JP2849123B2 - 四置換チオフェン及びその製造方法 - Google Patents
四置換チオフェン及びその製造方法Info
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- JP2849123B2 JP2849123B2 JP1234793A JP23479389A JP2849123B2 JP 2849123 B2 JP2849123 B2 JP 2849123B2 JP 1234793 A JP1234793 A JP 1234793A JP 23479389 A JP23479389 A JP 23479389A JP 2849123 B2 JP2849123 B2 JP 2849123B2
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- brs
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- dihydro
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は哺乳動物の血管系に作用し、血管筋弛緩又は
血小板凝集を抑制することによる脳循環の改善、狭心
症、高血圧症、血栓症等の予防治療剤として有効である
と共に催眠作用を有するところから鎮痛剤として有用な
新規四置換チオフェン又はその塩類及びその製造方法に
関するものである。
血小板凝集を抑制することによる脳循環の改善、狭心
症、高血圧症、血栓症等の予防治療剤として有効である
と共に催眠作用を有するところから鎮痛剤として有用な
新規四置換チオフェン又はその塩類及びその製造方法に
関するものである。
従来、血栓症治療のための薬剤としては、ヘパリン等
のトロンビン阻害作用を有する抗凝固剤、又、ウロキナ
ーゼ、各種組織プラスミノーゲンアクチベーターを成分
とする線維素溶解酵素剤及び抗血小板剤等がある。抗血
小板剤には更に、分解阻害、増強などによるサイクリッ
クAMPの低下防止を目的とする薬剤、血小板凝集作用を
有するトロンボキサンA2（TXA2）の生成阻害を目的とす
る薬剤、TXA2の作用抑制を目的とする薬剤、血小板凝集
抑制作用を有するプロスタサイクリン（PGI2）の増強及
び作用時間の延長効果を目的とする薬剤が含まれ、それ
ぞれが開発され使用もされて来ている。
のトロンビン阻害作用を有する抗凝固剤、又、ウロキナ
ーゼ、各種組織プラスミノーゲンアクチベーターを成分
とする線維素溶解酵素剤及び抗血小板剤等がある。抗血
小板剤には更に、分解阻害、増強などによるサイクリッ
クAMPの低下防止を目的とする薬剤、血小板凝集作用を
有するトロンボキサンA2（TXA2）の生成阻害を目的とす
る薬剤、TXA2の作用抑制を目的とする薬剤、血小板凝集
抑制作用を有するプロスタサイクリン（PGI2）の増強及
び作用時間の延長効果を目的とする薬剤が含まれ、それ
ぞれが開発され使用もされて来ている。
トロンビン阻害作用を有する抗凝固剤及び線維素溶解
酵素については現在までに多くの薬剤が開発、上市され
ているが、抗血小板剤については、PGI2の増強及び作用
時間の延長に用いられるPGI2化合物は自体非常に不安定
であり、類似構造を有するPGE1誘導体としても、包接化
合物としての開発が進められている程度である。又、TX
A2受容体に拮抗する化合物による作用抑制も、拮抗剤の
安定性に難点がある関係上、主に、リン脂質からアラキ
ドン酸、プロスタグランジンG2、プロスタグランジンH2
を経由しての血小板に於るTXA2生成の阻害及び、血管壁
に於るPGI2生成の増強、促進が計られているのが現状で
ある。
酵素については現在までに多くの薬剤が開発、上市され
ているが、抗血小板剤については、PGI2の増強及び作用
時間の延長に用いられるPGI2化合物は自体非常に不安定
であり、類似構造を有するPGE1誘導体としても、包接化
合物としての開発が進められている程度である。又、TX
A2受容体に拮抗する化合物による作用抑制も、拮抗剤の
安定性に難点がある関係上、主に、リン脂質からアラキ
ドン酸、プロスタグランジンG2、プロスタグランジンH2
を経由しての血小板に於るTXA2生成の阻害及び、血管壁
に於るPGI2生成の増強、促進が計られているのが現状で
ある。
本発明は、血管筋弛緩及び血小板凝集抑制作用を示す
と共に，良好な鎮静作用をも有する低毒性の化合物を提
供することを目的とする。
と共に，良好な鎮静作用をも有する低毒性の化合物を提
供することを目的とする。
本発明者等は脳循環改善のための血管筋弛緩効果を有
する化合物について種々研究し、開発して来た経緯か
ら、抗血小板効果を有する化合物についても研究を継続
して来たところ、新しい構造から誘導された一般式 （式中、R1は水素を示すか、又はR2と一緒になってカル
ボニルを形成する基を;R2は水素を示すか、又はR1と一
緒になってカルボニルを形成する基を;R3は水素、メチ
ル、メトキシ、アミジノ、アミノ又はハロゲンを;R4は
酸アミド、カルボキシ又はエステル化されたカルボキシ
を;R5は−OR6、−NR7R8、 水素、又はヨウ素を;R6は水素、メチル又はアセチルを;
R7、R8は同一又は異なって水素、アセチル、メチル又は
一緒になってフタロイルを（但し、同時に水素であるこ
とはない）;R9は水素又はメチルを;R10は酸素又は硫黄
を;R11は水素、メチル又は置換又は非置換のベンゾイル
を;R12は水素、メチル、メチルチオを示すか、又はR13
と一緒になってピロリジン環を;R13は水素、低級アルキ
ルを示すか、又はR12と一緒になってピロリジン環を形
成するか、R14と一緒になってアルキル置換されていて
もよい飽和ヘテロ環を;R14は水素、低級アルキルを示す
か、又はR13と一緒になってアルキル置換されていても
よい飽和ヘテロ環を形成する基を;Arはピリジン、ベン
ゼン又はチオフェン環を;Zはシクロヘキサン環、ナフタ
レン環、ベンジル、ピリジン環又はベンゼン環を示す） で表わされる四置換チオフェン化合物及びその塩類が血
管筋弛緩及び血小板凝集抑制作用を示すと共に、良好な
鎮静作用をも有する低毒性の化合物であることを見い出
し、かつ該化合物（Ｉ）の効率的な製造方法を開発する
ことにより本発明を完成させたものである。
する化合物について種々研究し、開発して来た経緯か
ら、抗血小板効果を有する化合物についても研究を継続
して来たところ、新しい構造から誘導された一般式 （式中、R1は水素を示すか、又はR2と一緒になってカル
ボニルを形成する基を;R2は水素を示すか、又はR1と一
緒になってカルボニルを形成する基を;R3は水素、メチ
ル、メトキシ、アミジノ、アミノ又はハロゲンを;R4は
酸アミド、カルボキシ又はエステル化されたカルボキシ
を;R5は−OR6、−NR7R8、 水素、又はヨウ素を;R6は水素、メチル又はアセチルを;
R7、R8は同一又は異なって水素、アセチル、メチル又は
一緒になってフタロイルを（但し、同時に水素であるこ
とはない）;R9は水素又はメチルを;R10は酸素又は硫黄
を;R11は水素、メチル又は置換又は非置換のベンゾイル
を;R12は水素、メチル、メチルチオを示すか、又はR13
と一緒になってピロリジン環を;R13は水素、低級アルキ
ルを示すか、又はR12と一緒になってピロリジン環を形
成するか、R14と一緒になってアルキル置換されていて
もよい飽和ヘテロ環を;R14は水素、低級アルキルを示す
か、又はR13と一緒になってアルキル置換されていても
よい飽和ヘテロ環を形成する基を;Arはピリジン、ベン
ゼン又はチオフェン環を;Zはシクロヘキサン環、ナフタ
レン環、ベンジル、ピリジン環又はベンゼン環を示す） で表わされる四置換チオフェン化合物及びその塩類が血
管筋弛緩及び血小板凝集抑制作用を示すと共に、良好な
鎮静作用をも有する低毒性の化合物であることを見い出
し、かつ該化合物（Ｉ）の効率的な製造方法を開発する
ことにより本発明を完成させたものである。
本発明の目的物である化合物（Ｉ）は、主に３つの環
が縮合した構成を骨格として有するものであり、化合物
（Ｉ）中、R4で定めるエステル基としてはメチル、エチ
ル、プロピル、ブチルの如き低級アルキルを、R13、R14
で定める飽和ヘテロ環としてはピペラジン、ピロリジ
ン、ピペリジン、ピラゾリジン、モルホリンなどの窒素
含有環を挙げることができる。又、塩類としては、通常
用いられる無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸など）及び有機酸（クエン酸、酢
酸、シュウ酸、酒石酸、スルホン酸類、フマル酸、プロ
ピオン酸、マレイン酸、リンゴ酸など）が使用できる。
が縮合した構成を骨格として有するものであり、化合物
（Ｉ）中、R4で定めるエステル基としてはメチル、エチ
ル、プロピル、ブチルの如き低級アルキルを、R13、R14
で定める飽和ヘテロ環としてはピペラジン、ピロリジ
ン、ピペリジン、ピラゾリジン、モルホリンなどの窒素
含有環を挙げることができる。又、塩類としては、通常
用いられる無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸など）及び有機酸（クエン酸、酢
酸、シュウ酸、酒石酸、スルホン酸類、フマル酸、プロ
ピオン酸、マレイン酸、リンゴ酸など）が使用できる。
本発明になる化合物（Ｉ）のうち、基本的な構造を有
する環化合物の製造方法を１例を引いて説明すると式 で表わされる２−シアノメチル安息香酸メチルエステル
に式 で表わされるフェニルイソチオシアネートを反応させて
得られた式 の化合物に、塩基の存在下にブロモ酢酸メチルエステル
を反応させて式 で表わされる３−アミノチオフェン化合物を得る。化合
物（Ｖ）自体、抗血小板作用をも有し、有用な化合物で
はあるが、１位のアミノ基を「変換」及び／又は「修
飾」することによって、医薬として又物質として他方面
でも期待できる化合物（Ｉ）に属する化合物を製造する
ことができた。
する環化合物の製造方法を１例を引いて説明すると式 で表わされる２−シアノメチル安息香酸メチルエステル
に式 で表わされるフェニルイソチオシアネートを反応させて
得られた式 の化合物に、塩基の存在下にブロモ酢酸メチルエステル
を反応させて式 で表わされる３−アミノチオフェン化合物を得る。化合
物（Ｖ）自体、抗血小板作用をも有し、有用な化合物で
はあるが、１位のアミノ基を「変換」及び／又は「修
飾」することによって、医薬として又物質として他方面
でも期待できる化合物（Ｉ）に属する化合物を製造する
ことができた。
例えば化合物（Ｖ）をイソチオシアン酸メチル及びト
リフルオロ酢酸で処理することにより式 で表わされるチオウレイド化合物に「変換」し、所望に
より、更にメチル化剤であるヨウ化メチルで「修飾」す
ることにより式 で表わされるいづれも四置換チオフェン、即ち化合物
（Ｉ）に属する化合物を製造することができた。
リフルオロ酢酸で処理することにより式 で表わされるチオウレイド化合物に「変換」し、所望に
より、更にメチル化剤であるヨウ化メチルで「修飾」す
ることにより式 で表わされるいづれも四置換チオフェン、即ち化合物
（Ｉ）に属する化合物を製造することができた。
これらの化合物（Ｉ）で表わされる本発明に係る化合
物は全て新規であり、文献未収載である。
物は全て新規であり、文献未収載である。
本発明で用いる化合物（Ｖ）に属する化合物の遊離ア
ミノ基を処理するための「変換」とは自体公知のイミド
化反応、ウレア類合成反応、アミジノ化反応及び／又は
ジアゾ分解反応を指し、同じく「修飾」とは自体公知の
メチル化反応又はアセチル化反応を指す。そして、この
発明でいうイミド化反応とはＮ−エトキシカルボニルフ
タルイミドを用いるフタルイミド生成の反応を、ウレア
類合成反応とはアミンへの付加反応による置換又は非置
換のウレイド（−NHCONH2）、同じくチオウレイド（−N
HCSNH2）合成のための反応を、アミジノ化反応とはアミ
ンに酸アミド類のカルボニルに於る活性体を反応させる
ことによるアミジン化合物類への変換反応を、又、ジア
ゾ分解反応とはアミンに対するジアゾニウム塩形成及び
分解を経由する水酸基、水素、ハロゲン等の導入を目的
とする反応を意味するものである。
ミノ基を処理するための「変換」とは自体公知のイミド
化反応、ウレア類合成反応、アミジノ化反応及び／又は
ジアゾ分解反応を指し、同じく「修飾」とは自体公知の
メチル化反応又はアセチル化反応を指す。そして、この
発明でいうイミド化反応とはＮ−エトキシカルボニルフ
タルイミドを用いるフタルイミド生成の反応を、ウレア
類合成反応とはアミンへの付加反応による置換又は非置
換のウレイド（−NHCONH2）、同じくチオウレイド（−N
HCSNH2）合成のための反応を、アミジノ化反応とはアミ
ンに酸アミド類のカルボニルに於る活性体を反応させる
ことによるアミジン化合物類への変換反応を、又、ジア
ゾ分解反応とはアミンに対するジアゾニウム塩形成及び
分解を経由する水酸基、水素、ハロゲン等の導入を目的
とする反応を意味するものである。
又、これらの「変換」及び「修飾」に際して用いる主
な試薬としては、例えばイミド化反応では前述のＮ−エ
トキシカルボニルフタルイミド；ウレア類合成反応では
シアン酸ナトリウム、ベンゾイルイソチオシアネート、
イソチオシアン酸メチル、チオシアン酸ナトリウムの如
きシアン酸類のエステル又は塩；アミジノ化反応に用い
る試薬はオキシ塩化リン又はチオニルクロリド、及びジ
メチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１−ホル
ミル−４−メチルピペラジン、Ｎ−ホルミルピペリジ
ン、Ｎ−ホルミルモルホリンの如き酸アミド類；ジアゾ
分解反応ではジアゾ化のための濃硫酸及び亜硝酸ナトリ
ウム、各々の基を導入のための水又はヨウ化ナトリウム
等、他に反応に応じて硝酸銅、酸化第一銅、亜硫酸水素
ナトリウムなどを使用する。更に、メチル化反応ではハ
ロゲン化メチル、ジアゾメタン、硫酸ジメチル等のメチ
ル化剤を；アセチル化反応では無水酢酸、酢酸クロライ
ドの如き酢酸の反応性誘導体を使用できる。
な試薬としては、例えばイミド化反応では前述のＮ−エ
トキシカルボニルフタルイミド；ウレア類合成反応では
シアン酸ナトリウム、ベンゾイルイソチオシアネート、
イソチオシアン酸メチル、チオシアン酸ナトリウムの如
きシアン酸類のエステル又は塩；アミジノ化反応に用い
る試薬はオキシ塩化リン又はチオニルクロリド、及びジ
メチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１−ホル
ミル−４−メチルピペラジン、Ｎ−ホルミルピペリジ
ン、Ｎ−ホルミルモルホリンの如き酸アミド類；ジアゾ
分解反応ではジアゾ化のための濃硫酸及び亜硝酸ナトリ
ウム、各々の基を導入のための水又はヨウ化ナトリウム
等、他に反応に応じて硝酸銅、酸化第一銅、亜硫酸水素
ナトリウムなどを使用する。更に、メチル化反応ではハ
ロゲン化メチル、ジアゾメタン、硫酸ジメチル等のメチ
ル化剤を；アセチル化反応では無水酢酸、酢酸クロライ
ドの如き酢酸の反応性誘導体を使用できる。
以下に本発明を実施例をもって具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例に現定されるものではない。
本発明はこれらの実施例に現定されるものではない。
尚、実施例中の融点は融点測定機Yamato MP−21（ヤ
マト科学社製）を用いキャピラリーを用いて測定し、該
磁気共鳴スペクトル（NMR）はJEOL・JNM−FX200（日本
電子社製）を用い、分子量はJMS−D300型質量分析計
（日本電子社製）を用い、赤外線吸収スペクトル（IR）
はIRA−１（日本分光工業社製）を用いて測定した。
マト科学社製）を用いキャピラリーを用いて測定し、該
磁気共鳴スペクトル（NMR）はJEOL・JNM−FX200（日本
電子社製）を用い、分子量はJMS−D300型質量分析計
（日本電子社製）を用い、赤外線吸収スペクトル（IR）
はIRA−１（日本分光工業社製）を用いて測定した。
参考例１ メチル１−アミノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−
フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カル
ボキシラート ２−シアノメチル安息香酸メチルエステル17.5g、フ
ェニルイソチオシアネート16.2gのテトラヒドロフラン3
00ml溶液に氷冷窒素気流下に60％水素化ナトリウム4.8g
を20分かけて加えた。室温に戻して１時間撹拌後、ブロ
モ酢酸メチルエステル18.4gを15分かけて滴下し、１時
間撹拌、更に60％水素化ナトリウム4.8gを加えて14時間
撹拌した。反応液を水３に注ぎ、析出物を濾取して
水、アセトンで洗浄、風乾後、五酸化燐の存在下に減圧
乾燥して褐色結晶状の目的物25.3gを得た。
フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カル
ボキシラート ２−シアノメチル安息香酸メチルエステル17.5g、フ
ェニルイソチオシアネート16.2gのテトラヒドロフラン3
00ml溶液に氷冷窒素気流下に60％水素化ナトリウム4.8g
を20分かけて加えた。室温に戻して１時間撹拌後、ブロ
モ酢酸メチルエステル18.4gを15分かけて滴下し、１時
間撹拌、更に60％水素化ナトリウム4.8gを加えて14時間
撹拌した。反応液を水３に注ぎ、析出物を濾取して
水、アセトンで洗浄、風乾後、五酸化燐の存在下に減圧
乾燥して褐色結晶状の目的物25.3gを得た。
MP:270℃以上 IR（KBr）cm-1:3440、1660、1615、1535、1485、1425、
1280 NMR（CDCl3）δppm:3.79（3H,s）、6.14（2H,brs）、7.
3〜7.7（6H,m）、7.82（1H,t,J＝8,0Hz）、8.12（1H,d,
J＝8.0Hz）、8.56（1H,d,J＝8.0Hz） 実施例１ メチル１−アセトアミド−4.5−ジヒドロ−５−オキソ
−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２
−カルボキシラート 参考例１で得た結晶1.05gの無水酢酸10ml懸濁溶液に
濃硫酸1mlを加え、室温下２時間撹拌した。反応液に水
を加えてから、飽和重炭酸ソーダ水溶液でpHを4.5に調
整し、析出結晶を濾取、水洗後、風乾、五酸化燐の存在
下に減圧乾燥ののち、シリカゲルカラムに付し、クロロ
ホルムを溶出溶媒として、薄膜クロマト（シリカゲル、
展開液クロロホルム）にてRf＝0.04を示す物質を含む画
分から無色結晶状の目的物401mgを得た。
1280 NMR（CDCl3）δppm:3.79（3H,s）、6.14（2H,brs）、7.
3〜7.7（6H,m）、7.82（1H,t,J＝8,0Hz）、8.12（1H,d,
J＝8.0Hz）、8.56（1H,d,J＝8.0Hz） 実施例１ メチル１−アセトアミド−4.5−ジヒドロ−５−オキソ
−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２
−カルボキシラート 参考例１で得た結晶1.05gの無水酢酸10ml懸濁溶液に
濃硫酸1mlを加え、室温下２時間撹拌した。反応液に水
を加えてから、飽和重炭酸ソーダ水溶液でpHを4.5に調
整し、析出結晶を濾取、水洗後、風乾、五酸化燐の存在
下に減圧乾燥ののち、シリカゲルカラムに付し、クロロ
ホルムを溶出溶媒として、薄膜クロマト（シリカゲル、
展開液クロロホルム）にてRf＝0.04を示す物質を含む画
分から無色結晶状の目的物401mgを得た。
MP:262〜264℃ IR（KBr）cm-1:3480、1715、1665、1605、1545、1495、
1270 NMR（CDCl3）δppm:2.37（3H,brs）、3.81（3H,s）、7.
3〜7.8（7H,m）、7.99（1H,brd）、8.48（1H,d,J＝8.1H
z）、9.00（1H,brs） 実施例２ メチル１−ジアセチルアミノ−4,5−ジヒドロ−５−オ
キソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン
−２−カルボキシラート 実施例１で行ったシラカゲルカラムに於るクロロホル
ムでの、薄膜クロマト（シリカゲル、展開溶液クロロホ
ルム）にてRf＝0.19の物質を含む画分より無色結晶状の
目的物121mgを得た。
1270 NMR（CDCl3）δppm:2.37（3H,brs）、3.81（3H,s）、7.
3〜7.8（7H,m）、7.99（1H,brd）、8.48（1H,d,J＝8.1H
z）、9.00（1H,brs） 実施例２ メチル１−ジアセチルアミノ−4,5−ジヒドロ−５−オ
キソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン
−２−カルボキシラート 実施例１で行ったシラカゲルカラムに於るクロロホル
ムでの、薄膜クロマト（シリカゲル、展開溶液クロロホ
ルム）にてRf＝0.19の物質を含む画分より無色結晶状の
目的物121mgを得た。
MP:210〜212℃ IR（KBr）cm-1:3450、1720、1675、1490、1415、1225 NMR（CDCl3）δppm:2.43（6H,brs）、3.81（3H,s）、7.
4〜7.7（6H,m）、7.77（1H,t,J＝8.3Hz）、7.92（1H,d,
J＝8,3Hz）、8.56（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例３ メチル4,5−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−オキソ−
４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−
カルボキシラート 参考例１で得た結晶1.40gに濃硫酸8mlを加えて室温で
１時間30分撹拌して溶液としたのち、寒剤冷却下に亜硝
酸ナトリウム331mg/水4ml溶液を反応温度０〜５℃にて3
0分間で滴下し、氷冷下に10分間撹拌した。次いで氷30g
を加えてから、硝酸銅96.6g/水160ml溶液を、更に酸化
第一銅544mgを各一度に加えたのち、２時間室温で撹拌
した。反応液をクロロホルム100mlで２回抽出し、抽出
液を水、飽和食塩水で各１回洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を溜去した残渣をシリカゲルカラ
ムに付し、ベンゼンを溶出溶媒とし、薄層クロマト（シ
リカゲル、展開溶媒ベンゼン）にてRf＝0.13を示す物質
を含む画分より淡黄色結晶状の目的物946mgを得た。
4〜7.7（6H,m）、7.77（1H,t,J＝8.3Hz）、7.92（1H,d,
J＝8,3Hz）、8.56（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例３ メチル4,5−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−オキソ−
４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−
カルボキシラート 参考例１で得た結晶1.40gに濃硫酸8mlを加えて室温で
１時間30分撹拌して溶液としたのち、寒剤冷却下に亜硝
酸ナトリウム331mg/水4ml溶液を反応温度０〜５℃にて3
0分間で滴下し、氷冷下に10分間撹拌した。次いで氷30g
を加えてから、硝酸銅96.6g/水160ml溶液を、更に酸化
第一銅544mgを各一度に加えたのち、２時間室温で撹拌
した。反応液をクロロホルム100mlで２回抽出し、抽出
液を水、飽和食塩水で各１回洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を溜去した残渣をシリカゲルカラ
ムに付し、ベンゼンを溶出溶媒とし、薄層クロマト（シ
リカゲル、展開溶媒ベンゼン）にてRf＝0.13を示す物質
を含む画分より淡黄色結晶状の目的物946mgを得た。
MP:220℃（分解） IR（KBr）cm-1:1660、1610、1555、1440、1315 NMR（CDCl3）δppm:3.84（3H,s）、7.42（2H,brd）、7.
50〜7.70（4H,m）、7.81（1H,td,J＝8.1,1.4Hz）、8.48
（1H,dd,J＝8.1,1.4Hz）、8.63（1H,d,J＝8.1Hz）、10.
67（1H,brs,D2Oで消失） Mass（EI）m/z:351（M+） 実施例４ メチル4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チ
エノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 実施例３で行ったシリカゲルカラムに於るベンゼンで
の、薄層クロマト（シリカゲル、展開溶媒ベンゼン）に
てRf＝0.07を示す物質を含む画分より無色結晶状の目的
物308mgを得た。
50〜7.70（4H,m）、7.81（1H,td,J＝8.1,1.4Hz）、8.48
（1H,dd,J＝8.1,1.4Hz）、8.63（1H,d,J＝8.1Hz）、10.
67（1H,brs,D2Oで消失） Mass（EI）m/z:351（M+） 実施例４ メチル4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チ
エノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 実施例３で行ったシリカゲルカラムに於るベンゼンで
の、薄層クロマト（シリカゲル、展開溶媒ベンゼン）に
てRf＝0.07を示す物質を含む画分より無色結晶状の目的
物308mgを得た。
MP:242℃（分解） IR（KBr）cm-1:1710、1660、1610、1550、1490、1220 NMR（CDCl3）δppm:3.87（3H,s）、7.45（2H,m）、7.50
〜7.70（4H,m）、7.80（1H,td,J＝7.3,1.2Hz）、7.95
（1H,d,J＝7.3Hz）、8.28（1H,s）、8.50（1H,dd,J＝8.
1,1.2Hz） Mass（EI）m/z:335（M+） 実施例５ メチル4,5−ジヒドロ−１−メチルアミノ−５−オキソ
−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２
−カルボキシラート 60％水素化ナトリウム38mgを乾燥ジメチルホルムアミ
ド5mlに懸濁させ、室温撹拌下に参考例１で得た結晶300
mgを加えて15分間撹拌し、氷冷後、ヨウ化メチル64μ
を加え、同温度で５分間撹拌、さらに室温に戻して１時
間撹拌ののち、冷蔵庫に一夜放置した。反応液を氷水50
mlに注ぐ、クロロホルム50ml及び20mlで抽出し、抽出液
を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下に濃縮して得た油状物に、酢酸エチル3mlを加え
てから冷蔵庫に一夜放置して析出した結晶を濾取した。
この結晶をシリカゲルカラムに付し、ベンゼンで溶出さ
れる画分より得た結晶を更に酢酸エチルより再結晶して
無色結晶状の目的物160mgを得た。
〜7.70（4H,m）、7.80（1H,td,J＝7.3,1.2Hz）、7.95
（1H,d,J＝7.3Hz）、8.28（1H,s）、8.50（1H,dd,J＝8.
1,1.2Hz） Mass（EI）m/z:335（M+） 実施例５ メチル4,5−ジヒドロ−１−メチルアミノ−５−オキソ
−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２
−カルボキシラート 60％水素化ナトリウム38mgを乾燥ジメチルホルムアミ
ド5mlに懸濁させ、室温撹拌下に参考例１で得た結晶300
mgを加えて15分間撹拌し、氷冷後、ヨウ化メチル64μ
を加え、同温度で５分間撹拌、さらに室温に戻して１時
間撹拌ののち、冷蔵庫に一夜放置した。反応液を氷水50
mlに注ぐ、クロロホルム50ml及び20mlで抽出し、抽出液
を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下に濃縮して得た油状物に、酢酸エチル3mlを加え
てから冷蔵庫に一夜放置して析出した結晶を濾取した。
この結晶をシリカゲルカラムに付し、ベンゼンで溶出さ
れる画分より得た結晶を更に酢酸エチルより再結晶して
無色結晶状の目的物160mgを得た。
MP:229〜231℃ IR（KBr）cm-1:3350、1665、1610、1550、1430、1400、
1250 NMR（CDCl3）δppm:2.96（3H,d,J＝5.9Hz）、3.80（3H,
s）、6.38（1H,m）、7.42（2H,m）、7.50〜7.65（4H,
m）、7.82（1H,ddd,J＝8.3,7.3,1.5Hz）、8.44（1H,d,J
＝8.3Hz）、8.50（1H,dd,J＝7.8,1.5Hz） 実施例６ メチル１−ジメチルアミノ−4,5−ジヒドロ−５−オキ
ソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−
２−カルボキシラート 60％水素化ナトリウム137mgを乾燥ジメチルホルムア
ミド10mlに懸濁させ、室温撹拌下に参考例１で得た結晶
500mgを加え、15分間撹拌ののち、ヨウ化メチル232μ
を氷冷撹拌下に２分間で滴下し、同温度で２時間15分撹
拌した。反応液を氷水200mlに注ぎ、酢酸エチル100ml及
び50mlで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を溜去した。得た
残渣をクロロホルム5mlに溶解後、1mlにまで減圧下に濃
縮し、酢酸エチル1mlを加えてから室温で２時間放置し
て、析出している結晶を濾取、酢酸エチル−ヘキサン＝
1:1で洗浄後減圧下に乾燥して淡黄色結晶状の目的物391
mgを得た。
1250 NMR（CDCl3）δppm:2.96（3H,d,J＝5.9Hz）、3.80（3H,
s）、6.38（1H,m）、7.42（2H,m）、7.50〜7.65（4H,
m）、7.82（1H,ddd,J＝8.3,7.3,1.5Hz）、8.44（1H,d,J
＝8.3Hz）、8.50（1H,dd,J＝7.8,1.5Hz） 実施例６ メチル１−ジメチルアミノ−4,5−ジヒドロ−５−オキ
ソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−
２−カルボキシラート 60％水素化ナトリウム137mgを乾燥ジメチルホルムア
ミド10mlに懸濁させ、室温撹拌下に参考例１で得た結晶
500mgを加え、15分間撹拌ののち、ヨウ化メチル232μ
を氷冷撹拌下に２分間で滴下し、同温度で２時間15分撹
拌した。反応液を氷水200mlに注ぎ、酢酸エチル100ml及
び50mlで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を溜去した。得た
残渣をクロロホルム5mlに溶解後、1mlにまで減圧下に濃
縮し、酢酸エチル1mlを加えてから室温で２時間放置し
て、析出している結晶を濾取、酢酸エチル−ヘキサン＝
1:1で洗浄後減圧下に乾燥して淡黄色結晶状の目的物391
mgを得た。
MP:208〜210℃ IR（KBr）cm-1:1770、1660、1600、1530、1485、1220 NMR（CDCl3）δppm:3.00（6H,s）、3.80（3H,s）、7.43
（2H,m）、7.50〜7.70（4H,m）、7.81（1H,td,J＝8.2,
1.2Hz）、8.51（1H,dd,J＝7.9,1.2Hz）、8.88（1H,d,J
＝8.2Hz） 実施例７ メチル１−アセトキシ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−
４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−
カルボキシラート 実施例３で得た結晶150mgを無水酢酸1.5mlに懸濁さ
せ、濃硫酸一滴を加えて室温で２時間30分撹拌した。反
応液に氷水15mlを加えたのち、５％重炭酸ソーダ水溶液
5mlを滴下し30分間撹拌後、クロロホルム50mlで抽出、
抽出液を５％重炭酸ソーダ水溶液で洗液がアルカリ性と
なるまで洗浄、更に飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して析出した淡黄色
結晶168mgを濾取した。
（2H,m）、7.50〜7.70（4H,m）、7.81（1H,td,J＝8.2,
1.2Hz）、8.51（1H,dd,J＝7.9,1.2Hz）、8.88（1H,d,J
＝8.2Hz） 実施例７ メチル１−アセトキシ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−
４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−
カルボキシラート 実施例３で得た結晶150mgを無水酢酸1.5mlに懸濁さ
せ、濃硫酸一滴を加えて室温で２時間30分撹拌した。反
応液に氷水15mlを加えたのち、５％重炭酸ソーダ水溶液
5mlを滴下し30分間撹拌後、クロロホルム50mlで抽出、
抽出液を５％重炭酸ソーダ水溶液で洗液がアルカリ性と
なるまで洗浄、更に飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して析出した淡黄色
結晶168mgを濾取した。
MP:258〜260℃（分解） IR（KBr）cm-1:1785、1705、1670、1550、1495、1260 NMR（CDCl3）δppm:2.57（3H,s）、3.79（3H,s）、7.42
（2H,m）、7.50〜7.65（4H,m）、7.79（1H,ddd,J＝8.1,
7.3,1.5Hz）、8.22（1H,d,J＝8.1Hz）、8.52（1H,dd,J
＝7.1,1.5Hz） 実施例８ メチル4,5−ジヒドロ−１−メトキシ−５−オキソ−４
−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カ
ルボキシラート 実施例３で得られた結晶150mgを乾燥塩化メチレン15m
lに溶解させ、過剰のジアゾメタン／エーテル溶液を加
えて、室温で30分間撹拌後、減圧下に溶媒を溜去して得
た残渣をシリカゲルカラムに付し、ベンゼン−クロロホ
ルム（7:3）で溶出する画分より淡黄色結晶状の目的物1
60mgを得た。
（2H,m）、7.50〜7.65（4H,m）、7.79（1H,ddd,J＝8.1,
7.3,1.5Hz）、8.22（1H,d,J＝8.1Hz）、8.52（1H,dd,J
＝7.1,1.5Hz） 実施例８ メチル4,5−ジヒドロ−１−メトキシ−５−オキソ−４
−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カ
ルボキシラート 実施例３で得られた結晶150mgを乾燥塩化メチレン15m
lに溶解させ、過剰のジアゾメタン／エーテル溶液を加
えて、室温で30分間撹拌後、減圧下に溶媒を溜去して得
た残渣をシリカゲルカラムに付し、ベンゼン−クロロホ
ルム（7:3）で溶出する画分より淡黄色結晶状の目的物1
60mgを得た。
MP:217〜219℃（分解） IR（KBr）cm-1:1710、1670、1605、1540、1490、1250、
1200 NMR（CDCl3）δppm:3.82（3H,s）、4.21（3H,s）、7.40
〜7.50（2H,m）、7.50〜7.70（4H,m）、7.81（1H,ddd,J
＝8.1,7.3,1.5Hz）、8.51（1H,dd,J＝8.1,1.5Hz）、8.6
1（1H,d,J＝8.1Hz） 実施例９ 4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボン酸 実施例４で得た結晶150mgをジメチルスルホキシド3ml
に懸濁させ、15％苛性ソーダ0.5mlを加え、室温下で30
分撹拌し、暗緑色の溶液を得、これを氷水50mlに注ぎ、
６規定塩酸でpHを1.5としたのち、酢酸エチル50ml、20m
lで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮して析出する結晶を濾
取、酢酸エチル−水（1:1）40mlに懸濁させ、５％重炭
酸ソーダ水溶液で水層をpH8.5としたのち、分液して水
層を分取した。減圧下に水層を1/2に濃縮し、６規定塩
酸でpH1.5としたのち、10分間撹拌、析出した結晶を濾
取し、水洗後乾燥させて淡黄色結晶状の目的物110mgを
得た。
1200 NMR（CDCl3）δppm:3.82（3H,s）、4.21（3H,s）、7.40
〜7.50（2H,m）、7.50〜7.70（4H,m）、7.81（1H,ddd,J
＝8.1,7.3,1.5Hz）、8.51（1H,dd,J＝8.1,1.5Hz）、8.6
1（1H,d,J＝8.1Hz） 実施例９ 4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボン酸 実施例４で得た結晶150mgをジメチルスルホキシド3ml
に懸濁させ、15％苛性ソーダ0.5mlを加え、室温下で30
分撹拌し、暗緑色の溶液を得、これを氷水50mlに注ぎ、
６規定塩酸でpHを1.5としたのち、酢酸エチル50ml、20m
lで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮して析出する結晶を濾
取、酢酸エチル−水（1:1）40mlに懸濁させ、５％重炭
酸ソーダ水溶液で水層をpH8.5としたのち、分液して水
層を分取した。減圧下に水層を1/2に濃縮し、６規定塩
酸でpH1.5としたのち、10分間撹拌、析出した結晶を濾
取し、水洗後乾燥させて淡黄色結晶状の目的物110mgを
得た。
MP:260〜261℃（分解） IR（KBr）cm-1:1660、1640、1610、1550、1490、1280 NMR（DMSO−d6）δppm:7.5〜7.7（6H,m）、7.88（1H,t
d,J＝7.5,1.3Hz）、8.25〜8.35（2H,m）、8.39（1H,s） 実施例10 メチル−4,5−ジヒドロ−１−ヨード−５−オキソ−４
−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カ
ルボキシラート 参考例１で得た結晶1.05gを濃硫酸6mlに溶解し、これ
に亜硝酸ナトリウム0.25gの水2ml溶液を−２〜５℃の範
囲で10分間で滴下後、20分間撹拌してから、ヨウ化ナト
リウム0.90gの水1mg溶液を一度に加え、その後10分間撹
拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウムを加えて30分間
撹拌後、濾取した析出物をシリカゲルカラムに付し、ベ
ンゼン−酢酸エチル（19:1）で溶出される画分より淡黄
色結晶状の目的物380mgを得た。
d,J＝7.5,1.3Hz）、8.25〜8.35（2H,m）、8.39（1H,s） 実施例10 メチル−4,5−ジヒドロ−１−ヨード−５−オキソ−４
−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カ
ルボキシラート 参考例１で得た結晶1.05gを濃硫酸6mlに溶解し、これ
に亜硝酸ナトリウム0.25gの水2ml溶液を−２〜５℃の範
囲で10分間で滴下後、20分間撹拌してから、ヨウ化ナト
リウム0.90gの水1mg溶液を一度に加え、その後10分間撹
拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウムを加えて30分間
撹拌後、濾取した析出物をシリカゲルカラムに付し、ベ
ンゼン−酢酸エチル（19:1）で溶出される画分より淡黄
色結晶状の目的物380mgを得た。
MP:204〜208℃（分解） IR（KBr）cm-1:3490、1710、1670、1490、1460、1215 NMR（CDCl3）δppm:3.85（3H,s）、7.3〜7.7（6H,m）、
7.87（1H,t,J＝7.9Hz）、8.58（1H,d,J＝7.9Hz）、9.81
（1H,d,J＝7.9Hz） 実施例11 メチル4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−１
−フタルイミド−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２
−カルボキシレート 60％水素化ナトリウム240mgを乾燥ｎ−ヘキサンで洗
浄して油分を除き乾燥させたものを、窒素気流下で乾燥
ジメチルホルムアミド25mlに懸濁させ、これに室温撹拌
下に参考例１で得た結晶1.75gを加え30分間撹拌した。
次いで氷冷下にＮ−エトキシカルボニルフタルイミド1.
17gを加えて、室温に戻して４時間撹拌した。この反応
液に氷水200mlを加え15分撹拌後、析出物を濾取、水洗
ののち風乾させて得た2.08gの粗結晶をベンゼンより再
結晶させて無色結晶状の目的物1.21gを得た。
7.87（1H,t,J＝7.9Hz）、8.58（1H,d,J＝7.9Hz）、9.81
（1H,d,J＝7.9Hz） 実施例11 メチル4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−１
−フタルイミド−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２
−カルボキシレート 60％水素化ナトリウム240mgを乾燥ｎ−ヘキサンで洗
浄して油分を除き乾燥させたものを、窒素気流下で乾燥
ジメチルホルムアミド25mlに懸濁させ、これに室温撹拌
下に参考例１で得た結晶1.75gを加え30分間撹拌した。
次いで氷冷下にＮ−エトキシカルボニルフタルイミド1.
17gを加えて、室温に戻して４時間撹拌した。この反応
液に氷水200mlを加え15分撹拌後、析出物を濾取、水洗
ののち風乾させて得た2.08gの粗結晶をベンゼンより再
結晶させて無色結晶状の目的物1.21gを得た。
MP:270以上 IR（KBr）cm-1:1730、1660、1610、1490、1425、1370、
1245 NMR（CDCl3）δppm:3.68（3H,s）、7.45〜7.70（7H,
m）、7.85〜7.95（3H,m）、8.00〜8.10（2H,m）、8.53
（1H,dd,J＝7.3,2.2Hz） 実施例12 メチル４−（４−アミノフェニル）−１−ジメチルアミ
ノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イ
ソキノリン−２−カルボキシラート 参考例１と同様に操作し、次いで接触還元して得た結
晶状のメチル１−アミノ−４−（４−アミノフェニル）
−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラート（MP:270℃以上）200m
gを乾燥ジメチルホルムアミド10mlに懸濁させ、室温撹
拌下に60％水素化ナトリウム110mgを加え、次いでヨウ
化メチル205μを30秒間で滴下し、その後１時間撹拌
した。反応液を氷水50mlに注ぎ、酢酸エチル50ml、30ml
及び20mlで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を溜去して得た残渣
をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（2:
1）で溶出する画分よる無色結晶状の目的物133mgを得
た。
1245 NMR（CDCl3）δppm:3.68（3H,s）、7.45〜7.70（7H,
m）、7.85〜7.95（3H,m）、8.00〜8.10（2H,m）、8.53
（1H,dd,J＝7.3,2.2Hz） 実施例12 メチル４−（４−アミノフェニル）−１−ジメチルアミ
ノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イ
ソキノリン−２−カルボキシラート 参考例１と同様に操作し、次いで接触還元して得た結
晶状のメチル１−アミノ−４−（４−アミノフェニル）
−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラート（MP:270℃以上）200m
gを乾燥ジメチルホルムアミド10mlに懸濁させ、室温撹
拌下に60％水素化ナトリウム110mgを加え、次いでヨウ
化メチル205μを30秒間で滴下し、その後１時間撹拌
した。反応液を氷水50mlに注ぎ、酢酸エチル50ml、30ml
及び20mlで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を溜去して得た残渣
をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（2:
1）で溶出する画分よる無色結晶状の目的物133mgを得
た。
NMR（CDCl3）δppm:2.99（6H,s）、3.80（3H,s）、3.94
（2H,brs）、6.83（2H,d,J＝8.7Hz）、7.17（2H,d,J＝
8.7Hz）、7.54（1H,ddd,J＝8.2,7.1,1.0Hz）、7.78（1
H,ddd,J＝8.2,7.1,1.5Hz）、8.51（1H,dd,J＝8.2,1.5H
z）、8.85（1H,d,J＝8.2Hz） 実施例13 メチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕
イソキノリン−２−カルボキシラート 参考例１で得た結晶1.05gのジメチルホルムアミド20m
l溶液にオキソ塩化リン0.55gを室温で加え、30分撹拌
後、反応溶液を氷に注ぎ、飽和重炭酸ソーダ水溶液で中
和し、析出した結晶を濾取、水洗ののち、減圧下に乾燥
してからシリカゲルカラムに付し、ｎ−ヘキサン−クロ
ロホルム（1:1）で溶出する画分より淡黄色結晶状の目
的物1.09gを得た。
（2H,brs）、6.83（2H,d,J＝8.7Hz）、7.17（2H,d,J＝
8.7Hz）、7.54（1H,ddd,J＝8.2,7.1,1.0Hz）、7.78（1
H,ddd,J＝8.2,7.1,1.5Hz）、8.51（1H,dd,J＝8.2,1.5H
z）、8.85（1H,d,J＝8.2Hz） 実施例13 メチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕
イソキノリン−２−カルボキシラート 参考例１で得た結晶1.05gのジメチルホルムアミド20m
l溶液にオキソ塩化リン0.55gを室温で加え、30分撹拌
後、反応溶液を氷に注ぎ、飽和重炭酸ソーダ水溶液で中
和し、析出した結晶を濾取、水洗ののち、減圧下に乾燥
してからシリカゲルカラムに付し、ｎ−ヘキサン−クロ
ロホルム（1:1）で溶出する画分より淡黄色結晶状の目
的物1.09gを得た。
MP:225〜227℃ NMR（CDCl3）δppm:3.14（3H,brs）、3.28（3H,brs）、
3.71（3H,s）、7.4〜7.8（8H,m）、8.48（1H,d,J＝8.1H
z）、9.17（1H,d,J＝8.1Hz） 実施例14 メチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕
イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 実施例13で得た結晶0.60gの酢酸エチル12ml、クロロ
ホルム18mlの混合溶液に４規定塩酸／酢酸エチル0.50ml
を室温下に加え、30分間撹拌し、析出した結晶を濾取、
母液、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンで各２回洗浄後、減
圧乾燥して無色結晶状の目的物0.57gを得た。
3.71（3H,s）、7.4〜7.8（8H,m）、8.48（1H,d,J＝8.1H
z）、9.17（1H,d,J＝8.1Hz） 実施例14 メチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕
イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 実施例13で得た結晶0.60gの酢酸エチル12ml、クロロ
ホルム18mlの混合溶液に４規定塩酸／酢酸エチル0.50ml
を室温下に加え、30分間撹拌し、析出した結晶を濾取、
母液、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンで各２回洗浄後、減
圧乾燥して無色結晶状の目的物0.57gを得た。
MP:192〜196℃（分解） IR（KBr）cm-1:3440、1710、1665、1490、1320、1265 NMR（DMSO−d6）δppm:3.28（3H,brs）、3.36（3H,br
s）、3.72（3H,s）、7.5〜7.7（6H,m）、7.91（1H,t,J
＝8.0Hz）、8.28（1H,brs）、8.36（1H,d,J＝7.9Hz）、
（8.73（1H,brd） 実施例15 メチル１−（１−ジメチルアミノエチリデンアミノ）−
4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 参考例１で得た結晶1.05gのジメチルアセトアミド20m
l溶液に室温下、オキシ塩化リン1.0mlを加え、40分間撹
拌後、オキシ塩化リン2.0mlを加え２時間撹拌、更にオ
キシ塩化リン2.0mlを加え２時間撹拌した。反応液を水
に注ぎ、飽和重炭酸ソーダ水溶液で中和し、析出した結
晶を濾取、水洗後、減圧下に乾燥して得た粗生成物をシ
リカゲルカラムに付し、クロロホルムで溶出される画分
より淡黄色結晶状の目的物0.85gを得た。
s）、3.72（3H,s）、7.5〜7.7（6H,m）、7.91（1H,t,J
＝8.0Hz）、8.28（1H,brs）、8.36（1H,d,J＝7.9Hz）、
（8.73（1H,brd） 実施例15 メチル１−（１−ジメチルアミノエチリデンアミノ）−
4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 参考例１で得た結晶1.05gのジメチルアセトアミド20m
l溶液に室温下、オキシ塩化リン1.0mlを加え、40分間撹
拌後、オキシ塩化リン2.0mlを加え２時間撹拌、更にオ
キシ塩化リン2.0mlを加え２時間撹拌した。反応液を水
に注ぎ、飽和重炭酸ソーダ水溶液で中和し、析出した結
晶を濾取、水洗後、減圧下に乾燥して得た粗生成物をシ
リカゲルカラムに付し、クロロホルムで溶出される画分
より淡黄色結晶状の目的物0.85gを得た。
MP:227〜231℃ IR（KBr）cm-1:3440、1705、1660、1640、1605、1485、
1270 NMR（CDCl3）δppm:1.99（3H,s）、3.25（6H,brs）、3.
71（3H,s）、7.4〜7.8（7H,m）、8.48（1H,d,J＝7.9H
z）、8.83（1H,d,J＝7.9Hz） 実施例16 メチル１−（１−ジメチルアミノエチリデンアミノ）−
4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸
塩 実施例15による生成物を実施例14と同様に操作して無
色結晶状の目的物を94％の収率で得た。
1270 NMR（CDCl3）δppm:1.99（3H,s）、3.25（6H,brs）、3.
71（3H,s）、7.4〜7.8（7H,m）、8.48（1H,d,J＝7.9H
z）、8.83（1H,d,J＝7.9Hz） 実施例16 メチル１−（１−ジメチルアミノエチリデンアミノ）−
4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸
塩 実施例15による生成物を実施例14と同様に操作して無
色結晶状の目的物を94％の収率で得た。
MP:160〜164℃ NMR（DMSO−d6）δppm:2.16（3H,brs）、3.44（6H,br
s）、3.75（3H,s）、7.5〜7.8（6H,m）、7.92（1H,t,J
＝8.3Hz）、8.3〜8.5（2H,m） 実施例17 メチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−４−フェニル−ジチエノ〔2,3−b;
3′,2′−ｄ〕ピリジン−２−カルボキシラート 参考例１と同様に操作して得た結晶状のメチル１−ア
ミノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−ジ
エチノ〔2,3−b;3′,2′−ｄ〕ピリジン−２−カルボキ
シラート（MP 265℃以上）を実施例13と同じように処
理して黄色結晶状の目的物を得た。
s）、3.75（3H,s）、7.5〜7.8（6H,m）、7.92（1H,t,J
＝8.3Hz）、8.3〜8.5（2H,m） 実施例17 メチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−４−フェニル−ジチエノ〔2,3−b;
3′,2′−ｄ〕ピリジン−２−カルボキシラート 参考例１と同様に操作して得た結晶状のメチル１−ア
ミノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−ジ
エチノ〔2,3−b;3′,2′−ｄ〕ピリジン−２−カルボキ
シラート（MP 265℃以上）を実施例13と同じように処
理して黄色結晶状の目的物を得た。
MP:224〜226℃ NMR（CDCl3）δppm:3.14（3H,brs）、3.24（3H,brs）、
3.72（3H,s）、7.4〜7.7（5H,m）、7.78（1H,d,J＝5.2H
z）、7.79（1H,s）、8.17（1H,d,J＝5.2Hz） 実施例18 メチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−４−フェニル−ジチエノ〔2,3−b;
3′,2′−ｄ〕ピリジン−２−カルボキシラート塩酸塩 実施例17で得た結晶を実施例14と同様に操作して収率
95％で無色結晶状の目的物を得た。
3.72（3H,s）、7.4〜7.7（5H,m）、7.78（1H,d,J＝5.2H
z）、7.79（1H,s）、8.17（1H,d,J＝5.2Hz） 実施例18 メチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−４−フェニル−ジチエノ〔2,3−b;
3′,2′−ｄ〕ピリジン−２−カルボキシラート塩酸塩 実施例17で得た結晶を実施例14と同様に操作して収率
95％で無色結晶状の目的物を得た。
MP:172〜176℃（分解） IR（KBr）cm-1:3450、1710、1655、1550、1440、1260 NMR（DMSO−d6）δppm:3.26（3H,brs）、3.34（3H,br
s）、3.72（3H,s）、7.5〜7.8（5H,m）、8.02（1H,d,J
＝5.2Hz）、8.31（1H,d,J＝5.2Hz）、8.33（1H,brs） 実施例19 メチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−チエ
ノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 参考例１と同様に操作して得た結晶状のメチル１−ア
ミノ−4,5−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−
５−オキソ−チエノ〔2,3−Ｃ〕イソキノリン−２−カ
ルボキシラート（MP:236〜７℃）1.09gを実施例13と同
様に操作して無色結晶状の目的物1.25gを得た。
s）、3.72（3H,s）、7.5〜7.8（5H,m）、8.02（1H,d,J
＝5.2Hz）、8.31（1H,d,J＝5.2Hz）、8.33（1H,brs） 実施例19 メチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−チエ
ノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 参考例１と同様に操作して得た結晶状のメチル１−ア
ミノ−4,5−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−
５−オキソ−チエノ〔2,3−Ｃ〕イソキノリン−２−カ
ルボキシラート（MP:236〜７℃）1.09gを実施例13と同
様に操作して無色結晶状の目的物1.25gを得た。
IR（KBr）cm-1:1690、1655、1625、1380、1195 NMR（CDCl3）δppm:2.13（3H,s）、3.15（3H,brs）、3.
28（3H,brs）、3.71（3H,s）、7.25〜7.55（5H,m）、7.
70（1H,s）、7.73（1H,brt）、8.49（1H,dd,J＝8.1,1.5
Hz）、9.18（1H,d,J＝7.6Hz） 実施例20 メチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−チエ
ノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩
酸塩 実施例19で得た結晶3.19gと４規定塩酸の酢酸エチル
溶液の2.6mlを用い、実施例４と同様に操作して無色結
晶状の目的物3.03gを得た。
28（3H,brs）、3.71（3H,s）、7.25〜7.55（5H,m）、7.
70（1H,s）、7.73（1H,brt）、8.49（1H,dd,J＝8.1,1.5
Hz）、9.18（1H,d,J＝7.6Hz） 実施例20 メチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−チエ
ノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩
酸塩 実施例19で得た結晶3.19gと４規定塩酸の酢酸エチル
溶液の2.6mlを用い、実施例４と同様に操作して無色結
晶状の目的物3.03gを得た。
MP:210℃（分解） IR（KBr）cm-1:1690、1660、1490、1320、1225 NMR（DMSO−d6）δppm:2.04（3H,s）、3.32（3H,br
s）、3.43（3H,brs）、3.74（3H,s）、7.50〜7.65（4H,
m）、7.70（1H,t,J＝7.3Hz）、7.94（1H,ddd,J＝8.1,7.
3,1.5Hz）8.35〜8.45（2H,m）、8.68（1H,brd） 実施例21 メチル4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−１
−ウレイド−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カ
ルボキシラート 参考例１で得た結晶1.75g、シアン酸ナトリウム650mg
を乾燥塩化メチレン5mlに懸濁させ、室温撹拌下にトリ
フルオロ酢酸3.24mlを30分間で滴下したのち、室温にて
一夜撹拌し、固化した反応物に水50mlを加えて懸濁液と
した。これから不溶物を濾取、水で３回、メタノールで
１回、クロロホルムで３回順次洗浄ののち減圧下に乾燥
して無色結晶状の目的物1.31gを得た。
s）、3.43（3H,brs）、3.74（3H,s）、7.50〜7.65（4H,
m）、7.70（1H,t,J＝7.3Hz）、7.94（1H,ddd,J＝8.1,7.
3,1.5Hz）8.35〜8.45（2H,m）、8.68（1H,brd） 実施例21 メチル4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−１
−ウレイド−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カ
ルボキシラート 参考例１で得た結晶1.75g、シアン酸ナトリウム650mg
を乾燥塩化メチレン5mlに懸濁させ、室温撹拌下にトリ
フルオロ酢酸3.24mlを30分間で滴下したのち、室温にて
一夜撹拌し、固化した反応物に水50mlを加えて懸濁液と
した。これから不溶物を濾取、水で３回、メタノールで
１回、クロロホルムで３回順次洗浄ののち減圧下に乾燥
して無色結晶状の目的物1.31gを得た。
MP:270℃以上 IR（KBr）cm-1:3460、1600、1270、1250 NMR（DMSO−d6）δppm:3.75（3H,s）、6.58（2H,br
s）、7.55〜7.70（6H,m）、7.86（1H,brt）、8.25（1H,
brd）、8.33（1H,brd）、8.63（1H,brs） Mass（EI）m/z:393（M+） 実施例22 メチル１−〔３−ベンゾイル（チオウレイド）〕−4,5
−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3
−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 参考例１で得た結晶1.75g、ベンゾイルイソチオシア
ネート726μをアセトン20mlに懸濁させ、17時間還流
させ、冷後、不溶物を濾取、アセトンで洗浄ののち、減
圧下に乾燥させて無色結晶状の目的物2.47gを得た。
s）、7.55〜7.70（6H,m）、7.86（1H,brt）、8.25（1H,
brd）、8.33（1H,brd）、8.63（1H,brs） Mass（EI）m/z:393（M+） 実施例22 メチル１−〔３−ベンゾイル（チオウレイド）〕−4,5
−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3
−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 参考例１で得た結晶1.75g、ベンゾイルイソチオシア
ネート726μをアセトン20mlに懸濁させ、17時間還流
させ、冷後、不溶物を濾取、アセトンで洗浄ののち、減
圧下に乾燥させて無色結晶状の目的物2.47gを得た。
MP:194〜197℃（分解） IR（KBr）cm-1:1705、1660、1650、1520、1470、1250 NMR（CDCl3）δppm:3.81（3H,s）、7.40〜7.80（10H,
m）、8.02（2H,brd）、8.22（1H,d,J＝8.1Hz）、8.53
（1H,dd,J＝8.1,1.1Hz）、9.41（1H,brs）、12.53（1H,
brs） 実施例23 メチル4,5−ジヒドロ−１−（１−メチルウレイド）−
５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキ
ノリン−２−カルボキシラート 実施例21で得た結晶393mgを乾燥ジメチルホルムアミ
ド10mlに懸濁させ、ヨウ化メチル75μを加えたのち、
氷冷撹拌下に60％水素化ナトリウム48mgを加えて室温で
２日間撹拌した。反応液を氷水100mlに注ぎ、クロロホ
ルム50ml、20mlで抽出、抽出液を水、食塩水で洗浄、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を溜去して得た
油状物に、酢酸エチル3mlを加えて生じた結晶を濾取、
酢酸エチルで洗浄ののち、減圧下に乾燥、更にクロロホ
ルム−酢酸エチルから再結晶して無色結晶状の目的物24
0mgを得た。
m）、8.02（2H,brd）、8.22（1H,d,J＝8.1Hz）、8.53
（1H,dd,J＝8.1,1.1Hz）、9.41（1H,brs）、12.53（1H,
brs） 実施例23 メチル4,5−ジヒドロ−１−（１−メチルウレイド）−
５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキ
ノリン−２−カルボキシラート 実施例21で得た結晶393mgを乾燥ジメチルホルムアミ
ド10mlに懸濁させ、ヨウ化メチル75μを加えたのち、
氷冷撹拌下に60％水素化ナトリウム48mgを加えて室温で
２日間撹拌した。反応液を氷水100mlに注ぎ、クロロホ
ルム50ml、20mlで抽出、抽出液を水、食塩水で洗浄、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を溜去して得た
油状物に、酢酸エチル3mlを加えて生じた結晶を濾取、
酢酸エチルで洗浄ののち、減圧下に乾燥、更にクロロホ
ルム−酢酸エチルから再結晶して無色結晶状の目的物24
0mgを得た。
MP:266〜269℃（分解） IR（KBr）cm-1:1710、166、1650、1605、1270、1230 NMR（CDCl3）δppm:3.33（3H,s）、3.87（3H,s）、4.50
（2H,brs）、7.40〜7.50（2H,m）、7.55〜7.70（4H,
m）、7.83（1H,td,J＝7.8,1.2Hz）、8.42（1H,d,J＝7.8
Hz）、8.55（1H,dd,J＝8.1,1.2Hz） Mass（EI）m/z:407（M+） 実施例24 メチル4,5−ジヒドロ−１−（１−メチル−２−ピロリ
ジニリデンアミノ）−５−オキソ−４−フェニル−チエ
ノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 実施例15と同様に操作をするがジメチルアセトアミド
の代わりにＮ−メチル−２−ピロリドンを用いて淡褐色
結晶状の目的物を76％の収率で得た。
（2H,brs）、7.40〜7.50（2H,m）、7.55〜7.70（4H,
m）、7.83（1H,td,J＝7.8,1.2Hz）、8.42（1H,d,J＝7.8
Hz）、8.55（1H,dd,J＝8.1,1.2Hz） Mass（EI）m/z:407（M+） 実施例24 メチル4,5−ジヒドロ−１−（１−メチル−２−ピロリ
ジニリデンアミノ）−５−オキソ−４−フェニル−チエ
ノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 実施例15と同様に操作をするがジメチルアセトアミド
の代わりにＮ−メチル−２−ピロリドンを用いて淡褐色
結晶状の目的物を76％の収率で得た。
MP:236〜238℃（分解） IR（KBr）cm-1:3470、1700、1660、1640、1530、1480、
1390 NMR（CDCl3）δppm:1.9〜2.2（3H,m）、2.6〜2.8（1H,
m）、3.22（3H,s）、3.4〜3.6（2H,m）、3.71（3H,
s）、7.4〜7.8（7H,m）、8.49（1H,d,J＝7.8Hz）、8.87
（1H,d,J＝7.8Hz） 実施例25 メチル4,5−ジヒドロ−１−（１−メチル−２−ピロリ
ジニリデンアミノ）−５−オキソ−４−フェニル−チエ
ノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩
酸塩 実施例24で得た結晶を実施例14と同様４規定塩酸／酢
酸エチルで処理して無色結晶状の目的物を84％の収率で
得た。
1390 NMR（CDCl3）δppm:1.9〜2.2（3H,m）、2.6〜2.8（1H,
m）、3.22（3H,s）、3.4〜3.6（2H,m）、3.71（3H,
s）、7.4〜7.8（7H,m）、8.49（1H,d,J＝7.8Hz）、8.87
（1H,d,J＝7.8Hz） 実施例25 メチル4,5−ジヒドロ−１−（１−メチル−２−ピロリ
ジニリデンアミノ）−５−オキソ−４−フェニル−チエ
ノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩
酸塩 実施例24で得た結晶を実施例14と同様４規定塩酸／酢
酸エチルで処理して無色結晶状の目的物を84％の収率で
得た。
MP:176〜180℃ NMR（DMSO−d6）δppm:1.9〜2.2（2H,m）、2.5〜3.0（2
H,m）、3.48（3H,brs）、3.77（3H,s）、3.90（2H,br
t）、7.5〜7.8（6H,m）、7.94（1H,t,J＝8.1Hz）、8.39
（1H,d,J＝8.1Hz）、8.46（1H,d,J＝8.1Hz） 以下実施例13と同様に操作して各化合物を製造した。
H,m）、3.48（3H,brs）、3.77（3H,s）、3.90（2H,br
t）、7.5〜7.8（6H,m）、7.94（1H,t,J＝8.1Hz）、8.39
（1H,d,J＝8.1Hz）、8.46（1H,d,J＝8.1Hz） 以下実施例13と同様に操作して各化合物を製造した。
実施例26 反応剤に１−ホルミル−４−メチルピペラジンを用い
た。
た。
メチル4,5−ジヒドロ−１−（４−メチル−１−ピペラ
ジニルメチレンアミノ）−５−オキソ−４−フェニル−
チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラー
ト 淡褐色結晶 MP:235〜237℃（分解） IR（KBr）cm-1:3480、1700、1660、1620、1535、1490、
1260 NMR（CDCl3）δppm:2.40（3H,s）、2.5〜2.7（4H,m）、
3.4〜3.6（2H,m）、3.73（3H,s）、3.9〜4.1（2H,m）、
7.4〜7.8（8H,m）、8.48（1H,d,J＝8.0Hz）、9.06（1H,
d,J＝8.0Hz） 実施例27 反応剤にN,N−ジエチルホルムアミドを用いた。
ジニルメチレンアミノ）−５−オキソ−４−フェニル−
チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラー
ト 淡褐色結晶 MP:235〜237℃（分解） IR（KBr）cm-1:3480、1700、1660、1620、1535、1490、
1260 NMR（CDCl3）δppm:2.40（3H,s）、2.5〜2.7（4H,m）、
3.4〜3.6（2H,m）、3.73（3H,s）、3.9〜4.1（2H,m）、
7.4〜7.8（8H,m）、8.48（1H,d,J＝8.0Hz）、9.06（1H,
d,J＝8.0Hz） 実施例27 反応剤にN,N−ジエチルホルムアミドを用いた。
メチル１−ジエチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕
イソキノリン−２−カルボキシラート 黄色結晶 MP:210〜212℃ IR（KBr）cm-1:3470、1690、1660、1610、1530、1490、
1400 NMR（CDCl3）δppm:1.31（3H,t,J＝7.3Hz）、1.40（3H,
t,J＝7.3Hz）、3.38（2H,q,J＝7.3Hz）、3.71（3H,
s）、3.76（2H,q,J＝7.3Hz）、7.4〜7.8（8H,m）、8.48
（1H,d,J＝8.1Hz）、9.15（1H,d,J＝（8.3Hz） 実施例28 反応剤にＮ−ホルミルモルホリンを用いた。
ドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕
イソキノリン−２−カルボキシラート 黄色結晶 MP:210〜212℃ IR（KBr）cm-1:3470、1690、1660、1610、1530、1490、
1400 NMR（CDCl3）δppm:1.31（3H,t,J＝7.3Hz）、1.40（3H,
t,J＝7.3Hz）、3.38（2H,q,J＝7.3Hz）、3.71（3H,
s）、3.76（2H,q,J＝7.3Hz）、7.4〜7.8（8H,m）、8.48
（1H,d,J＝8.1Hz）、9.15（1H,d,J＝（8.3Hz） 実施例28 反応剤にＮ−ホルミルモルホリンを用いた。
メチル4,5−ジヒドロ−１−モルホリノメチレンアミノ
−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラート 無色結晶 MP:270℃以上 IR（KBr）cm-1:3450、1690、1655、1615、1530、1485、
1395 NMR（CDCl3）δppm:3.4〜3.6（2H,m）、3.73（3H,s）、
3.8〜4.0（6H,m）、7.4〜7.8（8H,m）、8.48（1H,d,J＝
8.1Hz）、9.01（1H,d,J＝8.1Hz） 実施例29 反応剤にＮ−ホルミルピペリジンを用いた。
−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラート 無色結晶 MP:270℃以上 IR（KBr）cm-1:3450、1690、1655、1615、1530、1485、
1395 NMR（CDCl3）δppm:3.4〜3.6（2H,m）、3.73（3H,s）、
3.8〜4.0（6H,m）、7.4〜7.8（8H,m）、8.48（1H,d,J＝
8.1Hz）、9.01（1H,d,J＝8.1Hz） 実施例29 反応剤にＮ−ホルミルピペリジンを用いた。
メチル4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−１
−ピペリジノメチレンアミノ−フエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラート 黄色結晶 IR（KBr）cm-1:3460、1680、1650、1610、1390 NMR（CDCl3）δppm:1.6〜1.9（6H,m）、3.3〜3.5（2H,
m）、3.72（3H,s）、3.8〜4.0（2H,m）、7.4〜7.8（8H,
m）、8.48（1H,d,J＝8.0Hz）、9.13（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例30 出発物質にエチル１−アミノ−4,5−ジヒドロ−５−
オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリ
ン−２−カルボキシラート（MP:242〜246℃分解）（参
考例１と同様に製造した）を用いた。
−ピペリジノメチレンアミノ−フエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラート 黄色結晶 IR（KBr）cm-1:3460、1680、1650、1610、1390 NMR（CDCl3）δppm:1.6〜1.9（6H,m）、3.3〜3.5（2H,
m）、3.72（3H,s）、3.8〜4.0（2H,m）、7.4〜7.8（8H,
m）、8.48（1H,d,J＝8.0Hz）、9.13（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例30 出発物質にエチル１−アミノ−4,5−ジヒドロ−５−
オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリ
ン−２−カルボキシラート（MP:242〜246℃分解）（参
考例１と同様に製造した）を用いた。
エチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕
イソキノリン−２−カルボキシラート 淡褐色結晶 IR（KBr）cm-1:3480、1690、1660、1635、1530、1485、
1380 NMR（CDCl3）δppm:1.26（3H,t,J＝7.3Hz）、3.14（3H,
brs）、3.28（3H,brs）、4.19（2H,q,J＝7.3Hz）、7.3
〜7.8（8H,m）、8.48（1H,d,J＝8.3Hz）、9.15（1H,d,J
＝8.3Hz） 実施例31 出発物質にイソプロピル１−アミノ−4,5−ジヒドロ
−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラート（MP:235〜237℃分
解）を用いた。
ドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕
イソキノリン−２−カルボキシラート 淡褐色結晶 IR（KBr）cm-1:3480、1690、1660、1635、1530、1485、
1380 NMR（CDCl3）δppm:1.26（3H,t,J＝7.3Hz）、3.14（3H,
brs）、3.28（3H,brs）、4.19（2H,q,J＝7.3Hz）、7.3
〜7.8（8H,m）、8.48（1H,d,J＝8.3Hz）、9.15（1H,d,J
＝8.3Hz） 実施例31 出発物質にイソプロピル１−アミノ−4,5−ジヒドロ
−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラート（MP:235〜237℃分
解）を用いた。
イソプロピル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5
−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3
−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 淡褐色結晶 MP:192〜194℃（分解） IR（KBr）cm-1:3480、1690、1660、1625、1530、1490、
1385 NMR（CDCl3）δppm:1.25（6H,d,J＝6.3Hz）、3.17（3H,
brs）、3.32（3H,brs）、5.0〜5.2（1H,m）、7.3〜7.8
（8H,m）、8.47（1H,d,J＝8.1Hz）、9.08（1H,d,J＝8.1
Hz） 実施例32 出発物質にイソブチル１−アミノ−4,5−ジヒドロ−
５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキ
ノリン−２−カルボキシラート（MP:233〜237℃分解）
を用いた。
−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3
−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 淡褐色結晶 MP:192〜194℃（分解） IR（KBr）cm-1:3480、1690、1660、1625、1530、1490、
1385 NMR（CDCl3）δppm:1.25（6H,d,J＝6.3Hz）、3.17（3H,
brs）、3.32（3H,brs）、5.0〜5.2（1H,m）、7.3〜7.8
（8H,m）、8.47（1H,d,J＝8.1Hz）、9.08（1H,d,J＝8.1
Hz） 実施例32 出発物質にイソブチル１−アミノ−4,5−ジヒドロ−
５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキ
ノリン−２−カルボキシラート（MP:233〜237℃分解）
を用いた。
イソブチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−
ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 黄色結晶 MP:154〜156℃ IR（KBr）cm-1:3460、1690、1655、1625、1530、1490、
1380 NMR（CDCl3）δppm:0.91（6H,d,J＝6.9Hz）、1.8〜2.0
（1H,m）、3.13（3H,brs）、3.27（3H,brs）、3.93（2
H,d,J＝6.8Hz）、7.4〜7.8（8H,m）、8.48（1H,d,J＝8.
1Hz）、9.17（1H,d,J＝8.3Hz） 以下実施例14と同様に操作して各化合物の塩を製造し
た。
ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 黄色結晶 MP:154〜156℃ IR（KBr）cm-1:3460、1690、1655、1625、1530、1490、
1380 NMR（CDCl3）δppm:0.91（6H,d,J＝6.9Hz）、1.8〜2.0
（1H,m）、3.13（3H,brs）、3.27（3H,brs）、3.93（2
H,d,J＝6.8Hz）、7.4〜7.8（8H,m）、8.48（1H,d,J＝8.
1Hz）、9.17（1H,d,J＝8.3Hz） 以下実施例14と同様に操作して各化合物の塩を製造し
た。
実施例33 実施例26で得た結晶及び３当量の４規定塩酸／酢酸エ
チルを用いた。
チルを用いた。
メチル4,5−ジヒドロ−（４−メチル−１−ピペラジニ
ルメチレンアミノ）−５−オキソ−４−フェニル−チエ
ノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート二
塩酸塩 淡褐色結晶 MP:172〜176℃（分解） NMR（DMSO−d6）δppm:2.86（3H,brs）、3.11（2H,br
s）、3.4〜4.0（6H,m）、3.68（4H,s）、7.5〜7.7（6H,
m）、7.86（1H,t,J＝8.0Hz）、7.95（1H,s）、8.31（1
H,d,J＝8.0Hz）、8.92（1H,d,J＝8.0Hz） 実施例34 実施例27で得た結晶を用いた。
ルメチレンアミノ）−５−オキソ−４−フェニル−チエ
ノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート二
塩酸塩 淡褐色結晶 MP:172〜176℃（分解） NMR（DMSO−d6）δppm:2.86（3H,brs）、3.11（2H,br
s）、3.4〜4.0（6H,m）、3.68（4H,s）、7.5〜7.7（6H,
m）、7.86（1H,t,J＝8.0Hz）、7.95（1H,s）、8.31（1
H,d,J＝8.0Hz）、8.92（1H,d,J＝8.0Hz） 実施例34 実施例27で得た結晶を用いた。
メチル１−ジエチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕
イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 無色結晶 MP:172〜178℃ NMR（DMSO−d6）δppm:1.29（3H,t,J＝7.1Hz）、1.38
（3H,t,J＝7.1Hz）、3.59（2H,brq）、3.73（3H,s）、
3.86（2H,brq）、7.5〜7.8（6H,m）、7.91（1H,t,J＝8.
3Hz）、8.28（1H,brs）、8.37（1H,d,J＝8.3Hz）、8.63
（1H,brd） 実施例35 実施例28で得た結晶を用いた。
ドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕
イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 無色結晶 MP:172〜178℃ NMR（DMSO−d6）δppm:1.29（3H,t,J＝7.1Hz）、1.38
（3H,t,J＝7.1Hz）、3.59（2H,brq）、3.73（3H,s）、
3.86（2H,brq）、7.5〜7.8（6H,m）、7.91（1H,t,J＝8.
3Hz）、8.28（1H,brs）、8.37（1H,d,J＝8.3Hz）、8.63
（1H,brd） 実施例35 実施例28で得た結晶を用いた。
メチル4,5−ジヒドロ−１−モルホリノメチレンアミノ
−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 無色結晶 MP:270℃以上 実施例36 実施例29で得た結晶を用いた。
−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 無色結晶 MP:270℃以上 実施例36 実施例29で得た結晶を用いた。
メチル4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−１
−ピペリジノメチレンアミノ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 無色結晶 MP:225〜230℃（分解） IR（KBr）cm-1:3470、1705、1685、1660、1615、1485、
1320 実施例37 実施例30で得た結晶を用いた。
−ピペリジノメチレンアミノ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 無色結晶 MP:225〜230℃（分解） IR（KBr）cm-1:3470、1705、1685、1660、1615、1485、
1320 実施例37 実施例30で得た結晶を用いた。
エチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕
イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 無色結晶 MP:210〜214℃（分解） NMR（DMSO−d6）δppm:1.21（3H,t,J＝7.1Hz）、3.30
（3H,brs）、3.39（3H,brs）、4.20（2H,q,J＝7.1H
z）、7.5〜7.8（6H,m）、7.91（1H,t,J＝7.2Hz）、8.33
（1H,brs）、8.36（1H,brd）、8.69（1H,brd） 実施例38 実施例31で得た結晶を用いた。
ドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−ｃ〕
イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 無色結晶 MP:210〜214℃（分解） NMR（DMSO−d6）δppm:1.21（3H,t,J＝7.1Hz）、3.30
（3H,brs）、3.39（3H,brs）、4.20（2H,q,J＝7.1H
z）、7.5〜7.8（6H,m）、7.91（1H,t,J＝7.2Hz）、8.33
（1H,brs）、8.36（1H,brd）、8.69（1H,brd） 実施例38 実施例31で得た結晶を用いた。
イソプロピル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5
−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3
−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 無色結晶 MP:194〜200℃（分解） IR（KBr）cm-1:3450、1700、1660、1490、1320、1270 NMR（DMSO−d6）δppm:1.22（6H,d,J＝6.1Hz）、3.31
（3H,brs）、3.40（3H,brs）、5.05（1H,m）、7.5〜7.8
（6H,m）、7.92（1H,t,J＝8.3Hz）、8.35（1H,brs）、
8.36（1H,brd）、8.67（1H,brd） 実施例39 実施例32で得た結晶を用いた。
−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3
−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 無色結晶 MP:194〜200℃（分解） IR（KBr）cm-1:3450、1700、1660、1490、1320、1270 NMR（DMSO−d6）δppm:1.22（6H,d,J＝6.1Hz）、3.31
（3H,brs）、3.40（3H,brs）、5.05（1H,m）、7.5〜7.8
（6H,m）、7.92（1H,t,J＝8.3Hz）、8.35（1H,brs）、
8.36（1H,brd）、8.67（1H,brd） 実施例39 実施例32で得た結晶を用いた。
イソブチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−
ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 無色結晶 MP:152〜154℃（分解） NMR（DMSO−d6）δppm:0.87（6H,d,J＝6.8Hz）、1.7〜
2.0（1H,m）、3.26（3H,brs）、3.35（3H,brs）、3.95
（2H,d,J＝6.8Hz）、7.5〜7.8（6H,m）、7.91（1H,t,J
＝8.0Hz）、8.26（1H,brs）、8.35（1H,d,J＝8.0Hz）、
8.75（1H,brd） 実施例40 メチル4,5−ジヒドロ−１−〔３−メチル（チオウレイ
ド）〕−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 参考例１で得た結晶1.75gを乾燥塩化メチレン5mlに懸
濁させ、これにイソチオシアン酸メチル513μを加え
たのち、室温撹拌下にトリフルオロ酢酸3.24mlを滴下
し、室温に戻して３日間撹拌した。反応液をクロロホル
ム100mlと水50mlの混液に注ぎ、クロロホルム層を分
取、５％重炭酸ソーダ水溶液での洗液がアルカリ性とな
るまで洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、減圧下に濃縮して一夜放置した。析出して
いる結晶を濾取、クロロホルム洗浄後、減圧下に乾燥し
て淡黄色結晶状の目的物1.70gを得た。
ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 無色結晶 MP:152〜154℃（分解） NMR（DMSO−d6）δppm:0.87（6H,d,J＝6.8Hz）、1.7〜
2.0（1H,m）、3.26（3H,brs）、3.35（3H,brs）、3.95
（2H,d,J＝6.8Hz）、7.5〜7.8（6H,m）、7.91（1H,t,J
＝8.0Hz）、8.26（1H,brs）、8.35（1H,d,J＝8.0Hz）、
8.75（1H,brd） 実施例40 メチル4,5−ジヒドロ−１−〔３−メチル（チオウレイ
ド）〕−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 参考例１で得た結晶1.75gを乾燥塩化メチレン5mlに懸
濁させ、これにイソチオシアン酸メチル513μを加え
たのち、室温撹拌下にトリフルオロ酢酸3.24mlを滴下
し、室温に戻して３日間撹拌した。反応液をクロロホル
ム100mlと水50mlの混液に注ぎ、クロロホルム層を分
取、５％重炭酸ソーダ水溶液での洗液がアルカリ性とな
るまで洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、減圧下に濃縮して一夜放置した。析出して
いる結晶を濾取、クロロホルム洗浄後、減圧下に乾燥し
て淡黄色結晶状の目的物1.70gを得た。
MP:200℃（分解） IR（KBr）cm-1:3320、1690、1655、1530、1270、1250 NMR（DMSO−d6）δppm:2.87（3H,brs）、3.73（3H,
s）、7.4〜7.8（7H,m）、7.87（1H,brt）、8.32（2H,br
t）、9.80（1H,brs） 実施例41 メチル4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−
１−チオウレイド−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−
２−カルボキシラートシアン酸ナトリウムに代ってチオ
シアン酸ナトリウム810mgを用いる他は実施例21と同様
に操作して淡褐色結晶状の目的物1.57gを得た。
s）、7.4〜7.8（7H,m）、7.87（1H,brt）、8.32（2H,br
t）、9.80（1H,brs） 実施例41 メチル4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−
１−チオウレイド−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−
２−カルボキシラートシアン酸ナトリウムに代ってチオ
シアン酸ナトリウム810mgを用いる他は実施例21と同様
に操作して淡褐色結晶状の目的物1.57gを得た。
MP:241〜243℃（分解） IR（KBr）cm-1:3310、3170、1690、1655、1630、1605、
1255 NMR（DMSO−d6）δppm:3.75（3H,s）、700（0.4H,brs:D
2O消失）、7.4〜7.8（6.6H,m:D2O0.6H消失）、7.90（2
H,brs:D2O1H消失）、8.2〜8.4（2H,m）、9.59（0.4H,br
s:D2O消失）、9.86（0.6H,brs:D2O消失） Mass（EI）m/z:409（M+） 実施例42 メチル１−（1,2−ジメチル−３−イソチオウレイド）
−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 実施例40で得た結晶1.38gを乾燥エタノール25mlに懸
濁させ、これにヨウ化メチル406μを加えて１時間還
流した。冷後、エタノールを減圧下に溜去し、クロロホ
ルム100ml、５％重炭酸ソーダ水溶液30mlを加え、分液
したクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、減圧下に溶媒を溜去して得た残渣をシリカ
ゲルカラムに付し、ベンゼン−酢酸エチル（10:1）で溶
出する画分より無色結晶状の目的物529mgを得た。
1255 NMR（DMSO−d6）δppm:3.75（3H,s）、700（0.4H,brs:D
2O消失）、7.4〜7.8（6.6H,m:D2O0.6H消失）、7.90（2
H,brs:D2O1H消失）、8.2〜8.4（2H,m）、9.59（0.4H,br
s:D2O消失）、9.86（0.6H,brs:D2O消失） Mass（EI）m/z:409（M+） 実施例42 メチル１−（1,2−ジメチル−３−イソチオウレイド）
−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 実施例40で得た結晶1.38gを乾燥エタノール25mlに懸
濁させ、これにヨウ化メチル406μを加えて１時間還
流した。冷後、エタノールを減圧下に溜去し、クロロホ
ルム100ml、５％重炭酸ソーダ水溶液30mlを加え、分液
したクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、減圧下に溶媒を溜去して得た残渣をシリカ
ゲルカラムに付し、ベンゼン−酢酸エチル（10:1）で溶
出する画分より無色結晶状の目的物529mgを得た。
MP:232℃（分解） IR（KBr）cm-1:3400、1700、1660、1640、1585 NMR（DMSO−d6）δppm:2.28（3H,s）、2.99（3H,d,J＝
4.4Hz）、3.63（3H,s）、7.31（1H,brq）、7.5〜7.7（6
H,m）、7.85（1H,brt）、8.32（1H,d,J＝6.8Hz）、8.63
（1H,d,J＝8.1Hz） Mass（EI）m/z:437（M+） 実施例43 メチル１−（1,2−ジメチル−３−イソチオウレイド）
−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸
塩 実施例42で得た結晶146mgをクロロホルム9mlに懸濁
し、室温撹拌下に４規定塩酸／酢酸エチル100μを加
えて30分間撹拌したのち、反応液を減圧下に濃縮、これ
に酢酸エチル3mlを加えてから、室温で１時間放置して
析出した結晶を濾取、酢酸エチルで洗浄後、減圧下に乾
燥して無色結晶状の目的物102mgを得た。
4.4Hz）、3.63（3H,s）、7.31（1H,brq）、7.5〜7.7（6
H,m）、7.85（1H,brt）、8.32（1H,d,J＝6.8Hz）、8.63
（1H,d,J＝8.1Hz） Mass（EI）m/z:437（M+） 実施例43 メチル１−（1,2−ジメチル−３−イソチオウレイド）
−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４−フェニル−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸
塩 実施例42で得た結晶146mgをクロロホルム9mlに懸濁
し、室温撹拌下に４規定塩酸／酢酸エチル100μを加
えて30分間撹拌したのち、反応液を減圧下に濃縮、これ
に酢酸エチル3mlを加えてから、室温で１時間放置して
析出した結晶を濾取、酢酸エチルで洗浄後、減圧下に乾
燥して無色結晶状の目的物102mgを得た。
MP:163〜165℃（分解） IR（KBr）cm-1:3440、1705、1665、1610、1490、1250 NMR（DMSO−d6）δppm:2.41（3H,brs）、3.07（3H,br
s）、3.68（3H,s）、7.5〜7.7（6H,m）、7.89（1H,br
t）、8.34（1H,d,J＝7.1Hz）、8.52（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例44 メチル4,5−ジヒドロ−（２−メチル−３−イソチオウ
レイド）−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 実施例41で得た結晶1.52gを乾燥エタノール15mlに懸
濁し、ヨウ化メチル1.16mlを加えて１時間還流させ、冷
後、減圧下に濃縮し、エタノール5ml、酢酸エチル15ml
を加えて、室温で30分間撹拌した。析出している結晶を
濾取し、ヨウ化水素酸塩1.97gを得た。この500mgをメタ
ノール20mlに溶解し、５％重炭酸水溶液10mlを加え、室
温で15分間撹拌して、析出している結晶を濾取、水洗
後、減圧下に乾燥して無色結晶状の目的物338mgを得
た。
s）、3.68（3H,s）、7.5〜7.7（6H,m）、7.89（1H,br
t）、8.34（1H,d,J＝7.1Hz）、8.52（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例44 メチル4,5−ジヒドロ−（２−メチル−３−イソチオウ
レイド）−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 実施例41で得た結晶1.52gを乾燥エタノール15mlに懸
濁し、ヨウ化メチル1.16mlを加えて１時間還流させ、冷
後、減圧下に濃縮し、エタノール5ml、酢酸エチル15ml
を加えて、室温で30分間撹拌した。析出している結晶を
濾取し、ヨウ化水素酸塩1.97gを得た。この500mgをメタ
ノール20mlに溶解し、５％重炭酸水溶液10mlを加え、室
温で15分間撹拌して、析出している結晶を濾取、水洗
後、減圧下に乾燥して無色結晶状の目的物338mgを得
た。
MP:270℃以上 IR（KBr）cm-1:3440、3340、1655、1650、1605、1590 NMR（DMSO−d6）δppm:2.46（3H,s）、3.64（3H,s）、
6.82（2H,brs）、7.5〜7.7（6H,m）、7.86（1H,td,J＝
8.1 1.5Hz）、8.33（1H,brd）、8.58（1H,d,J＝8.1Hz） Mass（EI）m/z:423（M+） 実施例45 メチル4,5−ジヒドロ−１−（２−メチル−３−イソチ
オウレイド）−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,
3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 実施例44での生成物135mgと96μの４規定塩酸／酢
酸エチルを用い、実施例43と同様に操作して淡褐色結晶
状の目的物118mgを得た。
6.82（2H,brs）、7.5〜7.7（6H,m）、7.86（1H,td,J＝
8.1 1.5Hz）、8.33（1H,brd）、8.58（1H,d,J＝8.1Hz） Mass（EI）m/z:423（M+） 実施例45 メチル4,5−ジヒドロ−１−（２−メチル−３−イソチ
オウレイド）−５−オキソ−４−フェニル−チエノ〔2,
3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 実施例44での生成物135mgと96μの４規定塩酸／酢
酸エチルを用い、実施例43と同様に操作して淡褐色結晶
状の目的物118mgを得た。
IR（KBr）cm-1:1710、1690、1660、1640、1605、1250 NMR（DMSO−d6）δppm:2.72（3H,s）、3.75（3H,s）、
7.5〜7.8（6H,m）、7.95（1H,brt）、8.28（1H,d,J＝8.
3Hz）、8.39（1H,brd）、8.92（2H,brs:D2O消失） 実施例46 メチル4,5−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−
１−（１−メチル−２−ピロリジニリデンアミノ）−５
−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カル
ボキシラート 参考例１と同様に操作して得た結晶状のメチル１−ア
ミノ−4,5−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−
５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カ
ルボキシラート（MP:236〜237℃）510mgのＮ−メチル−
２−ピロリドン5ml溶液にオキシ塩化リン1.57mlを室温
で加え１時間撹拌した。反応液を水50mlに注ぎ、飽和重
炭酸ソーダ水溶液で中和し、析出した結晶を濾取、水洗
後、クロロホルムで溶出して分液、硫酸マグネシウムで
乾燥ののち、減圧下に濃縮、更に減圧乾燥して黄色結晶
状の目的物583mgを得た。
7.5〜7.8（6H,m）、7.95（1H,brt）、8.28（1H,d,J＝8.
3Hz）、8.39（1H,brd）、8.92（2H,brs:D2O消失） 実施例46 メチル4,5−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−
１−（１−メチル−２−ピロリジニリデンアミノ）−５
−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カル
ボキシラート 参考例１と同様に操作して得た結晶状のメチル１−ア
ミノ−4,5−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−
５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カ
ルボキシラート（MP:236〜237℃）510mgのＮ−メチル−
２−ピロリドン5ml溶液にオキシ塩化リン1.57mlを室温
で加え１時間撹拌した。反応液を水50mlに注ぎ、飽和重
炭酸ソーダ水溶液で中和し、析出した結晶を濾取、水洗
後、クロロホルムで溶出して分液、硫酸マグネシウムで
乾燥ののち、減圧下に濃縮、更に減圧乾燥して黄色結晶
状の目的物583mgを得た。
MP:209〜211℃ IR（KBr）cm-1:3480、2960、1700、1660、1625、1525、
1385 NMR（CDCl3）δppm:1.8〜2.3（6H,m）、2.6〜2.9（1H,
m）、3.22（3H,s）、3.4〜3.6（2H,m）、3.71（3H,
s）、7.2〜7.6（5H,m）、7.72（1H,t,J＝8.3Hz）、8.50
（1H,d,J＝8.3Hz）、8.88（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例47 メチル4,5−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−
１−（１−メチル−２−ピロリジニリデンアミノ）−５
−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カル
ボキシラート塩酸塩 実施例46で得た結晶583mgの酢酸エチル12ml溶液に４
規定塩酸／酢酸エチル0.39mlを加えて２時間撹拌し、析
出した結晶を濾取して、母液及びｎ−ヘキサンで洗浄し
て無色結晶状の目的物510mgを得た。
1385 NMR（CDCl3）δppm:1.8〜2.3（6H,m）、2.6〜2.9（1H,
m）、3.22（3H,s）、3.4〜3.6（2H,m）、3.71（3H,
s）、7.2〜7.6（5H,m）、7.72（1H,t,J＝8.3Hz）、8.50
（1H,d,J＝8.3Hz）、8.88（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例47 メチル4,5−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−
１−（１−メチル−２−ピロリジニリデンアミノ）−５
−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カル
ボキシラート塩酸塩 実施例46で得た結晶583mgの酢酸エチル12ml溶液に４
規定塩酸／酢酸エチル0.39mlを加えて２時間撹拌し、析
出した結晶を濾取して、母液及びｎ−ヘキサンで洗浄し
て無色結晶状の目的物510mgを得た。
MP:197〜199℃ 以下、参考例１と同様にして製造した各出発物質を実
施例13及び14と同様に操作して各化合物を製造した。
施例13及び14と同様に操作して各化合物を製造した。
実施例48 出発物質としてメチル１−アミノ−4,5−ジヒドロ−
４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−チエノ〔2,
3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:270
℃以上）を用いて、収率84％で灰色結晶状のメチル１−
ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒドロ−４−
（４−メチルフェニル）−５−オキソ−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩を得
た。
４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−チエノ〔2,
3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:270
℃以上）を用いて、収率84％で灰色結晶状のメチル１−
ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒドロ−４−
（４−メチルフェニル）−５−オキソ−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩を得
た。
MP:216〜220℃（分解） IR（KBr）cm-1:3460、2890、1700、1655、1490、1315、
1265 NMR（DMSO−d6）δppm:2.46（6H,s）、3.31（3H,br
s）、3.40（3H,brs）、3.73（3H,s）、7.47（4H,s）、
7.67（1H,t,J＝7.9Hz）、7.87（1H,t,J＝7.9Hz）、8.34
（1H,brs）、8.36（1H,brd）、8.67（1H,d,J＝7.9Hz） 実施例49 出発物質としてメチル１−アミノ−４−（２−クロロ
フェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3
−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:244〜
246℃）を用いて、76％収率で無色結晶状のメチル４−
（２−クロロフェニル）−１−ジメチルアミノメチレン
アミノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩を得
た。
1265 NMR（DMSO−d6）δppm:2.46（6H,s）、3.31（3H,br
s）、3.40（3H,brs）、3.73（3H,s）、7.47（4H,s）、
7.67（1H,t,J＝7.9Hz）、7.87（1H,t,J＝7.9Hz）、8.34
（1H,brs）、8.36（1H,brd）、8.67（1H,d,J＝7.9Hz） 実施例49 出発物質としてメチル１−アミノ−４−（２−クロロ
フェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3
−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:244〜
246℃）を用いて、76％収率で無色結晶状のメチル４−
（２−クロロフェニル）−１−ジメチルアミノメチレン
アミノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩を得
た。
MP:216〜220℃（分解） IR（KBr）cm-1:3480、1705、1665、1490、1310、1260 NMR（DMSO−d6）δppm:3.30（3H,brs）、3.39（3H,br
s）、3.73（3H,s）、7.6〜8.0（6H,m）、8.35（1H,br
s）、8.37（1H,brs）、8.75（1H,brd） 実施例50 出発物質としてメチル１−アミノ−4,5−ジヒドロ−
４−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:
228.5〜231.5℃）を用いて、76％収率で黄色結晶状のメ
チル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒド
ロ−４−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−チエ
ノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩
酸塩を得た。
s）、3.73（3H,s）、7.6〜8.0（6H,m）、8.35（1H,br
s）、8.37（1H,brs）、8.75（1H,brd） 実施例50 出発物質としてメチル１−アミノ−4,5−ジヒドロ−
４−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:
228.5〜231.5℃）を用いて、76％収率で黄色結晶状のメ
チル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒド
ロ−４−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−チエ
ノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩
酸塩を得た。
MP:210〜214℃（分解） IR（KBr）cm-1:3460、1705、1670、1485、1260 NMR（DMSO−d6）δppm:3.32（3H,brs）、3.43（3H,br
s）、3.74（3H,s）、3.75（3H,s）、7.22（1H,t,J＝7.6
Hz）、7.38（1H,d,J＝7.6Hz）、7.5〜7.8（3H,m）、7.9
2（1H,t,J＝8.3Hz）、8.35（1H,brd）、8.40（1H,br
s）、8.65（1H,brd） 実施例51 出発物質としてメチル１−アミノ−４−（４−フルオ
ロフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:
255〜256℃）を用いて、84％収率で黄色結晶状のメチル
１−ジメチルアミノメチレンアミノ−４−（４−フルオ
ロフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸
塩を得た。
s）、3.74（3H,s）、3.75（3H,s）、7.22（1H,t,J＝7.6
Hz）、7.38（1H,d,J＝7.6Hz）、7.5〜7.8（3H,m）、7.9
2（1H,t,J＝8.3Hz）、8.35（1H,brd）、8.40（1H,br
s）、8.65（1H,brd） 実施例51 出発物質としてメチル１−アミノ−４−（４−フルオ
ロフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:
255〜256℃）を用いて、84％収率で黄色結晶状のメチル
１−ジメチルアミノメチレンアミノ−４−（４−フルオ
ロフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸
塩を得た。
MP:218〜222℃（分解） IR（KBr）cm-1:3460、1705、1660、1490、1310、1270 NMR（DMSO−d6）δppm:3.30（3H,brs）、3.38（3H,br
s）、3.73（3H,s）、7.53（2H,t,J＝8.8Hz）、7.6〜7.8
（3H,m）、7.91（1H,t,J＝8.3Hz）、8.31（1H,brs）、
8.35（1H,d,J＝8.3Hz）、8.72（1H,brd） 実施例52 出発物質としてメチル１−アミノ−４−（３−フルオ
ロフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:
267〜269℃）を用いて、82％収率で灰色結晶性のメチル
１−ジメチルアミノメチレンアミノ−４−（３−フルオ
ロフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸
塩を得た。
s）、3.73（3H,s）、7.53（2H,t,J＝8.8Hz）、7.6〜7.8
（3H,m）、7.91（1H,t,J＝8.3Hz）、8.31（1H,brs）、
8.35（1H,d,J＝8.3Hz）、8.72（1H,brd） 実施例52 出発物質としてメチル１−アミノ−４−（３−フルオ
ロフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:
267〜269℃）を用いて、82％収率で灰色結晶性のメチル
１−ジメチルアミノメチレンアミノ−４−（３−フルオ
ロフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸
塩を得た。
MP:205〜207℃（分解） IR（KBr）cm-1:3460、1695、1655、1480、1320、1260 NMR（DMSO−d6）δppm:3.28（3H,brs）、3.35（3H,br
s）、3.73（3H,s）、7.4〜7.8（5H,m）、7.91（1H,t,J
＝8.3Hz）、8.26（1H,brs）、8.36（1H,d,J＝8.3Hz）、
8.78（1H,brd） 実施例53 出発物質としてメチル１−アミノ４−（４−クロロフ
ェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:270℃以
上）を用いて、82％の収率で無色結晶状のメチル４−
（４−クロロフェニル）−１−ジメチルアミノメチレン
アミノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩を得
た。
s）、3.73（3H,s）、7.4〜7.8（5H,m）、7.91（1H,t,J
＝8.3Hz）、8.26（1H,brs）、8.36（1H,d,J＝8.3Hz）、
8.78（1H,brd） 実施例53 出発物質としてメチル１−アミノ４−（４−クロロフ
ェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:270℃以
上）を用いて、82％の収率で無色結晶状のメチル４−
（４−クロロフェニル）−１−ジメチルアミノメチレン
アミノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩を得
た。
MP:230〜236℃（分解） IR（KBr）cm-1:3440、2960、1700、1660、1480、1320、
1260 NMR（DMSO−d6）δppm:3.30（3H,brs）、3.39（3H,br
s）、3.73（3H,s）、7.6〜7.8（5H,m）、7.91（1H,t,J
＝8.2Hz）、8.31（3H,brs）、8.35（1H,d,J＝8.2Hz）、
8.72（1H,brd） 実施例54 出発物質としてメチル１−アミノ−４−（４−アミノ
フェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3
−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:270℃
以上）を用い、４規定塩酸／酢酸エチル３当量を使用し
て、61％の収率で黄色結晶状のメチル１−ジメチルアミ
ノメチレンアミノ−４−〔４−（ジメチルアミノメチレ
ンアミノ）フェニル〕−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−
チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラー
ト、二塩酸塩を得た。
1260 NMR（DMSO−d6）δppm:3.30（3H,brs）、3.39（3H,br
s）、3.73（3H,s）、7.6〜7.8（5H,m）、7.91（1H,t,J
＝8.2Hz）、8.31（3H,brs）、8.35（1H,d,J＝8.2Hz）、
8.72（1H,brd） 実施例54 出発物質としてメチル１−アミノ−４−（４−アミノ
フェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3
−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:270℃
以上）を用い、４規定塩酸／酢酸エチル３当量を使用し
て、61％の収率で黄色結晶状のメチル１−ジメチルアミ
ノメチレンアミノ−４−〔４−（ジメチルアミノメチレ
ンアミノ）フェニル〕−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−
チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラー
ト、二塩酸塩を得た。
MP:210〜216℃（分解） IR（KBr）cm-1:3440、2960、1690、1650、1480、1310、
1260 NMR（DMSO−d6:D2O）δppm:3.30（3H,brs）、3.40（3H,
brs）、3.42（6H,brs）、3.73（3H,s）、7.6〜8.0（6H,
m）、8.32（1H,brs）、8.35（1H,brd）、8.73（1H,br
d）、8.92（1H,brs） 実施例55 出発物質としてメチル１−アミノ−（４−シクロヘキ
シル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:221〜22
3℃）を用いて、67％の収率で無色結晶状のメチル４−
シクロヘキシル−１−ジメチルアミノメチレンアミノ−
4.5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキ
ノリン−２−カルボキシラート塩酸塩を得た。
1260 NMR（DMSO−d6:D2O）δppm:3.30（3H,brs）、3.40（3H,
brs）、3.42（6H,brs）、3.73（3H,s）、7.6〜8.0（6H,
m）、8.32（1H,brs）、8.35（1H,brd）、8.73（1H,br
d）、8.92（1H,brs） 実施例55 出発物質としてメチル１−アミノ−（４−シクロヘキ
シル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:221〜22
3℃）を用いて、67％の収率で無色結晶状のメチル４−
シクロヘキシル−１−ジメチルアミノメチレンアミノ−
4.5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキ
ノリン−２−カルボキシラート塩酸塩を得た。
MP:200〜202℃（分解） IR（KBr）cm-1:3440、2940、2860、2680、1690、1630、
1480 NMR（DMSO−d6）δppm:1.1〜2.0（8H,m）、2.5〜2.7（3
H,m）、3.31（3H,brs）、3.39（3H,brs）、3.83（3H,
s）、7.62（1H,t,J＝8.1Hz）、7.84（1H,t,J＝8.1H
z）、8.33（1H,brd）、8.35（1H,brs）、8.63（1H,br
d） 実施例56 出発物質としてメチル１−アミノ−4,5−ジヒドロ−
４−（１−ナフチル）−５−オキソ−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:269〜27
0℃）を用いて、83％の収率で無色結晶状のメチル１−
ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒドロ−４−
（１−ナフチル）−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イ
ソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩を得た。
1480 NMR（DMSO−d6）δppm:1.1〜2.0（8H,m）、2.5〜2.7（3
H,m）、3.31（3H,brs）、3.39（3H,brs）、3.83（3H,
s）、7.62（1H,t,J＝8.1Hz）、7.84（1H,t,J＝8.1H
z）、8.33（1H,brd）、8.35（1H,brs）、8.63（1H,br
d） 実施例56 出発物質としてメチル１−アミノ−4,5−ジヒドロ−
４−（１−ナフチル）−５−オキソ−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート（MP:269〜27
0℃）を用いて、83％の収率で無色結晶状のメチル１−
ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒドロ−４−
（１−ナフチル）−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イ
ソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩を得た。
MP:191〜195℃（分解） IR（KBr）cm-1:3440、2960、1700、1690、1650、1480、
1250 NMR（DMSO−d6）δppm:3.31（3H,brs）、3.41（3H,br
s）、3.66（3H,s）、7.41（1H,d,J＝8.1Hz）、7.53（1
H,t,J＝7.8Hz）、7.6〜8.1（5H,m）、8.18（1H,d,J＝8.
1Hz）、8.27（1H,d,J＝7.9Hz）、8.38（1H,brs）、8.41
（1H,brd）、8.76（1H,brd） 参考例１と同様に製造したメチル１−アミノ−4,5−
ジヒドロ−４（２−メチルフェニル）−５−オキソ−チ
エノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート
に種々の反応剤を用い、実施例13及び／又は14と同様に
操作して、以下の化合物を製造した。
1250 NMR（DMSO−d6）δppm:3.31（3H,brs）、3.41（3H,br
s）、3.66（3H,s）、7.41（1H,d,J＝8.1Hz）、7.53（1
H,t,J＝7.8Hz）、7.6〜8.1（5H,m）、8.18（1H,d,J＝8.
1Hz）、8.27（1H,d,J＝7.9Hz）、8.38（1H,brs）、8.41
（1H,brd）、8.76（1H,brd） 参考例１と同様に製造したメチル１−アミノ−4,5−
ジヒドロ−４（２−メチルフェニル）−５−オキソ−チ
エノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート
に種々の反応剤を用い、実施例13及び／又は14と同様に
操作して、以下の化合物を製造した。
実施例57 反応剤:N,N−ジメチルアセトアミド、 メチル１−（１−ジメチルアミノエチリデンアミノ）−
4,5−ジヒドロ−４（２−メチルフェニル）−５−オキ
ソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシ
ラート塩酸塩収率84％ 無色結晶 MP:159℃（分解） IR（KBr）cm-1:3450、1705、1660、1640、1485、1270 NMR（CDCl3）δppm:2.15（6H,brs）、3.44（3H,brs）、
3.73（3H,s）、3.95（3H,brs）、7.25〜7.55（4H,m）、
7.59（1H,t,J＝7.2Hz）、7.86（1H,brt）、8.51（2H,br
d） 実施例58 反応剤:N,N−ジエチルホルムアミド、 メチル１−ジエチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−４（２−メチルフェニル）−５−オキソ−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸
塩 収率100％ 無色結晶 MP:199℃（分解） IR（KBr）cm-1:3450、1705、1660、1315、1255 NMR（DMSO−d6）δppm:1.29（3H,t,J＝7.1Hz）、1.38
（3H,t,J＝7.1Hz）、2.04（3H,s）、3.58（2H,brq）、
3.72（3H,s）、3.86（2H,brq）、7.45〜7.60（4H,m）、
7.69（1H,t,J＝7.2Hz）、7.94（1H,brt）、8.30（1H,br
s）、8.39（1H,brd）、8.65（1H,brs） 実施例59 反応剤:N−ホルミルピペリジン、 メチル4,5−ジヒドロ−４（２−メチルフェニル）−５
−オキソ−１−ピペリジノメチレンアミノ−チエノ〔2,
3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩
収率80％ 無色結晶 MP:153℃（分解） IR（KBr）cm-1:3440、1705、1680、1660、1320、1255 NMR（CDCl3）δppm:1.87（6H,brs）、2.12（3H,s）、3.
65（2H,brs）、3.77（3H,s）、4.57（2H,brs）、7.25
（1H,d,J＝7.1Hz）、7.40〜7.65（5H,m）、7.87（1H,br
t）、8.47（1H,dd,J＝8.1,1.5Hz）、8.65（1H,d,J＝8.1
Hz） 実施例60 反応剤:N−ホルミルモルホリン、 メチル4,5−ジヒドロ−４（２−メチルフェニル）−１
−モルホリノメチレンアミノ−５−オキソ−チエノ〔2,
3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩
収率95％ 無色結晶 MP:192℃（分解） IR（KBr）cm-1:3440、1705、1685、1600、1310、1255 NMR（CDCl3）δppm:2.09（3H,s）、3.69（2H,brs）、3.
76（3H,s）、3.94（4H,brs）、4.68（2H,brs）、7.23
（1H,d,J＝7.3Hz）、7.35〜7.55（3H,m）、7.57（1H,d,
J＝7.5Hz）、7.80（1H,s）、7.84（1H,brt）、8.43（1
H,d,J＝7.8Hz）、8.58（1H,d,J＝8.1Hz） 実施例61 反応剤:1−ホルミル−４−メチルピペラジン、 メチル4,5−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−
１−（４−メチル−１−ピペラジニルメチレンアミン）
−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−
カルボキシラート 収率33％ 黄色結晶 MP:239〜241℃ NMR（CDCl3）δppm:2.13（3H,s）、2.40（3H,s）、2.58
（4H,brs）、3.51（2H,brs）,3.72（3H,s）、3.99（2H,
brs）、7.2〜7.6（5H,m）、7.67（1H,s）、7.74（1H,t,
J＝8.3Hz）、8.49（1H,d,J＝8.3Hz）、9.06（1H,d,J＝
8.3Hz） 実施例62 メチル4,5−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−
１−（４−メチル−１−ピペラジニルメチレンアミノ）
−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−
カルボキシラート二塩酸塩 溶媒にエタノールを用い、４規定塩酸／酢酸エチル３
当量を使用して実施例61で得た結晶を処理して99％収率
で無色結晶状の目的物を得た。
4,5−ジヒドロ−４（２−メチルフェニル）−５−オキ
ソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシ
ラート塩酸塩収率84％ 無色結晶 MP:159℃（分解） IR（KBr）cm-1:3450、1705、1660、1640、1485、1270 NMR（CDCl3）δppm:2.15（6H,brs）、3.44（3H,brs）、
3.73（3H,s）、3.95（3H,brs）、7.25〜7.55（4H,m）、
7.59（1H,t,J＝7.2Hz）、7.86（1H,brt）、8.51（2H,br
d） 実施例58 反応剤:N,N−ジエチルホルムアミド、 メチル１−ジエチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−４（２−メチルフェニル）−５−オキソ−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸
塩 収率100％ 無色結晶 MP:199℃（分解） IR（KBr）cm-1:3450、1705、1660、1315、1255 NMR（DMSO−d6）δppm:1.29（3H,t,J＝7.1Hz）、1.38
（3H,t,J＝7.1Hz）、2.04（3H,s）、3.58（2H,brq）、
3.72（3H,s）、3.86（2H,brq）、7.45〜7.60（4H,m）、
7.69（1H,t,J＝7.2Hz）、7.94（1H,brt）、8.30（1H,br
s）、8.39（1H,brd）、8.65（1H,brs） 実施例59 反応剤:N−ホルミルピペリジン、 メチル4,5−ジヒドロ−４（２−メチルフェニル）−５
−オキソ−１−ピペリジノメチレンアミノ−チエノ〔2,
3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩
収率80％ 無色結晶 MP:153℃（分解） IR（KBr）cm-1:3440、1705、1680、1660、1320、1255 NMR（CDCl3）δppm:1.87（6H,brs）、2.12（3H,s）、3.
65（2H,brs）、3.77（3H,s）、4.57（2H,brs）、7.25
（1H,d,J＝7.1Hz）、7.40〜7.65（5H,m）、7.87（1H,br
t）、8.47（1H,dd,J＝8.1,1.5Hz）、8.65（1H,d,J＝8.1
Hz） 実施例60 反応剤:N−ホルミルモルホリン、 メチル4,5−ジヒドロ−４（２−メチルフェニル）−１
−モルホリノメチレンアミノ−５−オキソ−チエノ〔2,
3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸塩
収率95％ 無色結晶 MP:192℃（分解） IR（KBr）cm-1:3440、1705、1685、1600、1310、1255 NMR（CDCl3）δppm:2.09（3H,s）、3.69（2H,brs）、3.
76（3H,s）、3.94（4H,brs）、4.68（2H,brs）、7.23
（1H,d,J＝7.3Hz）、7.35〜7.55（3H,m）、7.57（1H,d,
J＝7.5Hz）、7.80（1H,s）、7.84（1H,brt）、8.43（1
H,d,J＝7.8Hz）、8.58（1H,d,J＝8.1Hz） 実施例61 反応剤:1−ホルミル−４−メチルピペラジン、 メチル4,5−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−
１−（４−メチル−１−ピペラジニルメチレンアミン）
−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−
カルボキシラート 収率33％ 黄色結晶 MP:239〜241℃ NMR（CDCl3）δppm:2.13（3H,s）、2.40（3H,s）、2.58
（4H,brs）、3.51（2H,brs）,3.72（3H,s）、3.99（2H,
brs）、7.2〜7.6（5H,m）、7.67（1H,s）、7.74（1H,t,
J＝8.3Hz）、8.49（1H,d,J＝8.3Hz）、9.06（1H,d,J＝
8.3Hz） 実施例62 メチル4,5−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−
１−（４−メチル−１−ピペラジニルメチレンアミノ）
−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−
カルボキシラート二塩酸塩 溶媒にエタノールを用い、４規定塩酸／酢酸エチル３
当量を使用して実施例61で得た結晶を処理して99％収率
で無色結晶状の目的物を得た。
MP:152〜156℃（分解） IR（KBr）cm-1:3440、2980、1680、1660、1650、1490、
1250 NMR（DMSO−d6）δppm:2.04（3H,s）、2.86（3H,br
s）、3.16（2H,brs）、3.4〜4.0（6H,brm）、3.68（3H,
s）、7.4〜7.7（5H,m）、7.89（1H,t,J＝8.1Hz）、8.00
（1H,s）、8.34（1H,d,J＝8.1Hz）、8.93（1H d,J＝8.1
Hz） 実施例63 メチル１−〔３−ベンゾイル（チオウレイド）〕−4,5
−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソ
−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラ
ート 実施例57から同61で使用した１−アミノ−4,5−ジヒ
ドロ−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−チエ
ノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラートを
実施例22に従って処理し、62％の収率で無色結晶状の目
的物を得た。
1250 NMR（DMSO−d6）δppm:2.04（3H,s）、2.86（3H,br
s）、3.16（2H,brs）、3.4〜4.0（6H,brm）、3.68（3H,
s）、7.4〜7.7（5H,m）、7.89（1H,t,J＝8.1Hz）、8.00
（1H,s）、8.34（1H,d,J＝8.1Hz）、8.93（1H d,J＝8.1
Hz） 実施例63 メチル１−〔３−ベンゾイル（チオウレイド）〕−4,5
−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソ
−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラ
ート 実施例57から同61で使用した１−アミノ−4,5−ジヒ
ドロ−４−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−チエ
ノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラートを
実施例22に従って処理し、62％の収率で無色結晶状の目
的物を得た。
MP:204〜206℃（分解） IR（KBr）cm-1:3440、3200、1710、1650、1600、1510、
1470 NMR（CDCl3）δppm:2.14（1.5H,s）、2.20（1.5H,s）、
3.80（3H,s）、7.3〜7.8（9H,m）、8.02（2H,d,J＝7.0H
z）、8.23（1H,d,J＝7.7Hz）、8.54（1H,d,J＝8.0H
z）、9.44（1H,brs）、2.53（1H,brs） 参考例２ ３−アミノ−５−アニリノ−４−（２−ピリジル）−２
−チオフェンカルボン酸エチルエステル ２−ピリジンアセトニトリル1.18g、イソチオシアン
酸フェニル1.59gを無水テトラヒドロフラン50mlに溶解
し、窒素雰囲気下で氷浴撹拌中に60％水素化ナトリウム
480mgを加え、室温下に窒素の発泡が止むまで１時間撹
拌した。反応液に氷水70mlを加えてから、水層を分取
し、ベンゼン30mlで洗浄後、氷浴中で撹拌下に２−ブロ
モアセト酢酸エチル2.09gのアセトニトリル13mlの溶液
を滴下し、室温下に３時間撹拌した。酢酸エチル70mlで
２回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥ののち、減圧下に溶媒を溜去して得た茶褐色の残渣
をシリカゲルカラムに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（3:1）で溶出する画分より淡黄色結晶の目的物1.86gを
得た。
1470 NMR（CDCl3）δppm:2.14（1.5H,s）、2.20（1.5H,s）、
3.80（3H,s）、7.3〜7.8（9H,m）、8.02（2H,d,J＝7.0H
z）、8.23（1H,d,J＝7.7Hz）、8.54（1H,d,J＝8.0H
z）、9.44（1H,brs）、2.53（1H,brs） 参考例２ ３−アミノ−５−アニリノ−４−（２−ピリジル）−２
−チオフェンカルボン酸エチルエステル ２−ピリジンアセトニトリル1.18g、イソチオシアン
酸フェニル1.59gを無水テトラヒドロフラン50mlに溶解
し、窒素雰囲気下で氷浴撹拌中に60％水素化ナトリウム
480mgを加え、室温下に窒素の発泡が止むまで１時間撹
拌した。反応液に氷水70mlを加えてから、水層を分取
し、ベンゼン30mlで洗浄後、氷浴中で撹拌下に２−ブロ
モアセト酢酸エチル2.09gのアセトニトリル13mlの溶液
を滴下し、室温下に３時間撹拌した。酢酸エチル70mlで
２回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥ののち、減圧下に溶媒を溜去して得た茶褐色の残渣
をシリカゲルカラムに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（3:1）で溶出する画分より淡黄色結晶の目的物1.86gを
得た。
融点:115〜119℃ IR（KBr）cm-1:1720、1640、1590、1570、1490、1480 NMR（CDCl3）δppm:1.35（3H,t,J＝7.4Hz）、4.25（2H,
q,J＝7.4Hz）、5.97（2H,brs）、7.0〜7.2（2H,m）、7.
3（4H,m）、7.7〜7.8（2H,m）、8.65（1H,d,J＝4.8H
z）、10.9（1H,brs） 実施例64 ５−アニリノ−３−ジメチルアミノメチレンアミノ−４
−（２−ピリジル）−２−チオフェンカルボン酸エチル
エステル 参考例２で得た結晶を実施例13と同様にしたが、シリ
カゲルカラムの溶出をベンゼン−酢酸エチル（9:1）で
行って73％の収率で黄色液状の目的物を得た。
q,J＝7.4Hz）、5.97（2H,brs）、7.0〜7.2（2H,m）、7.
3（4H,m）、7.7〜7.8（2H,m）、8.65（1H,d,J＝4.8H
z）、10.9（1H,brs） 実施例64 ５−アニリノ−３−ジメチルアミノメチレンアミノ−４
−（２−ピリジル）−２−チオフェンカルボン酸エチル
エステル 参考例２で得た結晶を実施例13と同様にしたが、シリ
カゲルカラムの溶出をベンゼン−酢酸エチル（9:1）で
行って73％の収率で黄色液状の目的物を得た。
NMR（CDCl3）δppm:1.30（3H,t,J＝7.0Hz）、3.06（3H,
brs）、3.15（3H,brs）、4.22（2H,q,J＝7.0Hz）、7.0
〜7.4（6H,m）、7.50（1H,s）、7.66（1H,t,J＝8.4H
z）、8.52（1H,d,J＝4.0Hz）、8.70（1H,d,J＝8.4H
z）、12.71（1H,brs） 実施例65 ５−アニリノ−３−ジメチルアミノメチレンアミノ−４
−（２−ピリジル）−２−チオフェンカルボン酸エチル
エステル３塩酸塩 実施例64で得た液状物を実施例14と同様に操作して、
91％の収率で黄色結晶状の目的物を得た。
brs）、3.15（3H,brs）、4.22（2H,q,J＝7.0Hz）、7.0
〜7.4（6H,m）、7.50（1H,s）、7.66（1H,t,J＝8.4H
z）、8.52（1H,d,J＝4.0Hz）、8.70（1H,d,J＝8.4H
z）、12.71（1H,brs） 実施例65 ５−アニリノ−３−ジメチルアミノメチレンアミノ−４
−（２−ピリジル）−２−チオフェンカルボン酸エチル
エステル３塩酸塩 実施例64で得た液状物を実施例14と同様に操作して、
91％の収率で黄色結晶状の目的物を得た。
MP:158〜160℃（分解） IR（KBr）cm-1:3460、1700、1590、1560、1415、1330 NMR（DMSO−d6）δppm:1.25（3H,t,J＝7.0Hz）、3.28
（6H,brs）、4.22（2H,q,J＝7.0Hz）、7.13（1H,br
t）、7.2〜7.5（4H,m）、7.83（1H,brt）、8.11（1H,br
d）、8.40（1H,brt）、8.49（1H,brs）、8.81（1H,br
d）、10.44（1H,brs） 実施例66 メチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−４−（２−ピリジル）−チエノ〔2,
3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート２塩酸塩 メチル１−アミノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４
−（２−ピリジル）−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン
−２−カルボキシラート（M.P.:263〜265℃分解）を実
施例13、次いで14と同様に反応させ77％の収率で淡褐色
結晶状の目的物を得た。
（6H,brs）、4.22（2H,q,J＝7.0Hz）、7.13（1H,br
t）、7.2〜7.5（4H,m）、7.83（1H,brt）、8.11（1H,br
d）、8.40（1H,brt）、8.49（1H,brs）、8.81（1H,br
d）、10.44（1H,brs） 実施例66 メチル１−ジメチルアミノメチレンアミノ−4,5−ジヒ
ドロ−５−オキソ−４−（２−ピリジル）−チエノ〔2,
3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート２塩酸塩 メチル１−アミノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−４
−（２−ピリジル）−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン
−２−カルボキシラート（M.P.:263〜265℃分解）を実
施例13、次いで14と同様に反応させ77％の収率で淡褐色
結晶状の目的物を得た。
MP:203〜205℃（分解） IR（KBr）cm-1:3420、1700、1690、1665、1420、1260 NMR（D2O）δppm:3.49（3H,brs）、3.51（3H,brs）、3.
86（3H,s）、7.6〜8.0（4H,m）、8.2〜8.4（4H,m）、8.
7〜8.9（1H,brd） 実施例67 メチル4,5−ジヒドロ−５−オキソ−１−ピペリジノメ
チレンアミノ−４−（２−ピリジル）−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート２塩酸塩 実施例66で用いたと同じ黄色結晶を実施例59と同様に
操作して55％の収率で淡褐色結晶状の目的物を得た。
86（3H,s）、7.6〜8.0（4H,m）、8.2〜8.4（4H,m）、8.
7〜8.9（1H,brd） 実施例67 メチル4,5−ジヒドロ−５−オキソ−１−ピペリジノメ
チレンアミノ−４−（２−ピリジル）−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート２塩酸塩 実施例66で用いたと同じ黄色結晶を実施例59と同様に
操作して55％の収率で淡褐色結晶状の目的物を得た。
MP:203〜205℃（分解） IR（KBr）cm-1:3440、1700、1670、1420、1310、1260 NMR（DMSO−d6）δppm:1.75（6H,brs）、3.64（2H,br
s）、3.77（3H,s）、4.00（2H,brs）、7.6〜7.8（2H,
m）、7.83（1H,d,J＝8.1Hz）、7.93（1H,td,J＝8.1,1.4
Hz）、8.20（1H,td,J＝7.6,1.7Hz）、8.28（1H,brs）、
8.39（1H,dd,J＝8.1,1.4Hz）、8.66（1H,brd）、8.77
（1H,dd,J＝4.9,1.7Hz） 実施例68 メチル４−（２−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロ−
５−オキソ−２−ピペリジノメチレンアミノ−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 実施例49で用いた無色結晶1.15gを実施例29と同様に
操作して無色結晶状の目的物1.35gを得た。
s）、3.77（3H,s）、4.00（2H,brs）、7.6〜7.8（2H,
m）、7.83（1H,d,J＝8.1Hz）、7.93（1H,td,J＝8.1,1.4
Hz）、8.20（1H,td,J＝7.6,1.7Hz）、8.28（1H,brs）、
8.39（1H,dd,J＝8.1,1.4Hz）、8.66（1H,brd）、8.77
（1H,dd,J＝4.9,1.7Hz） 実施例68 メチル４−（２−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロ−
５−オキソ−２−ピペリジノメチレンアミノ−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 実施例49で用いた無色結晶1.15gを実施例29と同様に
操作して無色結晶状の目的物1.35gを得た。
MP:236〜239℃（分解） IR（KBr）cm-1:3480、2950、2880、1685、1660、1605、
1390、1190 NMR（CDCl3）δppm:1.78（6H,brs）、3.43（2H,brs）、
3.72（3H,s）、3.89（2H,brs）、7.45〜7.55（4H,m）、
7.60〜7.80（3H,m）、8.49（1H,brd）、9.14（1H,d,J＝
7.8Hz） 実施例69 メチル４−（２−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロ−
５−オキソ−１−ピペリジノメチレンアミノ−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸
塩 実施例68で得た無色結晶480mgを実施例36と同様に操
作して無色結晶状の目的物516mgを得た。
1390、1190 NMR（CDCl3）δppm:1.78（6H,brs）、3.43（2H,brs）、
3.72（3H,s）、3.89（2H,brs）、7.45〜7.55（4H,m）、
7.60〜7.80（3H,m）、8.49（1H,brd）、9.14（1H,d,J＝
7.8Hz） 実施例69 メチル４−（２−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロ−
５−オキソ−１−ピペリジノメチレンアミノ−チエノ
〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート塩酸
塩 実施例68で得た無色結晶480mgを実施例36と同様に操
作して無色結晶状の目的物516mgを得た。
MP:164℃（分解） NMR（CDCl3）δppm:1.85（6H,brs）、3.66（2H,brs）、
3.78（3H,s）、4.40（1H,brs）、4.63（1H,brs）、7.40
〜7.70（6H,m）、7.86（1H,brt）、8.46（1H,brd）、8.
62（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例70 メチル１−〔３−ベンゾイル（チオウレイド）〕−４−
（２−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ
−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラ
ート 実施例68で用いた無色結晶1.15gを実施例22と同様に
操作して無色結晶状の目的物1.26gを得た。
3.78（3H,s）、4.40（1H,brs）、4.63（1H,brs）、7.40
〜7.70（6H,m）、7.86（1H,brt）、8.46（1H,brd）、8.
62（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例70 メチル１−〔３−ベンゾイル（チオウレイド）〕−４−
（２−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オキソ
−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラ
ート 実施例68で用いた無色結晶1.15gを実施例22と同様に
操作して無色結晶状の目的物1.26gを得た。
MP:200〜201℃（分解） IR（KBr）cm-1:3300、1665、1510、1460、1250 NMR（CDCl3）δppm:3.81（3H,s）、7.45〜7.85（9H,
m）、8.02（2H,brd）、8.23（1H,d,J＝8.1Hz）、8.54
（1H,brd）、9.43（1H,brs）、12.54（1H,brs） 実施例71 １−〔３−ベンゾイル（チオウレイド）〕−４−（２−
クロロフェニル〕−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエ
ノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキサミド 無色結晶状の１−アミノ−４（２−クロロフェニル）
−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキサミド（MP:252〜254℃分解）7
39mgを実施例22と同様に操作して無色結晶状の目的物82
0mgを得た。
m）、8.02（2H,brd）、8.23（1H,d,J＝8.1Hz）、8.54
（1H,brd）、9.43（1H,brs）、12.54（1H,brs） 実施例71 １−〔３−ベンゾイル（チオウレイド）〕−４−（２−
クロロフェニル〕−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエ
ノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カルボキサミド 無色結晶状の１−アミノ−４（２−クロロフェニル）
−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキサミド（MP:252〜254℃分解）7
39mgを実施例22と同様に操作して無色結晶状の目的物82
0mgを得た。
MP:204〜206℃（分解） IR（KBr）cm-1:3450、3290、1655、1475、1315 NMR（DMSO−d6）δppm:7.5〜8.0（11H,m）、、13（2H,
d,J＝7.7Hz）、8.21（1H,d,J＝8.1Hz）、8.37（1H,d,J
＝7.7Hz）、11.91（1H,brs）、12.16（1H,brs） 参考例３ メチル１−アミノ−４−ベンジル−4,5−ジヒドロ−５
−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カル
ボキシラート ２−シアノメチル安息香酸メチルエステル1.75g、イ
ソチオシアン酸ベンジル1.79gを無水テトラヒドロフラ
ン30mlに溶解し、窒素雰囲気中、撹拌氷冷下に水素化ナ
トリウム480mgを加えてから室温で１時間撹拌を続け
た。反応液にブロモ酢酸メチル1.14mlを加え、室温下20
分撹拌後、水素化ナトリウム480mgを加えて室温下に１
時間撹拌した。これに水100mlを加えて析出する結晶を
ろ取、水、ベンゼン及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し乾燥
して結晶状の目的物2.49gを得た。
d,J＝7.7Hz）、8.21（1H,d,J＝8.1Hz）、8.37（1H,d,J
＝7.7Hz）、11.91（1H,brs）、12.16（1H,brs） 参考例３ メチル１−アミノ−４−ベンジル−4,5−ジヒドロ−５
−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン−２−カル
ボキシラート ２−シアノメチル安息香酸メチルエステル1.75g、イ
ソチオシアン酸ベンジル1.79gを無水テトラヒドロフラ
ン30mlに溶解し、窒素雰囲気中、撹拌氷冷下に水素化ナ
トリウム480mgを加えてから室温で１時間撹拌を続け
た。反応液にブロモ酢酸メチル1.14mlを加え、室温下20
分撹拌後、水素化ナトリウム480mgを加えて室温下に１
時間撹拌した。これに水100mlを加えて析出する結晶を
ろ取、水、ベンゼン及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し乾燥
して結晶状の目的物2.49gを得た。
NMR（CDCl3）δppm:3.84（3H,s）、5.40（2H,s）、6.11
（2H,brs）、7.25〜7.45（5H,m）、7.55（1H,brt）、7.
78（1H,brt）、8.1（1H,d,J＝7.8Hz）、8.55（1H,brd） 実施例72 メチル４−ベンジル−１−ジメチルアミノメチレンアミ
ノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イ
ソキノリン−２−カルボキシラート 参考例３で得た結晶1.09gを実施例13と同様に操作し
て無色結晶状の目的物1.20gを得た。
（2H,brs）、7.25〜7.45（5H,m）、7.55（1H,brt）、7.
78（1H,brt）、8.1（1H,d,J＝7.8Hz）、8.55（1H,brd） 実施例72 メチル４−ベンジル−１−ジメチルアミノメチレンアミ
ノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イ
ソキノリン−２−カルボキシラート 参考例３で得た結晶1.09gを実施例13と同様に操作し
て無色結晶状の目的物1.20gを得た。
MP:203〜204℃ IR（KBr）cm-1:3470、2950、1680、1625（肩）、1615、
1430 NMR（CDCl3）δppm:3.12（3H,brs）、3.25（3H,brs）、
3.77（3H,s）、5.44（2H,s）、7.25〜7.53（6H,m）、7.
63（1H,s）、7.69（1H,brt）、8.50（1H,dd,J＝8.1,1.5
Hz）、9.14（1H,brd） 実施例73 メチル４−ベンジル−１−ジメチルアミノメチレンアミ
ノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イ
ソキノリン−２−カルボキシラート 実施例72で得た結晶838mgを実施例14と同様に操作し
て無色結晶状の目的物856mgを得た。
1430 NMR（CDCl3）δppm:3.12（3H,brs）、3.25（3H,brs）、
3.77（3H,s）、5.44（2H,s）、7.25〜7.53（6H,m）、7.
63（1H,s）、7.69（1H,brt）、8.50（1H,dd,J＝8.1,1.5
Hz）、9.14（1H,brd） 実施例73 メチル４−ベンジル−１−ジメチルアミノメチレンアミ
ノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イ
ソキノリン−２−カルボキシラート 実施例72で得た結晶838mgを実施例14と同様に操作し
て無色結晶状の目的物856mgを得た。
MP:184〜185℃（分解） NMR（CDCl3）δppm:3.39（3H,s）、3.80（3H,s）、3.82
（6H,s）、5.40（2H,s）、7.33（5H,brs）、7.54（1H,
t,J＝7.6Hz）、7.71（1H,s）、7.80（1H,brt）、8.47
（1H,brd）、8.57（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例74 メチル４−ベンジル−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−１
−ピペリジノメチレンアミノ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラート 参考例３で得た結晶1.09gを実施例29と同様に操作し
て無色結晶状の目的物1.30gを得た。
（6H,s）、5.40（2H,s）、7.33（5H,brs）、7.54（1H,
t,J＝7.6Hz）、7.71（1H,s）、7.80（1H,brt）、8.47
（1H,brd）、8.57（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例74 メチル４−ベンジル−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−１
−ピペリジノメチレンアミノ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラート 参考例３で得た結晶1.09gを実施例29と同様に操作し
て無色結晶状の目的物1.30gを得た。
MP:192〜193℃ IR（KBr）cm-1:3490、2950、2880、1685、1610、1400、
1210 NMR（CDCl3）δppm:1.76（6H,brs）、3.40（2H,brs）、
3.77（3H,s）、3.87（2H,brs）、5.43（2H,s）、7.22〜
7.52（6H,m）、7.59（1H,s）、7.68（1H,brt）、8.50
（1H,brd）、9.10（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例75 メチル４−ベンジル−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−１
−ピペリジノメチレンアミノ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 実施例74で得た結晶918mgを実施例36と同様に操作し
て無色結晶状の目的物991mgを得た。
1210 NMR（CDCl3）δppm:1.76（6H,brs）、3.40（2H,brs）、
3.77（3H,s）、3.87（2H,brs）、5.43（2H,s）、7.22〜
7.52（6H,m）、7.59（1H,s）、7.68（1H,brt）、8.50
（1H,brd）、9.10（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例75 メチル４−ベンジル−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−１
−ピペリジノメチレンアミノ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラート塩酸塩 実施例74で得た結晶918mgを実施例36と同様に操作し
て無色結晶状の目的物991mgを得た。
MP:210〜213℃（分解） NMR（DMSO−d6）δppm:1.73（6H,brs）、3.58（2H,br
s）、3.77（3H,s）、3.92（2H,brs）、5.48（2H,s）、
7.33（5H,brs）、7.66（1H,t,J＝7.6Hz）、7.88（1H,br
t）、8.15（1H,brs）、8.42（1H,brd）、8.68（1H,br
d） 実施例76 メチル４−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロ−５−オキ
ソ−１−ピペリジノメチレンアミノ−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 実施例55で用いた淡褐色結晶（MP:221〜223℃）を実
施例29と同様に操作して95％の収率で無色結晶状の目的
物を得た。
s）、3.77（3H,s）、3.92（2H,brs）、5.48（2H,s）、
7.33（5H,brs）、7.66（1H,t,J＝7.6Hz）、7.88（1H,br
t）、8.15（1H,brs）、8.42（1H,brd）、8.68（1H,br
d） 実施例76 メチル４−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロ−５−オキ
ソ−１−ピペリジノメチレンアミノ−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラート 実施例55で用いた淡褐色結晶（MP:221〜223℃）を実
施例29と同様に操作して95％の収率で無色結晶状の目的
物を得た。
MP:255〜258℃ IR（KBr）cm-1:2930、1695、1605、1445、1404、1213、
774 NMR（CDCl3）δppm:1.2〜2.1（15H,m）、2.5〜2.9（2H,
m）、3.2〜3.5（2H,m）、3.7〜4.0（2H,m）、3.83（3H,
s）、7.45（1H,td,J＝8.1,1.2Hz）、7.6（1H,s）、7.65
（1H,td,J＝8.1,1.5Hz）、8.42（1H,dd,J＝8.1,1.2H
z）、9.08（1H,d,J＝8.1Hz） 実施例77 ４−（２−クロロフェニル）−１−ジメチルアミノメチ
レンアミノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3
−ｃ〕イソキノリン−２−カルボン酸 実施例49で得た無色結晶660mgを実施例９に従って24
時間反応させ、無色結晶状の目的物300mgを得た。
774 NMR（CDCl3）δppm:1.2〜2.1（15H,m）、2.5〜2.9（2H,
m）、3.2〜3.5（2H,m）、3.7〜4.0（2H,m）、3.83（3H,
s）、7.45（1H,td,J＝8.1,1.2Hz）、7.6（1H,s）、7.65
（1H,td,J＝8.1,1.5Hz）、8.42（1H,dd,J＝8.1,1.2H
z）、9.08（1H,d,J＝8.1Hz） 実施例77 ４−（２−クロロフェニル）−１−ジメチルアミノメチ
レンアミノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3
−ｃ〕イソキノリン−２−カルボン酸 実施例49で得た無色結晶660mgを実施例９に従って24
時間反応させ、無色結晶状の目的物300mgを得た。
MP:159〜162℃（分解） IR（KBr）cm-1:3000〜2500、1655、1610、1380、1265 NMR（DMSO−d6）δppm:3.08（3H,s）、3.15（3H,s）、
7.5〜7.9（7H,m）、8.31（1H,brd）、9.21（1H,d,J＝8.
1Hz）、12.3（1H,brs） 実施例78 ４−（２−クロロフェニル）−１−ジメチルアミノメチ
レンアミノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3
−ｃ〕イソキノリン−２−ジメチルカルボキサミド １−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−4,5−ジ
ヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン
−２−ジメチルカルボキサミド（MP:218〜219℃）596mg
を実施例13と同様に操作して淡黄色結晶状の目的物657m
gを得た。
7.5〜7.9（7H,m）、8.31（1H,brd）、9.21（1H,d,J＝8.
1Hz）、12.3（1H,brs） 実施例78 ４−（２−クロロフェニル）−１−ジメチルアミノメチ
レンアミノ−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3
−ｃ〕イソキノリン−２−ジメチルカルボキサミド １−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−4,5−ジ
ヒドロ−５−オキソ−チエノ〔2,3−ｃ〕イソキノリン
−２−ジメチルカルボキサミド（MP:218〜219℃）596mg
を実施例13と同様に操作して淡黄色結晶状の目的物657m
gを得た。
MP:263℃ IR（KBr）cm-1:3520、2940、1660（肩）、1615、1595、
1380 NMR（CDCl3）δppm:2.96（6H,s）、3.02（3H,brs）、3.
24（3H,brs）、7.38（1H,s）、7.45〜7.55（4H,m）、7.
60〜7.78（2H,m）、8.51（1H,brd）、9.08（1H,d,J＝8.
1Hz） 実施例79 ４−（２−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オ
キソ−１−ピペリジノメチレンアミノ−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−ジメチルカルボキサミド 実施例78で用いたと同一の無色結晶596mgを実施例29
と同様に操作して淡黄色結晶状の目的物701mgを得た。
1380 NMR（CDCl3）δppm:2.96（6H,s）、3.02（3H,brs）、3.
24（3H,brs）、7.38（1H,s）、7.45〜7.55（4H,m）、7.
60〜7.78（2H,m）、8.51（1H,brd）、9.08（1H,d,J＝8.
1Hz） 実施例79 ４−（２−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−オ
キソ−１−ピペリジノメチレンアミノ−チエノ〔2,3−
ｃ〕イソキノリン−２−ジメチルカルボキサミド 実施例78で用いたと同一の無色結晶596mgを実施例29
と同様に操作して淡黄色結晶状の目的物701mgを得た。
MP:253〜255℃ IR（KBr）cm-1:3460、2950、2880、1650（肩）、1620
（肩）、1600、1400 NMR（CDCl3）δppm:1.74（6H,brs）、2.98（6H,s）、3.
32（2H,brs）、3.86（2H,brs）、7.34（1H,s）、7.45〜
7.55（4H,m）、7.60〜7.78（2H,m）、8.51（1H,brd）、
9.04（1H,d,J＝8.3Hz） 〔発明の効果〕 本発明に係る化合物の有効性の判断のための試験方法
及びその結果は次の如くであった。
（肩）、1600、1400 NMR（CDCl3）δppm:1.74（6H,brs）、2.98（6H,s）、3.
32（2H,brs）、3.86（2H,brs）、7.34（1H,s）、7.45〜
7.55（4H,m）、7.60〜7.78（2H,m）、8.51（1H,brd）、
9.04（1H,d,J＝8.3Hz） 〔発明の効果〕 本発明に係る化合物の有効性の判断のための試験方法
及びその結果は次の如くであった。
血管平滑筋弛緩作用（V.R.,ED50） 家兎を放血致死させ開腹し、摘出した上腸間膜動脈を
常法に従い螺旋状に切開し、条片標本としたのち、５％
の炭酸ガスを含む酸素ガスを通した37±0.5℃のKrebs−
Henseleit液中に張力を負荷して懸垂した。この条片標
本を塩化カリウムで収縮させ、一定の張力を保ったの
ち、目的化合物を累積的に投与した。筋弛緩作用は塩化
カリウムによる収縮張力を100％として50％弛緩される
濃度を表示した。
常法に従い螺旋状に切開し、条片標本としたのち、５％
の炭酸ガスを含む酸素ガスを通した37±0.5℃のKrebs−
Henseleit液中に張力を負荷して懸垂した。この条片標
本を塩化カリウムで収縮させ、一定の張力を保ったの
ち、目的化合物を累積的に投与した。筋弛緩作用は塩化
カリウムによる収縮張力を100％として50％弛緩される
濃度を表示した。
血小板凝集抑制（P.A.IC50） 洗浄血小板の調製（遠心洗浄法） 健康人より採取し、直ちに1/10量の0.38％クエン酸ナ
トリウムと混和した血液を、遠心操作（700×Ｇ、10分
間）により多血小板血漿（PRP）とし、このPRPに1/6量
のACD液（クエン酸ナトリウム2.2％、クエン酸0.8％、
グルコース2.2％−用時調製）を加え、遠心操作（1500
×Ｇ、10分間）により得られた血小板ペレットを、修正
HEPESタイロード溶液（食塩135mM、塩化カリウム2.7m
M、塩化マグネシウム1mM、グルコース0.1mg/1ml、HEPES
20mM;pH7.4）に浮遊させた。これに1/6量のACD液を添加
後、更に遠心操作（1500×Ｇ、５分間）して得た血小板
ペレットを修正HEPESタイロード溶液に浮遊させ、約30
万個／μの洗浄血小板浮遊液とする。
トリウムと混和した血液を、遠心操作（700×Ｇ、10分
間）により多血小板血漿（PRP）とし、このPRPに1/6量
のACD液（クエン酸ナトリウム2.2％、クエン酸0.8％、
グルコース2.2％−用時調製）を加え、遠心操作（1500
×Ｇ、10分間）により得られた血小板ペレットを、修正
HEPESタイロード溶液（食塩135mM、塩化カリウム2.7m
M、塩化マグネシウム1mM、グルコース0.1mg/1ml、HEPES
20mM;pH7.4）に浮遊させた。これに1/6量のACD液を添加
後、更に遠心操作（1500×Ｇ、５分間）して得た血小板
ペレットを修正HEPESタイロード溶液に浮遊させ、約30
万個／μの洗浄血小板浮遊液とする。
血小板凝集反応の測定（比濁法） 前項で得た洗浄血小板浮遊液270μに、適当な溶媒
に溶解した各濃度の被験化合物３μを加え、37℃で２
分間予備加温ののち、コラーゲン20μg/mlの溶液30μ
を加えてから、４チャンネル凝集測定機（HEMAトレイサ
ー601;二光バイオサイエンス社製）にて吸光度を測定す
る。
に溶解した各濃度の被験化合物３μを加え、37℃で２
分間予備加温ののち、コラーゲン20μg/mlの溶液30μ
を加えてから、４チャンネル凝集測定機（HEMAトレイサ
ー601;二光バイオサイエンス社製）にて吸光度を測定す
る。
被験化合物の効果の判定 対照として、その被験化合物に用いた溶媒存在下でコ
ラーゲンによる最大凝集時の吸光度を100とし、コラー
ゲン添加前の吸光度を０とする。次いで被験化合物を加
えたときのコラーゲンによる最大凝集時の吸光度から、
阻害の百分率を算出し、50％阻害を与える被験化合物の
濃度をIC50として表示する。
ラーゲンによる最大凝集時の吸光度を100とし、コラー
ゲン添加前の吸光度を０とする。次いで被験化合物を加
えたときのコラーゲンによる最大凝集時の吸光度から、
阻害の百分率を算出し、50％阻害を与える被験化合物の
濃度をIC50として表示する。
その他本発明による化合物は上記のほか、プロティン
キナーゼＡ、ミオシン軽鎖キナーゼ、プロティンキナー
ゼＣ、カルモジュリン依存性プロティンキナーゼII、カ
ルシウム依存性ホスホジエステラーゼ、サイクリックAM
P依存性ホスホジエステラーゼなどの酵素に対する阻害
作用を有した。
キナーゼＡ、ミオシン軽鎖キナーゼ、プロティンキナー
ゼＣ、カルモジュリン依存性プロティンキナーゼII、カ
ルシウム依存性ホスホジエステラーゼ、サイクリックAM
P依存性ホスホジエステラーゼなどの酵素に対する阻害
作用を有した。
これらの結果よりみて本発明に係る化合物は平滑筋弛
緩作用より、血管拡張剤、脳循環改善剤として、又、血
小板凝集抑制作用を有するところから血栓症の予防及び
治療剤として、又、各種のリン酸化酵素の活性を阻害す
るところから抗腫瘍剤としても有用である低毒性の化合
物であって医薬として適当である。
緩作用より、血管拡張剤、脳循環改善剤として、又、血
小板凝集抑制作用を有するところから血栓症の予防及び
治療剤として、又、各種のリン酸化酵素の活性を阻害す
るところから抗腫瘍剤としても有用である低毒性の化合
物であって医薬として適当である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/38 Ａ６１Ｋ 31/38 31/44 31/44 31/535 31/535 (72)発明者 内藤 賢治 東京都昭島市松原町５―７―６―106 (72)発明者 佐久間 修 東京都多摩市関戸２―40―３―1105 (72)発明者 森田 正 千葉県柏市南柏２―９―10 (72)発明者 井上 勗 千葉県船橋市二和西１―８―２―201 (72)発明者 湯浅 雅之 東京都昭島市昭和町３―25―５―103 (72)発明者 稲葉 隆之 東京都東村山市栄町３―５―11―403 (72)発明者 城所 晋平 東京都世田谷区代田６―27―16 (56)参考文献 特開 平３−90059（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−119892（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−19699（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 333/36 - 333/38 C07D 409/04 - 409/12 C07D 495/04 - 495/14 A61K 31/38,31/44 A61K 31/535 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は水素を示すか、又はR2と一緒になってカル
ボニルを形成する基を;R2は水素を示すか、又はR1と一
緒になってカルボニルを形成する基を;R3は水素、メチ
ル、メトキシ、アミジノ、アミノ又はハロゲンを;R4は
酸アミド、カルボキシ又はエステル化されたカルボキシ
を;R5は−OR6、−NR7R8、 水素、又はヨウ素を;R6は水素、メチル又はアセチルを;
R7、R8は同一又は異なって水素、アセチル、メチル又は
一緒になってフタロイルを（但し、同時に水素であるこ
とはない）;R9は水素又はメチルを;R10は酸素又は硫黄
を;R11は水素、メチル又は置換又は非置換のベンゾイル
を;R12は水素、メチル、メチルチオを示すか、又はR13
と一緒になってピロリジン環を;R13は水素、低級アルキ
ルを示すか、又はR12と一緒になってピロリジン環を形
成するか、R14と一緒になってアルキル置換されていて
もよい飽和ヘテロ環を;R14は水素、低級アルキルを示す
か、又はR13と一緒になってアルキル置換されていても
よい飽和ヘテロ環を形成する基を;Arはピリジン、ベン
ゼン又はチオフェン環を;Zはシクロヘキサン環、ナフタ
レン環、ベンジル、ピリジン環又はベンゼン環を示す） で表わされる四置換チオフェン化合物及びその塩類。 - 【請求項２】一般式 （式中、R1は水素を示すか、又はR2と一緒になってカル
ボニルを形成する基を;R2は水素を示すか、又はR1と一
緒になってカルボニルを形成する基を;R16は水素、メチ
ル、メトキシ、アミノ又はハロゲンを;R15は酸アミド又
はエステル化されたカルボキシを;Arはピリジン、ベン
ゼン又はチオフェン環を;Zはシクロヘキサン環、ナフタ
レン環、ベンジル、ピリジン環又はベンゼン環を示す） で表わされる３−アミノチオフェン化合物のチオフェン
環上にある遊離アミノ基を「修飾」するか、あるいは他
の官能基に「変換」し、所望により、この化合物を更に
「修飾」するか、エステル基を加水分解することを特徴
とする一般式 （式中、R1、R2、Ar及びＺは前記と同じ意味を示し、R3
は水素、メチル、メトキシ、アミジノ、アミノ又はハロ
ゲンを;R4は酸アミド、カルボキシ又はエステル化され
たカルボキシを;R5は−OR6、−NR7R8、 水素、又はヨウ素を;R6は水素、メチル又はアセチルを;
R7、R8は同一又は異なって水素、アセチル、メチル又は
一緒になってフタロイルを（但し、同時に水素であるこ
とはない）;R9は水素、又はメチルを;R10は酸素、又は
硫黄を;R11は水素、メチル又は置換、非置換のベンゾイ
ルを;R12は水素、メチル、メチルチオを示すか、R13と
一緒になってピロリジン環を;R13は水素、低級アルキル
を示すか、R12と一緒になってピロリジン環を形成する
か、R14と一緒になってアルキル置換されていてもよい
飽和ヘテロ環を;R14は水素、低級アルキルを示すか、R
13と一緒になってアルキル置換されていてもよい飽和ヘ
テロ環を形成する基を示す） で表わされる四置換チオフェン化合物及びその塩類の製
造方法。 - 【請求項３】請求項２にいう「修飾」が自体公知のメチ
ル化反応又はアセチル化反応であり、同じく「変換」が
自体公知のイミド化反応、ウレア類合成反応、アミジノ
化反応及び／又はジアゾ分解反応である請求項２記載の
方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1234793A JP2849123B2 (ja) | 1989-09-12 | 1989-09-12 | 四置換チオフェン及びその製造方法 |
| US07/574,730 US5059692A (en) | 1989-09-01 | 1990-08-30 | Novel compounds exhibiting a vasodilating activity and inhibitory activity for platelet aggregation |
| DE69011246T DE69011246T2 (de) | 1989-09-01 | 1990-08-31 | Verbindungen mit gefässerweiternder Wirkung und inhibierende Plättchenaggregationswirkung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. |
| EP90309530A EP0416820B1 (en) | 1989-09-01 | 1990-08-31 | Novel compounds exhibiting a vasodilating activity and inhibitory activity for platelet aggregation and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1234793A JP2849123B2 (ja) | 1989-09-12 | 1989-09-12 | 四置換チオフェン及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0399077A JPH0399077A (ja) | 1991-04-24 |
| JP2849123B2 true JP2849123B2 (ja) | 1999-01-20 |
Family
ID=16976480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1234793A Expired - Lifetime JP2849123B2 (ja) | 1989-09-01 | 1989-09-12 | 四置換チオフェン及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2849123B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20030045530A (ko) * | 2001-12-04 | 2003-06-11 | 김명중 | 금박 치약 조성물 및 그 제조방법 |
-
1989
- 1989-09-12 JP JP1234793A patent/JP2849123B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0399077A (ja) | 1991-04-24 |
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