JPWO2008126899A1 - 5員環へテロ環誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
尿酸は食事由来および内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている唯一の尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群(過敏性血管炎)、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている(例えば、非特許文献2参照)。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている(例えば、非特許文献3参照)。
transporter 1、以下、「URAT1」という)はOATファミリーに属する12回膜貫通型の分子である。URAT1は腎臓に特異的にmRNAが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験により、URAT1を介する尿酸の取り込みが示された。更にその尿酸取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸(PZA)、ニコチン酸などの有機アニオンとの交換により輸送され、尿酸排泄促進薬である、プロベネシドおよびベンズブロマロンにより、URAT1を介した尿酸取り込みが阻害されることも明らかとなった。従って、膜小胞を用いた実験により予想されていた、urate/anion exchangerであることが強く示唆された。即ちURAT1が腎臓における尿酸再吸収において重要な役割を担う輸送体であることが明らかとなった(例えば、非特許文献9参照)。
〔1〕 一般式(I)
Tは、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はハロゲン原子;
環Jは、アリール環又はヘテロアリール環;
Qは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ(ジ)低級アルキルカルバモイル、スルホ、スルファモイル又は5−テトラゾリル;
X1及びX2は、独立して、CR2又はN(但し、X1及びX2が同時にNであることはなく、R2が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。);
R2は、水素原子又は置換可低級アルキル;
Yは、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、置換可低級アルキル、置換可低級アルコキシ、ニトロ、低級アルキルカルボニルアミノ又は低級アルキルスルホニルアミノ(但し、Yは環J上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。);
R1は、シアノ、パーフルオロ低級アルキル、−AA、−A−D−L−M、−A−D−E−G−L−M 又は−N(−D−L−M)2、(但し、2つの(−D−L−M)は異なっていてもよい。)
{式中、AAは、水素原子、チオール、−CHO、カルボキシ、−CONHR3、アミノ、−N(R3)CHO、−N=CR3NHR4、−COCOOH、−COCONHR3、−SO2NHR3、−N(R3)CONHR4又は−N(R3)SO2NHR4;
Aは、単結合、−O−、−S−、−CO−、−COO−、−CON(R3)−、−SO2−、−NH−、−N(R3)CO−、−N(R3)COO−、−N(R3)SO2−、−N=CR3N(R4)−、−COCOO−、−COCON(R3)−、−SO2N(R3)−、−N(R3)CON(R4)−又は−N(R3)SO2N(R4)−(R3及びR4は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。);
Dは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン又は置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン(但し、Dは、−L−M又は−E−G−L−Mで置換されていてもよい);
Eは、単結合、−O−、−S−、−CO−、−COO−、−CON(R5)−、−SO2−、−N(R5)−、−N(R5)CO−、−N(R5)COO−、−N(R5)SO2−、−OCON(R5)−、−OCOO−、−COCOO−、−COCON(R5)−、−SO2N(R5)−、−N(R5)CON(R6)−又は−N(R5)SO2N(R6)−(R5及びR6は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。);
Gは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン又は置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン;
Lは、単結合、−O−、−S−、−CO−、−COO−、−CON(R8)−、−SO2−、−N(R8)−、−N(R8)CO−、−N(R8)COO−、−N(R8)SO2−、−OCO−、−OCON(R8)−、−OCOO−、−COCOO−、−COCON(R8)−、−SO2N(R8)−、−N(R8)CON(R9)−又は−N(R8)SO2N(R9)−(R8及びR9は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。);及び
Mは、水素原子、置換可低級アルキル、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可シクロアルキル低級アルキル、置換可ヘテロシクロアルキル低級アルキル、置換可アリール低級アルキル、置換可ヘテロアリール低級アルキル、置換可シクロアルキル、置換可ヘテロシクロアルキル、置換可アリール又は置換可ヘテロアリールである(但し、Mが水素原子のときは、Lは、単結合、−O−、−S−、−CO−、−COO−、−CON(R8)−、−N(R8)−、−N(R8)CO−、−OCO−、−OCON(R8)−、−COCOO−、−COCON(R8)−、−SO2N(R8)−、−N(R8)CON(R9)−又は−N(R8)SO2N(R9)−である)}(但し、隣接する原子にそれぞれ結合するR1及びR2がある場合は、互いに結合して環を形成してもよい。);をそれぞれ示す。〕で表される5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔2〕 Yが、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、置換可低級アルキル又は置換可低級アルコキシ(但し、Yは環J上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。)である、前記〔1〕記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔3〕 Tが、ニトロ、シアノ又はトリフルオロメチル;
Qが、カルボキシ、カルバモイル又は5−テトラゾリル;
Yが、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、置換可低級アルキル、又はフッ素原子、ヒドロキシ及びアミノから選択される同種又は異種の置換基を1〜3個有していてもよい低級アルコキシ(但し、Yは環J上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。);
R1が、パーフルオロ低級アルキル、−AA、−A−D−L−M、−A−D−E−G−L−M 又は−N(−D−L−M)2、(但し、2つの(−D−L−M)は異なっていてもよい。)
{式中、AAは、チオール、−CHO、−CONHR3、アミノ、−N(R3)CHO、−N=C(R3)NHR4、−COCOOH、−COCONHR3、−SO2NHR3、−N(R3)CONHR4又は−N(R3)SO2NHR4;
Aは、単結合、−O−、−S−、−CO−、−CON(R3)−、−SO2−、−NH−、−N(R3)CO−、−N(R3)COO−、−N(R3)SO2−、−N=CR3N(R4)−、−COCOO−、−COCON(R3)−、−SO2N(R3)−、−N(R3)CON(R4)−又は−N(R3)SO2N(R4)−(R3及びR4は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。);
Dは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン又は置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン(但し、Dは、−L−M又は−E−G−L−Mで置換されていてもよい);
Eは、単結合、−O−、−S−、−CO−、−COO−、−CON(R5)−、−SO2−、−N(R5)−、−N(R5)CO−、−N(R5)COO−、−N(R5)SO2−、−OCON(R5)−、−OCOO−、−COCOO−、−COCON(R5)−、−SO2N(R5)−、−N(R5)CON(R6)−又は−N(R5)SO2N(R6)−(R5及びR6は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。);
Gは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン又は置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン;
Lは、単結合、−O−、−S−、−CO−、−COO−、−CON(R8)−、−SO2−、−N(R8)−、−N(R8)CO−、−N(R8)COO−、−N(R8)SO2−、−OCO−、−OCON(R8)−、−OCOO−、−COCOO−、−COCON(R8)−、−SO2N(R8)−、−N(R8)CON(R9)−又は−N(R8)SO2N(R9)−(R8及びR9は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。);及び
Mは、水素原子、置換可低級アルキル、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可シクロアルキル低級アルキル、置換可ヘテロシクロアルキル低級アルキル、置換可アリール低級アルキル、置換可ヘテロアリール低級アルキル、置換可シクロアルキル、置換可ヘテロシクロアルキル、置換可アリール又は置換可ヘテロアリールである(但し、Mが水素原子であるときは、Lは、単結合、−O−、−S−、−CO−、−COO−、−CON(R8)−、−N(R8)−、−N(R8)CO−、−OCO−、−OCON(R8)−、−COCOO−、−COCON(R8)−、−SO2N(R8)−、N(R8)CON(R9)−又は−N(R8)SO2N(R9)−である}(但し、隣接する原子にそれぞれ結合するR1及びR2がある場合は、互いに結合して環を形成してもよい。);をそれぞれ示す。〕である、前記〔2〕記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔4〕 X1がN;及びX2がCR11(R11は水素原子又は置換可低級アルキルである。)である、前記〔2〕又は〔3〕記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔5〕 X1がCH;及びX2がNである、前記〔2〕又は〔3〕記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔6〕 X1及びX2が、独立して、CR11(2つのR11はそれぞれ異なっていて
もよく、水素原子又は置換可低級アルキルである。)である、前記〔2〕又は〔3〕記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔7〕 X1及びX2が、いずれもCHである、前記〔6〕記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔8〕 Tがシアノである、前記〔1〕〜〔7〕の何れかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔9〕 Qがカルボキシである、前記〔1〕〜〔8〕の何れかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔10〕 一般式
Z1、Z2及びZ3は、独立してCR12又はN;及び
Y1及びR12は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、置換可低級アルキル、又はフッ素原子、ヒドロキシ及びアミノから選択される同種又は異種の置換基を1〜3個有していてもよい低級アルコキシ(但し、R12が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。)〕で表される基である、前記〔9〕記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔11〕 一般式(II)で表される基が、Z1、Z2及びZ3が独立してCR13(R13は水素原子又はハロゲン原子);及びY1が水素原子、ヒドロキシ又はアミノである一般式(IIa)で表される基である、前記〔10〕記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔12〕 一般式(II)で表される基が、Z1、Z2及びZ3が独立してCR13(R13は水素原子又はハロゲン原子);及びY1が水素原子、ヒドロキシ又はアミノである一般式(IIb)で表される基である、前記〔10〕記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔13〕 一般式(II)で表される基が、Z1及びZ2の一方がNであり、他方がCH;Z3がCH;及びY1が水素原子、ヒドロキシ又はアミノである一般式(IIa)で表される基である、前記〔10〕記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔14〕 一般式(II)で表される基が、Z1及びZ3が独立してCR13(R13は水素原子又はハロゲン原子);Z2がN;及びY1が水素原子、ヒドロキシ又はアミノである一般式(IIb)で表される基である、前記〔10〕記載の5員環へテロ環誘導体も
しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔15〕 環Jが、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される異種又は同種のヘテロ原子を1〜3個環内に有する5員環ヘテロアリール環である、前記〔9〕記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔16〕 一般式
Z4、Z5及びZ7は独立して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子(但し、Z4及びZ5が同時に酸素原子と硫黄原子から選択される原子であることはない。)又はCR14{R14は水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子又は置換可低級アルキル、又はフッ素原子、ヒドロキシ及びアミノから選択される同種又は異種の置換基を1〜3個有していてもよい低級アルコキシ(但し、R14が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。);である。};Z6は炭素原子;Z4、Z5、Z6及びZ7は、カルボキシ基が結合した炭素原子とともに5員環ヘテロアリール環を形成する)〕で表される基である、前記〔15〕記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔17〕 前記一般式(II)で表される基が、下記一般式(IIx)又は(IIy)
〔18〕 R1が−A1−D−L−M又は−A1−D−E−G−L−M(式中、A1は単結合;D、E、G、L及びMは前記〔1〕と同義である。)である、前記〔1〕〜〔17〕の何れかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔19〕 R1が−A1−D−L−M(式中、A1は単結合;D、L及びMは前記〔1〕と同義である。)である、前記〔18〕記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔20〕 R1が−A1−D−E−G−L−M(式中、A1は単結合;D、E、G、L
及びMは前記〔1〕と同義である。)である、前記〔18〕記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔21〕 R1が−A2−D−L−M又は−A2−D−E−G−L−M(式中、A2は−O−;D、E、G、L及びMは前記〔1〕と同義である)である、前記〔1〕〜〔17〕の何れかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔22〕 R1が−A3−D−L−M又は−A3−D−E−G−L−M(式中、A3は、−CO−又は−CON(R3)−;D、E、G、L、M及びR3は前記1と同義である)である、前記〔1〕〜〔17〕の何れかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔23〕 R1が−A4−D−L−M、−A4−D−E−G−L−M 又は−N(−D−L−M)2(但し、2つの(−D−L−M)は異なっていてもよい。)(式中、A4は−N(R3)CO、−N(R3)SO2−又は−N=CR3N(R4)−;D、E、G、L、M、R3及びR4は前記〔1〕と同義である)である、前記〔1〕〜〔17〕の何れかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔24〕 置換可低級アルキル、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可シクロアルキル及び置換可ヘテロシクロアルキルが、それぞれ下記置換基群αから選択される同種又は異種の1〜3個の置換基を有していてもよい低級アルキル、下記置換基群αから選択される同種又は異種の1〜3個の置換基を有していてもよい低級アルケニル、下記置換基群αから選択される同種又は異種の1〜3個の置換基を有していてもよい低級アルキニル、下記置換基群αから選択される同種又は異種の1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキル及び下記置換基群αから選択される同種又は異種の1〜3個の置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルであり;置換可アリール及び置換可ヘテロアリールが、それぞれ下記置換基群βから選択される同種又は異種の1〜3個の置換基を有していてもよいアリール及び下記置換基群βから選択される同種又は異種の1〜3個の置換基を有していてもよいヘテロアリールである;
{〔置換基群α〕
フッ素原子、パーフルオロ低級アルキル、−OW1、−SW1、カルボキシ、スルホ、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、−OCOW2、−N(W2)COW3、−OCOOW4、−N(W2)COOW4、−NHC(=NH)−NW2W3、−NW2W3、−CONW2W3、−N(W5)CONW6W7、−N(W2)SO2W5、−SO2NW2W3、−SO2W4;ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を1〜3個有していてもよいアリール;又はハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を1〜3個有していてもよいヘテロアリール;
〔置換基群β〕
ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、シアノ、ニトロ、−OW8、−SW8、カルボキシ、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、−OCOW2、−N(W2)COW3、−OCOOW4、−N(W2)COOW4、−NHC(=NH)−NW2W3、−NW2W3、−CONW2W3、−N(W5)CONW6W7、−N(W2)SO2W5、−SO2NW2W3、−SO2W4;ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を1〜3個有していてもよいアリール;ならびにハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を1〜3個有していてもよいヘテロアリール;
上記において、W1は水素原子、低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル;ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を1〜3個有していてもよいアリール;アリール低級アルキル;又はアミノ、モノ(ジ)低級アルキルアミノ及び低級アルキルスルホンアミドから選択される基を有する炭素数2〜6の低級アルキル(但し、W1が結合する酸素原子もしくは硫黄原子とW1中の窒素原子とは異なる炭素原子に結合する);
W2、W3、W5、W6及びW7は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル又はアリール低級アルキルであるか、W2及びW3、ならびにW5及びW6、又はW6及びW7は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノを形成してもよい;
W4は低級アルキルであるか、W2及びW4は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノを形成してもよい);
W8は水素原子、低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル;ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を1〜3個有していてもよいアリール;アリール低級アルキル;又はアミノ、モノ(ジ)低級アルキルアミノ及び低級アルキルスルホンアミドから選択される基を有する炭素数2〜6の低級アルキル(但し、W8が結合する酸素原子もしくは硫黄原子とW8中の窒素原子とは異なる炭素原子に結合し、また、2個の−OW8がアリール環内の隣り合う炭素に存在する場合、それらのW8が結合して、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよいメチレン鎖、又は1〜4個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレン鎖を形成してもよい)をそれぞれ意味する}である、前記〔1〕〜〔23〕のいずれかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔25〕 前記〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、キサンチンオキシダーゼ阻害薬;
〔26〕 前記〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物;
〔27〕 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、前記〔26〕記載の医薬組成物;
〔28〕 高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔27〕記載の医薬組成物;
〔29〕 血清尿酸値低下薬である、前記〔26〕記載の医薬組成物;
〔30〕 尿酸生成抑制薬である、前記〔26〕記載の医薬組成物;
〔31〕 有効成分として、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド及び尿アルカリ化薬の群から選ばれる少なくとも1種の薬剤を更に組み合せてなる、前記〔26〕〜〔30〕のいずれかに記載の医薬組成物;等に関するものである。
低級とは、炭素数6以下の直鎖状又は分岐状の炭化水素基を意味する。例えば、低級アルキルとして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、低級アルケニルとして、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、2−メチルアリル等が挙げられ、低級アルキニルとして、エチニル、2−プロピニル等が挙げられる。低級アルキレンとして、メチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチレン、1−メチルエチレン、2−メチルエチレン、プロパン−1,3−ジイル、1−メチルプロパン−1,3−ジイル、1,1−ジメチルプロパン−1,3−ジイル、2−メチルプロパン−1,3−ジイル、2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジイル、3−メチルプロパン−1,3−ジイル、3,3−ジメチルプロパン−1,3−ジイル、ブタン−1,4−ジイル、1−メチルブタン−1,4−ジイル、1,1−ジメチルブタン−1,4−ジイル、2,2−ジメチルブタン−1,4−ジイル、3,3−ジメチルブタン−1,4−ジイル、4−メチルブタン−1,4−ジイル、4,4−ジメチルブタン−1,4−ジイル、ペンタン−1,5−ジイル、1−メチルペンタン−1,5−ジイル、2−メチルペンタン−1,5−ジイル、3−メチルペンタン−1,5−ジイル、4−メチルペンタン−1,5−ジイル、5−メチルペンタン−1,5−ジイル、ヘキサン1,5−ジイル等が挙げられ、低級アルケニレンとして、ビニレン、プロペン−1,3−ジイル、1−ブテン−1,4−ジイル、2−ブテン1,4−ジイル、1,3−ブタジエン−1,4、ジイル、1−ペンテン1.5−ジイル、2−ペンテン1,5−ジイル、1,3−ペンタジエン−1,5−ジイル、1−ヘキセン−1,6−ジイル、2−ヘキセン−1,6−ジイル、3−ヘキセン−1,6−ジイル、1,3−ヘキサジエン−1,6−ジイル、1,3,5−ヘキサトリエン−1,6−ジイル等が挙げられ、低級アルキニレンとして、エチニレン、2−プロピニレン等が挙げられる。低級アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、低級アルコキシカルボニルとして、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、tert−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン等から派生される、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を1〜4個環内に含む5もしくは6員環と6員環が縮合した芳香族ヘテロ環基をいい、ヘテロアリーレンとは、上記ヘテロアリールから派生する2価の基をいう。
置換可低級アルキル、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可シクロアルキル及び置換可ヘテロシクロアルキルの置換基としては、例えば、フッ素原子、パーフルオロ低級アルキル、−OW1、−SW1、カルボキシ、スルホ、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、−OCOW2、−N(W2)COW3、−OCOOW4、−N(W2)COOW4、−NHC(=NH)−NW2W3、−NW2W3、−CONW2W3、−N(W5)CONW6W7、−N(W2)SO2W5、−SO2NW2W3、−SO2W4;ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を1〜3個有していてもよいアリール;又はハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を1〜3個有していてもよいヘテロアリールが挙げられる。
置換可低級アルコキシの置換基としては、好ましくは、フッ素原子、パーフルオロ低級アルキル、低級アルキル、水酸基及び低級アルコキシが挙げられる。
置換可アリール及び置換可ヘテロアリールの置換基としては、例えば、ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、シアノ、ニトロ、−OW8、−SW8、カルボキシ、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、−OCOW2、−N(W2)COW3、−OCOOW4、−N(W2)COOW4、−NHC(=NH)−W2W3、−NW2W3、−CONW2W3、−N(W5)CONW6W7、−N(W2)SO2W5、−SO2NW2W3、−SO2W4;ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を1〜3個有していてもよいアリール;ならびにハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を1〜3個有していてもよいヘテロアリールが挙げられる。
上記において、W1は水素原子、低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル;ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を1〜3個有していてもよいアリール;アリール低級アルキル;又はアミノ、モノ(ジ)低級アルキルアミノ及び低級アルキルスルホンアミドから選択される基を有する炭素数2〜6の低級アルキル(但し、W1が結合する酸素原子もしくは硫黄原子とW1中の窒素原子とは異なる炭素原子に結合する);
W2、W3、W5、W6及びW7は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル又はアリール低級アルキルであるか、W2及びW3、ならびにW5及びW6、又はW6及びW7は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノを形成してもよい;
W4は低級アルキルであるか、W2及びW4は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノを形成してもよい);
W8は水素原子、低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル;ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を1〜3個有していてもよいアリール;アリール低級アルキル;又はアミノ、モノ(ジ)低級アルキルアミノ及び低級アルキルスルホンアミドから選択される基を有する炭素数2〜6の低級アルキル(但し、W8が結合する酸素原子もしくは硫黄原子とW8中の窒素原子とは異なる炭素原子に結合し、また、2個の−OW8がアリール環内の隣り合う炭素に存在する場合、それらのW8が結合して、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよいメチレン鎖、又は1〜4個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレン鎖を形成してもよい)をそれぞれ意味する。
化合物(2)と化合物(3)とを、無溶媒下又は不活性溶媒中、塩基存在下、カップリング反応を行い、必要に応じて保護基の除去を行うことにより本発明の前記一般式(I)で表される5員環へテロ環誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、1,2−ジエトキシエタン、1,4−ジオキサン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜7日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うことができる。
上記反応は、以下の文献(a)に記載の方法で行うこともできる。
(a) Hui Zhang,; Qian Cai,; and Dawei Ma, J. Org. Chem, Vol. 70, No. 13, 2005 5173.
化合物(2)と化合物(4)とを、不活性溶媒中、塩基及び触媒量の酢酸銅存在下、カップリング反応を行い、必要に応じて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式(I)で表される5員環へテロ環誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン、1,2−ジメトキシエタン、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等が挙げられる。また、本反応にはモレキュラシーブスなどの脱水剤が用いた方がよい場合もある。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜7日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うこともできる。
上記反応は、以下の文献(b)に記載の方法で行うこともできる。
(b)Hartwig, John F.; Kawatsura, Motoi; Hauck, Sheila I. et al. Journal of Organic Chemistry, 1999, 64 (15), 5575-5580.
化合物(5)と化合物(6)とを、無溶媒あるいは不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、縮合することにより、化合物(7)を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、N, N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N−メチルピロリドン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常30分〜7日間である。
化合物(7)を、不活性溶媒中、N, N−ジメチルホルムアミド及びオキシ塩化リン存在下、反応させることにより、ホルミルピラゾール化合物(8)を製造することもできる。不活性溶媒としては、N, N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常30分〜7日間である。
ホルミルピラゾール化合物(8)とヒドロキシルアミン又はその塩酸塩を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、脱水剤の存在下又は非存在下、ニトリル化することにより、本発明の5員環へテロ環誘導体(Ia)を製造することができる。不活性溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、N−メチルピロリドン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N, N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2, 6−ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。脱水剤としては、無水酢酸、塩化チオニル、五塩化リン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常30分〜7日間である。
上記ニトリル化反応は、ホルミルピラゾール化合物(8)を、ヒドロキシルアミン又はその塩酸塩をギ酸溶媒中、ギ酸ナトリウムと反応させてもよい。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常30分〜7日間である。
本発明の前記一般式(I)で表される5員環へテロ環誘導体のうち、R1が、−A−D−L−M又は−A−D−E−G−L−M(但し、Aが単結合であり、かつDが置換可低級アルケニレン(但し、二重結合はAに隣接する)、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレンである)(E、G、L及びMは前記と同じ意味をもつ)である化合物(Ib)は、例えば、製法3の方法で製造することもできる。製法3においては、一例として、R1が−Aa−Da−L−M(Aaが単結合;Daが置換可低級アルケニレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン;及びL及びMは前記と同じ意味をもつ)の例を用いて説明する。
化合物(9)を、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒存在下、対応するアリールボロン酸試薬又はヘテロアリールボロン酸試薬を用いて、鈴木−宮浦カップリングを行うことにより、本発明の5員環へテロ環誘導体(Ib)を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4―ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール、N, N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、N, N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2, 6−ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム−1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜7日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うこともできる。
化合物(9)を、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒存在下、対応するアルケンを用いて、溝呂木−Heck反応を行うことにより、本発明の5員環へテロ環誘導体(Ib)を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4―ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール、N, N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、N, N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2, 6−ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム−1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。また、本反応は用いるパラジウム触媒によってリガンドを用いることもでき、リガンドとしては、トリフェニルホスフィン、トリ−O−トリルホスフィン、トリ−t−ブチルホスホニウム テトラフルオロボレート等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜7日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うこともできる。
化合物(10)とイソシアニド化合物(11)とを、不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることにより、ピロール化合物(2a)を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、N, N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常30分〜7日間である。
上記工程4において出発原料として用いられる化合物(10)のうち、R1が−A−D−L−M又は−A−D−E−G−L−M(但し、Aは単結合である。)である化合物(10a)は、以下の製法5に示す方法によって製造することもできる。
アルデヒド化合物(12)と化合物(13)を、不活性溶媒中、触媒量又は等量の塩基存在下又は非存在下、反応させることにより、化合物(10a)を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエン、N−メチルピロリドン、これらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、2, 6−ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。また、本反応にはモレキュラシーブスなどの脱水剤が用いた方が良い場合もある。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常30分〜7日間である。
アルデヒド化合物(12)と化合物(14)とを不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、Horner-Wadsworth-Emmons反応又はWittig反応に供することにより、化合物(10a)を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、N, N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、水、これらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムヘキサメチルジシラジド、ヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。反応温度は通常−20℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常30分〜7日間である。
〔製法6〕
アセチル化合物(15)とセミカルバジド又はその塩酸塩を、無溶媒又は不活性溶媒中、酸又は塩基の存在下、反応させることにより、セミカルバゾン(16)を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、n−ブタノール、t−ブタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化リチウム、ピリジン、イミダゾール等が挙げられる。酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。反応温度は通常0℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間〜7日間である。
化合物(16)を、不活性溶媒中、N,N−ジメチルホルムアミド及びオキシ塩化リン存在下、反応させることにより、ホルミルピラゾール化合物(17)を製造することもできる。不活性溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常30分〜7日間である。
ホルミルピラゾール化合物(17)とヒドロキシルアミン又はその塩酸塩を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、脱水剤の存在下又は非存在下、ニトリル化することにより、シアノピラゾール化合物(2b)を製造することができる。不活性溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、N−メチルピロリドン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N, N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2, 6−ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。脱水剤としては、無水酢酸、塩化チオニル、五塩化リン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常30分〜7日間である。
上記ニトリル化反応は、ホルミルピラゾール化合物(17)を、ヒドロキシルアミン又はその塩酸塩をギ酸溶媒中、ギ酸ナトリウムと反応させてもよい。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常30分〜7日間である。
水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等の低級アルキル−CO−;ベンゾイル等のアリール−CO−;低級アルキル−O−低級アルキレン−CO−;低級アルキル−OCO−低級アルキレン−CO−;メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル等の低級アルキル−OCO−;低級アルキル−O−低級アルキレン−OCO−;アセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1−(アセチルオキシ)エチル、1−(ピバロイルオキシ)エチル等の低級アルキル−COO−低級アルキレン;メトキシカルボニルオキシメチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、1−(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル、tert−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、1−(tert−ブチルオキシカルボニルオキシ)エチル等の低級アルキル−OCOO−低級アルキレン;シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニル)エチル等のシクロアルキル−OCOO−低級アルキレン;グリシン等のアミノ酸とのエステルおよびアミド;等を挙げることができる。
カルボキシ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル等の低級アルキル;ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、1−(ピバロイルオキシ)エチル、1−(アセチルオキシ)エチル等の低級アルキル−COO−低級アルキレン;エチルオキシカルボニルオキシメチル、1−(エチルオキシカルボニルオキシ)エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、1−(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル、tert−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、1−(tert−ブチルオキシカルボニルオキシ)エチル等の低級アルキル−OCOO−低級アルキレン;シクロヘキシルオキシカルボニルメチル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニル)エチル等のシクロアルキル−OCOO−低級アルキレン基等を挙げることができる。
4−フルオロ−2−メトキシメトキシ安息香酸エチル
4―フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸(3.0g)のエタノール溶媒(40mL)に、塩化チオニル(5.61mL)を0℃にて加え、24時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮することで4―フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸エチル(3.5g)を得た。4−フルオロ−2ヒドロキシ安息香酸エチル(3.5g)の塩化メチレン溶媒(30mL)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.0g)及びクロロメチルメチルエーテル(2.3g)を0℃にて加え、室温にて一晩反応させた。反応混合物を
水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して標記化合物(2.8g)を得た。
1−(トルエン−4−スルホニル)エチルイソシアニド
トルエン−4−スルホニルメチルイソシアニド(15g)、ヨウ化メチル(109g)ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド(3.5g)の塩化メチレン(300mL)溶液に氷冷下5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(307mL)を加え同温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し標記化合物(16g)を得た。
2−ヘプテンニトリル
水素化ナトリウム(60%、0.48g)のテトラヒドロフラン(15mL)懸濁液に塩氷で冷却下シアノメチルホスホン酸ジエチル(1.9g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を加えた。同温で5分間撹拌し、ペンタナ−ル(0.86g)を加えた。反応混合物を同温で45分間撹拌し、反応混合物に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し標記化合物(0.56g)を得た。
4−ブチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
水素化ナトリウム(60%、0.096g)のジエチルエーテル(3mL)懸濁液に、1−(トルエン−4−スルホニル)エチルイソシアニド(0.42g)及び2−ヘプテンニトリル(0.22g)のジエチルエーテル(3mL)及びジメチルスルホキシド(3mL)の混合溶液を室温下加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水(15mL)を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製し、標記化合物(0.19g)を得た。
2−シアノ−3−(3−フルオロフェニル)アクリル酸エチル
シアノ酢酸エチル(1.1g)、3−フルオロベンズアルデヒド(1.5g)及びピロリジン(0.043g)のエタノール(10mL)溶液を室温下2時間撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体をエタノール(40mL)で洗浄して、標記化合物(2.1g)を得た。
4−(3−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル
2−シアノ−3−(3−フルオロフェニル)アクリル酸エチル(2.1g)のメタノール(20mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(2.2mL:28%メタノール溶液)を0℃にて加え、同温にて15分間撹拌した。この反応混合物にトルエン−4−スルホニルメチルイソシアニド(2.0g)のジクロロメタン(20mL)溶液を10分間かけて0℃にて滴下し、同温にて30分間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製して、標記化合物(0.60g)を得た。
4−シアノ−1H−ピロール−3−カルボン酸
4−シアノ−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(1.1g)のメタノール(65mL)溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(65mL)を加え、50℃にて5時間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物(0.72g)を得た。
4−シアノ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルアミド
4−シアノ−1H−ピロール−3−カルボン酸(0.034g)、メチルアミン塩酸塩(0.034g)、トリエチルアミン(0.084g)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(0.034g)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(0.058g)を室温下加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物を1mol/L塩酸水溶液に注ぎ、酢酸チルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製して、標記化合物(0.035g)を得た。
3−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1−アセチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(2.7g、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12 (16), 2105-2108に記載の方法により合成した)、ベンジルブロミド(2.5g)及び炭酸カリウム(2.1g)のN, N−ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液を、40℃にて20時間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製して、標記化合物(1.6g)を得た。
3−ベンジルオキシ−1−ベンジルオキシメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
3−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.74g)、ベンジルクロロメチルエーテル(0.56g)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.78g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)懸濁液を、90℃にて20時間撹拌した。反応混合物に氷冷撹拌下、2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製して、標記化合物(0.65g)を得た。
(3−ベンジルオキシ−1−ベンジルオキシメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール
水素化リチウムアルミニウム(0.13g)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に、3−ベンジルオキシ−1−ベンジルオキシメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.65g)を室温にて加え、同温にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、不溶物を除去した。ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標記化合物(0.57g)を得た。
(3−ベンジルオキシ−1−ベンジルオキシメチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボアルデヒド
(3−ベンジルオキシ−1−ベンジルオキシメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール(0.57g)のジクロロメタン(20mL)溶液に、二酸化マンガン(0.77g)を加え、50℃にて20時間撹拌した。不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮して、標記化合物(0.57g)を得た。
3−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
(3−ベンジルオキシ−1−ベンジルオキシメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−カルボアルデヒド(0.57g)のギ酸(5mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.13g)及びギ酸ナトリウム(0.24g)を加え、5時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、標記化合物(0.045g)を得た。
3−アセチル[b]ベンゾチオフェン−4−カルボキシフェニルヒドラゾン
3−アセチル[b]ベンゾチオフェン(1.5g)及び4−ヒドラジノ安息香酸(1.3g)のエタノール(20mL)懸濁液を、30時間加熱還流した。反応混合物に室温にて水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、n−ヘキサン/ジエチルエーテル=1/1にて洗浄し、不溶物をろ取して、標記化合物(1.7g)を得た。
4−(3−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−4−ホルミルピラゾール−1−イル)安息香酸
N, N−ジメチルホルムアミド(20mL)に、氷冷下、オキシ塩化リン(3.0g)を滴下し、同温にて0.5時間撹拌した。反応混合物に3−アセチル[b]ベンゾチオフェン−4−カルボキシフェニルヒドラゾン(1.7g)を加え、室温にて30時間撹拌した。反応混合物に水を加え、0.5時間撹拌後、不溶物をろ取し、減圧下乾燥して、標記化合物(0.3g)を得た。
3−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−2−シアノ−アクリル酸エチル
参考例5と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
4−(2−ベンジルオキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル
参考例6と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
5−ブロモ−2−メトキシメトキシ−安息香酸エチル
参考例1と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
参考例6と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
参考例8と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
参考例6と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
参考例4と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
2−(1−シクロヘキシルエチリデン)−1−ヒドラジンカルボキサミド
シクロヘキシルメチルケトン(1.5g)、セミカルバジド塩酸塩(1.86g)及び水(23mL)の混合物に酢酸ナトリウム(3.75g)を加え、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ取し、水で洗浄し、減圧下50℃にて乾燥して、標記化合物(1.9g)を得た。
3−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド
2−(1−シクロヘキシルエチリデン)−1−ヒドラジンカルボキサミド(1.92g)のN, N−ジメチルホルムアミド(46mL)溶液に、氷冷下、オキシ塩化リン(4.82g)を加え、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)にて精製して、標記化合物(1.2g)を得た。
3−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
3−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(1.2g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.4g)及びテトラヒドロフラン(12mL)の混合物に、ピリジン(2.66g)を加え、一晩還流した。この反応混合物に無水酢酸(2.75g)を加え、12時間還流した。反応混合物に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、30分撹拌したのちに、2mol/L塩酸にてpH1に調整した。得られた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物(1.2g)を得た。
2−ブロモ−5−フルオロイソニコチン酸
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(5.0g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、2.6mol/Lのn−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液(12mL)を−70℃にて滴下し、同温にて2時間撹拌した。過剰量のドライアイスを−70℃にて加え、室温にて12時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎジエチルエーテルで抽出した。得られた水層に1mol/Lの塩酸(2mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮して標記化合物(5.2g)を得た。
2−ブロモ−5−フルオロイソニコチン酸エチル
2−ブロモ−5−フルオロイソニコチン酸(5.2g)のN, N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に炭酸カリウム(9.8g)及びヨードエタン(7.4g)を室温にて加え、同温にて24時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、標記化合物(2.9g)を得た。
5−ベンジルオキシ−2−ブロモイソニコチン酸エチル
ベンジルアルコール(1.5g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に水素化ナトリウム(55%, 0.3g)を氷冷下加え、同温にて5分間撹拌した。反応混合物に2−ブロモ−5−フルオロイソニコチン酸エチル(2.9g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して標記化合物(2.4g)を得た。
4−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル
水素化ナトリウム(60%, 0.12g)のジエチルエーテル(5mL)懸濁液に4−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)−ブタ−2−エンニトリル(0.81g)及びp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(0.49g)のジエチルエーテル(5mL)及びジメチルスルホキシド(5mL)溶液を加えた。室温で5時間撹拌後、反応混合物に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=60/40〜39/61)で精製し標記化合物(0.50g)を得た。
4−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(20mL)にトリメチルシリルジアゾメタン ヘキサン溶液(0.6mol/L, 5mL)を加えた後、−78℃にてブチルリチウム ヘキサン溶液(2.6mol/L, 1.08mL)を5分かけて滴下し、同温にて20分攪拌した。つづいて、2−チオフェン−2−イルメチレンマロノニトリル(0.32g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を20分かけて滴下した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサンにて洗浄し、4−チオフェン−2−イル−5−トリメチルシラニル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(0.496g)を得た。この4−チオフェン−2−イル−5−トリメチルシラニル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルにメタノール(20mL)及び1.0mol/L 水酸化カリウム水溶液(20mL)を加え、2時間還流した。反応混合物に1.0mol/L 塩酸を加え酸性(pH=1)とした後、得られた固体をろ取した。これを水で洗浄後、減圧下50℃で乾燥し、標記化合物(0.154g)を得た。
1−(2−クロロピリジン−4−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
4−フェニル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(0.168g)、よう化銅(I)(0.019g)、N,N−ジメチルグリシン(0.021g)、炭酸セシウム(0.325g)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液に、2−クロロ−4−ヨードピリジン(0.287g)を室温下で加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、180℃で5分間反応させた。放冷後、反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、析出した不溶物をセライトに通し除去した後、有機層を分離し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/へキサン=80/20)にて精製し、標記化合物(0.16g)を得た。
参考例4と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
参考例6と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
参考例64と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
参考例69と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
4−(3−ブチル−4−シアノ−2−メチルピロール−1−イル)安息香酸エチル
4−ブチル−5−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(0.081g)、4−フルオロ安息香酸エチル(0.10g)、炭酸セシウム(0.21g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)懸濁液を、70℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/6)にて精製して、標記化合物(0.032g)を得た。
4−(3−ブチル−4−シアノ−2−メチルピロール−1−イル)安息香酸
4−(3−ブチル−4−シアノ−2−メチルピロール−1−イル)安息香酸エチル(0.03g)及び水酸化リチウム・1水和物(0.041g)のエタノール(2mL)及び水(1mL)の懸濁液を50℃にて2時間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸(5mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、標記化合物(0.027g)を得た。
4−(4−ブロモ−3−シアノピラゾール−1−イル)安息香酸エチル
4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(0.52g)、4−フルオロ安息香酸エチル(0.56g)及び炭酸セシウム(1.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)懸濁液を、100℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をアミノプロピルシリカゲルを通し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサン/ジエチルエーテル=5/1の混合溶媒で洗浄して、標記化合物(0.25g)を得た。
4−[3−シアノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラゾール−1−イル]安息香酸エチル
4−(4−ブロモ−3−シアノピラゾール−1−イル)安息香酸エチル(0.17g)、(3,4−メチレンジオキシフェニル)ボロン酸(0.11g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.12g)及び炭酸ナトリウム(0.17g)を水(0.5mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)混合溶媒に懸濁させ、70℃にて12時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/5)にて精製し、標記化合物(0.05g)を得た。
4−[3−シアノ−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラゾール−1−イル]
安息香酸
実施例2と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
4−(3−ベンジルオキシ−4−シアノピラゾール−1−イル)安息香酸エチル
実施例1と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
4−(3−ベンジルオキシ−4−シアノピラゾール−1−イル)安息香酸
実施例2と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
4−(3−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−4−シアノピラゾール−1−イル)安息香酸
4−(3−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−4−ホルミルピラゾール−1−イル)安息香酸(0.26g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.058g)及びギ酸ナトリウム(0.10g)のギ酸(5mL)溶液を24時間、加熱還流した。反応混合物に室温にて水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をピリジン(5mL)に溶解させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物(0.48g)を滴下し室温にて5時間撹拌した。反応混合物に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、n−ヘキサン/ジエチルエーテル=1/1にて洗浄して、標記化合物(0.13g)を得た。
4−[4−(2−ベンジルオキシフェニル)−3−シアノピロール−1−イル]−2−メトキシメトキシ−安息香酸エチル
4−(2−ベンジルオキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(1.5g)及び4−フルオロ−2−メトキシメトキシ安息香酸エチル(1.4g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に炭酸セシウムを加え、65℃にて15時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、析出した固体をろ取し、水、n−ヘキサンで洗浄し、減圧下50℃にて乾燥して、標記化合物(2.3g)を得た。
4−[3−シアノ−4−(2−ヒドロキシフェニル)ピロール−1−イル]−2−メトキシメトキシ安息香酸エチル
4−[4−(2−ベンジルオキシフェニル)−3−シアノピロール−1−イル]−2−メトキシメトキシ−安息香酸エチル(2.3g)の酢酸エチル(20mL)及びメタノール(20mL)混合溶液に、アルゴン雰囲気下パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下室温にて5時間撹拌した。不溶物をろ取し、ろ液を減圧下濃縮して、標記化合物(1.4g)を得た。
4−[3−シアノ−4−(2−ヒドロキシフェニル)ピロール−1−イル]−2−ヒドロキシ安息香酸エチル
4−[3−シアノ−4−(2−ヒドロキシフェニル)ピロール−1−イル]−2−メトキシメトキシ安息香酸エチル(0.12g)のテトラヒドロフラン(3mL)及びエタノール(5mL)混合溶液に、2mol/L塩酸(2mL)を加え、70℃にて18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、50℃にて減圧下乾燥して、標記化合物(0.054g)を得た。
4−[3−シアノ−4−(2−ヒドロキシフェニル)ピロール−1−イル]−2−ヒドロキシ安息香酸
実施例2と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
4−{3−シアノ−4−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピロール−1−イル}−2−メトキシメトキシ−安息香酸エチル
4−[4−(2−ヒドロキシフェニル)−3−シアノピロール−1−イル]−2−メトキシメトキシ安息香酸エチル(0.12g)及び炭酸カリウム(0.10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、1−ブロモ−3−メトキシ−プロパン(0.092g)を加え、70℃にて18時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、標記化合物(0.12g)を得た。
4−{3−シアノ−4−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピロール−1−イル}−2−ヒドロキシ−安息香酸エチル
実施例11と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物(0.072g)を得た。
4−{3−シアノ−4−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピロール−1−イル}−2−ヒドロキシ−安息香酸
4−{3−シアノ−4−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピロール−1−イル}−2−ヒドロキシ−安息香酸エチル(0.072g)のエタノール(9mL)及びテトラヒドロフラン(3mL)混合溶液に、1mol/L水酸化リチウム水溶液(2.7mL)を加え、室温にて48時間撹拌した。反応混合物を1mol/L塩酸(2.7mL)に注ぎ、水(30mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄後、減圧下50℃にて乾燥して、標記化合物(0.051g)を得た。
4−(3−シアノ−4−メトキシピロール−1−イル)安息香酸エチル
実施例1と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
4−(3−ベンジルオキシ−4−シアノ−ピロール−1−イル)安息香酸エチル
4−(3−シアノ−4−メトキシピロール−1−イル)安息香酸エチル(0.081g)のジクロロメタン(3mL)溶液に、0℃にて三臭化ホウ素(0.33mL、1mol/L−ジクロロメタン溶液)を加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1)にて精製して、4−(3−シアノ−4−ヒドロキシピロール−1−イル)安息香酸エチル(0.052g)を得た。4−(3−シアノ−4−ヒドロキシピロール−1−イル)安息香酸エチル(0.052g)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、ベンジルブロミド(0.038g)及び炭酸セシウム(0.13g)を室温にて加え、80℃にて5時間撹拌した。反応混合物に室温にて水を加えた。析出した固体をろ取し、メタノール(5mL)にて洗浄して、標記化合物(0.016g)を得た。
4−(3−シアノ−4−ベンジルオキシピロール−1−イル)安息香酸
実施例2と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
2−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)イソニコチン酸エチル
4−フェニル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(0.1g)のトルエン(0.70mL)溶液に2−ブロモ−イソニコチン酸エチル(0.19g)、リン酸カリウム(0.31g)、(1R,2R)−(−)−N,N'−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.02g)及びヨウ化銅(0.007g)を室温にて加え、110℃にて24時間撹拌した。不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=10/90−66/34)にて精製して、標記化合物(0.066g)を得た。
2−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)イソニコチン酸
実施例2と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物(0.041g)を得た。
5−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)−2−メトキシメトキシ−安息香酸エチル
4−フェニル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(0.2g)、5−ブロモ−2−メトキシメトキシ−安息香酸エチル(0.36g)、ヨウ化銅(0.023g)、N,N−ジメチルグリシン(0.025g)、炭酸セシウム(0.39g)、及びジメチルスルホキシド(3mL)の混合物を75℃にて12時間撹拌した。室温に冷却後、不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=10/90−66/34)にて精製して、標記化合物(0.27g)を得た。
5−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)−2−ヒドロキシ−安息香酸
実施例2及び実施例11と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物(0.16g)を得た。
3−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)安息香酸エチル
実施例21と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
3−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)安息香酸
実施例15と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
4−(3−アミノ−4−シアノピラゾール−1−イル)安息香酸エチル
実施例1と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
4−(3−アセチルアミノ−4−シアノピラゾール−1−イル)安息香酸エチル
4−(3−アミノ−4−シアノピラゾール−1−イル)安息香酸エチル(0.1g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、アセチルクロリド(0.12g)及びピリジン(0.15g)加え、室温にて12時間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、減圧下、50℃にて乾燥して、標記化合物(0.088g)を得た。
4−(3−アセチルアミノ−4−シアノピラゾール−1−イル)安息香酸
実施例2と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た
1−(5−ホルミルフラン−2−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
実施例1と同様の方法により、4−フルオロ安息香酸エチルのかわりに5−ブロモフラン−2−カルボアルデヒドを用いて、標記化合物を得た。
5−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)フラン−2−カルボン酸
1−(5−ホルミルフラン−2−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(0.14g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、酸化銀(0.15g)及び水酸化ナトリウム(2mol/L、0.4mL)を加え、室温にて6時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣に、水(15mL)及び塩酸(2mol/L、2mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/ジクロロメタン=1/10−1/5)にて精製して、標記化合物(0.040g)を得た。
実施例1と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例10と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例13と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例1と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例10と同様の方法により、4−[4−(2−ベンジルオキシフェニル)−3−シアノピロール−1−イル]−2−メトキシメトキシ−安息香酸エチルのかわりに、実施例54の化合物を用いて、標記化合物を得た。
実施例1と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例13と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例1と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
4−[3−シアノ−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピロール−1−イル]安息香酸エチル
実施例10と同様の方法により、4−[3−シアノ−4−(3−ベンジルオキシメチルフェニル)ピロール−1−イル]安息香酸エチルを用いて、3−シアノ−5−[1−(4−エトキシカルボニルフェニル)−1H−ピロール−3−イル]安息香酸を得た。得られたカルボン酸体(1.0g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体(1.2mol/L テトラヒドロフラン溶液、3.75mL)を0℃にて加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/ジクロロメタン=1/20)にて精製して、標記化合物(0.21g)を得た。
実施例1と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例17と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例1と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例55と同様の方法により、対応する原料を用いて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=10/90−66/34)にて分離して、標記化合物を得た。
実施例26と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例9と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例55と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例9と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例55と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例9と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例55と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例9と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例10と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例13と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例9と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例2と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例29と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例11及び実施例12と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例2と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
実施例1と同様の方法により、対応する原料と、4−フルオロ−2−メトキシメトキシ安息香酸エチルのかわりに6−クロロニコチン酸エチルを用いて、対応するエステル体を得た後に、実施例2と同様の方法により、標記化合物を得た。
4−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)ベンズアミド
4−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)安息香酸(0.14g)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に、室温下、1,1'−カルボニルジイミダゾール(0.16g)を加え30分間撹拌した後に、アンモニア水(28%溶液、0.75mL)を加え2時間撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、析出した白色固体をろ取し、メタノールで洗浄後乾燥して、標記化合物(0.13g)を得た。
5−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例19と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。
4−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)−2−ニトロ−安息香酸エチル
実施例1と同様の方法により、4−フルオロ安息香酸エチルのかわりに4−フルオロー2−ニトロ安息香酸エチルを用いて標記化合物(0.137g)を得た。
2−アミノ−4−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)安息香酸エチル
4−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)−2−ニトロ−安息香酸エチル(0.090g)のメタノール(2.5mL)及び酢酸エチル(2.5mL)の混合溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で10%パラジウム炭素(0.016g)を加え、水素雰囲気下、40℃にて3時間攪拌した.アルゴン雰囲気下とした後、反応混合物をセライトに通し不溶物を除去した後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/へキサン=50/50)にて精製して、標記化合物(0.070g)を得た。
4−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)−2−メタンスルホニルアミノ−安息香酸エチル
2−アミノ−4−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)安息香酸エチル(0.050g)及びトリエチルアミン(0.046g)のジクロロメタン(2mL)溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド(0.043g)を加え、室温にて3日間攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/へキサン=75/25)にて精製して、標記化合物(0.015g)を得た。
2−アセチルアミノ−4−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)安息香酸エチル
実施例380と同様の方法により、メタンスルホニルクロリドのかわりにアセチルクロリドを用いて、標記化合物を得た。
4−フェニル−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボニトリル
2−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)イソニコチンアミド(0.058g)及びアジ化ナトリウム(0.039g)のアセト二トリル(1.0mL)及びテトラヒドロフラン(0.5mL)混合溶液に、四塩化ケイ素(0.068g)を室温にて加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた固体をろ取した。この固体を水で洗浄後、減圧下50℃で乾燥して、標記化合物(0.051g)を得た。
5−ベンジルオキシ−2−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)イソニコチン酸エチル
3−シアノ−4−フェニルピロール(0.20g)のジメチルスルホキシド(2mL)溶液に、5−ベンジルオキシ−2−ブロモイソニコチン酸エチル(0.30g)、炭酸セシウム(0.30g)、ヨウ化銅(0.010g)及びN,N−ジメチルグリシン(0.020g)を室温にて加え、110℃にて8時間撹拌した。反応混合物をセライトに通し不溶物を除去した。ろ液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=10/90〜60/40)で精製して標記化合物(0.20g)を得た。
2−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)−5−ヒドロキシイソニコチン酸エチル
5−ベンジルオキシ−2−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)イソニコチン酸エチル(0.10g)のメタノール(2mL)及び酢酸エチル(2mL)混合溶液にパラジウム炭素(0.020g)を加え、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応混合物をセライトに通し不溶物を除去し、ろ液を濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して標記化合物(0.040g)を得た。
2−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)−5−ヒドロキシイソニコチン酸
2−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)−5−ヒドロキシイソニコチン酸エチル(0.050g)のテトラヒドロフラン(3.6mL)、エタノール(1.2mL)混合溶液に1mol/L水酸化リチウム水溶液(1.2mL)を室温にて加え、同温にて5時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1mol/L塩酸(1.2mL)を加え、析出した固体をろ取し、水及びn−ヘキサンで洗浄後、減圧下50℃で乾燥して標記化合物(0.030g)を得た。
4−(3−シアノ−4−ヒドロキシメチルピロール−1−イル)安息香酸エチル
4−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(0.3g)、4−フルオロ安息香酸エチル(0.35g)及び炭酸セシウム(0.81g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)懸濁液を70℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜30/70)で精製し標記化合物(0.031g)を得た。
4−(3−シアノ―4−エトキシメチルピロール―1−イル)安息香酸
4−(3−シアノ−4−ヒドロキシメチルピロール−1−イル)安息香酸エチル(0.022g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に氷冷下、トリエチルアミン(0.0082g)及びメタンスルホン酸クロリド(0.0093g)を加えた。反応混合物を室温に昇温し30分間撹拌した。反応混合物の不溶物をろ去し、ろ液をエタノール(1.125g)及び水素化ナトリウム(60%, 0.13g)の混合物に加え5時間撹拌した。反応混合物に水を加え室温で1時間撹拌した。反応混合物に2mol/L塩酸(3mL)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=88/12〜81/19)で精製し標記化合物(0.010g)を得た。
4−(3−シアノ−4−フェニルピロール−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、1−(2−クロロピリジン−4−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(0.070g)、酢酸パラジウム(II)(0.006g)及びトリエチルアミン(0.056g)のメタノール(1mL)及びジメチルスルホキシド(1mL)溶液に、室温にて1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.025g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、75℃にて一昼夜攪拌した。放冷後、反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、析出した不溶物をセライトに通し除去した後、有機層を分離し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/へキサン=67/33)にて精製し、標記化合物(0.053g)を得た。
実施例1と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例11と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例1と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例9と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例55と同様の方法により、対応する原料を用いて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=25/75)にて分離して、標記化合物を得た。
実施例9と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例21と同様の方法により、4−ヨード−2−メトキシメトキシ−安息香酸メチル及び対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例9と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例9と同様の方法により、4−フルオロ−2−メトキシメトキシ安息香酸エチルの代わりに、2,4−ジフルオロ−6−メトキシメトキシ−安息香酸エチルを用い、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例378と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例379と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例21と同様の方法により、2−ブロモイソニコチン酸エチル及び対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例384と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例13同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例383と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例19と同様の方法により、2−ブロモ−5−フルオロイソニコチン酸エチル及び対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例2と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例2と同様の方法により、カルボン酸体を得た後に、2mol/L塩酸(0.165ml)を加え、50℃で一晩攪拌した。析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標記化合物(0.080g)を得た。
実施例468と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例2と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例379と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例2と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例55と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例2と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例385と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例2と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例376と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例55と同様の方法により、実施例528の化合物を用いて、標記化合物を得た。
実施例529と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例376と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例376と同様の方法により、実施例461の化合物を用いて対応するアミド体を得た後に、実施例11と同様の方法により、標記化合物を得た。
実施例549と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。
実施例376と同様の方法により、実施例488の化合物を用いて対応するアミド体を得た後に、実施例379と同様の方法により、標記化合物を得た。
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
(1)試験化合物の調製
試験化合物をDMSO(和光純薬社製)にて40mMの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。
キサンチンオキシダーゼ(ウシミルク由来、シグマ社製)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で0.02units/mLに調製し、96穴プレートに50μL/穴ずつ加えた。更にPBSを用いて希釈した試験化合物を50μL/穴ずつ加えた。PBSを用いて調製した200μMのキサンチン(和光純薬社製)を100μL/穴で加え、室温で10分間反応させた。290nmの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス384(モレキュラーデバイス社製)を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を0%とし、試験化合物を加えていない対照を100%として、50%抑制する試験化合物の濃度(IC50)を算出した(表91〜92)。表中、Ex.Noは実施例番号を示す。
刷子縁膜小胞(BBMV)を用いた尿酸輸送阻害活性
試験化合物の尿酸輸送阻害活性は、文献記載の方法(Am. J. Physiol. 266(Renal Fluid Electrolyte Physiol.35): F797-F805, 1994)を一部改変して実施した。
(1)ヒト腎臓皮質由来BBMVの調製
ヒト腎臓皮質由来BBMVはケー・エー・シー(KAC)社から購入した。ヒト腎臓より皮質部分を解剖し、細かく切断した。5倍容量の氷冷等張緩衝液(300mMマンニトー
ル、5mMエチレングリコール−ビス−(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−テトラ酢酸(EGTA)、12mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)・塩酸、pH7.4)中にてホモジナイズした。1M塩化マグネシウムを最終濃度12mMになるように加え混合した後、氷中にて15分間放置した。このホモジナイズされた溶液を2,500Xg、15分間、4℃で遠心し、更に上清を30,000Xg、30分間、4℃で遠心した。沈殿物は氷冷しておいた緩衝液1(150mMマンニトール、2.5mMEGTA、6mMトリス・塩酸、pH7.4)に再懸濁した。1M塩化マグネシウムを最終濃度12mMになるように加え混合した後、氷中にて15分間放置した。再び、2,500Xg、15分間、4℃で遠心し、更に上清を30,000Xg、30分間、4℃で遠心した。沈殿物は氷冷しておいた緩衝液2(100mMマンニトール、100mMグルコン酸カリウム、20mM2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸(ヘペス)―トリス、pH7.4)に再懸濁した。30,000Xg、30分間、4℃で遠心後、沈殿物は緩衝液2に再懸濁し、蛋白質濃度を測定した。
試験化合物をDMSO(和光純薬社製)にて40mMの濃度になるように溶解した後、Cl−勾配緩衝液(100mMマンニトール、100mMグルコン酸カリウム、20mMヘペス―トリス、pH7.4)を用いて希釈して、目的の2倍の濃度になるように調製した。試験化合物を含まないCl−勾配緩衝液を対照として用いた。更に14Cで標識された尿酸(Moravek社製)とプロベネシド(和光純薬社製)を含むCl−勾配緩衝液を試験化合物及び対照に等量加えて、最終的に40μMの尿酸,5μMのプロベネシドを含むアッセイ緩衝液を作製した。Cl−勾配非依存的な14Cで標識された尿酸の取り込みを測定する為に、Cl−勾配緩衝液の代わりにCl−平衡緩衝液(100mMマンニトール、60mMグルコン酸カリウム、40mM塩化カリウム、20mMヘペス―トリス、pH 7.4)を用いてアッセイ緩衝液を作製した。
BBMVは氷上にて融解させた。調製した200μLのBBMV(蛋白質濃度:16mg/mL)に対し、8mLの小胞内緩衝液(100mMマンニトール、60mMグルコン酸カリウム、40mM塩化カリウム、20mMヘペス―トリス、pH7.4)を加え、25ゲージ針を用いて懸濁させ、室温にて60分間、平衡にさせた。30,000Xg、30分間、4℃で遠心を行い、1.2mLの小胞内緩衝液に再懸濁させた。測定を開始するまで、氷中にて保存した。BBMVへの尿酸取り込みは迅速ろ過法を用いて測定した。必要量のBBMV(20μL/1反応)を室温にて20分間温めた。100μLのアッセイ緩衝液を混合させて、尿酸取り込みを開始させた。室温にて20秒後、氷令した3mLの停止液(300mMマンニトール、60mM硫酸ナトリウム、100μMプロベネシド(和光純薬社製)、5mMトリス―硫酸、pH 7.4)を加えて、直ちにニトロセルロースフィルター(0.65μm孔径、ザルトリウス社製)で吸引ろ過した。更にフィルターは3mLの停止液で2回洗浄した後、10mLのフィルターカウント(パーキンエルマー社製)中にて溶解させ、液体シンチレーションカウンター(パーキンエルマー社製)にて放射活性を測定した。BBMVの非存在下において、フィルターに吸着した放射活性を補正値として用いた。なお、試験化合物の100μMにおける阻害率は以下の式により算出した(表93)。表中、Ex.Noは実施例番号、Conc.は試験化合物の濃度(μM)、inhibition%は阻害率(%)をそれぞれ示す。
阻害率(%)=[1−(B−C)/(A−C)]X 100
A:対照の放射活性
B:試験化合物を加えた場合の放射活性
C:Cl−平衡緩衝液の放射活性
ヒトURAT1発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性
(1)ヒトURAT1一過的発現細胞の調製
ヒトURAT1完全長cDNA(NCBI Accession No.NM_144585)を発現ベクターpcDNA3.1(インビトロジェン社製)にサブクローニングを行った。ヒトURAT1発現ベクターをCOS7細胞(RIKEN CELL BANK RCB0539)にリポフェクトアミン2000(インビトロジェン社製)を用いて導入した。COS7細胞はコラーゲンコート24ウエルプレート(旭テクノグラス社製)に2x105個/穴にて、10%ウシ胎児血清(三光純薬社製)含有D−MEM培地(インビトロジェン社製)を用いて、2時間、37℃、5%CO2条件下にて培養を行った。1穴あたり2μLのリポフェクトアミン2000を50μLのOPTI−MEM(インビトロジェン社製)で希釈し、室温で7分間静置した(以下Lipo2000−OPTIとする)。1穴あたり0.8μgヒトURAT1発現ベクターを50μLのOPTI−MEM(インビトロジェン社製)で希釈し、Lipo2000−OPTIに加えて穏やかに混和し、室温にて25分間放置した後、1穴あたり100μLずつCOS7細胞に添加した。更にCOS7細胞は、37℃、5%CO2条件下において2日間培養し、取り込み阻害活性の測定に供した。
試験化合物をDMSO(和光純薬社製)にて10mMの濃度になるように溶解した後、前処置用緩衝液(125mMグルコン酸ナトリウム、4.8mMグルコン酸カリウム、1.2mMリン酸2水素カリウム、1.2mM硫酸マグネシウム、1.3mMグルコン酸カルシウム、5.6mMグルコース、25mMヘペス、pH7.4)を用いて希釈して目的の2倍の濃度になるように調製した。試験化合物を含まない前処置用緩衝液を対照として用いた。更に14Cで標識された尿酸(Moravek社製)を含む前処置用緩衝液を試験化合物及び対照に等量加えて、最終的に20μMの尿酸を含むアッセイ緩衝液を作製した。
全ての試験は37℃のホットプレート上において実施した。前処置用緩衝液およびアッセイ緩衝液は37℃にて加温した後に用いた。プレートから培地を除去し、700μLの前処置用緩衝液を加えて、10分間プレインキュベーションした。同一操作を繰り返した後、前処置用緩衝液を取り除き、アッセイ緩衝液を400μL/穴で添加し、5分間取り込み反応を行った。反応終了後、直ちにアッセイ緩衝液を除去し、氷令した前処置用緩衝液を1.2mL/穴ずつ加えて、細胞を2回洗浄した。0.2N水酸化ナトリウムを300μL/穴で添加して、細胞を溶解した。細胞溶解液はピコプレート(パーキンエルマー社製)に移し、マイクロシンチ40(パーキンエルマー社製)を600μL/穴で添加し、混合した後、液体シンチレーションカウンター(パーキンエルマー社製)にて放射活性を測定した。またURAT1発現ベクターを導入していないCOS7細胞も対照と同様の条件下において、放射活性を測定した。なお、試験化合物の100μMにおける阻害率は以下の式により算出した(表94)。表中、Ex.Noは実施例番号、Conc.は試験化合物の濃度(μM)、inhibition%は阻害率(%)をそれぞれ示す。
阻害率(%)=[1−(B−C)/(A−C)]X 100
A:対照の放射活性
B:試験化合物を加えた場合の放射活性
C:URAT1発現ベクターを導入していないCOS7細胞の放射活性
血清尿酸低下作用
(1)測定方法
0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁した試験化合物1mg/kgを一晩絶食させた雄性CD(SD)IGSラット(5週齢、日本チャールズリバー)に強制経口投与した。投与2時間後、エーテル麻酔下において腹部大動脈より採血を行い、常法に従い血清を分離した。血清尿酸値は尿酸測定キット(尿酸C−テストワコー:和光純薬)を用いて測定し、尿酸低下率を以下の式により算出した。
尿酸低下率(%)=(対照動物の血清尿酸値−試験化合物投与動物の血清尿酸値)X100/対照動物の血清尿酸値
(2)結果
実施例301及び314の化合物は、経口投与2時間後、50%以上の尿酸低下作用を示した。以上の結果、本発明の化合物は、優れた血清尿酸低下作用を有することが確認された。
Claims (27)
- 一般式(I)
Tは、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はハロゲン原子;
環Jは、アリール環又はヘテロアリール環;
Qは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ(ジ)低級アルキルカルバモイル、スルホ、スルファモイル又は5−テトラゾリル;
X1及びX2は、独立して、CR2又はN(但し、X1及びX2が同時にNであることはなく、R2が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。);
R2は、水素原子又は置換可低級アルキル;
Yは、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、置換可低級アルキル、置換可低級アルコキシ、ニトロ、低級アルキルカルボニルアミノ又は低級アルキルスルホニルアミノ(但し、Yは環J上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。);
R1は、シアノ、パーフルオロ低級アルキル、−AA、−A−D−L−M、−A−D−E−G−L−M 又は−N(−D−L−M)2、(但し、2つの(−D−L−M)は異なっていてもよい。)
{式中、AAは、水素原子、チオール、−CHO、カルボキシ、−CONHR3、アミノ、−N(R3)CHO、−N=CR3NHR4、−COCOOH、−COCONHR3、−SO2NHR3、−N(R3)CONHR4又は−N(R3)SO2NHR4;
Aは、単結合、−O−、−S−、−CO−、−COO−、−CON(R3)−、−SO2−、−NH−、−N(R3)CO−、−N(R3)COO−、−N(R3)SO2−、−N=CR3N(R4)−、−COCOO−、−COCON(R3)−、−SO2N(R3)−、−N(R3)CON(R4)−又は−N(R3)SO2N(R4)−(R3及びR4は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。);
Dは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン又は置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン(但し、Dは、更に−L−M又は−E−G−L−Mで置換されていてもよい);
Eは、単結合、−O−、−S−、−CO−、−COO−、−CON(R5)−、−SO2−、−N(R5)−、−N(R5)CO−、−N(R5)COO−、−N(R5)SO2−、−OCON(R5)−、−OCOO−、−COCOO−、−COCON(R5)−、−SO2N(R5)−、−N(R5)CON(R6)−又は−N(R5)SO2N(R6)−(R5及びR6は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。);
Gは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン又は置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン;
Lは、単結合、−O−、−S−、−CO−、−COO−、−CON(R8)−、−SO2−、−N(R8)−、−N(R8)CO−、−N(R8)COO−、−N(R8)SO2−、−OCO−、−OCON(R8)−、−OCOO−、−COCOO−、−COCON(R8)−、−SO2N(R8)−、−N(R8)CON(R9)−又は−N(R8)SO2N(R9)−(R8及びR9は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。);及び
Mは、水素原子、置換可低級アルキル、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可シクロアルキル低級アルキル、置換可ヘテロシクロアルキル低級アルキル、置換可アリール低級アルキル、置換可ヘテロアリール低級アルキル、置換可シクロアルキル、置換可ヘテロシクロアルキル、置換可アリール又は置換可ヘテロアリールである(但し、Mが水素原子のときは、Lは、単結合、−O−、−S−、−CO−、−COO−、−CON(R8)−、−N(R8)−、−N(R8)CO−、−OCO−、−OCON(R8)−、−COCOO−、−COCON(R8)−、−SO2N(R8)−、−N(R8)CON(R9)−又は−N(R8)SO2N(R9)−である)}(但し、隣接する原子にそれぞれ結合するR1及びR2がある場合は、互いに結合して環を形成してもよい。);をそれぞれ示す。〕で表される5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。 - Yが、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、置換可低級アルキル又は置換可低級アルコキシ(但し、Yは環J上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。)である、請求項1記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Tが、ニトロ、シアノ又はトリフルオロメチル;
Qが、カルボキシ、カルバモイル又は5−テトラゾリル;
Yが、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、置換可低級アルキル、又はフッ素原子、ヒドロキシ及びアミノから選択される同種又は異種の置換基を1〜3個有していてもよい低級アルコキシ(但し、Yは環J上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。);
R1が、パーフルオロ低級アルキル、−AA、−A−D−L−M、−A−D−E−G−L−M 又は−N(−D−L−M)2(但し、2つの(−D−L−M)は異なっていてもよい。)
{式中、AAは、チオール、−CHO、−CONHR3、アミノ、−N(R3)CHO、−N=C(R3)NHR4、−COCOOH、−COCONHR3、−SO2NHR3、−N(R3)CONHR4又は−N(R3)SO2NHR4;
Aは、単結合、−O−、−S−、−CO−、−CON(R3)−、−SO2−、−NH−、−N(R3)CO−、−N(R3)COO−、−N(R3)SO2−、−N=CR3N(R4)−、−COCOO−、−COCON(R3)−、−SO2N(R3)−、−N(R3)CON(R4)−又は−N(R3)SO2N(R4)−(R3及びR4は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。);
Dは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン又は置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン(但し、Dは、更に−L−M又は−E−G−L−Mで置換されていてもよい);
Eは、単結合、−O−、−S−、−CO−、−COO−、−CON(R5)−、−SO2−、−N(R5)−、−N(R5)CO−、−N(R5)COO−、−N(R5)SO2−、−OCON(R5)−、−OCOO−、−COCOO−、−COCON(R5)−、−SO2N(R5)−、−N(R5)CON(R6)−又は−N(R5)SO2N(R6)−(R5及びR6は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。);
Gは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン又は置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン;
Lは、単結合、−O−、−S−、−CO−、−COO−、−CON(R8)−、−SO2−、−N(R8)−、−N(R8)CO−、−N(R8)COO−、−N(R8)SO2−、−OCO−、−OCON(R8)−、−OCOO−、−COCOO−、−COCON(R8)−、−SO2N(R8)−、−N(R8)CON(R9)−又は−N(R8)SO2N(R9)−(R8及びR9は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。);及び
Mは、水素原子、置換可低級アルキル、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可シクロアルキル低級アルキル、置換可ヘテロシクロアルキル低級アルキル、置換可アリール低級アルキル、置換可ヘテロアリール低級アルキル、置換可シクロアルキル、置換可ヘテロシクロアルキル、置換可アリール又は置換可ヘテロアリールである(但し、Mが水素原子であるときは、Lは、単結合、−O−、−S−、−CO−、−COO−、−CON(R8)−、−N(R8)−、−N(R8)CO−、−OCO−、−OCON(R8)−、−COCOO−、−COCON(R8)−、−SO2N(R8)−、N(R8)CON(R9)−又は−N(R8)SO2N(R9)−である}(但し、隣接する原子にそれぞれ結合するR1及びR2がある場合は、互いに結合して環を形成してもよい。);をそれぞれ示す。〕である、請求項2記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。 - X1がN;及びX2がCR11(R11は水素原子又は置換可低級アルキルである。)である、請求項2又は3記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- X1がCH;及びX2がNである、請求項2又は3記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- X1及びX2が、独立して、CR11(2つのR11はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子又は置換可低級アルキルである。)である、請求項2又は3記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- X1及びX2が、いずれもCHである、請求項6記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Tがシアノである、請求項1〜7の何れかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Qがカルボキシである、請求項1〜8の何れかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(II)で表される基が、Z1、Z2及びZ3が独立してCR13(R13は水素原子又はハロゲン原子);及びY1が水素原子、ヒドロキシ又はアミノである一般式(IIa)で表される基である、請求項10記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(II)で表される基が、Z1、Z2及びZ3が独立してCR13(R13は水素原子又はハロゲン原子);及びY1が水素原子、ヒドロキシ又はアミノである一般式(IIb)で表される基である、請求項10記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(II)で表される基が、Z1及びZ2の一方がNであり、他方がCH;Z3がCH;及びY1が水素原子、ヒドロキシ又はアミノである一般式(IIa)で表される基である、請求項10記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(II)で表される基が、Z1及びZ3が独立してCR13(R13は水素原子又はハロゲン原子);Z2がN;及びY1が水素原子、ヒドロキシ又はアミノである一般式(IIb)で表される基である、請求項10記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Jが、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される異種又は同種のヘテロ原子を1〜3個環内に有する5員環ヘテロアリール環である、請求項9記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 一般式
〔式中、
Z4、Z5及びZ7は独立して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子(但し、Z4及びZ5が同時に酸素原子と硫黄原子から選択される原子であることはない。)又はCR14{R14は水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、置換可低級アルキル又は置換可低級アルコキシ(但し、R14が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでも
よい。);である。};Z6は炭素原子;Z4、Z5、Z6及びZ7は、カルボキシ基が結合した炭素原子とともに5員環ヘテロアリール環を形成する)〕で表される基である、請求項15記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。 - R1が−A1−D−L−M又は−A1−D−E−G−L−M(式中、A1は単結合;D、E、G、L及びMは請求項1と同義である。)である、請求項1〜16の何れかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- R1が−A2−D−L−M又は−A2−D−E−G−L−M(式中、A2は−O−;D、E、G、L及びMは請求項1と同義である)である、請求項1〜16の何れかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- R1が−A3−D−L−M又は−A3−D−E−G−L−M(式中、A3は、−CO−又は−CON(R3)−;D、E、G、L、M及びR3は請求項1と同義である)である、請求項1〜16の何れかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- R1が−A4−D−L−M、−A4−D−E−G−L−M 又は−N(−D−L−M)2(但し、2つの(−D−L−M)は異なっていてもよい。)(式中、A4は−N(R3)CO−、−N(R3)SO2−又は−N=CR3N(R4)−;D、E、G、L、M、R3及びR4は請求項1と同義である)である、請求項1〜16の何れかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1〜20のいずれかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、キサンチンオキシダーゼ阻害薬。
- 請求項1〜20のいずれかに記載の5員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項22記載の医薬組成物。
- 高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項23記載の医薬組成物。
- 血清尿酸値低下薬である、請求項22記載の医薬組成物。
- 尿酸生成抑制薬である、請求項22記載の医薬組成物。
- 有効成分として、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド及び尿アルカリ化薬の群から選ばれる少なくとも1種の薬剤を更に組み合せてなる、請求項22〜26のいずれかに記載の医薬組成物。
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