-NMR 데이터를 표 1∼9 및 68에, 참고예 화합물 71∼98의 화학구조식을 표 69에, 상기 실시예 화합물 1∼376(11 및 14를 제외함), 377∼388 및 451∼553의 화학구조식 및 1H-NMR 데이터(일부, 매스 스펙트럼 데이터를 포함함)을 표 10∼67, 70∼71 및 76∼90에, 실시예 화합물 389∼450의 화학구조식을 표 72∼75에, 각각 나타낸다.
표 중의 약호는, Ref No.는 참고예 번호, Ex No.는 실시예 번호, Strc는 화학구조식; Solv는 1H-NMR 측정용매; MS는 매스 스펙트럼을, 각각 나타낸다.
Figure 112009062921744-pct00020
Figure 112009062921744-pct00021
Figure 112009062921744-pct00022
Figure 112009062921744-pct00023
Figure 112009062921744-pct00024
Figure 112009062921744-pct00025
Figure 112009062921744-pct00026
Figure 112009062921744-pct00027
Figure 112009062921744-pct00028
Figure 112009062921744-pct00029
Figure 112009062921744-pct00030
Figure 112009062921744-pct00031
Figure 112009062921744-pct00032
Figure 112009062921744-pct00033
Figure 112009062921744-pct00034
Figure 112009062921744-pct00035
Figure 112009062921744-pct00036
Figure 112009062921744-pct00037
Figure 112009062921744-pct00038
Figure 112009062921744-pct00039
Figure 112009062921744-pct00040
Figure 112009062921744-pct00041
Figure 112009062921744-pct00042
Figure 112009062921744-pct00043
Figure 112009062921744-pct00044
Figure 112009062921744-pct00045
Figure 112009062921744-pct00046
Figure 112009062921744-pct00047
Figure 112009062921744-pct00048
Figure 112009062921744-pct00049
Figure 112009062921744-pct00050
Figure 112009062921744-pct00051
Figure 112009062921744-pct00052
Figure 112009062921744-pct00053
Figure 112009062921744-pct00054
Figure 112009062921744-pct00055
Figure 112009062921744-pct00056
Figure 112009062921744-pct00057
Figure 112009062921744-pct00058
Figure 112009062921744-pct00059
Figure 112009062921744-pct00060
Figure 112009062921744-pct00061
Figure 112009062921744-pct00062
Figure 112009062921744-pct00063
Figure 112009062921744-pct00064
Figure 112009062921744-pct00065
Figure 112009062921744-pct00066
Figure 112009062921744-pct00067
Figure 112009062921744-pct00068
Figure 112009062921744-pct00069
Figure 112009062921744-pct00070
Figure 112009062921744-pct00071
Figure 112009062921744-pct00072
Figure 112009062921744-pct00073
Figure 112009062921744-pct00074
Figure 112009062921744-pct00075
Figure 112009062921744-pct00076
Figure 112009062921744-pct00077
Figure 112009062921744-pct00078
Figure 112009062921744-pct00079
Figure 112009062921744-pct00080
Figure 112009062921744-pct00081
Figure 112009062921744-pct00082
Figure 112009062921744-pct00083
Figure 112009062921744-pct00084
Figure 112009062921744-pct00085
Figure 112009062921744-pct00086
Figure 112009062921744-pct00087
Figure 112009062921744-pct00088
Figure 112009062921744-pct00089
Figure 112009062921744-pct00090
Figure 112009062921744-pct00091
Figure 112009062921744-pct00092
Figure 112009062921744-pct00093
Figure 112009062921744-pct00094
Figure 112009062921744-pct00095
Figure 112009062921744-pct00096
Figure 112009062921744-pct00097
Figure 112009062921744-pct00098
Figure 112009062921744-pct00099
Figure 112009062921744-pct00100
Figure 112009062921744-pct00101
Figure 112009062921744-pct00102
Figure 112009062921744-pct00103
Figure 112009062921744-pct00104
Figure 112009062921744-pct00105
Figure 112009062921744-pct00106
Figure 112009062921744-pct00107
Figure 112009062921744-pct00108
Figure 112009062921744-pct00109
시험예 1
크산틴옥시다제 저해 활성
(1) 시험 화합물의 조제
시험 화합물을 DMSO(와코쥰야쿠사제)로 40mM의 농도가 되도록 용해한 후, 인산 완충 생리 식염수(PBS)를 사용해서 희석하여 원하는 농도가 되도록 조제했다.
(2) 측정방법
크산틴옥시다제(우유 유래, 시그마사제)를 인산 완충 생리 식염수(PBS)로 0.02units/mL로 조제하고, 96웰 플레이트에 50μL/웰씩 가했다. 또한 PBS를 사용하여 희석한 시험 화합물을 50μL/웰씩 가했다. PBS를 사용하여 조제한 200μM의 크산틴(와코쥰야쿠사제)을 100μL/웰로 가하고, 실온에서 10분간 반응시켰다. 290nm의 조건하에서, 마이크로 플레이트 리더 스펙트라맥스 플러스 384(몰레큘러디바이스사제)를 사용하여 흡광도를 측정했다. 크산틴을 가하지 않는 조건하에서의 흡광도를 0%로 하고, 시험 화합물을 첨가하지 않은 대조를 100%로 하고, 50% 억제하는 시험 화합물의 농도(IC50)를 산출했다(표 91∼92). 표 중, Ex. No는 실시예 번호를 나타낸다.
Figure 112009062921744-pct00110
Figure 112009062921744-pct00111
시험예 2
쇄자연막소포(BBMV)를 사용한 요산 수송 저해 활성
시험 화합물의 요산 수송 저해 활성은, 문헌 기재의 방법(Am. J. Physiol. 266(Renal Fluid Electrolyte Physiol. 35): F797-F805, 1994)을 일부 개변하여 실시했다.
(1) 인간 신장피질 유래 BBMV의 조제
인간 신장피질 유래 BBMV는 케이.에이.씨(KAC)사에서 구입했다. 인간 신장으로부터 피질부분을 해부하고, 작게 절단했다. 5배 용량의 빙냉 등장 완충액(300mM 만니톨, 5mM 에틸렌글리콜-비스-(β-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 12mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(트리스)·염산, pH 7.4) 중에서 균질화했다. 1M 염화마그네슘을 최종 농도 12mM이 되도록 가하여 혼합한 후, 얼음 중에서 15분간 방치했다. 이 균질화된 용액을 2,500Xg, 15분간, 4℃에서 원심하고, 또한 상청액을 30,000Xg, 30분간, 4℃에서 원심했다. 침전물은 빙냉해 둔 완충액 1(150mM 만니톨, 2.5mM EGTA, 6mM 트리스·염산, pH 7.4)에 재현탁했다. 1M 염화마그네슘을 최종 농도 12mM이 되도록 가하여 혼합한 후, 얼음 중에서 15분간 방치했다. 다시, 2,500Xg, 15분간, 4℃에서 원심하고, 또한 상청액을 30,000Xg, 30분간, 4℃에서 원심했다. 침전물은 빙냉해 둔 완충액 2(100mM 만니톨, 100mM 글루콘산칼륨, 20mM 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산(헤페스)-트리스, pH 7.4)에 재현탁했다. 30,000Xg, 30분간, 4℃에서 원심 후, 침전물은 완충액 2에 재현탁하고, 단백질 농도를 측정했다.
(2) 시험 화합물의 조제
시험 화합물을 DMSO(와코쥰야쿠사제)에서 40mM의 농도가 되도록 용해한 후, Cl- 구배 완충액(100mM 만니톨, 100mM 글루콘산칼륨, 20mM 헤페스-트리스, pH 7.4)을 사용하여 희석하고, 원하는 2배의 농도가 되도록 조제했다. 시험 화합물을 포함하지 않는 Cl- 구배 완충액을 대조로서 사용했다. 또한 14C로 표지된 요산(Moravek사제)과 프로베네시드(와코쥰야쿠사제)를 포함하는 Cl- 구배 완충액을 시험 화합물 및 대조에 등량 가하고, 최종적으로 40㎛의 요산, 5㎛의 프로베네시드를 포함하는 분석 완충액을 제작했다. Cl- 구배 비의존적인 14C로 표지된 요산의 흡수을 측정하기 위하여, Cl- 구배 완충액 대신 Cl- 평형 완충액(100mM 만니톨, 60mM 글루콘산칼륨, 40mM 염화칼륨, 20mM 헤페스-트리스, pH 7.4)을 사용하여 분석 완충액을 제작했다.
(3) 측정방법
BBMV는 얼음 위에서 융해시켰다. 조제한 200μL의 BBMV(단백질 농도: 16mg/mL)에 대하여, 8mL의 소포 내 완충액(100mM 만니톨, 60mM 글루콘산칼륨, 40mM 염화칼륨, 20mM 헤페스-트리스, pH 7.4)을 가하고, 25게이지 바늘을 사용하여 현탁시키고, 실온에서 60분간, 평형이 되게 하였다. 30,000Xg, 30분간, 4℃에서 원심을 행하고, 1.2mL의 소포 내 완충액에 재현탁시켰다. 측정을 개시할 때까지, 얼음 중에서 보존했다. BBMV로의 요산 흡수는 신속 여과법을 사용하여 측정했다. 필요량의 BBMV(20μL/1 반응)를 실온에서 20분간 데웠다. 100μL의 분석 완충액을 혼합시키고, 요산 흡수를 개시시켰다. 실온에서 20초 후, 빙냉한 3mL의 정지액(300mM 만니톨, 60mM 황산나트륨, 100㎛ 프로베네시드(와코쥰야쿠사제), 5mM 트리스-황산, pH 7.4)을 가하고, 즉시 니트로셀루로스 필터(0.65㎛ 구멍 직경, 사토리우스사제)로 흡인 여과했다. 또한 필터는 3mL의 정지액으로 2회 세정한 후, 10mL의 필터 카운트(퍼킨엘머사제) 중에서 용해시키고, 액체 신틸레이션 카운터(퍼킨엘머사제)로 방사 활성을 측정했다. BBMV의 비존재하에서, 필터에 흡착한 방사 활성을 보정값으로서 사용했다. 또한, 시험 화합물의 100㎛에서의 저해율은 이하의 식에 의해 산출했다(표 93). 표 중, Ex. No는 실시예 번호, Conc.는 시험 화합물의 농도(㎛), inhibition%는 저해율(%)을 각각 나타낸다.
저해율(%)=[1-(B-C)/(A-C)]X100
A: 대조의 방사 활성
B: 시험 화합물을 첨가한 경우의 방사 활성
C: Cl- 평형 완충액의 방사 활성
Ex.No 농도(μM) 억제%
20 100 >90
306 100 >90
355 100 >90
시험예 3
인간 URAT1 발현세포를 사용한 요산 수송 저해 활성
(1) 인간 URAT1 일과적 발현세포의 조제
인간 URAT1 완전길이 cDNA(NCBI Accession No. NM_144585)를 발현 벡터 pcDNA3.1(인비트로젠사제)에 서브클로닝을 행했다. 인간 URAT1 발현 벡터를 COS7 세포(RIKEN CELL BANK RCB0539)에 리포펙트아민 2000(인비트로젠사제)을 사용하여 도입했다. COS7 세포는 콜라겐 코팅 24웰 플레이트(아사히테크노글래스사제)에 2x105개/웰로, 10% 소 태아 혈청(산코쥰야쿠사제) 함유 D-MEM 배지(인비트로젠사제)를 사용하여, 2시간, 37℃, 5% CO2 조건하에서 배양을 행했다. 1웰당 2μL의 리포펙트아민 2000을 50μL의 OPTI-MEM(인비트로젠사제)으로 희석하고, 실온에서 7분간 정치했다(이하 Lipo 2000-OPTI으로 함). 1웰당 0.8μg 인간 URAT1 발현 벡터를 50μL의 OPTI-MEM(인비트로젠사제)으로 희석하고, Lipo 2000-OPTI에 가하여 조용히 혼화하고, 실온에서 25분간 방치한 후, 1웰당 100μL씩 COS7 세포에 첨가했다. 또한 COS7 세포는 37℃, 5% CO2 조건하에서 2일간 배양하고, 흡수 저해 활성의 측정에 제공했다.
(2) 시험 화합물의 조제
시험 화합물을 DMSO(와코쥰야쿠사제)에서 10mM의 농도가 되도록 용해한 후, 전처치용 완충액(125mM 글루콘산나트륨, 4.8mM 글루콘산칼륨, 1.2mM 인산2수소칼륨, 1.2mM 황산마그네슘, 1.3mM 글루콘산칼슘, 5.6mM 글루코오스, 25mM 헤페스, pH 7.4)을 사용해서 희석하여 원하는 2배의 농도가 되도록 조제했다. 시험 화합물을 포함하지 않는 전처치용 완충액을 대조로서 사용했다. 또한 14C로 표지된 요산(Moravek사제)을 포함하는 전처치용 완충액을 시험 화합물 및 대조에 등량 가하고, 최종적으로 20㎛의 요산을 포함하는 분석 완충액을 제작했다.
(3) 측정방법
모든 시험은 37℃의 핫플레이트 상에서 실시했다. 전처치용 완충액 및 분석 완충액은 37℃로 가온한 후에 사용했다. 플레이트로부터 배지를 제거하고, 700μL 전처치용 완충액을 가하고, 10분간 프리 인큐베이션했다. 동일 조작을 반복한 후, 전처치용 완충액을 제거하고, 분석 완충액을 400μL/웰로 첨가하고, 5분간 흡수반응을 행했다. 반응종료 후, 즉시 분석 완충액을 제거하고, 빙냉한 전처치용 완충액을 1.2mL/웰씩 가하고, 세포를 2회 세정했다. 0.2N 수산화나트륨을 300μL/웰로 첨가하여, 세포를 용해했다. 세포 용해액은 피코 플레이트(퍼킨엘머사제)에 옮기고, 마이쿠로신티 40(퍼킨엘머사제)을 600μL/웰로 첨가하고, 혼합한 후, 액체 신틸레이션 카운터(퍼킨엘머사제)로 방사 활성을 측정했다. 또 URAT1 발현 벡터를 도입하지 않은 COS7 세포도 대조와 동일한 조건하에서, 방사 활성을 측정했다. 또한, 시험 화합물의 100㎛에서의 저해율은 이하의 식에 의해 산출했다(표 94). 표 중, Ex. No는 실시예 번호, Conc.는 시험 화합물의 농도(㎛), inhibition%는 저해율(%)을 각각 나타낸다.
저해율(%)=[1-(B-C)/(A-C)]X 100
A: 대조의 방사 활성
B: 시험 화합물을 첨가한 경우의 방사 활성
C: URAT1 발현 벡터를 도입하지 않는 COS7 세포의 방사 활성
Ex.No 농도(μM) 억제(%)
20 100 77
306 100 91
355 100 89
시험예 4
혈청 요산 저하 작용
(1) 측정방법
0.5% 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁한 시험 화합물 1mg/kg을 밤새 절식시킨 수컷 CD(SD) IGS 래트(5주령, 닛폰 찰스리버)에 강제 경구투여했다. 투여 2시간 후, 에테르 마취하에서 복부 대동맥으로부터 채혈을 행하고, 상법에 따라 혈청을 분리했다. 혈청 요산값은 요산 측정 키트(요산 C-테스트와코: 와코쥰야쿠)를 사용하여 측정하고, 요산 저하율을 이하의 식에 의해 산출했다.
요산 저하율(%)=(대조 동물의 혈청 요산값-시험 화합물 투여 동물의 혈청 요산값)X100/대조 동물의 혈청 요산값
(2) 결과
실시예 301 및 314의 화합물은, 경구투여 2시간 후, 50% 이상의 요산 저하 작용을 나타냈다. 이상의 결과, 본 발명의 화합물은 우수한 혈청 요산 저하 작용을 갖는 것이 확인되었다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 우수한 크산틴옥시다제 저해 작용을 가지므로, 요산 생성 억제 작용을 나타내어, 혈중 요산값을 저하시킬 수 있다. 그 때문에, 본 발명에 의해, 고요산 혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산 혈증에 의한 신장애, 요로결석 등의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염:
    (화학식 I)
    Figure 112014096126823-pct00112
    화학식 I에서,
    T는 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
    환 J는 페닐환 또는 헤테로 아릴환이고, 상기 헤테로 아릴환은 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 가지는 5원- 또는 6원- 방향족 헤테로 고리기이고;
    Q는 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 또는 5-테트라졸릴이고;
    X1 및 X2는, 독립하여, CR2 또는 N이고, 단, X1 및 X2가 동시에 N인 경우는 없고, R2가 복수 있는 경우에는 이들 R2는 서로 상이하거나 동일해도 되고;
    R2는 수소 원자 또는 저급 알킬이고;
    Y는 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환되어도 좋은 저급 알콕시, 니트로, (저급 알킬)카르보닐아미노 또는 (저급 알킬)술포닐아미노이고, 단, Y는 환 J 상에 복수 개 있어도 되고, 이들 Y는 서로 상이하거나 동일해도 되고;
    R1은 시아노, 퍼플루오로 저급 알킬, -AA, -A-D-L-M, -A-D-E-G-L-M 또는 -N(-D-L-M)2이고, 단, 2개의 (-D-L-M)은 상이해도 되고;
    상기 식 중, AA는 환 J가 페닐환일 때, 티올, -CHO, 카르복시, -CONHR3, -N(R3)CHO, -N=CR3NHR4, -COCOOH, -COCONHR3, -SO2NHR3, -N(R3)CONHR4 또는 -N(R3)SO2NHR4이거나, AA는 환 J가 헤테로 아릴환일 때, 티올, -CHO, 카르복시, -CONHR3, 아미노, -N(R3)CHO, -N=CR3NHR4, -COCOOH, -COCONHR3, -SO2NHR3, -N(R3)CONHR4 또는 -N(R3)SO2NHR4이며;
    A는 단결합, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R3)-, -SO2-, -NH-, -N(R3)CO-, -N(R3)COO-, -N(R3)SO2-, -N=CR3N(R4)-, -COCOO-, -COCON(R3)-, -SO2N(R3)-, -N(R3)CON(R4)- 또는 -N(R3)SO2N(R4)- 이고, R3 및 R4는, 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬이며;
    D는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌이거나, 할로겐 원자, 퍼플루오로 저급 알킬, 시아노 또는 -OW8로 치환되어도 좋은 아릴렌 (여기서, W8은 저급 알킬 또는 퍼플루오로 저급 알킬이고, 다만, 두 개의 -OW8이 벤젠환 상에서 이웃하는 탄소 원자에 있을 때에는, 이들 W8은 서로 연결되어 1개 또는 2개의 플루오르 원자로 치환되어도 좋은 메틸렌 체인을 형성할 수 있거나, 또는 1개 내지 4개의 플루오르 원자로 치환되어도 좋은 에틸렌 체인을 형성할 수 있다), 또는 헤테로 아릴렌이고, 단, D는 -L-M 또는 -E-G-L-M으로 치환되어 있어도 되며;
    E는 단결합, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R5)-, -SO2-, -N(R5)-, -N(R5)CO-, -N(R5)COO-, -N(R5)SO2-, -OCON(R5)-, -OCOO-, -COCOO-, -COCON(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R5)CON(R6)- 또는 -N(R5)SO2N(R6)-이고, R5 및 R6은, 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬이며;
    G는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로 아릴렌이며;
    L은 단결합, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R8)-, -SO2-, -N(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)COO-, -N(R8)SO2-, -OCO-, -OCON(R8)-, -OCOO-, -COCOO-, -COCON(R8)-, -SO2N(R8)-, -N(R8)CON(R9)- 또는 -N(R8)SO2N(R9)-이고, R8 및 R9는, 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬이며; 그리고
    M은 수소 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬 저급 알킬, 헤테로 시클로알킬(저급 알킬), 아릴 저급 알킬, 헤테로 아릴 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로 시클로알킬이거나, 할로겐 원자, 저급 알킬, 퍼플루오로 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되어도 좋은 아릴, 또는 헤테로 아릴이고, 단, M이 수소 원자일 때는 L은 단결합, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R8)-, -N(R8)-, -N(R8)CO-, -OCO-, -OCON(R8)-, -COCOO-, -COCON(R8)-, -SO2N(R8)-, -N(R8)CON(R9)- 또는 -N(R8)SO2N(R9)-이고, 또한 다만, 인접하는 원자에 각각 결합하는 R1 및 R2가 있는 경우에는 서로 결합하여 환을 형성해도 되며,
    상기 "프로드러그"는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 히드록시기, 아미노기 또는 카르복시기에서 선택되는 하나 이상의 작용기가 프로드러그 형성 작용기로 치환된 것을 말하며,
    이때 상기 프로드러그 형성 작용기는:
    히드록시기 또는 아미노기에서는, (저급 알킬)-CO-, 아릴-CO-, (저급 알킬)-O-(저급 알킬렌)-CO, (저급 알킬)-OCO-(저급 알킬렌)-CO, (저급 알킬)-OCO, (저급 알킬)-O-(저급 알킬렌)-OCO, (저급 알킬)-COO-(저급 알킬렌), (저급 알킬)-OCOO-(저급 알킬렌) 및 시클로알킬-OCOO-(저급 알킬렌)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    카복르복시기에서는, 저급 알킬, (저급 알킬)-COO-(저급 알킬렌), (저급 알킬)-OCOO-(저급 알킬렌) 및 시클로알킬-OCOO-(저급알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 "저급"은 6개 이하의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 말한다.
  2. 제 1 항에 있어서, Y가 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬이거나, 저급 알콕시로 치환되어도 좋은 저급 알콕시이고, 단, Y는 환 J 상에 복수 개 있어도 되고, 이들 Y는 서로 상이하거나 동일해도 되는 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Q가 카르복시, 카르바모일 또는 5-테트라졸릴이고;
    Y가 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시 이고, 단, Y는 환 J 상에 복수 개 있어도 되고, 이들 Y는 서로 상이하거나 동일해도 되고;
    R1이 퍼플루오로 저급 알킬, -AA, -A-D-L-M, -A-D-E-G-L-M 또는 -N(-D-L-M)2, 이고, 단, 2개의(-D-L-M)은 상이해도 되고;
    식 중, AA는 환 J가 페닐환일 때, 티올, -CHO, 카르복시, -CONHR3, -N(R3)CHO, -N=C(R3)NHR4, -COCOOH, -COCONHR3, -SO2NHR3, -N(R3)CONHR4 또는 -N(R3)SO2NHR4이거나, AA는 환 J가 헤테로 아릴환일 때, 티올, -CHO, 카르복시, -CONHR3, 아미노, -N(R3)CHO, -N=C(R3)NHR4, -COCOOH, -COCONHR3, -SO2NHR3, -N(R3)CONHR4 또는 -N(R3)SO2NHR4이며;
    A는 단결합, -O-, -S-, -CO-, -CON(R3)-, -SO2-, -NH-, -N(R3)CO-, -N(R3)COO-, -N(R3)SO2-, -N=CR3N(R4)-, -COCOO-, -COCON(R3)-, -SO2N(R3)-, -N(R3)CON(R4)- 또는 -N(R3)SO2N(R4)-이고, R3 및 R4는, 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬이며;
    D는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌이거나, 할로겐 원자, 퍼플루오로 저급 알킬, 시아노 또는 -OW8로 치환되어도 좋은 아릴렌 (여기서, W8은 저급 알킬 또는 퍼플루오로 저급 알킬이고, 다만, 두 개의 -OW8이 벤젠환 상에서 이웃하는 탄소 원자에 있을 때에는, 이들 W8은 서로 연결되어 1개 또는 2개의 플루오르 원자로 치환되어도 좋은 메틸렌 체인을 형성할 수 있거나, 또는 1개 내지 4개의 플루오르 원자로 치환되어도 좋은 에틸렌 체인을 형성할 수 있다), 또는 헤테로 아릴렌이고, 단, D는 -L-M 또는 -E-G-L-M으로 치환되어 있어도 되며;
    E는 단결합, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R5)-, -SO2-, -N(R5)-, -N(R5)CO-, -N(R5)COO-, -N(R5)SO2-, -OCON(R5)-, -OCOO-, -COCOO-, -COCON(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R5)CON(R6)- 또는 -N(R5)SO2N(R6)-이고, R5 및 R6은, 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬이며;
    G는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로 아릴렌이며;
    L은 단결합, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R8)-, -SO2-, -N(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)COO-, -N(R8)SO2-, -OCO-, -OCON(R8)-, -OCOO-, -COCOO-, -COCON(R8)-, -SO2N(R8)-, -N(R8)CON(R9)- 또는 -N(R8)SO2N(R9)-이고, R8 및 R9는, 독립하여, 수소 원자 또는 저급 알킬이며; 그리고
    M은 수소 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬(저급 알킬), 헤테로 시클로알킬(저급 알킬), 아릴(저급 알킬), 헤테로 아릴(저급 알킬), 시클로알킬, 헤테로 시클로알킬이거나, 할로겐 원자, 저급 알킬, 퍼플루오로(저급 알킬) 또는 저급 알콕시로 치환되어도 좋은 아릴, 또는 헤테로 아릴이고, 단, M이 수소 원자일 때는, L은 단결합, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R8)-, -N(R8)-, -N(R8)CO-, -OCO-, -OCON(R8)-, -COCOO-, -COCON(R8)-, -SO2N(R8)-, N(R8)CON(R9)- 또는 -N(R8)SO2N(R9)- 이고, 또한 다만, 인접하는 원자에 각각 결합하는 R1 및 R2가 있는 경우에는, 서로 결합하여 환을 형성해도 되는 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, X1이 N이고; 그리고 X2가 CR11이고, R11은 수소 원자 또는 저급 알킬이며, 상기 "저급"은 6개 이하의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 말하는 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, X1이 CH이고; 그리고 X2가 N인 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, X1 및 X2가, 독립하여, CR11이고, 2개의 R11은 각각 상이해도 되고, 수소 원자 또는 저급 알킬이며, 상기 "저급"은 6개 이하의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 말하는 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서, X1 및 X2가 모두 CH인 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, T가 시아노인 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, Q가 카르복시인 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제 9 항에 있어서, 화학식 II
    (화학식 II)
    Figure 112014096126823-pct00113
    로 표시되는 기가, 하기 화학식 IIa 또는 IIb 로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염:
    (화학식 IIa)
    Figure 112014096126823-pct00114
    (화학식 IIb)
    Figure 112014096126823-pct00115
    식 중,
    Z1, Z2 및 Z3은 독립하여 CR12 또는 N이고; 그리고
    Y1 및 R12는, 독립하여, 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고, 단, R12가 복수 개 있는 경우에는, 그것들은 서로 상이하거나 동일해도 되며,
    상기 "저급"은 6개 이하의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 말한다.
  11. 제 10 항에 있어서, 화학식 II로 표시되는 기가, Z1, Z2 및 Z3이 독립하여 CR13이고, R13은 수소 원자 또는 할로겐 원자이고; 그리고 Y1이 수소 원자, 히드록시 또는 아미노인 화학식 IIa로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제 10 항에 있어서, 화학식 II로 표시되는 기가, Z1, Z2 및 Z3이 독립하여 CR13이고, R13은 수소 원자 또는 할로겐 원자이고; 그리고 Y1이 수소 원자, 히드록시 또는 아미노인 화학식 IIb로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제 10 항에 있어서, 화학식 II로 표시되는 기가 Z1 및 Z2의 한쪽이 N이고, 다른 한쪽이 CH이고; Z3이 CH이고; 그리고 Y1이 수소 원자, 히드록시 또는 아미노인 화학식 IIa로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  14. 제 10 항에 있어서, 화학식 II로 표시되는 기가, Z1 및 Z3이 독립하여 CR13이고, R13은 수소 원자 또는 할로겐 원자이고; Z2가 N이고; 그리고 Y1이 수소 원자, 히드록시 또는 아미노인 화학식 IIb로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  15. 제 9 항에 있어서, 환 J가 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 이종 또는 동종의 헤테로 원자를 1∼3개 환 내에 갖는 5원 헤테로 아릴환인 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  16. 제 15 항에 있어서, 화학식 II
    (화학식 II)
    Figure 112014096126823-pct00116
    로 표시되는 기가, 하기 화학식 IIc로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염:
    (화학식 IIc)
    Figure 112014096126823-pct00117
    식 중,
    Z4, Z5 및 Z7은 독립하여, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자(단, Z4 및 Z5가 동시에 산소 원자와 황 원자로부터 선택되는 원자인 경우는 없다) 또는 CR14 이고, R14는 수소 원자, 히드록시, 아미노, 할로겐 원자 또는 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고, 단, R14가 복수 개 있는 경우에는, 이들 R14는 서로 상이하거나 동일해도 되고;
    Z6은 탄소 원자이고;
    Z4, Z5, Z6 및 Z7은 카르복시기가 결합한 탄소 원자와 함께 5원 헤테로 아릴환을 형성하며;
    상기 "저급"은 6개 이하의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 말한다.
  17. 제 1 항에 있어서, R1이 -A1-D-L-M 또는 -A1-D-E-G-L-M이고, 식 중, A1은 단결합이고; D, E, G, L 및 M은 제 1 항에 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  18. 제 1 항에 있어서, R1이 -A2-D-L-M 또는 -A2-D-E-G-L-M이고, 식 중, A2는 -O-이고; D, E, G, L 및 M은 제 1 항에 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  19. 제 1 항에 있어서, R1이 -A3-D-L-M 또는 -A3-D-E-G-L-M이고, 식 중, A3은 -CO- 또는 -CON(R3)-이고; D, E, G, L, M 및 R3은 제 1 항에 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1 항에 있어서, R1이 -A4-D-L-M, -A4-D-E-G-L-M 또는 -N(-D-L-M)2이고, 단, 2개의(-D-L-M)은 상이해도 되고, 식 중, A4는 -N(R3)CO, -N(R3)SO2- 또는 -N=CR3N(R4)-이고; D, E, G, L, M, R3 및 R4는 제 1 항에 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  21. 제 1 항에 있어서,
    2-(3-시아노-4-페닐-피롤-1-일)-이소니코틴산;
    4-(3-시아노-4-페닐-피롤-1-일)-2-히드록시-벤조산;
    4-(4-시아노-3-페닐-피라졸-1-일)-2-히드록시-벤조산;
    4-(3-시아노-4-티오펜-2-일-피롤-1-일)-2-히드록시-벤조산;
    4-(3-시아노-4-티오펜-3-일-피롤-1-일)-2-히드록시-벤조산;
    4-(3-부틸-4-시아노-피롤-1-일)-2-히드록시-벤조산;
    4-(3-시아노-4-시클로프로필-피롤-1-일)-2-히드록시-벤조산;
    4-(4-시아노-3-티오펜-3-일-피라졸-1-일)-2-히드록시-벤조산;
    4-(4-시아노-3-티오펜-2-일-피라졸-1-일)-2-히드록시-벤조산;
    4-(3-시아노-4-페닐-피라졸-1-일)-2-히드록시-벤조산;
    4-(3-시아노-4-티오펜-2-일-피라졸-1-일)-2-히드록시-벤조산; 및
    4-(3-시아노-3-티오펜-3-일-피라졸-1-일)-2-히드록시-벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  22. 제 1 항에 기재된 5원 헤테로환 유도체 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 고요산 혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 그리고 고요산 혈증에 의한 신장애 및 요로결석으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 고요산 혈증의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
KR1020097021439A 2007-04-11 2008-04-10 5원환 헤테로환 유도체 및 그 의약 용도 KR101502959B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2007-104094 2007-04-11
JP2007104094 2007-04-11
PCT/JP2008/057093 WO2008126899A1 (ja) 2007-04-11 2008-04-10 ５員環へテロ環誘導体及びその医薬用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090128489A KR20090128489A (ko) 2009-12-15
KR101502959B1 true KR101502959B1 (ko) 2015-03-16

Family

ID=39863994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097021439A KR101502959B1 (ko) 2007-04-11 2008-04-10 5원환 헤테로환 유도체 및 그 의약 용도

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8227500B2 (ko)
EP (1) EP2133331A4 (ko)
JP (1) JP5378988B2 (ko)
KR (1) KR101502959B1 (ko)
CN (1) CN101679244B (ko)
AU (1) AU2008239018B2 (ko)
BR (1) BRPI0810523A2 (ko)
CA (1) CA2682393C (ko)
MX (1) MX2009010491A (ko)
RU (1) RU2515968C2 (ko)
WO (1) WO2008126899A1 (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101282936B (zh) 2005-10-07 2012-05-16 橘生药品工业株式会社 氮化杂环化合物及包含其的药物组合物
BRPI0918430A2 (pt) * 2008-08-14 2015-11-24 Bayer Cropscience Ag 4-fenil-1h-pirazóis inseticidas.
JPWO2010044403A1 (ja) * 2008-10-15 2012-03-15 キッセイ薬品工業株式会社 ５員環ヘテロアリール誘導体及びその医薬用途
WO2010044410A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
CA2755132C (en) 2009-03-31 2018-02-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Indolizine derivative and use thereof for medical purposes
TWI423962B (zh) 2009-10-07 2014-01-21 Lg Life Sciences Ltd 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物
GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
CN108477173B (zh) 2012-10-02 2021-07-02 拜耳农作物科学股份公司 作为杀虫剂的杂环化合物
WO2014071247A1 (en) * 2012-11-02 2014-05-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrrol-1 -yl benzoic acid derivates useful as myc inhibitors
CA2894399A1 (en) 2012-12-06 2014-06-12 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
TWI606048B (zh) * 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
CN103980267B (zh) * 2013-02-08 2018-02-06 镇江新元素医药科技有限公司 一类新型黄嘌呤氧化酶抑制剂的化合物及其药物组合物
AU2014340318B2 (en) 2013-10-21 2019-01-17 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as BTK inhibitors and uses thereof
CA2948797A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Teijin Pharma Limited Pyrazine derivatives
JP2017165653A (ja) * 2014-07-30 2017-09-21 帝人ファーマ株式会社 アゾールカルボン酸誘導体
WO2016017826A1 (ja) * 2014-07-30 2016-02-04 帝人ファーマ株式会社 キサンチンオキシダーゼ阻害薬
BR112017001657B1 (pt) 2014-07-30 2023-01-17 Teijin Pharma Limited Cristal, composto, composição farmacêutica, inibidor de xantina oxidase, agente terapêutico ou profilático para uma ou mais doenças, e, método de produção da forma de um cristal.
MY179339A (en) * 2014-07-30 2020-11-04 Teijin Pharma Ltd Crystal of azole benzene derivative
WO2016202758A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-1h-benzimidazole compounds
WO2016202935A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Glucose transport inhibitors
WO2017063966A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-benzothiazole compounds
GB201522267D0 (en) * 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN106146419A (zh) * 2016-08-01 2016-11-23 沈阳药科大学 黄嘌呤氧化酶抑制剂
ES2639863B1 (es) * 2017-03-10 2018-09-20 Universidad De Granada Compuestos para el tratamiento de enfermedades causadas por la acumulación de oxalato
KR20200090747A (ko) 2017-09-12 2020-07-29 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치 이소프레닐시스테인 카복실 메틸트랜스퍼라제의 억제제로 유용한 화합물
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
MX2022004713A (es) * 2019-10-30 2022-05-11 Dongbao Purple Star Hangzhou Biopharmaceutical Co Ltd Derivados de tiofeno como inhibidores de xantina oxidasa y aplicacion de los mismos.
WO2022242752A1 (zh) * 2021-05-21 2022-11-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种btk抑制剂中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000001431A (ja) * 1998-06-15 2000-01-07 Kotobuki Seiyaku Kk 尿酸排泄剤
WO2003073999A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pini-modulating compounds and methods of use thereof
WO2005058830A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Syngenta Participations Ag Novel herbicides
WO2006066937A2 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Develogen Aktiengesellschaft Mnk1 or mnk2 inhibitors

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187185A (en) * 1988-12-09 1993-02-16 Rhone-Poulenc Ag Company Pesticidal 1-arylpyrroles
JPS62153273A (ja) * 1985-12-26 1987-07-08 Tokuyama Soda Co Ltd ピラゾ−ル化合物
DE3919435A1 (de) * 1989-06-14 1990-12-20 Basf Ag Salicylaldehyd- und salicylsaeurederivate sowie deren schwefelanaloge, verfahren zu ihrer herstellung als herbizide und bioregulatoren
US5215994A (en) * 1990-09-25 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotenin II antagonizing heterocyclic derivatives
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
CA2276945C (en) * 1993-11-30 2006-08-01 G.D. Searle & Co. Tricyclic-substituted pyrazolyl benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
US5859215A (en) 1995-10-25 1999-01-12 Wallac Oy Biospecific binding reactants labelled with luminescent lanthanide chelates and their use
AU3297397A (en) * 1996-06-06 1998-01-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyridinyl and pyrazolylphenyl ketones
ID21775A (id) * 1996-10-25 1999-07-22 Yoshitomi Pharmaceutical Senyawa-senyawa 1-fenilpirazol dan penggunaan farmasinya
US6511974B1 (en) * 1997-07-30 2003-01-28 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
AU3536699A (en) * 1998-04-27 1999-11-16 Ihara Chemical Industry Co. Ltd. 3-arylphenyl sulfide derivatives and insecticides and miticides
KR20010043132A (ko) * 1998-04-28 2001-05-25 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터 Ｎ-헤테로아릴-치환된 피리딘 유도체 및 제초제로서의이의 용도
US6180295B1 (en) * 1998-09-11 2001-01-30 Eastman Kodak Company Liquid crystalline filter dyes for imaging elements
DK1104760T3 (da) * 1999-12-03 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolforbindelser som anti-inflammatoriske/analgetiske midler
WO2003037335A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 5-heteroatom-substituted pyrazoles
EP1452528B1 (en) * 2001-11-16 2008-08-13 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Xanthine oxidase inhibitors
KR100632882B1 (ko) * 2001-11-16 2006-10-13 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 4, 4-디플루오로-1, 2, 3,4-테트라하이드로-5ｈ-1-벤즈아제핀 유도체 또는 그 염
US7078423B2 (en) * 2002-07-18 2006-07-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP4341487B2 (ja) 2004-06-25 2009-10-07 パナソニック電工株式会社 放電灯点灯装置
JP2006021462A (ja) 2004-07-09 2006-01-26 Toray Ind Inc 易接着ポリエステルフィルム、それを用いた難燃性ポリエステルフィルムおよび銅張り積層板
CN101282936B (zh) * 2005-10-07 2012-05-16 橘生药品工业株式会社 氮化杂环化合物及包含其的药物组合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000001431A (ja) * 1998-06-15 2000-01-07 Kotobuki Seiyaku Kk 尿酸排泄剤
WO2003073999A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pini-modulating compounds and methods of use thereof
WO2005058830A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Syngenta Participations Ag Novel herbicides
WO2006066937A2 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Develogen Aktiengesellschaft Mnk1 or mnk2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090128489A (ko) 2009-12-15
WO2008126899A1 (ja) 2008-10-23
US20100227864A1 (en) 2010-09-09
AU2008239018A1 (en) 2008-10-23
JPWO2008126899A1 (ja) 2010-07-22
CA2682393C (en) 2015-03-17
BRPI0810523A2 (pt) 2014-10-21
US20120289506A1 (en) 2012-11-15
RU2009141613A (ru) 2011-05-20
CN101679244B (zh) 2014-01-01
US8227500B2 (en) 2012-07-24
EP2133331A4 (en) 2011-06-22
US9023882B2 (en) 2015-05-05
RU2515968C2 (ru) 2014-05-20
EP2133331A1 (en) 2009-12-16
AU2008239018B2 (en) 2013-09-05
CN101679244A (zh) 2010-03-24
JP5378988B2 (ja) 2013-12-25
MX2009010491A (es) 2009-11-09
CA2682393A1 (en) 2008-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101502959B1 (ko) 5원환 헤테로환 유도체 및 그 의약 용도
KR101502957B1 (ko) (아자)인돌 유도체 및 그 의약 용도
KR101772963B1 (ko) 인돌리진 유도체 및 그 의약용도
JP5587784B2 (ja) 縮合複素環誘導体及びその医薬用途
KR20130099064A (ko) (아자)인돌리진 유도체 및 그 의약용도
KR101648377B1 (ko) 축합환 유도체 및 그 의약용도
JP5563985B2 (ja) フェニルイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
JPWO2010044403A1 (ja) ５員環ヘテロアリール誘導体及びその医薬用途
WO2006095822A1 (ja) スルホンアミド化合物およびその医薬
CA3039455A1 (en) Urea derivative
JP2014533662A (ja) Ｃｒｔｈ２受容体拮抗薬としての窒素含有縮合環式化合物
JPWO2010044410A1 (ja) ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee