JP5222561B2 - 含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は含窒素芳香族複素環化合物及びそれを含有する医薬組成物に関し、詳しくは、キサンチンオキシダーゼ阻害作用、尿酸排泄促進作用のうちいずれか一方又はその両方を有する含窒素芳香族複素環化合物及びそれを含有する医薬組成物に関する。

高尿酸血症の主な原因は、尿酸産生の亢進と、尿酸排泄の低下である。前者の主な原因はキサンチンオキシダーゼ（以下、「Ｘ．Ｏ．」とも称する）による尿酸の過剰産生である。また、後者は、尿細管における尿酸再吸収作用の亢進であり、主要メカニズムとしては、ヒト尿酸トランスポーター（以下、「ＵＲＡＴ１」とも称する）の亢進作用である。尿酸は水に溶けにくいため、高尿酸血症となり、血中の尿酸が過剰となると、関節などに尿酸の結晶が析出し急性関節炎発作（痛風）や慢性の骨・関節に変化をきたす。更に、尿路結石や腎障害（痛風腎）の合併症が問題となる。

現在、痛風、高尿酸血症の治療薬として、Ｘ．Ｏ．阻害剤であるアロプリノールがよく用いられている。その他、特許文献１〜４には、Ｘ．Ｏ．阻害作用を有する高尿酸血症治療剤が開示されている。尿酸再吸収の抑制（尿酸排泄促進）作用を有するベンズブロマロンも治療薬として用いられている。この他の薬剤としてプロベネシド等が挙げられるが、薬効が弱く頻用されるには至っていない。また、特許文献５に開示されているビアリール化合物又はジアリールエーテル化合物は尿酸排泄促進作用を持つ薬剤として報告されている。
特許第３３９９５５９号明細書 特許第３２２０９８７号明細書 特開２００２−１０５０６７号公報 国際公開第０３／０６４４１０号パンフレット 特開２０００−００１４３１号公報

しかし、Ｘ．Ｏ．阻害剤であるアロプリノールは、代謝産物のオキシプリノールが体内蓄積性を有し、更には発疹、腎機能低下、肝炎等の副作用が報告されており、処方しやすい薬剤とはいえなかった。また、尿酸再吸収の抑制（尿酸排泄促進）作用を有するベンズブロマロンも、劇症肝炎等の重篤な副作用が報告されており、また、結石の原因ともなり、適切な使用の制限が義務付けられており、処方しやすい薬剤とはいえなかった。特許文献１〜４記載のＸ．Ｏ．阻害作用を有する高尿酸血症治療剤は、臨床上の有用性は未知数である。特許文献５記載のビアリール化合物又はジアリールエーテル化合物は、個々の薬理作用は先行品と比較して弱いものである。当該分野の治療薬の多くは上市されて数十年経つものが多く、現在、医療現場において、治療の選択肢を広げる意味から新しい治療薬が望まれている。

そこで本発明の目的は、Ｘ．Ｏ．阻害作用、尿酸排泄促進作用のうちいずれか一方、あるいは両方を有する新規化合物、及びそれを有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定の構造を有する含窒素複素環化合物が、Ｘ．Ｏ．阻害作用、尿酸排泄促進作用のうちいずれか一方、あるいは両方を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（１−Ａ）、

（式中、Ｘ^1a及びＸ^2aは、それぞれ独立に−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、
Ｒ^1aは、アリール基が置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアリール基；又は水素原子であり、
Ｒ^2aは、ハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、モルホリノ基及びピペリジノ基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアリール基（複数の置換基により環を形成してもよい）；アルキル基もしくはアルコキシ基が置換されていてもよい下記式、

で表わされる複素環；シアノ基；アルコキシ基；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a（Ｒ^5aは、アリール基が置換されていてもよいアルキル基又はアリール基である）；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^6aＲ^7a（Ｒ^6a及びＲ^7aは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基又はアリール基であり、Ｒ^6a及びＲ^7aは、隣接する窒素原子とともにモルホリノ基又はピペリジノ基を形成してもよい）；又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^8a（Ｒ^8aは、水素原子又はアルキル基である）であり、
Ｒ^3aは、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基であり、
Ｒ^4aは、５−テトラゾリル基又はカルボキシル基である）で表わされることを特徴とするもの、又はその医薬上許容される塩である。

また、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（１−Ｂ）、

（式中、Ｘ^1b及びＸ^2bは、それぞれ独立に−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、
Ｒ^1bは、アリール基が置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアリール基又は水素原子であり、
Ｒ^2bは、ハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、モルホリノ基及びピペリジノ基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアリール基（複数の置換基により環を形成してもよい）；アルキル基もしくはアルコキシ基が置換されていてもよい下記式、

で表わされる複素環；シアノ基；アルコキシ基；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5b（Ｒ^5bは、アリール基が置換されていてもよいアルキル基又はアリール基である）；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^6bＲ^7b（Ｒ^6b及びＲ^7bは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基又はアリール基であり、Ｒ^6b及びＲ^7bは、隣接する窒素原子とともにモルホリノ基又はピペリジノ基を形成してもよい）；又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^8b（Ｒ^8bは、水素原子又はアルキル基である）であり、
Ｒ^3bは、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基であり、
Ｒ^4bは、５−テトラゾリル基又はカルボキシル基である）で表わされることを特徴とするもの、又はその医薬上許容される塩である。

更に、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（１−Ｃ）、

（式中、Ｚ^1cは下記一般式、

（式中、Ｒ^2cは、ハロゲン原子が置換されていてもよいフェノキシ基、アリール基及び水酸基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子もしくはアリール基が置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基、−ＮＲ^6cＲ^7c（Ｒ^6c及びＲ^7cは、それぞれ独立に水素原子、−ＳＯ₂ＣＨ₃又はアルキル基であり、Ｒ^6c及びＲ^7cは、隣接する窒素原子とともにピペリジノ基又はモルホリノ基を形成してもよい）、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアリール基；ハロアルキル基が置換されていてもよいアリール基、アルコキシ基及びアルキル基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよい下記式、

で表わされる複素環；−ＮＲ^8cＲ^9c（Ｒ^8c及びＲ^9cは、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基であり、Ｒ^8c及びＲ^9cは、隣接する窒素原子とともにピペリジノ基又はモルホリノ基を形成してもよい）；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^10cＲ^11c（Ｒ^10c及びＲ^11cは、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基であり、Ｒ^10c及びＲ^11cは、隣接する窒素原子とともにピペリジノ基又はモルホリノ基を形成してもよい）；又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^12c（Ｒ^12cは、アルキル基である）である）で表わされる複素環であり、
Ｘ^1c及びＸ^2cは、それぞれ独立に−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、
Ｒ^4cは、５−テトラゾリル又はカルボキシル基であり、
Ｒ^5cは、水素原子又はハロゲン原子である）で表わされることを特徴とするもの、又はその医薬上許容される塩である。

更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（１−Ｄ）、

（式中、Ｘ^1dは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、Ｒ^1dはアリール基であり、Ｒ^4dは、５−テトラゾリル基又はカルボキシル基である）で表わされることを特徴とするもの、又はその医薬上許容される塩である。

更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（１−Ｅ）、

（式中、Ｚ^1eは、下記一般式、

（式中、Ｒ^3eは、水素原子又はアルキル基であり、Ｒ^4eは５−テトラゾリル基又はカルボキシル基である）で表わされる芳香環であり、
Ｒ^1eは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアリール基又は下記式、

で表わされる複素環であり、
Ｒ^2eは、水素原子又はアルキル基である）で表わされることを特徴とするもの、又はその医薬上許容される塩である。

更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（１−Ｆ）、

（式中、Ｚ^1fは下記一般式、

（式中、Ｒ^2f及びＲ^3fは、一方がハロゲン原子が置換したアルキル基、シアノ基及びハロゲン原子からなる群から選択される置換基であり、もう一方がフェニル基である）で表わされる複素環であり、Ｒ^1fはアルキル基である）で表わされることを特徴とするもの、又はその医薬上許容される塩である。

更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（１−Ｇ）、

（式中、Ｚ^1gは下記一般式、

（式中、Ｒ^1g及びＲ^2gは、一方がアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基及びハロアルキル基から選択される置換基が置換されていてもよいアリール基（複数の置換基により環を形成していてもよい）；アルキル基もしくはハロゲン原子が置換されていてもよい下記式、

で表わされる複素環；及びアルコキシ基からなる群から選択される置換基であり、もう一方がハロゲン原子が置換したアルキル基、シアノ基及びハロゲン原子からなる群から選択される置換基である）で表わされる複素環であり、Ｒ^3g及びＲ^4gは、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基である）で表わされることを特徴とするもの、又はその医薬上許容される塩である。

更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（１−Ｈ）、

（式中、Ｙ^1h及びＹ^2hは、それぞれ独立に−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ^6h）＝（Ｒ^6hは、ハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシ基である）であり、
Ｒ^1hはシアノ基又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、
Ｒ^2h、Ｒ^3h及びＲ^4hは、それぞれ独立にハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシ基であり、また、Ｒ^2h、Ｒ^3h、Ｒ^4h及びＲ^6hはそれぞれ隣接する置換基と環を形成してもよく、
Ｒ^5hは、５−テトラゾリル又はカルボキシル基である）で表わされることを特徴とするもの、又はその医薬上許容される塩である。

更にまた、本発明の他の医薬組成物は、上記本発明の含窒素芳香族複素環化合物（１−Ａ）、（１−Ｂ）、（１−Ｃ）、（１−Ｄ）、（１−Ｅ）、（１−Ｆ）、（１−Ｇ）もしくは（１−Ｈ）、又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有してなることを特徴とするものである。

なお、本明細書において使用する各置換基等の定義は次の通りである。「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等である。「アルキル基」は、直鎖でも分枝してもよく、環状であってもよい。炭素数は特に制限されるものではないが、好ましくは１〜１２である。「アルコキシ基」のアルキル基部分は、上記アルキル基と同様に、直鎖でも分枝してもよく、環状であってもよく、炭素数は特に制限されるものではないが、好ましくは１〜１２である。

本発明の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩は、Ｘ．Ｏ．阻害作用、尿酸排泄促進作用のうちいずれか一方、あるいは両方を有している化合物である。それらの化合物を有効成分として含有する本発明の医薬組成物は、痛風、高尿酸血症の治療薬として、また、虚血灌流障害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化又は神経疾患等の種々の疾患の治療薬として、応用が期待できる。

本発明の含窒素複素環化合物は、下記一般式（１−Ａ）、

で表されることを特徴するものである。式中、Ｘ^1a及びＸ^2aは、それぞれ独立に−ＣＨ＝又は−Ｎ＝である。Ｘ^1a及びＸ^2aが−ＣＨ＝であるものが好ましい。

Ｒ^1aは、アリール基が置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアリール基；又は水素原子である。Ｒ^1aが、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいフェニル基又は炭素数１〜５のアルキル基であるものが好ましい。

Ｒ^2aは、ハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、モルホリノ基及びピペリジノ基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアリール基（複数の置換基により環を形成してもよい。）；アルキル基もしくはアルコキシ基が置換されていてもよい下記式、

で表わされる複素環；シアノ基；アルコキシ基；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a（Ｒ^5aは、アリール基が置換されていてもよいアルキル基又はアリール基である。）；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^6aＲ^7a（Ｒ^6a及びＲ^7aは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基又はアリール基であり、Ｒ^6a及びＲ^7aは、隣接する窒素原子とともにモルホリノ基又はピペリジノ基を形成してもよい。）；又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^8a（Ｒ^8aは、水素原子又はアルキル基である。）である。

Ｒ^2aが、ハロゲン原子が置換されているアルキル基；モルホリノ基又はピペリジノ基が置換されているアリール基；下記式、

で表わされる複素環；シアノ基；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a（Ｒ^5aは上記のものと同じである）；又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^6aＲ^7a（Ｒ^6a及びＲ^7aは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基又はアリール基である）であるものが好ましく、Ｒ^2aがシアノ基であるものがより好ましい。

Ｒ^3aは、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基であり、Ｒ^3aが臭素原子であるものが好適である。

Ｒ^4aは、５−テトラゾリル基又はカルボキシル基であり、Ｒ^4aが５−テトラゾリル基であるものが好ましい。

また、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（１−Ｂ）、

で表されることを特徴するものである。式中、Ｘ^1b及びＸ^2bは、それぞれ独立に−ＣＨ＝又は−Ｎ＝である。Ｘ^1b及びＸ^2bが−ＣＨ＝であるものが好ましい。

Ｒ^1bは、アリール基が置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアリール基又は水素原子である。Ｒ^1bがメチル基であるものが好ましい。

Ｒ^2bは、ハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、モルホリノ基及びピペリジノ基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアリール基（複数の置換基により環を形成してもよい。）；アルキル基もしくはアルコキシ基が置換されていてもよい下記式、

で表わされる複素環；シアノ基；アルコキシ基；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5b（Ｒ^5bは、アリール基が置換されていてもよいアルキル基又はアリール基である）；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^6bＲ^7b（Ｒ^6b及びＲ^7bは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基又はアリール基であり、Ｒ^6b及びＲ^7bは、隣接する窒素原子とともにモルホリノ基又はピペリジノ基を形成してもよい。）；又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^8b（Ｒ^8bは、水素原子又はアルキル基である。）である。

Ｒ^2bが、ハロゲン原子が置換されているアルキル基；モルホリノ基又はピペリジノ基が置換されているアリール基；下記式、

で表わされる複素環；シアノ基；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5b（Ｒ^5bは上記のものと同じである。）；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^6bＲ^7b（Ｒ^6b及びＲ^7bはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基又はアリール基である。）であるものが好ましく、Ｒ^2bがシアノ基であるものがより好ましい。

Ｒ^3bは、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基であり、Ｒ^3bが臭素原子であるものが好適である。

Ｒ^4bは、５−テトラゾリル基又はカルボキシル基であり、Ｒ^4bが５−テトラゾリル基であるものが好ましい。

更に、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（１−Ｃ）、

で表されることを特徴とするものである。式中、Ｚ^1cは下記一般式、

（式中、Ｒ^2cは、ハロゲン原子が置換されていてもよいフェノキシ基、アリール基及び水酸基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子もしくはアリール基が置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基、−ＮＲ^6cＲ^7c（Ｒ^6c及びＲ^7cは、それぞれ独立に水素原子、−ＳＯ₂ＣＨ₃又はアルキル基であり、Ｒ^6c及びＲ^7cは、隣接する窒素原子とともにピペリジノ基又はモルホリノ基を形成してもよい。）、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアリール基；ハロアルキル基が置換されていてもよいアリール基、アルコキシ基及びアルキル基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよい下記式、

で表わされる複素環；−ＮＲ^8cＲ^9c（Ｒ^8c及びＲ^9cは、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基であり、Ｒ^8c及びＲ^9cは、隣接する窒素原子とともにピペリジノ基又はモルホリノ基を形成してもよい。）；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^10cＲ^11c（Ｒ^10c及びＲ^11cは、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基であり、Ｒ^10c及びＲ^11cは、隣接する窒素原子とともにピペリジノ基又はモルホリノ基を形成してもよい。）；又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^12c（Ｒ^12cは、アルキル基である。）である。）で表わされる複素環である。

Ｚ^1cが、下記一般式、

（式中、Ｒ^2cは上記のものと同じである）で表わされる複素環であるものが好ましい。

また、Ｒ^2cが、ハロゲン原子もしくはアリール基が置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基、−ＮＲ^6cＲ^7c（Ｒ^6c及びＲ^7cは上記のものと同じである。）、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアリール基であるものが好ましく、Ｒ^2cが、前記置換基が置換されていてもよいフェニル基であるものがより好ましい。なお、前記フェニル基のオルト位が未置換であるものが好適である。また、前記置換基としては、アルコキシ基又は水酸基が好適である。また、前記フェニル基のオルト位がハロゲン原子により置換されているものも好適である。

更に、Ｒ^2cが、ハロアルキル基が置換されていてもよいアリール基、アルコキシ基及びアルキル基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよい下記式、

で表わされる複素環であるものも好ましい。

Ｘ^1c及びＸ^2cは、それぞれ独立に−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、Ｘ^1c及びＸ^2cが−ＣＨ＝であるものが好ましい。

Ｒ^4cは、５−テトラゾリル又はカルボキシル基であり、Ｒ^4cが５−テトラゾリル基であるものが好ましい。

Ｒ^5cは、水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ^5cが水素原子であるものが好ましい。

更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（１−Ｄ）、

で表されることを特徴するものである。式中、Ｘ^1dは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、Ｒ^1dはアリール基であり、Ｒ^4dは、５−テトラゾリル基又はカルボキシル基である。Ｘ^1dが−Ｎ＝であり、Ｒ^1dがフェニル基であり、Ｒ^4dが５−テトラゾリル基であるものが好ましい。

更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（１−Ｅ）、

で表されることを特徴するものである。式中、Ｚ^1eは、下記一般式、

（式中、Ｒ^3eは、水素原子又はアルキル基である。Ｒ^4eは５−テトラゾリル基又はカ
ルボキシル基である。）で表わされる芳香環である。Ｒ^4eがカルボキシル基であるものが好ましい。

Ｒ^1eは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアリール基又は下記式、

で表わされる複素環である。Ｒ^1eが、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいフェニル基であるものが好ましく、Ｒ^1eが、下記式、

で表わされる複素環であるものも好ましい。

Ｒ^2eは、水素原子又はアルキル基であり、Ｒ^2eが水素原子であるものが好ましい。

更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（１−Ｆ）、

で表されることを特徴するものである。式中、Ｚ^1fは下記一般式、

（式中、Ｒ^2f及びＲ^3fは、一方がハロゲン原子が置換したアルキル基、シアノ基及びハロゲン原子からなる群から選択される置換基であり、もう一方がフェニル基である。）で表わされる複素環である。前記Ｚ^1fが、下記一般式、

（式中、Ｒ^2f及びＲ^3fは、上記のものと同じである）で表わされる複素環であるものが好ましい。また、Ｒ^2f及びＲ^3fが、一方がハロゲン原子が置換したアルキル基であり、もう一方がフェニル基であるものが好適である。

Ｒ^1fはアルキル基であり、Ｒ^1fがメチル基であるものが好ましい。

更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（１−Ｇ）、

で表されることを特徴とするものである。式中、Ｚ^1gは下記一般式、

（式中、Ｒ^1g及びＲ^2gは、一方がアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基及びハロアルキル基から選択される置換基が置換されていてもよいアリール基（複数の置換基により環を形成していてもよい。）；アルキル基もしくはハロゲン原子が置換されていてもよい下記式、

で表わされる複素環；及びアルコキシ基からなる群から選択される置換基であり、もう一方がハロゲン原子が置換したアルキル基、シアノ基及びハロゲン原子からなる群から選択される置換基である）で表わされる複素環である。Ｒ^3g及びＲ^4gは、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基である。

Ｚ^1gが、下記一般式、

（式中、Ｒ^1g、Ｒ^2g、Ｒ^3g及びＲ^4gは、上記のものと同じである。）で表わされる複素環であるものが好ましい。また、Ｒ^1g及びＲ^2gのどちらか一方がシアノ基であるものが好適である。

更に、Ｒ^1g及びＲ^2gのどちらか一方がアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基及びハロアルキル基から選択される置換基（複数の置換基により環を形成していてもよい。）が置換されていてもよいフェニル基であるものも好適であり、前記置換基が少なくともオルト位に置換されているものがより好ましい。

更にまた、Ｒ^1g及びＲ^2gのどちらか一方が、アルキル基もしくはハロゲン原子が置換されていてもよい下記一般式、

で表わされる複素環であるものも好適である。

Ｒ^3g及びＲ^4gが水素原子であるものが好ましい。

更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（１−Ｈ）、

で表されることを特徴するものである。式中、Ｙ^1h及びＹ^2hは、それぞれ独立に−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ^6h）＝（Ｒ^6hは、ハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシ基である。）である。Ｙ^1h及びＹ^2hが−Ｃ（Ｒ^6h）＝（Ｒ^6hは上記と同じものである。）であるものが好ましい。

Ｒ^1hはシアノ基又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、シアノ基であるものが好ましい。

Ｒ^2h、Ｒ^3h及びＲ^4hは、それぞれ独立にハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシ基であり、また、Ｒ^2h、Ｒ^3h、Ｒ^4h及びＲ^6hはそれぞれ隣接する置換基と環を形成してもよい。Ｒ^4h及びＲ^6hが水素原子であるものが好ましい。また、Ｒ^2h、Ｒ^3h及びＲ^6hが水素原子であり、前記Ｒ^4hがハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシ基であるものも好ましい。

Ｒ^5hは、５−テトラゾリル又はカルボキシル基であり、Ｒ^5hがカルボキシル基であるものが好ましい。

本発明の含窒素複素環化合物において、その医薬上許容される塩とは、特に制限されるものではなく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びアスコルビン酸塩等を挙げることができる。なお、水和物、溶媒和物等であってもよい。

本発明の医薬組成物は、含窒素芳香族複素環化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなることを特徴とするものである。本発明の医薬組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤及び／又は尿酸排泄促進剤として好適であり、痛風又は高尿酸血症用治療薬として有用である。

また、キサンチンオキシダーゼは、活性酸素の発生に関与する酵素として注目されていることから、本発明の医薬組成物は、活性酸素の発生が関与する虚血灌流障害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化又は神経疾患等の疾患の治療薬としても期待される。

本発明の医薬組成物の形態は、特に限定されず、必要に応じて適宜選択することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又は液剤のような経口剤、又は、注射剤、外用剤又は坐剤のような非経口剤が挙げられ、定法に従い、製剤とすることができる。

本発明の医薬組成物を痛風又は高尿酸血症用治療薬として、又は、虚血灌流障害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化又は神経疾患等の疾患の治療薬として用いる場合に、患者の年齢、性別、体重又は疾患の程度により異なるが、通常、成人に対して、１日あたり１ｍｇ〜１ｇの範囲で、１日１回〜複数回投与する。

以下、本発明を実施例に基づき説明する。なお、実施例を説明するにあたり、仮称（ＸＯ−ＴＴ５３等）を用いる。
（実験例１）（参考例）
１．トリフルオロメチル置換体の合成
鍵中間体となる１，３−ジカルボニル化合物（ＸＯ−ＴＴ５３）は、市販の４’−シアノアセトフェノンと、トリフルオロ酢酸エチルエステルとのクライゼン縮合により合成した。次いでヒドラジン、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン類との縮合反応により、対応する４−シアノフェニルピラゾール誘導体を得た（下記式）。ピラゾール環化反応の収率と置換基の位置選択性を下記表１に示す。

Ｎ−アルキル置換体の合成に関しては、ＸＯ−ＴＴ５７Ａと各種アルキルハライドとの置換反応により合成した（下記式）。なお、メチル基に関しては市販のメチルヒドラジンを用い合成を行った。収率と置換基の位置選択性を下記表２に示す。

最後に、各種合成した４−シアノフェニルピラゾール誘導体をそれぞれテトラゾール化し、最終目的物のテトラゾール誘導体を合成した（下記式、表３及び４）。

また、アニオン等価体のフェニルカルボン酸誘導体であるＸＯ−ＴＴ６４を合成した（下記式）。

２．メチル置換体の合成
アシル化試薬としてＮ−メチルジアセトアミドを用いて鍵中間体の１，３−ジカルボニル化合物ＸＯ−ＴＴ１１２を得た。次いで、トリフルオロメチル体と同様な合成法によりテトラゾール誘導体を合成した（下記式）。

同様に、Ｎ―置換誘導体（ｎ−プロピル、フェニル）を合成した（下記式）。

３．フェニル置換体の合成
４’−シアノアセトフェノンと、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で活性化したフェニルカルボン酸とのクライゼン縮合反応により、目的とするジフェニルの１，３−ジカルボニル化合物であるＸＯ−ＴＴ１２１を得た（下記式）。

次に、前記他の置換体と同様の方法を用いて、最終目的物であるテトラゾール誘導体を合成した（下記式、表５）。

以下、上記合成方法を詳細に説明する。
ＸＯ−ＴＴ５３の合成
６０％油性水素化ナトリウム（８３０ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ）にトルエン（１００ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で懸濁攪拌しながら４’−シアノアセトフェノン（２．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加温し、７０分攪拌した。これにトリフルオロ酢酸エチル（２．４７ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を加え３０分攪拌した。反応残渣を室温まで冷却し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加え２０分攪拌し、更に水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテル−ヘキサンで２回再結晶することによりＸＯ−ＴＴ５３を淡黄色結晶として得た（２．６８ｇ、収率８１％）。

ＸＯ−ＴＴ５７Ａの合成
ＸＯ−ＴＴ５３（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）にエタノール（５０ｍＬ）を加え、室温で懸濁攪拌しながらヒドラジン１水和物（０．６０５ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）を加え室温で攪拌し、析出した固体を水で洗浄しながら濾取、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ５７Ａを淡黄色固体として得た（８６５ｍｇ、収率８８％）。

ＸＯ−ＴＴ５４Ａ、ＸＯ−ＴＴ５４Ｂの合成
ＸＯ−ＴＴ５３（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）にエタノール（３０ｍＬ）を加え、室温で攪拌しながらメチルヒドラジン（０．１２１ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）、水（３００ｍＬ）を加え室温で攪拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、へキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ５４Ａを白色固体として（３０９ｍｇ、収率５９％）、またＸＯ−ＴＴ５４Ｂを白色固体として（１５６ｍｇ、収率３０％）それぞれ得た。

ＸＯ−ＴＴ６８Ａ、ＸＯ−ＴＴ６８Ｂの合成
ＸＯ−ＴＴ５３（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）にエタノール（３０ｍＬ）を加え、室温で攪拌しながらフェニルヒドラジン（０．２２４ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１７時間加熱還流した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え室温で攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、へキサン：酢酸エチル＝１９：１〜９：１〜４：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ６８Ａを橙色固体として（６８．２ｍｇ、収率１１％）、またＸＯ−ＴＴ６８Ｂを黄色固体として（２１８ｍｇ、収率３４％）それぞれ得た。

ＸＯ−ＴＴ８９Ａ、ＸＯ−ＴＴ８９Ｂの合成
ＸＯ−ＴＴ５３（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）にエタノール（６０ｍＬ）を加え、室温で攪拌しながら４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．２３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１９時間加熱還流した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）を加え室温で攪拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、へキサン：酢酸エチル＝３０：１〜２０：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ８９Ａを白色固体として（９１．６ｍｇ、収率６．４％）、またＸＯ−ＴＴ８９Ｂを白色固体として（１．２９ｇ、収率９０％）それぞれ得た。

ＸＯ−ＴＴ９１Ａ、ＸＯ−ＴＴ９１Ｂの合成
ＸＯ−ＴＴ５３（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（２．１７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物にエタノール（５０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で１７時間加熱還流した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え室温で攪拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、へキサン：酢酸エチル＝２５：１〜１９：１〜１０：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ９１Ａを淡黄色固体として（３８．８ｍｇ、収率２．７％）、またＸＯ−ＴＴ９１Ｂを淡黄色固体として（１．３６ｇ、収率９６％）それぞれ得た。

ＸＯ−ＴＴ９４Ａ、ＸＯ−ＴＴ９４Ｂの合成
ＸＯ−ＴＴ５３（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）にエタノール（５０ｍＬ）を加え、室温で攪拌しながら４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（１．９７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で２３時間加熱還流した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ）、水（３００ｍＬ）を加え室温で攪拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、へキサン：酢酸エチル＝２５：１〜１５：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ９４Ａを淡黄色固体として（６５．６ｍｇ、収率４．８％）、またＸＯ−ＴＴ９４Ｂを淡黄色固体として（１．１８ｇ、収率８７％）それぞれ得た。

ＸＯ−ＴＴ９８Ａ、ＸＯ−ＴＴ９８Ｂの合成
ＸＯ−ＴＴ５３（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．６５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物にエタノール（５０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で２１時間加熱還流した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）を加え室温で攪拌し、析出した白色固体を水で洗いながら濾取し、乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、へキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ９８Ａを白色固体として（１３６ｍｇ、収率８．６％）、またＸＯ−ＴＴ９８Ｂを黄色固体として（１．４６ｇ、収率９２％）それぞれ得た。

ＸＯ−ＴＴ８３Ａ、ＸＯ−ＴＴ８３Ｂの合成
６０％油性水素化ナトリウム（５１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、ＸＯ−ＴＴ５７Ａ（２００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を加え、反応液が透明になるまで攪拌後、１−ヨードプロパン（０．１６４ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え室温で攪拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、へキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ８３Ａを白色固体として（１７８ｍｇ、収率７６％）、またＸＯ−ＴＴ８３Ｂを淡黄色固体として（４５ｍｇ、収率１９％）それぞれ得た。

ＸＯ−ＴＴ６３Ａ、ＸＯ−ＴＴ６３Ｂの合成
６０％油性水素化ナトリウム（３０．４ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で懸濁攪拌し、これにＸＯ−ＴＴ５７Ａ（１５０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を加え、２０分攪拌後、１−ブロモブタン（０．１６４ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で８０分攪拌した。反応残渣に水（１００ｍＬ）を加え攪拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え有機層を抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、へキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ６３Ａを白色固体として（１４５ｍｇ、収率７８％）、またＸＯ−ＴＴ６３Ｂを無色固体として（２７ｍｇ、収率１５％）それぞれ得た。

ＸＯ−ＴＴ８２Ａ、ＸＯ−ＴＴ８２Ｂの合成
６０％油性水素化ナトリウム（５１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、ＸＯ−ＴＴ５７Ａ（２００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を加え、反応液が透明になるまで攪拌後、ヨウ化イソブチル （０．１４６ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え室温で攪拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え有機層を抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、へキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ８２Ａを淡黄色固体として（１８２ｍｇ、収率７４％）、またＸＯ−ＴＴ８２Ｂを無色固体として（４３ｍｇ、収率１７％）それぞれ得た。

ＸＯ−ＴＴ８１Ａ、ＸＯ−ＴＴ８１Ｂの合成
６０％油性水素化ナトリウム（４０．４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、ＸＯ−ＴＴ５７Ａ（１６０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を加え攪拌後、ヨウ化ネオペンチル（０．１３４ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３日間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加え室温で攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、へキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１０：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ８１Ａを淡黄色固体として（７１．２ｍｇ、収率３４％）、またＸＯ−ＴＴ８１Ｂを無色固体として（１０．７ｍｇ、収率５．１％）それぞれ得た。

ＸＯ−ＴＴ６０の合成
ＸＯ−ＴＴ５７Ａ（１５０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（１７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）を加え、次いでアジ化ナトリウム（１２４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下、１５０℃で２．５時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）を加え室温で攪拌し、析出した固体を濾取、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ６０を淡褐色固体として得た（１８７ｍｇ、収率定量的）。

ＸＯ−ＴＴ５６の合成
ＸＯ−ＴＴ５４Ａ（１５０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、これにアジ化ナトリウム（５８ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４８ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３８ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で３日間攪拌した。反応残渣に水（１５０ｍＬ）を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液をｐＨ１０〜１１になるまで加え、これに酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え水層を抽出し、水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）を加え酸性にした後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりＸＯ−ＴＴ５６を白色固体として得た（８５．８ｍｇ、収率４９％）。

ＸＯ−ＴＴ５９の合成
ＸＯ−ＴＴ５４Ｂ（１００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）に１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）を加え、次いでアジ化ナトリウム（７７．４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下、１５０℃で２時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）、水（１４０ｍＬ）を加え室温で攪拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に少量のメタノールと水を加え、析出した固体を水で洗いながら濾取し、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ５９を淡黄色固体として得た（８７．２ｍｇ、収率７４％）。

ＸＯ−ＴＴ８６の合成
ＸＯ−ＴＴ８３Ａ（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（９８．７ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７０．２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えて、１５０℃で１８時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ８６を淡褐色固体として得た（９２．０ｍｇ、収率８０％）。

ＸＯ−ＴＴ８７の合成
ＸＯ−ＴＴ８３Ｂ（４０．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（３９．５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２８．０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を加えて、１５０℃で１８時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ８７を淡黄色固体として得た（２６．４ｍｇ、収率５７％）。

ＸＯ−ＴＴ６５の合成
ＸＯ−ＴＴ６３Ａ（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（９４．０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（６６．３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で１５時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ６５を淡褐色固体として得た（１０７ｍｇ、収率９３％）。

ＸＯ−ＴＴ６６の合成
ＸＯ−ＴＴ６３Ｂ（２５ｍｇ、０．０８５３ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（２３．５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で１９時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ６６を淡褐色固体として得た（２１．７ｍｇ、収率７６％）。

ＸＯ−ＴＴ８４の合成
ＸＯ−ＴＴ８２Ａ（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（９４．０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（６６．３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えて、１５０℃で１５時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ８４を淡黄色固体として得た（１０１ｍｇ、収率８８％）。

ＸＯ−ＴＴ８５の合成
ＸＯ−ＴＴ８２Ｂ（４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（３７．６ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２６．７ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加えて、１５０℃で１５時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ８５を淡黄色固体として得た（３７．３ｍｇ、収率８１％）。

ＸＯ−ＴＴ８８の合成
ＸＯ−ＴＴ８１Ａ（５０．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（４４．９ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３１．８ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加えて、１５０℃で１５時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ８８を淡黄色固体として得た（４２．１ｍｇ、収率７４％）。

ＸＯ−ＴＴ６９の合成
ＸＯ−ＴＴ６８Ａ（６８．６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（３．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（６０．３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４２．８ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を加えて、１５０℃で１８時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ６９を淡褐色固体として得た（７０．２ｍｇ、収率９０％）。

ＸＯ−ＴＴ７０の合成
ＸＯ−ＴＴ６８Ｂ（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（８８．０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（６２．３ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を加えて、１５０℃で１８時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５ｍＬ）、水（４０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ７０を淡褐色固体として得た（１０３ｍｇ、収率９１％）。

ＸＯ−ＴＴ９３の合成
ＸＯ−ＴＴ８９Ｂ（２００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（１５８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１１２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えて、１５０℃で１５時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ９３を淡褐色固体として得た（１９２ｍｇ、収率８５％）。

ＸＯ−ＴＴ９６の合成
ＸＯ−ＴＴ９１Ｂ（２００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（１６１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１１４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えて、１５０℃で２２時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ９６を淡褐色固体として得た（２１９ｍｇ、収率９７％）。

ＸＯ−ＴＴ１０３の合成
ＸＯ−ＴＴ９４Ｂ（２００ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えて、１５０℃で２３時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え攪拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え有機層を抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより得られた粗精製物を、エタノール−水で再結晶することにより、ＸＯ−ＴＴ１０３を白色結晶として得た（１８７ｍｇ、収率８３％）。

ＸＯ−ＴＴ１０４の合成
ＸＯ−ＴＴ９８Ｂ（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（１４６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１０２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えて、１５０℃で２３時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え攪拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製することにより得られた粗精製物を、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸―水で再結晶することにより、ＸＯ−ＴＴ１０４を白色結晶として得た（６９．４ｍｇ、収率３１％）。

ＸＯ−ＴＴ６４の合成
ＸＯ−ＴＴ５４Ａ（１００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）に濃硫酸（２．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）を加え、１００℃で４日間攪拌した。反応残渣に水（２００ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、分配することにより得られた水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層をｐＨ＝２付近にした後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、ＸＯ−ＴＴ６４を白色固体として得た（４０．７ｍｇ、収率３８％）。

ＸＯ−ＴＴ１１２の合成
６０％油性水素化ナトリウム（３３１ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、室温で懸濁攪拌後、４’−シアノアセトフェノン（１．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｎ−メチルジアセトアミド（９５２ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２４時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え攪拌し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、へキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ１１２を白色固体として得た（８９０ｍｇ、収率６９％）。

ＸＯ−ＴＴ１１４の合成
ＸＯ−ＴＴ１１２（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍＬ）を加え懸濁攪拌し、ヒドラジン１水和物（０．２３４ｍｌ、４．８１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）を加え攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、へキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ１１４を白色固体として得た（２６６ｍｇ、収率９１％）。

ＸＯ−ＴＴ１１７の合成
ＸＯ−ＴＴ１１４（１００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１０７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で２２時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）を加え攪拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール−水で再結晶することによりＸＯ−ＴＴ１１７を淡黄色固体として得た（７６．２ｍｇ、収率６２％）。

ＸＯ−ＴＴ１１８Ａ、ＸＯ−ＴＴ１１８Ｂの合成
６０％油性水素化ナトリウム（３２．８ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、ＸＯ−ＴＴ１１４（１００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌後、１−ヨードプロパン（０．１０６ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）を加え室温で攪拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え有機層を抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、へキサン：酢酸エチル＝１５：１〜１０：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ１１８Ａを白色固体として（９７．１ｍｇ、収率８０％）、またＸＯ−ＴＴ１１８Ｂをアモルファスとして（８．４ｍｇ、収率６．８％）それぞれ得た。

ＸＯ−ＴＴ１１５Ａ、ＸＯ−ＴＴ１１５Ｂの合成
ＸＯ−ＴＴ１１２（１５０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン（０．２３７ｍｌ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物にエタノール（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で２２時間加熱還流した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え室温で攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、へキサン：酢酸エチル＝１９：１〜５：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ１１５Ａを黄色固体として（１５．６ｍｇ、収率７．５％）、またＸＯ−ＴＴ１１５Ｂを黄色アモルファスとして（１１５ｍｇ、収率７５％）それぞれ得た。

ＸＯ−ＴＴ１２２の合成
ＸＯ−ＴＴ１１８Ａ（５０．０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（６１．１ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４３．３ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で２１時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加え攪拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール−水で再結晶することによりＸＯ−ＴＴ１２２を淡黄色固体として得た（２２．８ｍｇ、収率３８％）。

ＸＯ−ＴＴ１１９の合成
ＸＯ−ＴＴ１１５Ａ（１５ｍｇ、０．０５７９ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（１６．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１１．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で２５時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール−ジエチルエーテルで再結晶することによりＸＯ−ＴＴ１１９を褐色針状晶として得た（９．２ｍｇ、収率５３％）。

ＸＯ−ＴＴ１２０の合成
ＸＯ−ＴＴ１１５Ｂ（１５０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１１３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で２５時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）を加え攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール−ジエチルエーテルで再結晶することによりＸＯ−ＴＴ１２０を淡黄色固体として得た（６２．２ｍｇ、収率３６％）。

ＸＯ−ＴＴ１２１の合成
６０％油性水素化ナトリウム（１．６５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌後、４’−シアノアセトフェノン（５．００ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加え２０分間攪拌後、安息香酸（４．２１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．１５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中で２時間攪拌することにより調整した溶液をこれに滴下し、２１．５時間攪拌した。反応残渣に水（９００ｍＬ）を加え攪拌し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ＝２〜３付近になるまで加え、析出した固体を水、ヘキサンで順次洗浄しながら濾取し、１００℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ１２１を淡黄色固体として得た（６．７７ｇ、収率７９％）。

ＸＯ−ＴＴ１２３の合成
ＸＯ−ＴＴ１２１（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）にエタノール（５０ｍＬ）を加え懸濁攪拌し、ヒドラジン１水和物（０．５０２ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間攪拌した。反応溶液のエタノールを８割ほど減圧留去し、残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を水で洗いながら濾取、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ１２３を淡黄色固体として得た（４７５ｍｇ、収率９７％）。

ＸＯ−ＴＴ１２５の合成
ＸＯ−ＴＴ１２３（２００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（２２４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１５９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で２６時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を水で洗いながら濾取し、９０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ１２５を白色固体として得た（２２６ｍｇ、収率９６％）。

ＸＯ−ＴＴ１０６の合成
ＸＯ−ＴＴ１００（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）にエタノール（５０ｍＬ）を加え懸濁攪拌し、ヒドラジン１水和物（０．２４７ｍｌ、５．０８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液のエタノールを８割ほど減圧留去し、残渣をエタノールで再結晶することによりＸＯ−ＴＴ１０６を淡褐色結晶として得た（３８１ｍｇ、収率７７％）。

ＸＯ−ＴＴ１１１の合成
ＸＯ−ＴＴ１０６（２００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（１８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１３４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で１７時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を水で洗いながら濾取し、８０℃で真空乾燥し、残渣をエタノール−水で再結晶することによりＸＯ−ＴＴ１１１を淡褐色結晶として得た（２２２ｍｇ、収率９７％）。

（実験例２）（参考例）
１．末端芳香族置換誘導体の合成
アセトフェノンと、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で活性化した芳香族カルボン酸とのクライゼン反応により、１，３−ジカルボニル化合物（Ａ）をそれぞれ得た。次いで、ヒドラジンを反応させピラゾール（Ｂ）を合成した後にテトラゾール化を行い、目的とするテトラゾール体（Ｃ）を合成した（下記式、表６）。

２．末端アルキル置換誘導体の合成
上記１．と同様に、４’−シアノアセトフェノンと対応するカルボン酸とのクライゼン縮合反応（上記式、合成方法Ａ）により合成した１，３−ジカルボニル化合物である鍵中間体（Ａ）から２工程で、目的のテトラゾール体（Ｃ）を合成した（表７）。

３．末端アルコキシ置換誘導体の合成
４−シアノ安息香酸クロリドとマロン酸モノエチルエステルカリウム塩との脱炭酸を伴う縮合反応により、末端エステル１，３−ジカルボニル化合物ＸＯ−ＴＴ１６９を合成した。次いで、ヒドラジンとの縮合反応によりヒドロキシピラゾールＸＯ−ＴＴ１７２を合成した後、アルコールとの光延反応を利用し種々疎水性アルコキシ基を導入した。最後にそれぞれをテトラゾール化することにより最終目的物を得た（下記式）。

４．末端アミド置換誘導体の合成
末端が−ＮＨＣＯＲタイプのアミド置換誘導体の合成に関しては、アミノピラゾールＸＯ−ＣＨ５９を鍵中間体として対応する酸（塩化物）とのアミド化、次いでテトラゾール化することにより最終目的物を得た（下記式）。

同様の合成法で、酸性官能基がカルボキシル基である種々誘導体を合成した（下記式）。

末端が−ＣＯＮＲ’Ｒ”タイプのアミド置換誘導体の合成に関しては、鍵中間体のＸＯ−ＴＴ２２６と種々のアミンとのアミド化、次いでテトラゾール化により最終目的物を得た。また、アミド置換誘導体ではないが、中間体であるＸＯ−ＴＴ２２５をテトラゾール化し、末端エチルエステルのＸＯ−ＴＴ２５３も同時に合成した（下記式）。

５．Ｎ−アルキルピラゾール誘導体の合成
ＸＯ−ＴＴ１２１とメチルヒドラジンとの縮合反応により、Ｎ−メチル体であるＸＯ−ＣＨ１９、ＸＯ−ＣＨ２０をそれぞれ得た。それぞれをテトラゾール化することにより最終目的物を得た（下記式）。

ＸＯ−ＴＴ１２３のＮ−ノルマルプロピル化により、異性体ＸＯ−ＴＴ１２９Ａ、ＸＯ−ＴＴ１２９Ｂを得た。それぞれをテトラゾール化することにより最終目的物を得た（下記式）。

ＸＯ−ＴＴ１９０とメチルヒドラジンとの縮合反応により、Ｎ−メチル体であるＸＯ−ＴＴ２２１を得た。ＸＯ−ＴＴ２２１をアルコキシ化、次いでテトラゾール化することにより最終目的物を得た（下記式）。

６．Ｃ−４置換ピラゾール誘導体の合成
フェニルピラゾール誘導体（Ａ）のＣ−４位を塩化スルフリルでクロル化（Ｂ）した後、それぞれをテトラゾール化することにより最終目的物（Ｃ）を得た（下記式、表８）。

ＸＯ−ＴＴ２６５に関しては、下記式に示される別合成ルートを用いても合成が可能であった（下記式）。

ＸＯ−ＴＴ１２３のＣ−４位をＮＢＳでブロム化することによりＸＯ−ＴＴ２０３を合成し、最後にテトラゾール化することにより最終目的物であるＸＯ−ＴＴ２０９を得た（下記式）。

ＸＯ−ＴＴ１２１の３位メチレンにエチル基を導入したＸＯ−ＴＴ１５７を合成し、次にピラゾール環を形成した後テトラゾール化することにより、Ｃ−４位にエチル基を導入
したＸＯ−ＴＴ１６４を合成した（下記式）。

７．ヘテロジアゾール誘導体の合成
ピラゾール環を１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾールに変換した誘導体を合成した。まず、市販の安息香酸ヒドラジドと４−シアノ安息香酸クロリドとの反応によりジアシルヒドラジンＸＯ−ＣＨ３６を合成した。次いで、オキシ塩化リンで環化反応を行い１，３，４−オキサジアゾールのＸＯ−ＣＨ４３を合成し、一方でローソン試薬を用いて１，３，４−チアジアゾールのＸＯ−ＣＨ３９を合成した。最後にそれぞれをテトラゾール化することにより最終目的物を合成した（下記式）。

末端がシクロヘキシル基の場合は、Ｂｏｃ−ヒドラジンとカルボン酸との反応により保護されたアシルヒドラジドＸＯ−ＣＨ５８を合成した後、脱保護反応、アシル化によりジアシルヒドラジドＸＯ−ＣＨ６０を合成した。その後、上記式と同様の方法により、末端がシクロヘキシル基であるＸＯ−ＣＨ６６、ＸＯ−ＣＨ７０を合成した（下記式）。

ピラゾールを１，２，４−オキサジアゾールに変換した誘導体の合成を行った。市販のベンズアミドオキシムと４−シアノ安息香酸クロリドとの縮合反応によりオキサジアゾールのＸＯ−ＣＨ７６を合成し、最後にテトラゾール化することにより最終目的物のＸＯ−ＣＨ８１を合成した（下記式）。

８．４−フェニルテトラゾール基の誘導体の合成
テトラゾールが結合しているベンゼン環をピリジン環に変換したＸＯ−ＣＨ２３を合成
した（下記式）。

酸性官能基がカルボキシル基であるＸＯ−ＣＨ７９に関しても、同様の手法で合成した（下記式）。

９．ＸＯ−ＴＴ６９関連誘導体の合成
ＸＯ−ＴＴ６９のＮ−フェニル基をＮ−ベンジル基に変換した誘導体の合成を行った。ＸＯ−ＴＴ５７ＡをＮ−ベンジル化した後、テトラゾール化することにより最終目的物のＸＯ−ＣＨ３を合成した（下記式）。

ＸＯ−ＴＴ１９０と４−フルオロフェニルヒドラジンとを縮合反応させることにより、ＸＯ−ＴＴ２２３Ａを得た後、テトラゾール化することによりＸＯ−ＴＴ２４４を合成した（下記式）。

４−シアノベンズアルデヒドと４−フルオロフェニルヒドラジンとの脱水縮合によりアルデヒドヒドラゾンのＸＯ−ＴＴ２３０を得た後、アクリル酸エチルとの１，３−双極子
環化付加反応、次いで酸化反応を行うことによりＸＯ−ＴＴ２２８Ａを得た。これを加水分解の後にアミド化、テトラゾール化をすることによりＸＯ−ＴＴ２４９を得た（下記式）。

４−ホルミル安息香酸メチルと４−クロロフェニルヒドラジンとの縮合反応によりアルデヒドヒドラゾンのＸＯ−ＴＴ２６５−２を得た。次いで１，３−双極子環化付加反応を行うことにより目的中間体（ＸＯ−ＴＴ２６６Ａ）を得た。最後にエステルを加水分解することにより最終目的物であるＸＯ−ＴＴ２７１を得た（下記式）。

以下に、上記合成方法の詳細を記載する。
（上記１．に関する合成）
ＸＯ−ＴＴ１２４
６０％油性水素化ナトリウム（３３１ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌後、４’−シアノアセトフェノン（１．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を加え更に、２０分間攪拌後、ニコチン酸（８４８ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２３ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中で１時間攪拌することにより調整した溶液をこれに滴下し、２２時間攪拌した。反応残渣に、水（１００ｍＬ）を加え攪拌し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ７付近になるまで加え、析出した固体を水で洗浄しながら濾取し、９０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ１２４を黄色固体として得た（７１５ｍｇ、収率４２％）。

ＸＯ−ＴＴ１２７
ＸＯ−ＴＴ１２４（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）にエタノール（２０ｍＬ）、ヒドラジン１水和物（０．２９２ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１８時間攪拌した。反応溶液のエタノールを減圧留去し、残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶することによりＸＯ−ＴＴ１２７を黄色粉体として得た（１３５ｍｇ、収率２７％）。

ＸＯ−ＴＴ１３０
ＸＯ−ＴＴ１２７（１００ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩（１１２ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７９．３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で６６時間
攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を水で洗いながら濾取し、１００℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ１３０を淡黄色固体として得た（９７．７ｍｇ、収率８３％）。

（上記３．に関する合成）
ＸＯ−ＴＴ１６９
マロン酸モノエチルエステルカリウム塩（６．１６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（３．７７ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（７０ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（５．３０ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応層を０℃にして、４−シアノ塩化ベンゾイル（３．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液、次いでトリエチルアミン（２．６５ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）、水（６００ｍＬ）を加え攪拌し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル９：１〜４：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ１６９を白色固体として得た（２．３３ｇ、収率５９％）。

ＸＯ−ＴＴ１７２
ＸＯ−ＴＴ１６９（２．００ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）にヒドラジン１水和物（１．３４ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）を加えて、７０℃で１９時間攪拌した。反応残渣のエタノールを約７割減圧留去し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５ｍＬ）と水（４００ｍＬ）を加え攪拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール−水で再結晶することにより、ＸＯ−ＴＴ１７２を淡黄色固体として得た（１．０５ｇ、収率６２％）。

ＸＯ−ＴＴ１９５
ＸＯ−ＴＴ１７２（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）にトルエン（１５ｍＬ）、２−ブタノール（１２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏＬ）、１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（４４９ｍｇ、１．７８ｍｍｏＬ）、トリｎ−ブチルホスフィン（３２８ｍｇ、１．６２ｍｍｏＬ）を加えて、窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応析出物を酢酸エチルで洗いながら濾別し、濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル４：１〜２：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ１９５を白色固体として得た（２７２ｍｇ、収率７０％）。

（上記４．に関する合成）
ＸＯ−ＣＨ５９
シアン化ナトリウム（４．３８ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）、４−シアノフェナシルブロミド（１０．０２ｇ、４４．７ｍｍｏＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルで抽出後、有機層を少量の水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固液分離後、ろ液を濃縮乾固、減圧乾燥し、中間体の粗生成物を褐色固体として得た（７．４０ｇ）。

中間体（１．９９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン１水和物を加えて加熱還流した。反応液を濃縮後、水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮し、冷蔵庫に放置した。固化した後、酢酸エチルを加え２時間撹拌洗浄し、再び冷蔵庫に放置した。析出してきた結晶をろ取し、５０℃で減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ５９を黄橙色固体として得た（４２９ｍｇ、収率２０％）。

さらに、このろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、クロロホルム：メタノール５０：１〜３０：１）で精製することにより、ＸＯ−ＣＨ５９を黄褐色固体として得た（４４２ｍｇ、収率２１％）。

ＸＯ−ＣＨ７５
安息香酸（１３５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌後、ＸＯ−ＣＨ５９（１８４ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、さらに２１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を希塩酸、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮、減圧乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇクロロホルム：メタノール５０：１）で精製することにより、ＸＯ−ＣＨ７５を淡褐色固体として得た（１８８ｍｇ、収率６５％）。

ＸＯ−ＣＨ８２
ＸＯ−ＣＨ５９（９９．７ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、イソ吉草酸クロリド（０．０７３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮、減圧乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、クロロホルム：メタノール５０：１）で精製することにより、ＸＯ−ＣＨ８２を淡橙色固体として得た（１１１ｍｇ、収率７７％）。

ＸＯ−ＴＴ１５４
６０％油性水素化ナトリウム（４１２ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）にトルエン（２０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌後、４’−シアノアセトフェノン（１．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を加え、更に８０℃で２０分間攪拌した。これにシュウ酸ジエチル（１．４０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え１００℃で３０分間攪拌した。反応残渣に、水（１００ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加え攪拌し、有機層を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで２度再結晶することにより、ＸＯ−ＴＴ１５４を淡黄色結晶として得た（１．５７ｇ、収率９３％）。

ＸＯ−ＴＴ２２５
ＸＯ−ＴＴ１５４（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）に酢酸（１０ｍＬ）を加え、次いでヒドラジン１水和物（０．１９８ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で２０分間攪拌した。反応残渣に水（８０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を水で洗いながら濾取、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ２２５を白色固体として得た（４７６ｍｇ、収率９７％）。

ＸＯ−ＴＴ２２６
ＸＯ−ＴＴ２２５（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）を加え、次いで水酸化リチウム１水和物（６５．５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２１時間攪拌した。反応残渣に水（１４０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．０ｍＬ）を加え、有機層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりＸＯ−ＴＴ２２６を得た（２０２ｍｇ、収率９１％）。

ＸＯ−ＴＴ２３１
ＸＯ−ＴＴ２２６（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、１、１’−カルボニルジイミダゾール（２０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。これにピペリジン（０．１７４ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、更に室温で７時間攪拌した。反応残渣に水（１８０ｍＬ）を加え攪拌し、有機層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール−水で再結晶することにより、ＸＯ−ＴＴ２３１を無色結晶として得た（１９０ｍｇ、収率５８％）。

（上記５．に関する合成）
ＸＯ−ＣＨ１９、ＸＯ−ＣＨ２０
ＸＯ−ＴＴ１２１（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）にエタノール（２０ｍＬ）、メチルヒドラジン（０．３３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル２０：１〜１５：１〜１０：１）で精製することにより、ＸＯ−ＣＨ１９を白色固体として（１８３ｍｇ、収率３５％）、また、ＸＯ−ＣＨ２０を白色固体として得た（２９０ｍｇ、収率５５％）。

ＸＯ−ＴＴ１２９Ａ、ＸＯ−ＴＴ１２９Ｂ
６０％油性水素化ナトリウム（３３１ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌後、ヨウ化ｎ−プロピル（０．１５８ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、１５時間攪拌した。反応残渣に水（５０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５ｍＬ）を加え攪拌し、有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル１５：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ１２９Ａを淡黄色油状物として（１４４ｍｇ、収率６２％）、ＸＯ−ＴＴ１２９Ｂを白色固体として（３４ｍｇ、収率１４％）それぞれ得た。

ＸＯ−ＴＴ２２１
ＸＯ−ＴＴ１９０（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）に酢酸（１５ｍＬ）、次いでヒドラジンメチル（０．４８８ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で３時間攪拌した。反応残渣に水（１００ｍＬ）を加え攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え有機層を抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液による中和、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル−エタノールで２回再結晶することにより、ＸＯ−ＴＴ２２１を淡黄色結晶として得た（３６５ｍｇ、収率４０％）。

（上記６．に関する合成）
ＸＯ−ＴＴ１４４
ＸＯ−ＴＴ１２３（２００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌しながら塩化スルフリル（５．０ｍＬ）を滴下し、室温で３時間半攪拌した。反応残渣に水（１００ｍＬ）を加え攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することによりＸＯ−ＴＴ１４４を白色固体として得た（１６０ｍｇ、収率７０％）。

ＸＯ−ＴＴ２０３
ＸＯ−ＴＴ１２３（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、これにＮ−ブロモ琥珀酸イミド（３９９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間半攪拌した。反応残渣に水（８０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を水で洗いながら濾取し、１００℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ２０３を淡黄色固体として得た（６２８ｍｇ、収率９５％）。

ＸＯ−ＴＴ１５７
ＸＯ−ＴＴ１２１（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、これに１ｍｏｌ／Ｌフッ化ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（２．２１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（０．１７８ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、２３時間攪拌した。反応残渣に水（１５０ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加え攪拌し、有機層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル２０：１〜１０：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ１５７を淡黄色油状物として得た（５００ｍｇ、収率４６％）。

（上記７．に関する合成）
ＸＯ−ＣＨ３６
ベンゾイルヒドラジン（１．０１ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１．１２ｍＬ、８．０８ｍｍｏＬ）を加えた。そこへ４−シアノベンゾイルクロリド（１．２８ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、エタノールを加え、３０分間撹拌した後、固体をろ取し、水及びエタノールで洗浄した。６０℃で減圧乾燥することにより、ＸＯ−ＣＨ３６を白色固体として得た（１．３７ｇ、収率７０％）。

ＸＯ−ＣＨ４３
ＸＯ−ＣＨ３６（２０２ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（２ｍＬ）、トルエン（６ｍＬ）及びピリジン（２滴）を加えて１８時間加熱還流した。氷水（４０ｍＬ）に反応液を徐々に加え、次に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮、減圧乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル５：１）で精製することにより、ＸＯ−ＣＨ４３を白色固体として得た（１５２ｍｇ、収率８１％）。

ＸＯ−ＣＨ３９
アルゴン雰囲気下、ＸＯ−ＣＨ３６（９４９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に懸濁し、ローソン試薬（１．８９ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えて１８時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、固体を析出させ、固液分離し、固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、クロロホルム：酢酸エチル５０：１〜３０：１）で精製することにより、ＸＯ−ＣＨ３９を淡黄色固体として得た（３５６ｍｇ、収率３８％）。また、固液分離後のろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、クロロホルム：酢酸エチル３０：１）で精製することにより、ＸＯ−ＣＨ３９を淡黄色固体として得た（４２９ｍｇ、収率４５％）。

ＸＯ−ＣＨ５８
シクロヘキサンカルボン酸（１．０１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、カルバジン酸ｔ−ブチル（１．１３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１．７２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。氷水冷下、水（１００ｍＬ）に反応液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を希塩酸（ｐＨ３）、水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を乾固し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することにより、ＸＯ−ＣＨ５８を白色結晶として得た（１．２７ｇ、収率６６％）。

ＸＯ−ＣＨ６０
ＸＯ−ＣＨ５８（７０４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて室温で２２時間撹拌した。反応液を濃縮、減圧乾燥した後、酢酸エチル（７ｍＬ）に懸濁し、そこへトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）、４−シアノベンゾイルクロリド（４７４ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、クロロホルム：メタノール５０：１）で精製することにより、ＸＯ−ＣＨ６０を白色固体として得た（４６０ｍｇ、収率５９％）。

ＸＯ−ＣＨ７６
ベンズアミドキシム（２．０１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）、４−シアノベンゾイルクロリド（２．４４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）懸濁液及びピリジン（５ｍＬ）を加え、７時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を希塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することにより、ＸＯ−ＣＨ７６を淡黄色結晶として得た（３．１４ｇ、収率８６％）。

（上記９．に関する合成）
ＸＯ−ＴＴ２２３Ａ
ＸＯ−ＴＴ１９０（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（３７４ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）に酢酸（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で５時間攪拌した。反応残渣に水（１００ｍＬ）を加え攪拌することにより得られた固体を濾取し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９：１〜５：１〜１：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ２２３Ａを淡黄色固体として（２０２ｍｇ、収率２９％）得た。

ＸＯ−ＴＴ２３０
４−シアノベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、これに４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（６２０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、硫酸（０．０１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間、更に４時間加熱還流した。反応残渣に水（２００ｍＬ）を加え攪拌することにより得られた固体を濾取し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１０：１〜４：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ２３０を黄色固体として得た（８７０ｍｇ、収率９５％）。

ＸＯ−ＴＴ２３４
ＸＯ−ＴＴ２３０（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、これにクロラミン−Ｔ（４９９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、アクリル酸エチル（１．１４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を滴下し、３時間加熱還流した。反応残渣を室温で放置することにより析出した固体を濾別し、得られた濾液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、有機層をエーテル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル５：１）で精製して、生成物を含むフラクションを得た後、更にエーテル−ヘキサンで再結晶することにより、ＸＯ−ＴＴ２３４を黄色固体として得た（３２２ｍｇ、収率
４６％）。

ＸＯ−ＴＴ２２８Ａ
ＸＯ−ＴＴ２３４（２５０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０ｍＬ）に溶解し、これに二酸化マンガン（７７４ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を加え、ディーンスターク装置で２０分間加熱還流した。反応残渣をセライトで処理し、濾液の溶媒を減圧留去することにより、ＸＯ−ＴＴ２２８Ａを淡黄色固体として得た（２２１ｍｇ、収率８９％）。

ＸＯ−ＴＴ２４１
ＸＯ−ＴＴ２３９（１００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、これに１，１’−カルボニルジイミダゾール（６３．４ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３０分間攪拌後、２５％アンモニア水溶液（５．０ｍＬ）を加えて更に７時間攪拌した。反応残渣に水（２００ｍＬ）を加え、有機層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、更に有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、ＸＯ−ＴＴ２４１を淡黄色固体として得た（６８．８ｍｇ、収率６９％）。

（実験例３）（参考例）
１．末端疎水性基を種々変換した１，２，４−オキサジアゾール誘導体合成
１，２，４−オキサジアゾール誘導体の基本的な合成法を下記に示す。

シアノ基を有する化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩、炭酸カリウム存在下でアミドオキシムに変換した後、適当な塩基存在下で、４−シアノ安息香酸クロリドとの縮合環化反応を行い１，２，４−オキサジアゾール環を形成した。最後にシアノ基をテトラゾール化して、計３工程で目的物を得た。

出発物質のシアノ化合物が市販されてない場合は、目的とするシアノ化合物を別途合成した。アルキルオキシ、ベンジルオキシ基を有するシアノ化合物は、対応するフェノールをアルキル化又は、ベンジル化することにより目的物を得た（下記式、表９）。

アルキルアミノ体は、ピペリジン、ピペラジンなどの２級アミンと、電子吸引性基により活性化されたフッ化ベンゼンとの置換反応により合成した（下記式、表１０）。

アニリンとメタンスルホン酸クロリドとの反応により、スルホンアミド化されたシアノベンゼンのＸＯ−Ｂ５１、ＸＯ−Ｂ７９を合成した（下記式）。

ホルミルベンゼンのシアノ化に関する合成を行った。ＸＯ−ＴＴ３００−２に関しては、ヒドロキシルアミンとの反応によりオキシムを合成した後、塩化シアヌルで脱水反応を行い、目的物を得た（下記式）。また、その他に関しては、ギ酸ナトリウム、ギ酸中、ヒドロキシルアミンとの脱水反応により合成した（下記式、表１１）。

ブロモベンゼンに対してパラジウム触媒存在下でシアノ化を行った。試薬にシアン化亜鉛とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、溶媒にＮ−メチルピロリドンを用いることにより、高収率で目的物を得た（下記式）。

ピリジノンをエチル化することにより、Ｏ−アルキル体のＸＯ−ＴＴ３３０ＡとＮ−アルキル体のＸＯ−ＴＴ３３０Ｂを得た（下記式）。

市販のシアノ化合物や、これまでに説明した方法で合成したシアノ化合物に関して、先述の１，２，４−オキサジアール誘導体の基本的な合成の方法に従って、それぞれ下記の表１２〜１５に示す最終化合物であるテトラゾール体を得た。

フェノール体のＸＯ−Ｂ５０は、先に合成したベンジル体のＸＯ−Ｂ４５を脱保護することにより得た（下記式）。

シクロヘキサノール体については、アルコールをテトラヒドロピランで保護し、アミドオキシム化、環化反応を経てオキサジアゾール体ＸＯ−ＣＨ１３１を得た後、テトラゾール化を行い、次いで脱保護することにより最終目的物のＸＯ−ＣＨ１３３を得た（下記式）。

末端アミド体については、シアノギ酸エチルをアミドオキシム化し、次いで２段階の反応によりオキサジアゾール環エチルエステルのＸＯ−ＴＴ４１５Ｂを得た（下記式）。

ＸＯ−ＴＴ４１５Ｂを鍵中間体として、ベンゼン中アミンを加え加熱することにより、アミドを直接得ることができた。最後にそれぞれをテトラゾール化することにより最終目的物を得た（下記式）。

２．酸性基側の芳香環を種々変換した１，２，４−オキサジアゾール誘導体の合成
３−ピリジン誘導体は以下の方法で合成した。市販の６−シアノニコチン酸とベンズアミドオキシムとを、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で環縮合させることによってオキサジアゾール環を合成し、次いで、テトラゾール化することにより目的のＸＯ−ＴＴ３５３を得た（下記式）。

２−ピリジン誘導体は以下の方法で合成した。ジメチル−２，５−ピリジンカルボン酸の一方のメチルエステルを加水分解することによりＸＯ−ＴＴ３５０を得た。次いで、オキサジアゾール化、加水分解を経て、カルボン酸のＸＯ−ＴＴ３５６を得た。次いでカルボン酸のアミド化、脱水反応を行うことによりシアノ体のＸＯ−ＴＴ３６５を得た後、テトラゾール化して最終目的物であるＸＯ−ＴＴ３６８を得た（下記式）。

２−フルオロフェニル誘導体は以下の方法で合成した。４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸とアミドオキシムとの縮合環化反応によってＸＯ−ＴＴ３１７を得た後、パラジウム触媒によるシアノ化によりＸＯ−ＴＴ３２８を得た。ルイス酸として臭化亜鉛を用い、最終目的物のＸＯ−ＴＴ３６７を得た（下記式）。

２−クロロフェニル誘導体も同様の方法により、最終目的物のＸＯ−ＴＴ３７５を得た（下記式）。

チオフェン誘導体も同様の方法により合成した。すなわち、５−ブロモチオフェンカルボン酸のオキサジアゾール化、シアノ化次いでテトラゾール化により、最終目的物であるＸＯ−Ｂ８０を得た（下記式）。

チアゾール誘導体は以下の方法で合成した。チオ尿素と３−ブロモピルビン酸エチルとの環縮合反応により、チアゾールのＸＯ−Ｂ１８１を得た。次いで、サンドマイヤー反応によりアミノ基をブロモ化してＸＯ−Ｂ１８７を得た。これを２工程で酸クロリドとした後、オキサジアゾール環化を行ってＸＯ−Ｂ２０５を合成した。最後にシアノ化、テトラゾール化を経て最終物目的物であるＸＯ−Ｂ２２６を得た（下記式）。

３．逆配置の１，２，４−オキサジアゾール誘導体の合成
オキサジアゾール環の配置を逆にした誘導体の合成を行った。酸性基がカルボン酸である誘導体を以下の方法で合成した。最初に４−シアノ安息香酸メチルのアミドオキシム化を行った。その後、炭酸水素ナトリウムを用いることで、加水分解を受けることなく目的のＸＯ−ＣＨ１２４を得ることができた。次いで定法により、最終物のＸＯ−ＣＨ１２３を得た（下記式）。

酸性基がテトラゾールである誘導体を以下の方法で合成した。４−シアノブロモベンゼンから前述の方法に従い、計４工程で最終物のＸＯ−ＣＨ１３０を合成した（下記式）。なお、中間体のＸＯ−ＣＨ１２８に関しては、上記式で合成したＸＯ−ＣＨ１２３から２
工程で合成できる方法を確立できた（下記式）。

以下、上記合成１．〜３．の詳細を記載する。
（上記１．に関する合成）
ＸＯ−ＴＴ３０２
２−シアノフェノール（１．００ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、これに炭酸カリウム（２．３２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ｎ−プロピル（２．４５ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で８０分攪拌した。反応液に水（３００ｍＬ）を加えて攪拌後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去することにより、ＸＯ−ＴＴ３０２を淡黄色オイルとして得た（１．４０ｇ、収率定量的）。

ＸＯ−Ｂ４８
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）とピペリジン（１．５ｍＬ）を加えてアルゴン雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン２：３）で分離することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ４８を得た（２．５０ｇ、収率９９％）。

ＸＯ−Ｂ５１
４−アミノベンゾニトリル（２．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（１．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ）を加えて室温で１２時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ３に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより淡褐色柱状結晶としてＸＯ−Ｂ５１を得た（３．８４ｇ、収率９８％）。

ＸＯ−ＴＴ３００−２
３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、これにピリジン（２．０ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９０２ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えて、９０〜１００℃で１時間加熱攪拌した。反応液のエタノールを８割程度減圧留去し、水（２００ｍＬ）を加え攪拌し、析出物を濾取、乾燥することにより得られた残渣を、ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、これに塩化シアヌル（９６０ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を滴下し、窒素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。反応液に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、ＸＯ−ＴＴ３００−２を得た（７６０ｍｇ、収率７７％）。

ＸＯ−Ｂ９９
２，３−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒド（３．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６０ｇ、２３ｍｍｏｌ）とギ酸ナトリウム（２．４５ｇ、３６ｍｍｏｌ）にギ酸（３０ｍＬ）を加え、１時間還流した。反応液を冷却後、水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２ｍＬ×２）、飽和食塩水２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１３０ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン１：１）で分離することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ９９を得た（２．８２ｇ、収率８８％）。

ＸＯ−Ｂ１００
４−ブロモ−３−メチルアニソール（４．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）と１−メチル−２−ピロリドン（４０ｍＬ）を混合し、シアン化亜鉛（７．０２ｇ、６０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１６ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、１６０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液に水（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン１：１）で分離することにより無色オイルとしてＸＯ−Ｂ１００を得た（２．８０ｇ、収率９５％）。

ＸＯ−Ｂ１６
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．２２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。４−メトキシベンゾニトリル（１．０７ｇ、８ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液を添加した後、１２時間還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ１６を得た（１．２９ｇ、収率９７％）。

ＸＯ−Ｂ１８
ＸＯ−Ｂ１６（１．２４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に懸濁し、ピリジン（２ｍＬ）加えた。塩化４−シアノベンゾイル（１．２４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）懸濁液を加え、３．５時間還流した。反応液を冷却後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル （５０ｍＬ×２）で抽出した。その際、エマルジョンが生成したためセライト濾過して除去した。有機層を水、飽和食塩水（各５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより白桃色針状結晶としてＸＯ−Ｂ１８を得た（１．１８ｇ、収率５７％）。

ＸＯ−Ｂ２１
ＸＯ−Ｂ１８（１．１５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（３０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（８１０ｍｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン塩酸塩（１．１４ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を加えてアルゴン雰囲気下にて１２０℃で１４時間撹拌した。反応液を冷却後、水（６０ｍＬ）を加えて氷冷した。氷冷しながら２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ３に調整し、更に氷冷下３０分間撹拌した。生じた固体を濾取し、水洗した後、減圧下６０℃で乾燥した。粗生成物をテトラヒドロフラン−水から再結晶することにより淡褐色固体としてＸＯ−Ｂ２１を得た（１．２９ｇ、収率９７％）。

ＸＯ−Ｂ５０
ＸＯ−Ｂ４５（１．７４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に加熱溶解し、メタノール（１０ｍＬ）を加えて室温で冷却した。１０％パラジウム−炭素（１８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下にて室温で撹拌した。３２時間後、１０％パラジウム−炭素（１８０ｍｇ）を追加し、更に２２時間撹拌した。触媒をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣にエタノールを加えて不溶物を濾取し、乾燥することにより白色固体としてＸＯ−Ｂ５０を得た（９０８ｍｇ、収率６８％）。

ＸＯ−ＣＨ１３１
シクロヘキサノンシアノヒドリン（５０５ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１．５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を濃縮、減圧乾燥後、褐色オイルを得た。

このオイル状物質をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（０．５６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。５時間後、少量の水を加えて析出物を溶解した後、さらに一晩加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を濃縮、減圧乾燥することで、褐色固体を得た。

この褐色固体をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、そこへさらに４−シアノベンゾイルクロリド（０．６７５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁液を添加した後、一晩加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を濃縮、減圧乾燥後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：８））で精製することにより白色固体としてＸＯ−ＣＨ１３１を得た（８３５ｍｇ、収率５９％（３工程））。

ＸＯ−ＣＨ１３３
ＸＯ−ＣＨ１３２（４８．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をメタノール（３．５ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応残渣に水（３０ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ１３３を淡黄色固体として得た（２４．１ｍｇ、収率６３％）。

ＸＯ−ＴＴ３５９
シアノギ酸エチル（４．９５ｍＬ、５０．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．８６ｇ、５５．５１ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（６．３６ｇ、７５．６９ｍｍｏｌ）を加えて、４時間加熱還流した。反応液の析出物を濾別し、濾液の溶媒を減圧留去することによりＸＯ−ＴＴ３５９を白色固体として得た（５．７６ｇ、収率８６％）。

ＸＯ−ＴＴ４１４
ＸＯ−ＴＴ３５９（５．００ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ）にトルエン（１００ｍＬ）、４−メトキシベンゾニトリル（５．６４ｇ、３４．０９ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、析出物をトルエン、ヘキサンで洗いながら濾取し、乾燥することによりＸＯ−ＴＴ４１４を白色固体として得た（８．８８ｇ、収率９０％）。

ＸＯ−ＴＴ４１５Ｂ
ＸＯ−ＴＴ４１４（５．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をオルトキシレン（１００ｍＬ）に溶解し、これにモレキュラーシーブス３Ａを加え、１４０℃で６時間加熱攪拌した。反応残渣を濾別し、濾液にヘキサンを加えることにより析出した固体を濾取、真空乾燥することにより、ＸＯ−ＴＴ４１５Ｂを淡黄色固体として得た（３．３９ｇ、収率７３％）。

ＸＯ−ＴＴ４２３
ＸＯ−ＴＴ４１５Ｂ（２００ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）にベンゼン（２ｍＬ）、シクロペンチルアミン（２４５μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で３時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え、これに酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、ＸＯ−ＴＴ４２３を淡黄色固体として得た（２２９ｍｇ、収率８６％）。

(２．に関する合成)
ＸＯ−ＴＴ３４９
６−シアノニコチン酸（５００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、これに１，１−カルボニルジイミダゾール（５４７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液に、ベンズアミドオキシム（４６０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え５０分攪拌後、更に１，１−カルボニルジイミダゾール（５４７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２２時間攪拌した。反応液に水（１５０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５ｍＬ）を加え攪拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ４：１）で精製することにより、ＸＯ−ＴＴ３４９を白色アモルファスとして得た（３１６ｍｇ、収率３８％）。

ＸＯ−ＴＴ３５０
２，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル（１．２６ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）にメタノール（２１．３ｍＬ）、水酸化ナトリウム（２７４ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。反応温度を７０℃にして、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．０ｍＬ）を加え３０分攪拌した後、反応温度を１０〜１５℃に冷却し、析出物をメタノール水溶液（６６％）、次いで水で洗いながら濾取し、５０〜６０℃で真空乾燥することにより、ＸＯ−ＴＴ３５０を白色固体として得た（８２５ｍｇ、収率７１％）。

ＸＯ−ＴＴ３５６
ＸＯ−ＴＴ３５２（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）にメタノール（１０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、７０〜８０℃で２０分攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．６ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）を加え攪拌した後、析出した固体を水で洗いながら濾取し７０〜８０℃で真空乾燥することにより、ＸＯ−ＴＴ３５６を白色固体として得た（３１９ｍｇ、収率９６％）。

ＸＯ−ＴＴ３６５
ＸＯ−ＴＴ３５６（２．００ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、１，１−カルボニルジイミダゾール（１．３４ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で７０分攪拌した。反応液に２８％アンモニア水溶液（５０ｍＬ）を加え更に１６時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４０ｍＬ）、水（４００ｍＬ）を加え攪拌後、更に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３００ｍＬ）を加え（ｐＨ３〜４）攪拌し、析出物を濾取し、８０℃で真空乾燥することにより得られた残渣に対し、塩化シアヌル（１．３５ｇ）、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応後の白色析出物を濾取し、アセトン−水で再結晶を行うことにより、ＸＯ−ＴＴ３６５を得た（１．３３ｇ、収率７２％）。

ＸＯ−Ｂ１８１
チオ尿素（３．８１ｇ、５０ｍｍｏｌ）と３−ブロモピルビン酸エチル（５．４３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）にエタノール（４０ｍＬ）を加え１２時間還流した。反応液を冷却後、減圧下で濃縮した。残渣に水（１００ｍＬ）を加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０に調整した。生じた結晶を濾取し、減圧下６０℃で乾燥することにより淡黄色板状結晶としてＸＯ−Ｂ１８１を得た（３．８７ｇ、収率９０％）。

ＸＯ−Ｂ１８７
亜硝酸ｔブチル（１．８５ｇ、１８ｍｍｏｌ）と臭化銅（Ｉ）（２．０６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（８０ｍＬ）を加え、ＸＯ−Ｂ１８１（２．０６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。更に６６℃にして１時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライト濾過し、濾液を６ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注いで室温で２０分間撹拌した。水（１４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン２：１）で分離することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ１８７を得た（１．７１ｇ、収率６０％）。

ＸＯ−Ｂ１９９
ＸＯ−Ｂ１８７（１．１０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６．８ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液を氷冷しながら５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨを２から３に調整した。生じた固体を濾取し、水洗後に減圧下６０℃で乾燥することにより白色固体としてＸＯ−Ｂ１９９を得た。

ＸＯ−Ｂ２０２
ＸＯ−Ｂ１９９（９２１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１０ｍＬ）を加え、１時間還流した後、反応液を減圧下で濃縮した。その際、ベンゼンを加えて共沸させた。生じた固体を乾燥することにより黄白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ２０２を得た（９８６ｍｇ、収率９８％）。

ＸＯ−Ｂ２０９
ＸＯ−Ｂ２０５（５２８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に加熱溶解し、シアン化カリウム（１２３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で４８時間還流した。反応液を冷却後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、酢酸エチル−ヘキサン１：８）で分離することにより黄色針状結晶としてＸＯ−Ｂ２０９を得た（５７ｍｇ、収率１３％）。

(３．に関する合成)
ＸＯ−ＣＨ１２３
ＸＯ−ＣＨ１２７（１．０７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、さらに水（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加えて４０℃で１時間還流した。反応液を濃縮後、水を加え、氷水浴下２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２に調整した。１時間撹拌後、固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥した。粗生成物をテトラヒドロフラン／水に加熱溶解後、濃縮した。その混合液を室温で２時間撹拌した後固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥することにより白色固体としてＸＯ−ＣＨ１２３を得た（８５９ｍｇ、収率８８％）。

（実験例４）（参考例）
１．ＸＯ−ＴＴ２７１タイプのテトラゾール体合成
出発原料の４−シアノベンズアルデヒドと、フェニルヒドラジンとの縮合反応によりアルデヒドヒドラゾンのＸＯ−ＴＴ４１３を得た後、アクリル酸メチルとの１，３−双極子環化付加、次いで酸化反応を行うことにより、ピラゾールＸＯ−ＴＴ４２０を得た。その後、メチルエステルを２行程でアミドへと変換し、次いでテトラゾール化を行うことによりＸＯ−ＴＴ４３３を得た。ピリジン溶媒中、オキシ塩化リンによる脱水反応を行うことによりテトラゾール基に影響を与えることなくシアノ化を行うことができた。最終的に目的のＸＯ−ＴＴ４６１を７行程、総収率３６％で得ることができた（下記式）。

シアノ基をカルボン酸に置き換えたＸＯ−ＴＴ４３６をＸＯ−ＴＴ４２２より合成した（下記式）。

２．ピラゾール環の結合位置を変換した誘導体合成
ＸＯ−ＴＴ２７１のピラゾール環を回転させ結合位置を変換した誘導体の合成を行った。出発原料のアセトフェノンと、４−ヒドラジノ安息香酸との縮合反応により、ヒドラゾンのＸＯ−ＴＴ４６２を得た。次いでメチルエステルにした後、ビルスマイヤー反応による環化、ホルミル化によりＸＯ−ＴＴ４６６を得た。最後にシアノ化、エステル加水分解によって、最終目的物のＸＯ−ＴＴ４６９を５行程、総収率１７％で得ることができた（下記式）。

ＸＯ−ＴＴ４６９のカルボン酸をテトラゾール基に変換した化合物の合成を行った。基本的な合成は先のＸＯ−ＴＴ４６９と同様であるが、最後のＸＯ−ＴＴ４７２のシアノ化に関しては、テトラゾール基を保護せずに反応を行い、低収率ではあるが目的のＸＯ−ＴＴ４７３を合成することができた（下記式）。

ＸＯ−ＴＴ４６９の４−ベンゼンカルボン酸を、チアゾールカルボン酸へ変換した化合物の合成を行った。２−クロロアセト酢酸エチルと、チオセミカルバジドとの縮合反応により、チアゾールヒドラジンのＸＯ−ＴＴ４７５を得た。次に、先に示した方法により、２行程で３−ホルミルピラゾールのＸＯ−ＴＴ４７９−１を得た。最後にシアノ化、次いでエチルエステルを加水分解することによって、最終目的物のＸＯ−ＴＴ４８４を得ることができた（下記式）。

ＸＯ−ＴＴ４６９のピラゾール環の５位にメチル基を導入した化合物の合成を行った。１−フェニル−１，３−ブタンジオンとヒドラジンとの縮合反応により、ピラゾールＸＯ−ＴＴ４８５を得た。次に４−フェニルカルボン酸ユニットを導入した（下記式）。

ＸＯ−ＴＴ４８６Ａのホルミル化を行い、ＸＯ−ＴＴ４９９を得た。更に、引き続き２行程により、最終目的物のＸＯ−ＴＴ５０７を得ることができた（下記式）。

ＸＯ−ＴＴ４６９の末端ベンゼンをチオフェンに変換した誘導体の合成を行った。まず、２−アセチルチオフェンと４−ヒドラジノ安息香酸との縮合反応をエチルエステル化を伴いながら行い、ＸＯ−ＴＴ５００を得た。次いで定法により最終目的物のＸＯ−ＴＴ５０８を得た（下記式）。

３．ＸＯ−ＴＴ４６９タイプ合成法の短縮
２’−クロロアセトフェノンと４−フェニルカルボン酸ユニットとの縮合反応に際し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸：エタノール＝１：５の条件で反応を行い、目的のカルボン酸ヒドラゾンであるＸＯ−ＴＴ５２０を得た。次いで、カルボン酸を保護することなくビルスマイヤー反応を行った。結果、ピラゾール環を形成し、且つホルミル化されたＸＯ−ＴＴ５２２を得ることができた。次いでシアノ化を行うことによって、最終目的物のＸＯ−ＴＴ５２４を得ることができた（下記式）。

４’−メチルアセトフェノンを溶媒のエタノールのみで反応を行ったところ、目的のカルボン酸ヒドラゾン（ＸＯ−ＴＴ５３４）を得ることができた。引き続き定法により最終
目的物のＸＯ−ＴＴ５３７を得た（下記式）。

以下に、上記合成１．及び２．の詳細を記載する。
（上記１．の合成）
ＸＯ−ＴＴ４１３
４−シアノベンズアルデヒド（５．００ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン（４．１２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）にエタノール（５０ｍＬ）を加え、１００℃で一晩攪拌した。反応液に水（３００ｍＬ）を加え攪拌し、析出してきた固体を濾取し、９０℃で真空乾燥後、エタノール−水で再結晶することによりＸＯ−ＴＴ４１３を黄色固体として得た（７．８２６ｇ、収率定量的）。

ＸＯ−ＴＴ４２０
ＸＯ−ＴＴ４１３（２．５０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌しながら、これにクロラミン−Ｔ（２．８１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（５．０８ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を順次加え、窒素雰囲気下、８０分間加熱還流した。反応液のメタノールを減圧により８割程度留去後、水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に二酸化マンガン（１５ｇ）、ベンゼン（８０ｍＬ）を加え、一晩加熱還流し、セライトで沈殿物を濾別後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製後、更に、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶をすることによりＸＯ−ＴＴ４２０を得た（１．７５ｇ、収率５１％）。

ＸＯ−ＴＴ４２２
ＸＯ−ＴＴ４２０をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）を加え、室温で攪拌後１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、更に炭酸ナトリウム（２８０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４日間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）を加え攪拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりＸＯ−ＴＴ４２２を白色固体として得た（２１３ｍｇ、収率定量的）。

ＸＯ−ＴＴ４３２
ＸＯ−ＴＴ４２２（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、１，１，−カルボニルジイミダゾール（３０９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で９０分間攪拌した。その後反応液に２８％アンモニア水溶液（５ｍＬ）を加え、そのまま１５時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ４３２を得た（４３８ｍｇ、収率定量的）。

ＸＯ−ＴＴ４３３
ＸＯ−ＴＴ４３２（４３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２９１ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（４２１ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２．５時間攪拌した。反応液に水（１５０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を濾取、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ４３３を得た（４７４ｍｇ、収率９６％）。

ＸＯ−ＴＴ４６１
ＸＯ−ＴＴ４３３（４７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）にピリジン（１５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷下で攪拌しながら、オキシ塩化リン（０．４００ｍＬ）を滴下し、９０分間攪拌した。反応液に水（２５０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、アセトン−水で再結晶することによりＸＯ−ＴＴ４６１を淡黄色固体として得た（３２５ｍｇ、収率７３％）。

（上記２．の合成）
ＸＯ−ＴＴ４６２
アセトフェノン（１．００ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）に酢酸（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）を加え攪拌しながら、４−ヒドラジノ安息香酸（１．２７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２１時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、攪拌することにより析出した固体を濾取、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ４６２を褐色固体として得た（９００ｍｇ、収率４３％）。

ＸＯ−ＴＴ４６３
ＸＯ−ＴＴ４６２（８００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１ｍＬ）を加え、３０時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製することによりＸＯ−ＴＴ４６３を淡黄色固体として得た（４６５ｍｇ、収率５５％）。

ＸＯ−ＴＴ４６６
オキシ塩化リン（０．４００ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、０℃で３０分間攪拌した後、ＸＯ−ＴＴ４６３（４６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加えて攪拌することにより析出した固体を濾取、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ４６６を淡黄色固体として得た（４５６ｍｇ、収率８７％）。

ＸＯ−ＴＴ４６８
ＸＯ−ＴＴ４６６（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）にギ酸（５．０ｍＬ）、ギ酸ナトリウム（１７７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（１０９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、４５分間加熱還流した。反応液に水（１５０ｍＬ）を加え攪拌、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製することによりＸＯ−ＴＴ４６８を淡黄色固体として得た（３３８ｍｇ、収率８５％）。

ＸＯ−ＴＴ４６９
ＸＯ−ＴＴ４６８（３３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（５７７ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）を加え、８０℃で攪拌した。反応液に水（１５０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ）を加え攪拌し、析出した固体を濾取、真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ４６９を白色固体として得た（３０６ｍｇ、収率９７％）。

ＸＯ−ＴＴ４７５
２−クロロアセト酢酸エチル（２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、チオセミカルバジド塩酸塩（１．５５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で１時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）と５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール−水で再結晶することによりＸＯ−ＴＴ４７５を赤褐色固体として得た（４３９ｍｇ、収率１８％）。

ＸＯ−ＴＴ４８４
ＸＯ−ＴＴ４８２（２０１ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム１水和物（３７．４ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、濃塩酸を加え溶液を酸性にし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン−水で再結晶することによりＸＯ−ＴＴ４８４を淡緑色固体として得た（１１２ｍｇ、収率６１％）。

ＸＯ−ＴＴ４８５
１−フェニル−１，３−ブタンジオン（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、ヒドラジン１水和物（１．８０ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液中のエタノールを８割程度減圧留去し、水（２００ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取し、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ４８５を白色固体として得た（１．８８ｇ、収率９７％）。

ＸＯ−ＴＴ４８６Ａ
ＸＯ−ＴＴ４８５（３００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、これに４０％フッ化カリウム−アルミナ（６００ｍｇ）、４−フルオロ安息香酸メチル（４９２ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製することによりＸＯ−ＴＴ４８６Ａを白色固体として得た（６４．９ｍｇ、収率１２％）。

ＸＯ−ＴＴ５００
２−アセチルチオフェン（１．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、４−ヒドラジノ安息香酸（１．２１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）を加えて、１００℃で２３時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することによりＸＯ−ＴＴ５００を黄色固体として得た（７８１ｍｇ、収率３４％）。

（実験例５）（参考例）
１．ＸＯ−Ｂ１８８の合成
チオベンズアミドと臭化４−シアノフェナシルを用い、縮合・環化させてチアゾール体であるＸＯ−Ｂ１８４を得た（収率９３％）。引き続きテトラゾール化を行い、最終目的物であるＸＯ−Ｂ１８８を合成した（収率９０％、下記式）。

２．ＸＯ−Ｂ２１２の合成
塩化４−シアノベンゾイルと２−アミノアセトフェノン塩酸塩を用いてアミド化し、得られたＸＯ−Ｂ１９５（収率９７％）をオキシ塩化リンで脱水環化してオキサゾール体であるＸＯ−Ｂ２０７を得た（収率９２％）。引き続きテトラゾール化を行い、最終目的物であるＸＯ−Ｂ２１２を合成した（収率９０％、下記式）。

３．ＸＯ−Ｂ２１３の合成
ベンズアミドと臭化４−シアノフェナシルを用い、トルエン−ベンゼン中、塩基を添加せずにディーンスタークを付けて１５５時間加熱還流したところ、オキサゾール体であるＸＯ−Ｂ１８６を得た（収率３１％）。引き続きテトラゾール化を行い、最終目的物であるＸＯ−Ｂ２１３を合成した（収率９３％、下記式）。

４．ＸＯ−Ｂ２２８の合成
塩化４−シアノベンゾイルをアンモニアと反応させてＸＯ−Ｂ２１７を得た（収率９６％）後、臭化フェナシル、モレキュラーシーブス３Ａを加え、ジオキサン中でディーンスタークを用いて１４０時間加熱還流してオキサゾール体であるＸＯ−Ｂ２１９を得た（収率１０％）。引き続きテトラゾール化を行い、最終目的物であるＸＯ−Ｂ２２８を合成した（収率８４％、下記式）。

５．ＸＯ−Ｂ２３５の合成
まずは１，４−ジシアノベンゼンをモノチオアミド化してＸＯ−Ｂ２２５を得た（収率４１％、下記式）。

引き続きＸＯ−Ｂ２２５と臭化フェナシル用いて縮合・環化してチアゾール体であるＸＯ−Ｂ２３４を得た（収率５５％）後にテトラゾール化を行い、最終目的物であるＸＯ−Ｂ２３５を合成した（収率９９％、下記式）。

以下、上記合成における詳細を記載する。
ＸＯ−Ｂ２１７の合成

アンモニア水（２８％）２０ｍＬに塩化４−シアノベンゾイル１．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（１００ｍＬ＋３０ｍＬ×２）で抽出した。なお、酢酸エチル１００ｍＬで抽出する際、少し加熱して溶解させた。有機層を水、飽和食塩水（各４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ２１７を得た（１．４１ｇ、収率９６．３％）。

ＸＯ−Ｂ２２５の合成

１，４−ジシアノベンゼン２．５６ｇ（２０ｍｍｏｌ）とチオアセトアミド１．８０ｇ（２４ｍｍｏｌ）に塩化水素飽和ジメチルホルムアミド５０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気下にて４５℃で２２時間撹拌した。反応液を冷却後、水（１５０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取することにより赤褐色固体としてＸＯ−Ｂ２２５−１を得た（７８４ｍｇ、収率 ２０．０％）。また、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、酢酸エチル−ヘキサン１：２）で分離することにより赤橙色針状結晶としてＸＯ−Ｂ２２５を得た（１．３５ｇ、収率４１．６％）。

ＸＯ−Ｂ１９５の合成

塩化４−シアノベンゾイル１．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル４０ｍＬに懸濁し、２−アミノアセトフェノン塩酸塩１．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した。酢酸ナトリウム４．９２ｇ（６０ｍｍｏｌ）水溶液を１６分間かけて滴下し、更に氷冷下で１．５時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ＋２０ｍＬ）で抽出した。なお、酢酸エチル１００ｍＬで抽出する際、少し加熱して溶解させた。有機層を水、飽和食塩水（各４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ１９５を得た（２．５７ｇ、収率９７．３％）。

ＸＯ−Ｂ２０７の合成

ＸＯ−Ｂ１９５１．１９ｇ（４．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム２０ｍＬに加熱溶解し、オキシ塩化リン８４０μＬ（９ｍｍｏｌ）を加えて９２時間還流した。反応液を冷却後、残渣に水（２０ｍＬ）を加えてジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色針状結晶としてＸＯ−Ｂ２０７を得た（１．０２ｇ、収率９１．６％）。

５．ＸＯ−Ｂ１８４の合成

チオベンズアミド１．３７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、臭化４−シアノフェナシル２．５９ｇ（１１ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム９０２ｍｇ（１１ｍｍｏｌ）にエタノール２０ｍＬを加え、５時間還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水（３０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン１：１）で分離することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ１８４を得た（２．４３ｇ、収率９２．７％）。

ＸＯ−Ｂ１８８の合成

ＸＯ−Ｂ１８４（１．３１ｇ、５ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン２０ｍＬに溶解し、アジ化ナトリウム９７５ｍｇ（１５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン塩酸塩１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えてアルゴン雰囲気下にて１２０℃で８時間撹拌した。反応液を冷却後、水（４０ｍＬ）を加えて氷冷した。氷冷しながら２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ３に調整し、更に冷蔵庫内に放置した。生じた固体を濾過し、水洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥した。粗生成物をアセトン−水から再結晶し、減圧下６０℃で乾燥することにより淡褐色針状結晶としてＸＯ−Ｂ１８８を得た（１．３７ｇ、収率８９．５％）。

（実験例６）（参考例）
１）ＸＯ−Ｂ３０５の合成
Ｎ−フェニルグリシンとプロピオール酸エチルを原料にピロール体であるＸＯ−Ｂ２７５を得た（収率５２％）後、ホルムアミドを用いてエステルをアミドに変換し、ＸＯ−Ｂ２８６を得た（収率６４％）。得られたＸＯ−Ｂ２８６をローソン試薬によりチオアミド化してＸＯ−Ｂ２９５を得た（収率９２％）後、２−クロロアセト酢酸エチルと縮合させてチアゾール体であるＸＯ−Ｂ２９９を得た（収率９５％）。引き続きエステルの加水分解を行い、最終目的物であるＸＯ−Ｂ３０５を合成した（収率９８％、下記式）。

２）ＸＯ−Ｂ３１７の合成
１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−プロパノンを用いてＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応を行い、得られたＸＯ−Ｂ２７３−１とＸＯ−Ｂ２７３−２の混合物をメルカプト酢酸エチルと反応させてチオフェン体であるＸＯ−Ｂ２８０を得た。続いて先と同様にアミド化（収率４８％）、チオアミド化（収率９７％）を経てＸＯ−Ｂ３０７を得た。引き続き２−クロロアセト酢酸エチルと縮合させてチアゾール体であるＸＯ−Ｂ３１２を得た(収率６７％)後、エステルの加水分解を行って最終目的物であるＸＯ−Ｂ３１７を合成した（収率９３％、下記式）。

以下、上記合成における各化合物の詳細を記載する。
１）ＸＯ−Ｂ２７５の合成

Ｎ−フェニルグリシン３．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）とプロピオール酸エチル２．９４ｇ（３０ｍｍｏｌ）をトルエン４０ｍＬに懸濁し、アルゴン雰囲気下にて氷冷した。無水トリフルオロ酢酸６．２ｍＬ（４４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にして撹拌した。１時間後、ゆっくりと３時間かけて１３０℃まで昇温し、更に１３０℃で３時間還流した。反応液を冷却後、エーテル（４０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×３）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。その際、不溶物が生成したのでセライト濾過した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ、エーテル−ヘキサン１：２０）で分離することにより黄色オイルとしてＸＯ−Ｂ２７５を得た（２．９５ｇ、収率５２．１％）。

２）ＸＯ−Ｂ２８６の合成

ＸＯ−Ｂ２７５（２．８９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）とホルムアミド１．２ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬと混合し、アルゴン雰囲気下にて１００℃で撹拌した。ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）１．３ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ）を８分間かけて滴下し、更に１００℃で撹拌した。１．５時間後にナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．８ｍＬ）を追加し、更に１１．５時間撹拌した。反応液を冷却後、水（３０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣にエーテルを加え、不溶物を濾取することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ２８６を得た（１．６７ｇ、収率６４．２％）。

３）ＸＯ−Ｂ２７３の合成

ジメチルホルムアミド７．５ｍＬを氷冷し、アルゴン雰囲気下にてオキシ塩化リン３．７５ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した後、室温にして撹拌した。１時間後、１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−プロパノン２．５０ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液０．５ｍＬを加え、７０℃で２０時間撹拌した。反応液を冷却後、氷水（７５ｍＬ）に注ぎ、エーテル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇ、ヘキサン）で分離することにより淡黄色オイルとしてＸＯ−Ｂ２７３−１とＸＯ−Ｂ２７３−２の混合物を得た
（２．５６ｇ、収率８２．１％）。

４）ＸＯ−Ｂ２８０の合成

水素化ナトリウム５００ｍｇ（１２．５ｍｍｏｌ）をペンタン１０ｍＬ×３で洗浄し、テトラヒドロフラン２０ｍＬを加えて懸濁した。アルゴン雰囲気下にて氷冷しながら２５℃以下で２−メルカプト酢酸エチル１．３７ｍＬ（１２．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。ＸＯ−Ｂ２７３−１とＸＯ−Ｂ２７３−２の混合物２．５５ ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍＬを加え、室温で２１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた後、水（５０ｍＬ）を加えてエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン１：６）で分離することにより無色オイルとしてＸＯ−Ｂ２８０を得た（１．３９ｇ、収率４２．５％）。

（実験例７）
１．ＸＯ−Ｂ３０６の合成
４−クロロカルボニル安息香酸メチルを２−アミノアセトフェノン塩酸塩を用いてアミド化し、得られたＸＯ−Ｂ２６３を、硫黄化試薬（ＸＯ−Ｂ２４３）を用いてチアゾール体であるＸＯ−Ｂ２６４に変換した。続いてチアゾールの４位を臭素化してＸＯ−Ｂ２７７を合成した（下記式）。

続いてＸＯ−Ｂ２７７の臭素をシアノ基に変換し、得られたXO-B296をジオキサン−水中２４時間加熱還流し、最終目的物であるＸＯ−Ｂ３０６を合成した（収率８８％、下記式）。

２．ＸＯ−Ｂ２９０の合成
先に合成したＸＯ−Ｂ２７７のエステルを加水分解することにより最終目的物であるＸＯ−Ｂ２９０を合成した（収率９６％、下記式）。

３．ＸＯ−Ｂ３２０の合成
グリシンをイソブチルエステル化し、得られたＸＯ−Ｂ２６６（収率９５％）を４−クロロカルボニル安息香酸メチルを用いてアミド化してＸＯ−Ｂ２７８を得た（収率９２％）。続いて硫黄化試薬（ＸＯ−Ｂ２４３）を用い、チオアミド体であるＸＯ−Ｂ２８４−１を単離した（収率９３％）。

引き続き、ＸＯ−Ｂ２８４−１を無水酢酸中２５５時間加熱還流することにより、チアゾール体であるＸＯ−Ｂ２８４を得た（収率２５％）後、チアゾールの４位を臭素化してＸＯ−Ｂ３０８を合成した（収率８９％）。引き続きＸＯ−Ｂ３０８の臭素をシアノ基に
変換し、得られたＸＯ−Ｂ３１４（収率５４％）のエステルを加水分解して最終目的物であるＸＯ−Ｂ３２０を合成した（収率９５％、下記式）。

４．ＸＯ−Ｂ３２７の合成
α−シアノケイ皮酸とトシルメチルイソシアニドを反応させてピロール体であるＸＯ−Ｂ３１５を得た（収率８８％）後、４−フルオロ安息香酸メチルとカップリングすることによりＸＯ−Ｂ３２１を得た（収率４１％）。引き続きエステルの加水分解を行って最終目的物であるＸＯ−Ｂ３２７を合成した（収率９４％、下記式）。

５．ＸＯ−Ｂ３４２−３の合成
グリシンエチルエステルを塩化ｐ−トルオイルを用いてアミド化し、得られたＸＯ−Ｂ２９８（収率９０％）をローソン試薬によりチオアミド化してＸＯ−Ｂ３０３を得た（収率８１％）。続いてテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムで処理してチオイミデートであるＸＯ−Ｂ３１６（収率９８％）にし、塩化ベンゾイルと反応させてオキサゾール体であるＸＯ−Ｂ３１８を合成した（収率６２％）。引き続きエトキシカルボニル基をアミドに変換し、脱水してシアノ体であるＸＯ−Ｂ３３０を得た（収率９４％、下記式）。

引き続きメチル基を２．５当量のＮ−ブロモスクシンイミドにより臭素化し、ブロマイドの混合物を得た。そのまま加水分解を行うことにより最終目的物であるＸＯ−Ｂ３４２−３を合成した（２工程収率１６％、下記式）。

６．ＸＯ−Ｂ３４５の合成
ｐ−トルアルデヒドをシアノヒドリンとし、塩化ベンゾイルを用いてエステル化してＸＯ−Ｂ３３４を得た（収率８３％）。続いてアクリロニトリルへＭｉｃｈａｅｌ付加させた後に転位させ、ジケトン体であるＸＯ−Ｂ３３８を合成した（収率４１％）。引き続き酸性条件下で環化し、得られたＸＯ−Ｂ３４０（収率６２％）のエステルを加水分解することにより最終目的物であるＸＯ−Ｂ３４５を合成した（収率８６％、下記式）。

７．ＸＯ−Ｂ３５９の合成
ＤＬ−２−フェニルグリシンを還元的アミノ化によりＮ−ベンジル化し、ＸＯ−Ｂ３４４を得た（収率８８％）後、得られたＸＯ−Ｂ３４４のカルボキシル基もベンジルエステルで保護してＸＯ−Ｂ３４９を得た（収率定量的）。続いて４−クロロカルボニル安息香酸メチルを用いてアミド化し（収率７１％）、接触還元によりエステルのみ脱保護した（収率定量的）。引き続きＸＯ−Ｂ３５４を無水トリフルオロ酢酸で処理し、オキサゾール体であるＸＯ−Ｂ３５６を得た（収率６７％）後、ＸＯ−Ｂ３５６のエステルを加水分解することにより最終目的物であるＸＯ−Ｂ３５９を合成した（収率９６％、下記式）。

８．ＸＯ−Ｂ３６１の合成
シアノベンゼンとアセトニトリルを反応させてエナミン体であるＸＯ−Ｂ３４６を得た（収率６０％）。一方、４−クロロカルボニル安息香酸メチルをモルホリンを用いてアミド化し（収率８６％）、ローソン試薬でチオアミド化してＸＯ−Ｂ３５３を合成した（収率定量的）。続いてＸＯ−Ｂ３５３を臭素で処理してスルフランとし、ＸＯ−Ｂ３４６を反応させることによりチアゾール体であるＸＯ−Ｂ３５７を得た（収率３５％）。引き続きエステルを加水分解することにより最終目的物であるＸＯ−Ｂ３６１を合成した（収率８６％、下記式）。

９．ＸＯ−Ｂ３６６の合成
トルイジンをジアゾ化し、ベンゾイル酢酸エチルと反応させてＸＯ−Ｂ３４８を得た（収率定量的）後、塩化銅を用いてトリアゾール体であるＸＯ−Ｂ３５１を得た（収率８９％）。続いてエトキシカルボニル基をアミドに変換し（収率９２％）、脱水してシアノ基に変換してＸＯ−Ｂ３５８を得た（収率８８％）。引き続きメチル基を臭素化し、ブロマイドの混合物を得た（ＸＯ−Ｂ３６２収率５％、ＸＯ−Ｂ３６２−２収率８％）。そのまま加水分解を行うことにより最終目的物であるＸＯ−Ｂ３６６を合成した（収率１９％、下記式）。

以下に、上記合成１．〜９．の詳細を記載する。
１）ＸＯ−Ｂ２６３の合成

４−クロロカルボニル安息香酸メチル１．９９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル４０ｍＬに懸濁し、２−アミノアセトフェノン塩酸塩１．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて氷冷した。酢酸ナトリウム４．９２ｇ（６０ｍｍｏｌ）水溶液２０ｍＬを１３分間かけて滴下し、氷冷下３０分間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ＋２０ｍＬ）で抽出した。その際、溶解性が悪いため少し加熱した。有機層を水、飽和食塩水（各３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ２６３を得た（２．９２ｇ、収率９８．１％）。

２）ＸＯ−Ｂ２６４の合成

ＸＯ−Ｂ２６３（１．５５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに加熱溶解し、ＸＯ−Ｂ２４３（２．１４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で撹拌した。３０分後加熱し、１６時間還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（１３０ｇ、ジクロロメタン）で分離することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ２６４を得た（１．０１ｇ、収率６５．６％）。

３）ＸＯ−Ｂ２７７の合成

ＸＯ−Ｂ２６４（４７６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド７．５ｍＬに加熱溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド２８７ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液７．５ｍＬを加えて１００℃で撹拌した。１４時間後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４３ｍｇ）を追加し、更に６時間１００℃で撹拌した。反応液を冷却後、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン１：１）で分離することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ２７７を得た（２５１ｍｇ、収率５３．１％）。

４）ＸＯ−Ｂ２９６の合成

ＸＯ−Ｂ２７７（１８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン２．５ｍＬに加熱溶解し、シアン化亜鉛１７４ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）５７ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）を加えてアルゴン雰囲気下にて１６０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライト濾過し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水、飽和食塩水（各２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン１：１）で分離することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ２９６を得た（１４２ｍｇ、収率８９．５％）。

５）ＸＯ−Ｂ２６６の合成

グリシン３．７５ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１１．４０ｇ（６０ｍｍｏｌ）、２−メチル−１−プロパノール１０ｍＬ（１０９ｍｍｏｌ）にベンゼン５０ｍＬを加え、ディーンスタークを付けて水を除去しながら１４時間還流した。反応液を冷却後、エーテル（８０ｍＬ）とヘキサン（８０ｍＬ）を加え、冷蔵庫で保管した。生じた結晶を濾取し、減圧下で乾燥することにより白色板状結晶としてＸＯ−Ｂ２６６を得た（１４．３２ｇ、収率９４．５％）。

６）ＸＯ−Ｂ２８４の合成

ＸＯ−Ｂ２８４−１（２．５３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）にトルエン２５ｍＬと無水酢酸０．５ｍＬを加え、２５５時間還流した。反応液を冷却後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水（各２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０ｇ、エーテル−ヘキサン１：４及び１：１）で分離することにより黄色針状結晶としてＸＯ−Ｂ２８４を得た（６０６ｍｇ、収率２５．４％）。

７）ＸＯ−Ｂ３１５の合成

水酸化カリウム２．９６ｇ（４５ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、氷冷した。α−シアノケイ皮酸１．７３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。トシルメチルイソシアニド２．０５ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１５ｍＬを５℃以下で１７分間かけて滴下し、更に氷冷下１時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて不溶物を溶解し、１０％塩酸を加えてｐＨ８に調整した。減圧下で有機溶媒を留去し、残渣に水（２０ｍＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した。生じた固体を濾取した後に水洗し、減圧下６０℃で乾燥することにより淡褐色板状結晶としてＸＯ−Ｂ３１５を得た（１．４８ｇ、収率８８．１％）。

８）ＸＯ−Ｂ３２１の合成

ＸＯ−Ｂ３１５（６７２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、氷冷した。水素化ナトリウム（６０％油性）１９２ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、４−フルオロ安息香酸メチル５２０μＬ（４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下にて１５０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、冷１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ジクロロメタン）で分離することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３２１を得た（４９９ｍｇ、収率４１．３％）。

９）ＸＯ−Ｂ３１６の合成

ＸＯ−Ｂ３０３（１．１９ｇ、５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（９０％）８７２ｍｇ（５．３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下で撹拌した。すぐに冷却を中止し、２時間で０℃まで昇温した後、更に氷冷下３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。その際、白濁していたのでジクロロメタンを加えた。水相はジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮することにより黄色オイルとしてＸＯ−Ｂ３１６を得た（１．２４ｇ、収率９８．２％）。

１０）ＸＯ−Ｂ３１８の合成

ＸＯ−Ｂ３１６（１．２２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン１５ｍＬを混合し、トリエチルアミン３．４ｍＬ（２４．４ｍｍｏｌ）と塩化ベンゾイル２．８ｍＬ（２４．１ｍｍｏｌ）を加えてアルゴン雰囲気下にて室温で８時間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣にエーテルを加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン１：２）で分離することにより黄色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３１８を得た（９１９ｍｇ、収率６１．６％）。

１１）ＸＯ−Ｂ３２４の合成

ＸＯ−Ｂ３１８（８８５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍＬに加熱溶解し、ホルムアミド３４０μＬ（８．５７ｍｍｏｌ）を加えてアルゴン雰囲気下にて１００℃で撹拌した。ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）３６０μＬ（１．７５ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。固体が生成して撹拌が困難になったのでジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を追加し、１００℃で１１時間撹拌した。反応液を冷却後、水（２０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（４０ｍＬ＋２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３２４を得た（６９３ｍｇ、収率８６．４％）。

１２）ＸＯ−Ｂ３３０の合成

ＸＯ−Ｂ３２４（６６０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに加熱溶解し、氷冷した。オキシ塩化リン４４０μＬ（４．７３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温にして１時間撹拌した。反応液を氷冷しながら水（３０ｍＬ）を少しずつ加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン１：２）で分離することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３３０を得た（５８２ｍｇ、収率９４．２％）。

１３）ＸＯ−Ｂ３４２−３の合成

ＸＯ−Ｂ３３０（５５２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素６ｍＬに加熱溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド５６７ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル２７ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）を加えて３時間還流した。不溶物を熱時濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を再び四塩化炭素（６ｍＬ）に加熱溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７８ｍｇ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１０ｍｇ）を加えて３時間還流した。不溶物を熱時濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン１：２）で分離することによりＸＯ−Ｂ３３３−１とＸＯ−Ｂ３３３−２の混合物を得た。

ＸＯ−Ｂ３３３−１とＸＯ−Ｂ３３３−２の混合物をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、炭酸ナトリウム６２７ｍｇ（５．９２ｍｍｏｌ）と水３ｍＬを加えて９０時間還流した。反応液を冷却後、減圧下で濃縮し、残渣に水（２０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン２：１）で分離することにより黄白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３４２を得た（２３３ｍｇ、２工程収率４０．１％）。

抽出後の水相に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ１−２に調整した。生じた固体を濾過し、水洗した後に減圧下６０℃で乾燥した。得られた粗生成物をエタノール−水から再結晶し、減圧下６０℃で乾燥することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３４２−３を得た（
９９ｍｇ、２工程収率１６．１％）。

１４）ＸＯ−Ｂ３３４の合成

４−ホルミル安息香酸メチル３．２８ｇ（２０ｍｍｏｌ）と塩化ベンゾイル３ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）を混合し、氷冷した。シアン化カリウム１．６９ｇ（２６ｍｍｏｌ）水溶液５ｍＬを３分間かけて滴下し、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム１５０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温にして１２時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン１：１）で分離することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３３４を得た（４．９２ｇ、収率８３．３％）。

１５）ＸＯ−Ｂ３３８の合成

ＸＯ−Ｂ３３４（４．８７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、アクリロニトリル２．２ｍＬ（３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウムアミド７０８ｍｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて中和した後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１９０ｇ、ジクロロメタン）で分離することにより混合物を回収すると共に黄白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３３８を得た。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０ｇ、ジクロロメタン）で再分離することによりＸＯ−Ｂ３３８を更に得た（２．１９ｇ、収率４１．４％）。

１６）ＸＯ−Ｂ３４０の合成

ＸＯ−Ｂ３３８（２．１４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をベンゼン４０ｍＬに加熱溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１９０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、２４時間還流した。反応液を冷却後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン１：１）で分離することにより粗生成物を得た。これをジクロロメタン−ヘキサンから再結晶することにより黄白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３４０を得た（１．２６ｇ、収率６２．４％）。

１７）ＸＯ−Ｂ３４４の合成

ＤＬ−２−フェニルグリシン７．５５ｇ（５０ｍｍｏｌ）を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬに溶解し、ベンズアルデヒド５．１ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。ほぼ均一溶液になったら５％パラジウム−炭素１．５ｇを加え、水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。触媒をセライト濾過し、濾液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ６−７に調整した。生じた固体を濾取し、水洗後に減圧下６０℃で乾燥することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３４４を得た（１０．６０ｇ、収率８８．０％）。

１８）ＸＯ−Ｂ３５４の合成

ＸＯ−Ｂ３５０（３．４５ｇ、７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム−炭素１７３ｍｇを加えて水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。触媒をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、乾燥することにより白色アモルファスとしてＸＯ−Ｂ３５４を得た（３．００ｇ、収率定量的）。

１９）ＸＯ−Ｂ３５６の合成

無水トリフルオロ酢酸１．２ｍＬ（８．５ｍｍｏｌ）とピリジン１．４ｍＬ（１７．３ｍｍｏｌ）をベンゼン１２ｍＬと混合し、氷冷した。ＸＯ−Ｂ３５４（１．１４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にして２．５時間撹拌した後、７時間還流した。反応液を冷却後、酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水（各２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン１：１）で分離することにより淡黄色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３５６を得た（６６１ｍｇ、収率６７．３％）。

２０）ＸＯ−Ｂ３４６の合成

水素化ナトリウム（６０％油性）３．２０ｇ（８０ｍｍｏｌ）をペンタン１５ｍＬ×３で洗浄し、ジメチルホルムアミド５０ｍＬを加えて懸濁した。ベンゾニトリル５．１ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル４．２ｍＬ（８１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下にて室温で３９時間撹拌した。反応液を氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（１００ｍＬ＋５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー１８０ｇ、ジクロロメタン）で分離することにより黄色板状結晶としてＸＯ−Ｂ３４６を得た（４．３４ｇ、収率６０．２％）。

２１）ＸＯ−Ｂ３５７の合成

ＸＯ−Ｂ３５３（１．３３ｇ、５ｍｍｏｌ）をクロロホルム２０ｍＬに溶解し、氷冷した。臭素８０３ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液５ｍＬを９分間かけて滴下し、更に氷冷下撹拌した。３０分後にＸＯ−Ｂ３４６（８６７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌した。１４時間後、トリエチルアミン１．５ｍＬをゆっくり加え、更に０℃で２時間撹拌した。反応液を水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン１：１）で分離することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３５７を得た（５６３ｍｇ、収率３５．０％）。

２２）ＸＯ−Ｂ３４８の合成

ｐ−トルイジン２．０１ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）、濃塩酸８ｍＬと氷水２０ｍＬを混合し、氷冷した。亜硝酸ナトリウム１．３０ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）水溶液６ｍＬをゆっくり加え、氷冷下撹拌した。一方、酢酸ナトリウム１５．３０ｇ（１８７ｍｍｏｌ）水溶液１５ｍＬ、エタノール６０ｍＬ、ベンゾイル酢酸エチル３．６４ｇ（１７ｍｍｏｌ）をベンゼン２０ｍＬと混合し、氷冷した。先のジアゾニウム塩溶液を１８分間かけて滴下し、更に氷冷下１時間撹拌した。反応液に水（６０ｍＬ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１８０ｇ、エーテル−ヘキサン１：１０）で分離することにより橙色オイルとしてＸＯ−Ｂ３４８を得た（５．４８ｇ、収率定量的）。

２３）ＸＯ−Ｂ３５１の合成

ＸＯ−Ｂ３４８（５．４７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をエタノール９０ｍＬと混合し、塩化銅（ＩＩ）二水和物６．６０ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム１３．５９ｇ（１７６ｍｍｏｌ）を加えて３７時間還流した。反応液を冷却後、減圧下で濃縮した。残渣に水（１００ｍＬ）を加え、濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた後に酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７０ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン１：１）で分離することにより淡橙白色板状結晶としてＸＯ−Ｂ３５１を得た（４．８３ｇ、収率８９．２％）。

（実験例８）（参考例）
１．末端にカルボン酸を有する３−シアノインドール誘導体の合成
末端にカルボン酸を有する誘導体の基本的な合成法を下記式に示す。

対応するインドールを（１）ジメチルホルムアミド存在下、オキシ塩化リンで３位をホルミル化（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ法）した後、（２）ギ酸ナトリウム、ギ酸中、ヒドロキシルアミンとの脱水反応によりシアノ化し、（３）ジメチルスルホキシド中、フッ化カリウム（アルミナに吸着）、１８−クラウン６−エーテルの存在下、４−フルオロ安息香酸エチルをカップリングさせ、最後に（４）水酸化リチウムで加水分解し、計４工程で目的物を得た。結果を下記表１６に示す。なお、ＸＯ−ＣＨ１４６（Ｒ＝Ｈ）に関しては、３−シアノインドールを購入したため、３工程目より合成した。

２．ＸＯ−ＣＨ１５０の合成
インドール−３−カルボアルデヒドと４−フルオロベンゾニトリルとを上記１．の３工程目と同様にカップリングし、ＸＯ−ＣＨ１４５を合成した。それをアジ化ナトリウムでテトラゾール化し、ＸＯ−ＣＨ１４７を合成後、ヒドロキシルアミンによりシアノ化し、ＸＯ−ＣＨ１５０を得た（下記式）。

３．ＸＯ−ＣＨ１５１の合成
インドール−３−カルボン酸を塩化チオニルで酸クロリドにし、アンモニア水でアミド化した後、テトラゾール化までＸＯ−ＣＨ１５０と同様に合成した（下記式）。

以下に、上記合成１．〜３．の詳細を記載する。
１．ＸＯ−ＣＨ１６４の合成
ＸＯ−ＣＨ１５５
アルゴン雰囲気下、５−メチルインドール（１．０４ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下オキシ塩化リン（２ｍＬ）を添加した後、室温にて１．５時間撹拌した。氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（５ｇ／１５ｍＬ）を滴下し、１時間加熱還流した。反応混合物を氷冷下濃塩酸でｐＨ２−３に調整した後、固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ１５５を淡桃色固体として得た（１．１３ｇ、収率９０％）。

ＸＯ−ＣＨ１５８
ＸＯ−ＣＨ１５５（０．６００ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をギ酸（６ｍＬ）に溶解し、そこへ塩酸ヒドロキシルアミン（０．３１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（０．４７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。氷冷下反応混合物に水を加え、１．５時間撹拌した後、固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ１５８を紫色固体として得た（０．３９７ｇ、収率６７％）。

ＸＯ−ＣＨ１６１
ＸＯ−ＣＨ１５８（０．３８７ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、そこへ４−フルオロ安息香酸エチル（０．３６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、４０％フッ化カリウム（アルミナ吸着）（０．３８ｇ）及び１８−クラウン６−エーテル（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後ろ過し、ろ液を濃縮、減圧乾燥した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１：６））で精製することにより、ＸＯ−ＣＨ１６１を白色固体として得た（０．１８６ｇ、収率２５％）。また、カラム精製で高極性成分が含まれたフラクションを酢酸エチル／ヘキサンより再結晶することにより、ＸＯ−ＣＨ１６１をさらに白色固体として得た（０．１６５ｇ、収率２２％）。

ＸＯ−ＣＨ１６４
ＸＯ−ＣＨ１６１（０．１８６ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、そこへ水酸化リチウム一水和物（０．０４２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）水（５ｍＬ）溶液を加え、室温で６時間撹拌した。氷水下反応混合物に水を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整した後、固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ１６４を白色固体として得た（０．１５４ｇ、収率９１％）。

２．ＸＯ−ＣＨ１４６の合成
ＸＯ−ＣＨ１４４
ＸＯ−ＣＨ１６１と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１４４を淡褐色固体として得た（０．１２３ｇ、収率６０％）。

ＸＯ−ＣＨ１４６
ＸＯ−ＣＨ１６４と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１４６を白色固体として得た（０．０８２ｇ、収率８１％）。

３．ＸＯ−ＣＨ１６０の合成
ＸＯ−ＣＨ１５４
ＸＯ−ＣＨ１５５と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１５４を淡黄色固体として得た（２．３４ｇ、収率９７％）。

ＸＯ−ＣＨ１５６
ＸＯ−ＣＨ１５８と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１５６を緑灰色固体として得た（０．９６ｇ）。

ＸＯ−ＣＨ１５９
ＸＯ−ＣＨ１６１と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１５９を白色結晶として得た（０．５７ｇ、収率３２％（２工程））。

ＸＯ−ＣＨ１６０
ＸＯ−ＣＨ１６４と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１６０を白色固体として得た（０．４５３ｇ、収率８５％）。

４．ＸＯ−ＣＨ１６８の合成
ＸＯ−ＣＨ１５７
ＸＯ−ＣＨ１５５と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１５７を淡黄色固体として得た（２．３０ｇ、収率９５％）。

ＸＯ−ＣＨ１６３
ＸＯ−ＣＨ１５８と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１６３を緑褐色固体として得た（０．３５４ｇ、収率７１％）。

ＸＯ−ＣＨ１６７
ＸＯ−ＣＨ１６１と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１６７を淡黄色固体として得た（０．３７３ｇ、収率５５％）。

ＸＯ−ＣＨ１６８
ＸＯ−ＣＨ１６４と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１６８を淡黄色固体として得た（０．２３５ｇ、収率６９％）。

５．ＸＯ−ＣＨ１５０の合成
ＸＯ−ＣＨ１４５
ＸＯ−ＣＨ１６１と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１４５を淡褐色結晶として得た（０．６０８ｇ、収率７２％）。

ＸＯ−ＣＨ１４７
ＸＯ−ＣＨ１４５（０．２００ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（６ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．１７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、氷水下２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ３に調整した後、３０分間撹拌した。固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ１４７を褐色固体として得た（０．２４８ｇ、収率定量的）。

ＸＯ−ＣＨ１５０
ＸＯ−ＣＨ１５８と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１５０を赤褐色固体として得た（０．１４７ｇ、収率６９％）。

６．ＸＯ−ＣＨ１５１の合成
ＸＯ−ＣＨ１４８
インドール−３−カルボン酸（０．４９４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（０．２７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した後、さらに塩化チオニル（０．２７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液を乾固した後、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、氷水下２８％アンモニア水（２ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。その反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過し、ろ液を濃縮、減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ１４８を淡黄色固体として得た（０．２５２ｇ、収率５１％）。

ＸＯ−ＣＨ１４９
ＸＯ−ＣＨ１６１と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１４９を淡黄色結晶として得た（０．１０２ｇ、収率６１％）。

ＸＯ−ＣＨ１５１
ＸＯ−ＣＨ１４７と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１５１を淡黄色固体として得た（０．０１８ｇ、収率１９％）。

（実験例９）（参考例）
１．インドール誘導体の合成
（１）３−シアノインドール誘導体の合成

対応するインドールを（１）ジメチルホルムアミド存在下、オキシ塩化リンで３位をホルミル化（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ法）した後、（２）ギ酸ナトリウム、ギ酸中、ヒドロキシルアミンとの脱水反応によりシアノ化し、（３）ジメチルスルホキシド中、フッ化カリウム（アルミナに吸着）、１８−クラウン６−エーテルの存在下、４−フルオロ安息香酸エチルをカップリングさせ、最後に（４）水酸化リチウムで加水分解し、計４工程で目的物（９化合物）を得た（下記表１７）。なお、ＸＯ−ＣＨ１７２及びＸＯ−ＣＨ１８３（それぞれＲ＝２−メチル基及び５−メトキシ基）に関しては、対応するアルデヒドを購入し、工程（２）より合成した。

（２）ＸＯ−ＣＨ２１１の合成
ホルミル化、カップリングを行い、ＸＯ−ＣＨ２０８を得た後にシアノ化を行い、目的物（ＸＯ−ＣＨ２１０）を得た。その後加水分解し、目的物（ＸＯ−ＣＨ２１１）を得た（下記式）。

２．７−アザインドール誘導体の合成
（１）ＸＯ−ＫＴ１０の合成
４−フルオロ安息香酸エチルとのカップリングを行い、ＸＯ−ＫＴ２を合成した。このＸＯ−ＫＴ２にオキシ塩化リンを用い、ＸＯ−ＫＴ５−２を合成した。続いて、定法によりＸＯ−ＫＴ５−２のアルデヒドをシアノ化し、さらに加水分解することによって、ＸＯ−ＫＴ１０を合成した（下記式）。

（２）ＸＯ−ＫＴ１６の合成
上記（１）に示す合成法を参考に、ＸＯ−ＫＴ１０の５−ブロモ誘導体を５−ブロモ−７−アザインドールより合成した（下記式）。

（３）ＸＯ−ＫＴ１８の合成
同様に、ＸＯ−ＫＴ１０の６−クロロ誘導体を６−クロロ−７−アザインドールより合成した（下記式）。

（４）ＸＯ−ＫＴ２０の合成
５−シアノ誘導体（ＸＯ−ＫＴ２０）については、ＸＯ−ＫＴ１４をシアン化亜鉛にてシアノ化した後、加水分解により合成した（下記式）。

３．インダゾール誘導体の合成
インダゾール環の３位にヨウ素を導入し（下記式）、それをシアン化亜鉛を用いてシアノ基に変換した後、定法によりカップリングし、最後に加水分解することにより目的化合物であるＸＯ−ＫＴ３０を合成した。

以下に、上記合成１．〜３．の詳細を記載する。
（１）ＸＯ−ＣＨ２００の合成
ＸＯ−ＣＨ１８０
アルゴン雰囲気下、６−メチルインドール（１．００４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下オキシ塩化リン（２ｍＬ）を添加した後、室温にて１．５時間撹拌した。氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（５ｇ／１５ｍＬ）を滴下し、１．５時間加熱還流した。氷冷下、反応混合物に水を加え、さらに濃塩酸でｐＨ３に調整した後、固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ１８０を淡褐色固体として得た（１．１４ｇ、収率９４％）。

ＸＯ−ＣＨ１８６
ＸＯ−ＣＨ１８０（１．１４ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）をギ酸（１１ｍＬ）に溶解し、そこへ塩酸ヒドロキシルアミン（０．６３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（０．９０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。氷冷下反応混合物に水を加え、暫く撹拌した後、固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ１８６を赤黒色固体として得た（０．８５ｇ、収率７６％）。

ＸＯ−ＣＨ１９２
ＸＯ−ＣＨ１８６（０．５０２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）に溶解し、そこへ４−フルオロ安息香酸エチル（０．４７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、４０％フッ化カリウム（アルミナ吸着）（０．４８ｇ）及び１８−クラウン６−エーテル（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出（２回）した。有機層を水（２回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後ろ過し、ろ液を濃縮、減圧乾燥した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、クロロホルム）で精製することにより、ＸＯ−ＣＨ１９２を淡橙色固体として得た（０．５８９ｇ、収率６０％）。

ＸＯ−ＣＨ２００
ＸＯ−ＣＨ１９２（０．２９８ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、そこへ水酸化リチウム一水和物（０．０７０２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）水溶液、さらにエタノールを加え、室温で５時間撹拌した。氷水下反応混合物に水を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整した後、固体をろ取し、６０℃で減圧乾燥することによりＸＯ−ＣＨ２００を淡桃色固体として得た（０．２６０ｇ、収率９６％）。

（２）ＸＯ−ＣＨ１７２の合成
ＸＯ−ＣＨ１６９
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１６９を黒褐色固体として得た（１．４５ｇ、収率７４％）。

ＸＯ−ＣＨ１７０
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７０を淡黄色固体として得た。

ＸＯ−ＣＨ１７２
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７２を淡黄色固体として得た（０．１０７ｇ、収率７４％）。

（３）ＸＯ−ＣＨ２０１の合成
ＸＯ−ＣＨ１８４
ＸＯ−ＣＨ１８０と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１８４を淡橙色固体として得た（１．２０ｇ、収率定量的）。

ＸＯ−ＣＨ１８９
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１８９を緑褐色固体として得た（０．８０５ｇ、収率７５％）。

ＸＯ−ＣＨ１９５
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１９５を淡黄緑色固体として得た（０．３０４ｇ、収率３２％）。

ＸＯ−ＣＨ２０１
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２０１を淡黄色固体として得た（０．２６１ｇ、収率９６％）。

（４）ＸＯ−ＣＨ１８３の合成
ＸＯ−ＣＨ１７１
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７１を黒褐色固体として得た（０．７９０ｇ、収率６９％）。

ＸＯ−ＣＨ１７３
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７３を白色固体として得た（０．６８９ｇ、収率７５％）。

ＸＯ−ＣＨ１８３
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１８３を白色結晶として得た（０．４９６ｇ、収率７９％）。

（５）ＸＯ−ＣＨ１９９の合成
ＸＯ−ＣＨ１７８
ＸＯ−ＣＨ１８０と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７８を淡褐色固体として得た（１．２２ｇ、収率９２％）。

ＸＯ−ＣＨ１７９
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７９を黒褐色固体として得た（１．０５ｇ、収率８７％）。

ＸＯ−ＣＨ１９０
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１９０を白色固体として得た（０．４６８ｇ、収率５２％）。

ＸＯ−ＣＨ１９９
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１９９を白色固体として得た（０．２３４ｇ、収率８６％）。

（６）ＸＯ−ＣＨ２０７の合成
ＸＯ−ＣＨ１８７
ＸＯ−ＣＨ１８０と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１８７を褐色固体として得た（１．２２ｇ、収率９２％）。

ＸＯ−ＣＨ１９３
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１９３を緑褐色固体として得た（０．４１３ｇ、収率７７％）。

ＸＯ−ＣＨ２０３
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２０３を淡黄色固体として得た（０．４１０ｇ、収率５３％）。

ＸＯ−ＣＨ２０７
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２０７を淡黄色固体として得た（０．３４６ｇ、収率９２％）。

（７）ＸＯ−ＣＨ２０９の合成
ＸＯ−ＣＨ１８２
ＸＯ−ＣＨ１８０と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１８２を淡黄色固体として得た（１．２０ｇ、収率９９％）。

ＸＯ−ＣＨ１８８
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１８８を淡緑色固体として得た（１．０３ｇ、収率８８％）。

ＸＯ−ＣＨ１９４
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１９４を淡黄色固体として得た（０．８１０ｇ、収率８９％）。

ＸＯ−ＣＨ２０９
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２０９を白色結晶として得た（０．２０６ｇ、収率７４％）。

（８）ＸＯ−ＣＨ２０６の合成
ＸＯ−ＣＨ１８５
ＸＯ−ＣＨ１８０と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１８５を淡黄色固体として得た（０．２６８ｇ、収率９２％）。

ＸＯ−ＣＨ１９１
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１９１を淡青緑色固体として得た（０
．２１３ｇ、収率８２％）。

ＸＯ−ＣＨ２０２
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２０２を淡黄色固体として得た（０．１９１ｇ、収率５３％）。

ＸＯ−ＣＨ２０６
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２０６を淡黄色固体として得た（０．１５５ｇ、収率８８％）。

（９）ＸＯ−ＣＨ２０５の合成
ＸＯ−ＣＨ１７５
ＸＯ−ＣＨ１８０と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７５を黄色固体として得た（１．１５ｇ、収率９５％）。

ＸＯ−ＣＨ１７６
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７６を黒褐色固体として得た（０．７６２ｇ、収率７８％）。

ＸＯ−ＣＨ１９６
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１９６を淡黄色固体として得た（０．０９５ｇ、収率１０％）。

ＸＯ−ＣＨ２０５
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２０５を白色固体として得た（０．０７５ｇ、収率８７％）。

（１０）ＸＯ−ＣＨ２１１の合成
ＸＯ−ＣＨ１７４
ＸＯ−ＣＨ１８０と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ１７４を淡桃色固体として得た（０．５４９ｇ、収率４６％）。

ＸＯ−ＣＨ２０８
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２０８を黄色固体として得た（０．５９８ｇ、収率５９％）。

ＸＯ−ＣＨ２１０
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２１０を淡黄色固体として得た（０．１６２ｇ、収率２７％）。

ＸＯ−ＣＨ２１１
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＣＨ２１１を淡黄色固体として得た（０．１３０ｇ、収率８８％）。

（１１）ＸＯ−ＫＴ１０の合成
ＸＯ−ＫＴ２
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ２を得た（１．３２ｇ、収率５０％）。

ＸＯ−ＫＴ５−２
ＸＯ−ＫＴ２（５６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４．３ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（０．８ｍＬ）を加え、室温で２時間反応した。反応後、水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｇ／８ｍＬ）を加え、１時間還流した。反応後、室温にし、反応液に酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）することにより、ＸＯ−ＫＴ５−２を得た（３７４ｍｇ、収率６１％）。

ＸＯ−ＫＴ９
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ９を得た（０．３５４ｇ、収率８７％）。

ＸＯ−ＫＴ１０
ＸＯ−ＫＴ９をメタノール及び水の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウムを加え、還流した。反応後、室温にし、反応液に酢酸を加え、沈殿物を濾取、洗浄及び乾燥することにより、ＸＯ−ＫＴ１０を得た（収率定量的）。

（１２）ＸＯ−ＫＴ１６の合成
ＸＯ−ＫＴ３
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ３を得た（収率５７％）。

ＸＯ−ＫＴ７
ＸＯ−ＫＴ３（３．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０．５ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（３．８ｍＬ）を加え、室温で７２時間反応した。反応後、水酸化ナトリウム水溶液（１２．９ｇ／３８ｍＬ）をゆっくり加え、更に水（２００ｍＬ）を加え、沈殿物を濾取、洗浄及び乾燥することにより、ＸＯ−ＫＴ７を得た（３．４２ｇ、収率９２％）。

ＸＯ−ＫＴ１４
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ３を得た（収率定量的）。

ＸＯ−ＫＴ１６
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ１６を得た（０．３３３ｇ、収率９７％）。

（１３）ＸＯ−ＫＴ１８の合成
ＸＯ−ＫＴ４
ＸＯ−ＣＨ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ４を得た（収率７７％）。

ＸＯ−ＫＴ８
ＸＯ−ＫＴ７と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ８を得た（収率７４％）。

ＸＯ−ＫＴ１５
ＸＯ−ＣＨ１８６と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ１５を得た（収率９９％）。

ＸＯ−ＫＴ１８
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ１８を得た（収率９５％）。

（１４）ＸＯ−ＫＴ２０の合成
ＸＯ−ＫＴ１９
アルゴン雰囲気下、ＸＯ−ＫＴ１４（０．３７０ｇ、１ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（０．２３５ｇ、２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で終夜攪拌した。反応後室温に戻し、酢酸エチル−水を加えて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、ＸＯ−ＫＴ１９を得た（０．２８１ｇ、８９％）。

ＸＯ−ＫＴ２０
ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ２０を得た（収率７９％）。

（１５）ＸＯ−ＫＴ３０の合成
ＸＯ−ＫＴ１３
インダゾール（１．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、ヨウ素（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間反応した。反応後、反応液に酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、ＸＯ−ＫＴ１３を得た（１．５５ｇ、収率６４％）。

ＸＯ−ＫＴ２３
ＸＯ−ＫＴ１９と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ２３を得た（収率４１％）。

ＸＯ−ＫＴ３０
ＸＯ−ＫＴ１９２と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ２４を得た後、ＸＯ−ＣＨ２００と同様の方法によりＸＯ−ＫＴ３０を得た（２工程収率５９％）。

（実験例１０）（参考例）
下記の反応式に従い、種々の目的とする誘導体を合成した。各合成工程の結果を下記の表１８に示す。

以下に、上記合成の詳細を記載する。
ＸＯ−ＴＴ５３８
４’−メトキシアセトフェノン（１．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、４−ヒドラジノ安息香酸（１．０６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で４６時間攪拌した。反応液に水（２５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトン−水で再結晶することによりＸＯ−ＴＴ５３８を淡黄色固体として得た（１．２６ｇ、収率６７％）。

ＸＯ−ＴＴ５３９
オキシ塩化リン（０．９８８ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合液を、窒素雰囲気下、０℃で３０分間攪拌した後、ＸＯ−ＴＴ５３８（１．００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間攪拌した。反応液に水（５００ｍＬ）を加えて攪拌することにより析出した固体を濾取、８０℃で真空乾燥することによりＸＯ−ＴＴ５３９を白色固体として得た（６４６ｍｇ、収率５７％）。

ＸＯ−ＴＴ５４４
ＸＯ−ＴＴ５３９（３００ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）にギ酸（１０ｍＬ）、ギ酸ナトリウム（１２６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（７７．８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、８０℃で３２時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え攪拌することにより析出した固体を濾取し、アセトン−水で再結晶することによりＸＯ−ＴＴ５４４を白色固体として得た（１７６ｍｇ、収率５９％）。

（実験例１１）
１．α−シアノアクリル酸エチル誘導体の合成
アルデヒドとシアノ酢酸エチルを原料にＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合によりα−シアノアクリル酸エチル誘導体を合成した（下記式）。結果を下記表１９に示した。

尚、表１９中の各化合物名の構造は下記の通りである。

２．３−シアノピロール誘導体の合成
α−シアノアクリル酸エチル誘導体とトシルメチルイソシアニドを反応させて３−シアノピロール誘導体を合成した（下記式）。後処理で中和した後に有機溶媒を留去し、水を加えた際に生じた固体を濾取した。必要に応じて再結晶を行った。ＸＯ−Ｂ３７６の場合は抽出後にカラムクロマトグラフィー及び再結晶により精製を行った。結果を下記の表２０に示した。

尚、表２０中の各化合物名の構造は下記の通りである。

３．４−（３−シアノ−１−ピロリル）安息香酸メチル誘導体の合成
３−シアノピロール誘導体と４−フルオロ安息香酸メチルをカップリングすることにより４−（３−シアノ−１−ピロリル）安息香酸メチル誘導体を合成した（下記式）。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で処理し、生じた固体を濾取し、再結晶により精製を行った。結果を表２１に示した。

尚、表２１中の各化合物名の構造は下記の通りである。

４．４−（３−シアノ−１−ピロリル）安息香酸誘導体の合成
４−（３−シアノ−１−ピロリル）安息香酸メチル誘導体のエステルを加水分解することにより最終目的物である４−（３−シアノ−１−ピロリル）安息香酸誘導体を合成した（下記式）。結果を下記の表２２に示した。

尚、表２２中の各化合物名の構造は下記の通りである。

５．ＸＯ−Ｂ４４０の合成
トシルメチルイソシアニドをメチル化してＸＯ−Ｂ４３５を得た（収率定量的）後、ピロール化してＸＯ−Ｂ４３７を合成した（収率７１％）。引き続き４−フルオロ安息香酸メチルとカップリングし、得られたＸＯ−Ｂ４３９のエステルを加水分解することにより最終目的物であるＸＯ−Ｂ４４０を合成した（２工程収率４２％、下記式）。

以下に、上記合成１．〜５．の詳細を記載する。
１）ＸＯ−Ｂ３６３の合成

２−クロロベンズアルデヒド２．８１ｇ（２０ｍｍｏｌ）とシアノ酢酸エチル２．２６ｇ（２０ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬと混合し、ピペリジン２、３滴を加えて室温で７時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１３０ｇ、ジクロロメタン−ヘキサン１：１）で分離することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３６３を得た（４．５３ｇ、収率９６．２４％）。

２）ＸＯ−Ｂ３６８の合成

ＸＯ−Ｂ３６３（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに懸濁し、氷冷した。ナトリウムエトキシドエタノール溶液（２１％ｗｔ）４．５ ｍＬ（１２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、トシルメチルイソシアニド２．０５ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１５ｍＬを５℃以下で１６分間かけて滴下し、更に氷冷下３０分間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて不溶物を溶解し、１０％塩酸を加えてｐＨ８に調整した。減圧下で有機溶媒を留去し、残渣に水（２０ｍＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した。生じた固体を濾取した後に水洗し、減圧下６０℃で乾燥した。得られた粗生成物をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶することにより淡褐色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３６８を得た（１．８６ｇ、収率９１．５１％）。

３）ＸＯ−Ｂ３９２の合成

ＸＯ−Ｂ３６８（１．２２ｇ、６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解し、氷冷した。水素化ナトリウム（５５％油性）３１５ｍｇ（７．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、４−フルオロ安息香酸メチル７８０μＬ（６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下にて１５０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、冷１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４５ｍＬ）に注ぎ、生じた固体を濾取した後に水洗し、減圧下６０℃で乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶することにより淡褐色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３９２を得た（１．４３ｇ、収率７０．７％）。

４）ＸＯ−Ｂ３９７の合成

ＸＯ−Ｂ３９２（６７３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍＬに加熱溶解し、炭酸ナトリウム６３６ｍｇ（６ｍｍｏｌ）と水１ｍＬを加えて還流した。１４時間後にジオキサン（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）を加え、更に７２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣に水（３０ｍＬ）を加え、加熱して溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ２に調整した。生じた固体を濾取し、水洗後、減圧下６０℃で乾燥した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン−水から再結晶し、減圧下６０℃で乾燥することにより白色針状結晶としてＸＯ−Ｂ３９７を得た（５９５ｍｇ、収率９２．２％）。

５）ＸＯ−Ｂ４３５の合成

トシルメチルイソシアニド２．９３ｇ（１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。塩化ベンジルトリエチルアンモニウム６８３ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル１．８５ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）と３０％水酸化ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、栓をして０℃で３時間撹拌した。反応液に水（１５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（７５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。塩化ベンジルトリエチルアンモニウムが残存していたので残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより褐色オイルとしてＸＯ−Ｂ４３５を得た（３．２６ｇ、収率定量的）。

上記合成した化合物を用い、以下の薬理試験を行った。
（１）キサンチンオキシダーゼ阻害作用
キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase：buttermilk由来；biozyme laboratories
）、キサンチン（xanthine：Sigma社製）、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）を用い、基質濃度を100μmol/L（終濃度）、酵素濃度を5mU/mL（終濃度）とし、本発明の化合物を被験物質として、キサンチンオキシダーゼ阻害試験を行った。なお、被験物質はすべて20mmol/L DMSO溶液として凍結保存し、用時融解した上で希釈して実験に供した。方法は、11.1mU/mLの酵素溶液90μLに、被験物質の希釈溶液を添加して混和後、10分間インキュベートした。ここに、200μmol/Lの基質溶液100μLを添加して反応を開始し、10分後0.5mol/L硫酸、500μL添加で反応を停止、283nmの吸光度を測定した。被験物質の終濃度は、初期スクリーニングでは10μmol/Lの1濃度をsingle wellで、50％阻害濃度（IC₅₀）の算出のための試験では10、1μmol/L、100、10、1nmol/L、100pmol/Lの6濃度をduplicateで実施した。阻害率は下記計算式により算出した。
阻害率（％）=（A−B）/（A−C）×100
（式中、Aは被験物質非添加ウェルの吸光度、Bは被験物質添加ウェルの吸光度、Cはブランクウェルの吸光度である）
各々の濃度での阻害率より、非線形回帰法によりIC₅₀を算出した。

（２）ＵＲＡＴ１阻害作用
10％FBS含有DMEM（0.05% geneticin含有、日水製薬製）、URAT1強制発現HEK293（HCS製）、洗浄液としてHBSS、assay bufferとしてNa-gluconate置換HBSS（HBSS中のNaClをNa-gluconate置換）を用いた。尿酸試薬は、[8-¹⁴C]尿酸（moravek）を用い、assay buffer中に添加し、尿酸の終濃度を20μmol/Lとした。本発明の化合物を被験物質とし、20mmol/Lのストック溶液(DMSO溶液)を適宜希釈し、DMSOの終濃度0.5％、被験物質の終濃度100μmol/Lとなるようにassay bufferに添加した。

アッセイプレートの調製は、まず、継代シャーレ上の細胞を0.05%トリプシン-EDTA溶液処理ではがし、Biocoat Poly-D-Lysine Cellware 24well Plate（BECTON DICKINSON）に2×10⁵個/wellの密度で播種し、2日間培養した。

取込み試験は、まず、培地を吸引除去し、HBSS（37℃）で2回洗浄後、assay buffer 1mL（37℃）と置き換え、10分間プレインキュベートした。その後Bufferを吸引除去し、37℃でインキュベートしておいた放射性リガント溶液を0.5mL添加し5分間インキュベートした。取込み後、RI溶液は吸引除去し、直ちに氷冷したHBSSで細胞を3回洗浄、0.5mLの0.5mol/LのNaOHを0.5mL添加して細胞を溶解した。細胞融解液はBetaplate用のバイアルか24well plateに移し、0.5mLの液体シンチレータ（OptiPhase ‘Super Mix’; Perkin Elmer）と混和して放射活性を測定した（Betaplate 1450使用）。被験物質を含まないコントロール溶液におけるカウントの平均値を100％とし、被験物質を添加した際のカウントのコントロール平均値からの低下量の割合を算出し、阻害率（％）を算出した。

（３）血中尿酸値低下作用
7週齢SD系雄性ラット（日本チャールス・リバー製）、1％アラビアゴム溶液に懸濁したpotassium oxonate（Aldrich製）を用い、本発明の化合物を被験物質として、potassium oxonate誘発高尿酸血症に対する作用の検討を行った。被験物質は0.5％CMC-Na溶液に懸濁して経口投与した。用量は10mg/kg又は50mg/kgとした。投与液量はすべて10mL/kgとした。ラットの背部皮下にpotassium oxonate 250mg/kgを投与し、1時間後に各被験物質を経口投与した。対照群には溶媒である0.5％CMC-Na溶液のみを投与した。被験物質又は溶媒投与2時間後にエーテル麻酔下で採血し、定法により血清を分取した。例数はすべて1群5例とした。

尿酸濃度測定は以下の調整試薬を使用して行った。除タンパク試薬は、タングステン酸ナトリウム100gを２Lのフラスコにとり、正確に85％リン酸75mLを加え、水500mLを加えて約1時間、還流冷却器をフラスコに付けて加熱した。冷却後、薄い黄緑色の液を正確に１Lに希釈し調整した。炭酸ナトリウム・尿素試薬は、無水炭酸ナトリウム14g、尿素14gを水に正確に溶解して100mLとし、調整した。リンタングステン酸発色試薬は、前記除タンパク試薬を水で4倍に希釈し、調整した。尿酸標準液としてUA標準液（10mg/dL：極東製薬株式会社）を使用し、精製水で段階希釈し、検量線作成に用いた。

精製水2.1mLに血清又はスタンダード300μLを添加し、これに除タンパク試薬150μLを添加して混和、20分放置し、3000rpmで10分間遠心した。上清1.5mLを分取し、炭酸ナトリウム・尿素試薬0.5mLを添加、20分放置した。次に、発色試薬250μLを添加して15分以上放置した。660nmの吸光度を測定し、検量線から尿酸濃度を算出した。尿酸濃度低下率は下記計算式により算出した。
尿酸濃度低下率（％）= （A−B）／A×100
（式中、Aは対照群の血中尿酸濃度の平均値、Bは被験物質投与群の血中尿酸濃度の平均値である）

合成した本発明の化合物の構造式、ＮＭＲ、ＭＳデータ及び薬理試験結果を下記表２３〜４４に示す。

Claims (9)

1. 下記一般式（１−Ｇ）、
   

   

   （式中、Ｚ^1gは下記一般式、
   

   

   （式中、Ｒ^1gおよびＲ^2g の一方はアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基およびハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいアリール基；アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい下記式、
   

   

   で表わされる複素環；およびアルコキシ基からなる群から選択される置換基であり、他方はハロゲン原子が置換したアルキル基、シアノ基およびハロゲン原子からなる群から選択される置換基であり、Ｒ ^3g は、水素原子またはアルキル基である）で表わされる複素環である）で表わされることを特徴とする含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 前記Ｒ^1gおよびＲ^2gのどちらか一方がシアノ基である請求項１記載の含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
3. 前記Ｒ^1gおよびＲ^2gのどちらか一方がアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基およびハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル基である請求項１または２記載の含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
4. 前記Ｒ^1gおよびＲ^2gのどちらか一方が、アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい下記一般式、
   

   

   で表わされる複素環である請求項１または２記載の含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
5. 前記Ｒ^3gが水素原子である請求項１〜４のうちいずれか一項記載の含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
6. 請求項１〜５のうちいずれか一項記載の含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなることを特徴とする医薬組成物。
7. キサンチンオキシダーゼ阻害剤である請求項６記載の医薬組成物。
8. 尿酸排泄促進剤である請求項６または７記載の医薬組成物。
9. 痛風または高尿酸血症用治療薬である請求項６〜８のうちいずれか一項記載の医薬組成物。