JPH07188165A - ５，６−双環性グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 塩基性（Ｂ）および酸性（Ａ）官能基で置換
されたインドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフェ
ンを含む５，６−縮合環双環化合物およびその製法と血
小板凝集阻害剤として有用な製剤を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） ［式中、５員環のＸ_１，Ｘ_２およびＸ_３は炭素、窒素、
硫黄および酸素から独立に選択されるが、但し、Ｘ_１，
Ｘ_２およびＸ_３の少なくとも１個は炭素である、Ｘ_４，
Ｘ_５，Ｘ_６およびＸ_７は炭素、窒素、硫黄および酸素か
ら独立に選択されるが、但し、Ｘ_４，Ｘ_５，Ｘ_６および
Ｘ_７の少なくとも２個は炭素である、架橋原子Ｘ_３ａは
炭素および窒素から構成される群から選択され、Ｂは結
合基−（Ｌ_ｂ）−によって６員環に結合する塩基性基、
Ａは結合基−（Ｌ_ａ）−によって５員環に結合する酸性
基、（Ｒ_１）_ｎ，（Ｒ_２）_ｍは有機基を示す］で表され
る化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は血栓症予防のためのグ
リコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤として有用な
５，６−縮合双環化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】発生率が最も高い虚血性動脈心臓疾患の
症状はアテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、急性
心筋梗塞、慢性安定性狭心症、不安定性狭心症、一過性
虚血性発作および発作、末梢血管疾患、動脈性血栓症、
閉塞栓、血管形成術、頚動脈内膜切除術、血管移植吻合
術などに続く再狭窄のような血小板依存性の血液供給低
下に関連している。これらの症状は管壁上の血小板活性
化が先導すると思われる種々の疾患を代表するものであ
る。血小板の付着および凝集は血栓形成の主要な部分で
あると信じられている。この活性は多数の血小板付着グ
リコプロテインにより媒介される。フィブリノーゲン、
フィブロネクチンおよび他の因子のための結合部位は血
小板膜グリコプロテイン複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａ上に分
布するものとされている。血小板がトロンビンのような
作動薬により活性化される時には、ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩ
ａ結合部位がフィブリノーゲンに開放され、結局は凝固
形成を起こす血小板凝集に至る。これまで、種々の治療
剤の使用によりこれらのフィブリノーゲン結合部位を阻
害することが提案されている。例えば、米国特許第５２
５０６７９号はＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ受容体への特異性
を持つ双環非ペプチド性血小板凝集阻害剤を記載してい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】心臓血管性および脳血
管性治療剤の分野には現在血栓症の予防と処置に使用さ
れているものに代わる新薬への要請がある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】ある種の新規双環化合物
がＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体を阻害
し、それによって血小板凝集およびそれに続く血栓形成
を阻害することが本発明を成す発見である。この発明の
双環化合物を含む医薬的製剤は凝集を阻害し、心筋梗
塞、発作および末梢性動脈疾患のようなトロンボゲン性
疾患の予防および処置のために有用である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】

本発明は式（Ｉ）：

【化１２】 ［式中、５員環のＸ₁、Ｘ₂およびＸ₃は炭素、窒素、硫
黄および酸素から独立に選択されるが、但し、Ｘ₁、Ｘ₂
およびＸ₃の少なくとも１個は炭素であるものとする。
Ｘ₄、Ｘ₅、Ｘ₆およびＸ₇は炭素、窒素、硫黄および酸素
から独立に選択されるが、但し、Ｘ₄、Ｘ₅、Ｘ₆および
Ｘ₇の少なくとも２個は炭素であるものとする。架橋原子
Ｘ_3aは炭素および窒素から構成される群から選択され
る。Ｂは結合基−（Ｌ_b）−によって６員環に結合する
塩基性基である。ここに−（Ｌ_b）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
たは非置換鎖である。 Ａは結合基−（Ｌ_a）−によって５員環に結合する酸性
基である。ここに−（Ｌ_a）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
たは非置換鎖である。

【０００６】ｎは１から５までから選択される整数であ
る。（Ｒ₁）_nは５員環の原子Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃の中の
１個またはそれ以上に結合する有機基である。ここに、
Ｒ₁はＡ、Ａ−（Ｌ_a）−、水素、アルキル、ハロ置換ア
ルキル、ヒドロキシルアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラ
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カル
バミル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、
スルホから独立に選択され、またＸ₁、Ｘ₂およびＸ₃の
いずれかが置換部位２個を持つ時には、Ｒ₁は＝Ｏでも
ありうるものとする。ｍは１から７までから選択される
整数である。（Ｒ₂）_mは６員環の原子Ｘ₄、Ｘ₅、Ｘ₆お
よびＸ₇の中の１個またはそれ以上に結合する有機基で
ある。ここに、Ｒ₂はＢ、Ｂ−（Ｌ_b）−、水素、アルキ
ル、ヒドロキシアルキル、ハロ置換アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリール
オキシ、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、カルバミル、アミノ、置換アミノ、アシル、シ
アノ、ハロ、ニトロ、スルホから独立に選択され、また
Ｘ₄、Ｘ₅、Ｘ₆およびＸ₇のいずれかが置換部位２個を持
つ時は、Ｒ₂は＝Ｏでもありうるものとする］で示され
る、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗剤として有用な
酸性および塩基性両成分で官能化された新規５，６−双
環縮合環系およびそのすべての医薬的に許容しうる塩、
溶媒和物およびプロドラッグ誘導体に関する。

【０００７】本発明の別の側面は本発明の新規５，６−
双環化合物を含む医薬的製剤に関する。本発明の他の側
面は本発明の新規５，６−双環化合物を哺乳類に投与す
ることによる血栓症予防方法に関する。

【０００８】

【課題を解決するための手段】

定義： 用語「５，６−双環化合物」は式：

【化１３】 ［ここに、破線は不飽和が存在していてもよいことを示
す］で示される縮合した６員および５員環から形成され
る骨格を持つ化学的化合物を示す。用語「アルキル」は
ここでは、これには限定されるものでないが、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルのようなも
のを含む、炭素原子１個から１５個までを持つ１価の直
線状または分枝状鎖残基を示す。用語「ハロ置換アルキ
ル」はここでは、フッ素、塩素、臭素および沃素から選
択されるハロゲン原子１個、２個または３個によって置
換されている前記アルキル基を示す。この基の例にはク
ロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチルのよう
なものを含む。

【０００９】用語「アリール」はここでは、たとえば、
フェニル、Ｃ_1〜4アルキルフェニル、ナフチル、トルエ
ニル、ベンジルおよびメチルベンゾイルのように芳香族
炭化水素から原子１個を除去することによって誘導され
る有機残基を示す。用語「アルケニル」は、ここでは、
これには限定されるものでないが、１−プロペニル、２
−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテ
ニル、２−ブテニルのようなものを含む炭素−炭素二重
結合を含む炭素原子２個から６個までを持つ１価の直線
状または分枝状鎖残基を示す。用語「アルキレン」はこ
こでは、これには限定されるものではないが、−ＣＨ₂
−、−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₃−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）−、−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂
−のようなものを含む、炭素原子１個から１０個までを
持つ直線状または分枝状２価鎖基を示す。

【００１０】用語「アルケニレン」はここでは、これに
は限定されるものでないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ
Ｈ₃）＝ＣＨ−、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ
Ｈ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ₂）ＣＨ₂−
のようなものを含む、炭素原子２個から１０個を持つ直
線状または分枝状鎖２価基を示す。用語「アルキニレ
ン」はここでは、これには限定されるものでないが、 −Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）− のようなものを含む、炭素−炭素三重結合を含む炭素原
子２個から１０個までを持つ直線状または分枝状２価鎖
基を示す。 用語「アミジノ」は構造式： −Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂ で示される残基を示す。用語「アミノ」は１級、２級ま
たは３級アミンから誘導される残基を示す。用語「結
合」は電子対からなる原子間の結合を示す。用語「酸性
基」はプロトン供与体である有機残基を示す。用語「塩
基性基」はプロトン受容体である有機残基を示す。語
「医薬的に許容し得る塩」は酸および塩基付加塩の双方
を含む。

【００１１】本発明の化合物 この発明の化合物は下記一般式（Ｉ）：

【化１４】 およびその全ての医薬的に許容しうる塩、溶媒和物およ
びプロドラッグ誘導体で示される。［式中、５員環のＸ
₁、Ｘ₂およびＸ₃は炭素、窒素、硫黄および酸素から独
立に選択されるが、但し、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃の少なく
とも１個は炭素であるものとする。Ｘ₄、Ｘ₅、Ｘ₆およ
びＸ₇は炭素、窒素、硫黄および酸素から独立に選択さ
れるが、但し、Ｘ₄、Ｘ₅、Ｘ₆およびＸ₇の少なくとも２
個は炭素であるものとする。架橋原子Ｘ_3aは炭素および
窒素から構成される群から選択される。Ｂは結合基−
（Ｌ_b）−によって６員環に結合する塩基性基である。
ここに−（Ｌ_b）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
たは非置換鎖である。 Ａは結合基−（Ｌ_a）−によって５員環に結合する酸性
基である。ここに−（Ｌ_a）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
たは非置換鎖である。

【００１２】ｎは１から５までから選択される整数であ
る。（Ｒ₁）_nは５員環の原子Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃の中の
１個またはそれ以上に結合する有機基である。ここに、
各Ｒ₁はＡ、Ａ−（Ｌ_a）−、水素、アルキル、ハロ置換
アルキル、ヒドロキシルアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ア
ラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カ
ルバミル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニト
ロ、スルホから独立に選択され、またＸ₁、Ｘ₂およびＸ
₃のいずれかが置換部位２個を持つ時には、Ｒ₁は＝Ｏで
もありうるものとする。ｍは１から７までから選択され
る整数である。（Ｒ₂）_mは６員環の原子Ｘ₄、Ｘ₅、Ｘ₆
およびＸ₇の中の１個またはそれ以上に結合する有機基
である。ここに、各Ｒ₂はＢ、Ｂ−（Ｌ_b）−、水素、ア
ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ置換アルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリ
ールオキシ、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルコキシ、カルバミル、アミノ、置換アミノ、アシ
ル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホから独立に選択さ
れ、またＸ₄、Ｘ₅、Ｘ₆およびＸ₇のいずれかが置換部位
２個を持つ時は、Ｒ₂は＝Ｏでもありうるものとする］

【００１３】構造式（Ｉ）にある破線は付加的結合、即
ち環構造に芳香性を与える不飽和、の任意的な存在を意
味する。架橋原子は双環系における不飽和度に依存して
非置換または置換（水素で）のどちらであってもよいと
理解される。そこで、本発明化合物の双環骨格は、これ
に限定されるものではないが、次の構造式４０個によっ
て示される骨格のいずれかを含む環系から形成されう
る：

【化１５】

【化１６】

【化１７】

【化１８】 酸性基Ａは、これには限定されるものでないが、次の基
によって例示されるプロトン供与体である：

【化１９】

【化２０】 ［ここに、ｎは１から１２までの整数である。 Ｒ₄は式：

【化２１】 から独立に選択される。Ｒ’はＨまたはＣ_1〜Ｃ₁₂アル
キルである］ 殊に好適な酸性基はカルボキシル官能基を含むものであ
る。

【００１４】塩基性基Ｂは、これには限定されるもので
ないが、次の基によって例示されるプロトン受容体であ
る：

【化２２】 双環骨格への結合基−（Ｌ_b）−および−（Ｌ_a）−には
基Ｂおよび基Ａが結合するが、各々、双方とも （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
たは非置換鎖 から独立に選択されうる。アルキレン、アルケニレンお
よびアルキニレン基は結合基−（Ｌ_b）−および−
（Ｌ_a）−として有用である。好適な結合基は鎖原子４
個から８個を持つ。殊に好適なのは式の−（Ｌ_b）−お
よび−（Ｌ_a）−における鎖原子の合計が６個から１６
個までのものである。 式： −ＣＨ＝ＣＨ− のような部分を含む結合基および不飽和環構造ではシス
およびトランス型および両型および比率にかかわらずそ
れらの混合物は本発明の範囲内にある。

【００１５】酸性基Ａのための好適な結合基−（Ｌ_a）
−は次式から構成される群から選択される： （結合）、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、

【化２３】

【化２４】 ［ここに、ｎ−は０から８までの整数である］ 結合基と組合わせたカルボキシル官能酸性基Ａ−
（Ｌ_a）−の例は次の式によって示される：

【化２５】

【化２６】

【化２７】 ［ここに、Ｒ₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、フェニル、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキニルおよびＣ₄
〜Ｃ₈シクロアルキル基から独立に選択される：

【００１６】塩基Ｂのための好適な結合基−（Ｌ_b）−
は次式で示される群から選択する：

【化２８】

【化２９】 ［ここに、ｎは０から８までの整数である］ 結合基と組合わせた塩基性基Ｂ−（Ｌ_b）−の例は次式
で示される：

【化３０】 好適な式（Ｉ）で示される化合物はＸ₁およびＸ₂が炭素
および窒素から選択され、酸性基とその結合基Ａ−（Ｌ
_a）−が環原子Ｘ₁またはＸ₂のいずれかの上に置換され
ているものである。他の好適な式（Ｉ）で示される化合
物はＸ₅およびＸ₆が炭素であり、塩基性基とその結合基
Ｂ−（Ｌ_b）−が環原子Ｘ₅またはＸ₆のいずれかの上に
置換されているものである。

【００１７】殊に好適な本発明の化合物（およびその全
ての医薬的に許容し得る塩、溶媒和物およびプロドラッ
グ誘導体）は次の式ＩＩで示される：

【化３１】 ［ここに、全ての置換基は前記と同意義である］ 式ＩＩにおいては、Ａ、Ｂおよびそれらの各結合基の位
置は限定されているもので、即ち、Ｂ−（Ｌ_b）−は環
原子Ｘ₅およびＸ₆上にのみ置換しうる、そしてＡ−（Ｌ
_a）−は環原子Ｘ₁またはＸ₂上にのみ置換しうる。式Ｉ
Ｉに対応する好適な化合物は５，６−双環骨格および置
換基Ａ−（Ｌ_a）−およびＢ−（Ｌ_b）−の位置が次の構
造式３０個で示される置換骨格から構成される群から選
択されるものである：

【化３２】

【化３３】

【化３４】

【化３５】 ［ここにＲはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである］

【００１８】式ＩＩで示される殊に好適な化合物は５，
６−双環骨格およびその置換基Ｂ−（Ｌ_b）−およびＡ
−（Ｌ_a）−の位置が次の９個の構造式で示される置換
骨格から構成される群から選択されるものである：

【化３６】

【化３７】 ［ここに、Ｒ₅は−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ₂Ｒ’、−Ｒ’
である。ここにＲ’はＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₂アルキルであ
る］

【００１９】式ＩＩで示される化合物のさらにより好適
な一群は式ＩＩＩで示され、これは次に示すようにＸ₅
環原子上に置換した塩基性基を持つ５，６−双環インド
ール型化合物（およびそのすべての医薬的に許容し得る
塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体）である：

【化３８】 ［式中、Ｘ₂ およびＸ₅は炭素である。Ｘ₃は炭素および
窒素から独立に選択される。Ｘ₄、Ｘ₆およびＸ₇は炭素
および窒素から独立に選択される、但し、Ｘ₄、Ｘ₆およ
びＸ₇の少なくとも２個は炭素原子であるものとする。
Ｂは結合基−（Ｌ_b）−によって６員環に結合する塩基
性基である。ここに−（Ｌ_b）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
たは非置換鎖である。 Ａは結合基−（Ｌ_a）−によって５員環に結合する酸性
基である。ここに−（Ｌ_a）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
たは非置換鎖である。

【００２０】（Ｒ₁）はＡ、Ａ−（Ｌ_a）−、水素、アル
キル、ヒドロキシアルキル、ハロ置換アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリー
ルオキシ、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラ
ルコキシ、カルバミル、カルボキシ、アシル、シアノ、
ハロ、ニトロ、スルホから選択される。ｐは１から３ま
でから選択される整数である。（Ｒ₂）_pは６員環の原子
Ｘ₄、Ｘ₆およびＸ₇の中の１個またはそれ以上に結合す
る有機残基である。ここに、Ｒ₂はＢ、Ｂ−（Ｌ_b）−、
水素、アルキル、ハロ置換アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー
ル、アリールオキシ、アラルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アラルコキシ、カルバミル、アミノ、置換アミ
ノ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロおよびスルホから独
立に選択される。Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁〜
Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、アラルキル、
アルカリール、ヒドロキシアルキルまたはアシルであ
る］

【００２１】さらにより好適な式ＩＩで示される化合物
の別群は次式ＩＶで示され、これは環原子Ｘ₆上に置換
した塩基性基を持つ５，６−双環インドール型化合物
（およびそのすべての医薬的に許容し得る塩、溶媒和物
およびプロドラッグ誘導体）である：

【化３９】 ［式中、Ｘ₂ およびＸ₆は炭素である。Ｘ₃は炭素および
窒素から独立に選択される。Ｘ₄、Ｘ₅およびＸ₇は炭素
および窒素から独立に選択される、但し、Ｘ₄、Ｘ₅およ
びＸ₇の少なくとも２個は炭素原子であるものとする。
Ｂは結合基−（Ｌ_b）−によって６員環に結合する塩基
性基である。ここに−（Ｌ_b）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
たは非置換鎖である。 Ａは結合基−（Ｌ_a）−によって５員環に結合する酸性
基である。ここに−（Ｌ_a）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
たは非置換鎖である。

【００２２】Ｒ₁はＡ、Ａ−（Ｌ_a）−、水素、アルキ
ル、ヒドロキシアルキル、ハロ置換アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリール
オキシ、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、カルバミル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハ
ロ、ニトロ、スルホから選択される。ｐは１から３まで
から選択される整数である。（Ｒ₂）_pは６員環の原子Ｘ
₄、Ｘ₅およびＸ₇の中の１個またはそれ以上に結合する
有機残基である。ここに、Ｒ₂はＢ、Ｂ−（Ｌ_b）−、水
素、アルキル、ハロ置換アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー
ル、アリールオキシ、アラルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アラルコキシ、カルバミル、アミノ、置換アミ
ノ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロおよびスルホから独
立に選択される。Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁〜
Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、アラルキル、
アルカリール、ヒドロキシアルキルまたはアシルであ
る］

【００２３】他の高度に好適な式ＩＩで示される化合物
の別群は次式Ｖで示され、５，６−双環ベンゾフラン型
化合物（およびそのすべての医薬的に許容し得る塩、溶
媒和物およびプロドラッグ誘導体）である：

【化４０】 ［式中、Ｘ₂ およびＸ₅は炭素である。Ｘ₃は炭素および
窒素から独立に選択される。Ｘ₄、Ｘ₆およびＸ₇は炭素
および窒素から独立に選択される、但し、Ｘ₄、Ｘ₆およ
びＸ₇の少なくとも２個は炭素であるものとする。Ｂは
結合基−（Ｌ_b）−によって６員環に結合する塩基性基
である。ここに−（Ｌ_b）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
たは非置換鎖である。 Ａは結合基−（Ｌ_a）−によって５員環に結合する酸性
基である。ここに−（Ｌ_a）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
たは非置換鎖である。

【００２４】Ｒ₁はＡ、Ａ−（Ｌ_a）−、水素、アルキ
ル、ヒドロキシアルキル、ハロ置換アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリール
オキシ、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、カルバミル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハ
ロ、ニトロ、スルホから選択される。ｐは１から３まで
から選択される整数である。（Ｒ₂）_pは６員環の原子Ｘ
₄、Ｘ₆およびＸ₇の中の１個またはそれ以上に結合する
有機残基である。ここに、Ｒ₂はＢ、Ｂ−（Ｌ_b）−、水
素、アルキル、ハロ置換アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー
ル、アリールオキシ、アラルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アラルコキシ、カルバミル、アミノ、置換アミ
ノ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロおよびスルホから独
立に選択される］

【００２５】他の好適な式ＩＩで示される化合物の別群
は次式ＶＩで示され、これは５，６−双環ベンゾチオフ
ェン型化合物（およびそのすべての医薬的に許容し得る
塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体）である：

【化４１】 ［ここに、式ＶＩで示される置換基は式Ｖについて前記
した通りである］

【００２６】高度に好適である本発明の特定化合物は次
の構造式ＸからＸＸＩＶまで（およびその混合物）およ
びそのすべての医薬的に許容される塩、溶媒和物および
プロドラッグ誘導体によって示される：

【化４２】

【化４３】

【化４４】

【００２７】他の本発明の特定化合物は下記構造式ＸＸ
ＶＩからＸＸＸＶＩＩＩまでおよびそのすべての医薬的
に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体に
よって示される：

【化４５】

【化４６】

【化４７】

【化４８】 およびＸＸＶＩからＸＸＸＶＩＩＩまでの混合物 ［ここに、Ｒ₆は：

【化４９】 で示される］

【００２８】本発明の化合物は少なくとも１個の酸性官
能置換基（つまり、式ＩのＡ）を持ち、それ自体として
塩を形成できる。代表的な医薬的に許容しうる塩は、こ
れに限定されるものではないが、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウ
ムなどの塩のようなアルカリおよびアルカリ土類の塩を
含む。塩は溶液中で酸を塩基で処理するか、酸を塩サイ
クルのアニオン交換樹脂と接触させることにより遊離酸
から容易に製造される。医薬的に許容しうる塩の定義内
には本発明化合物の相対的に非毒性で、無機および有機
の塩基付加塩、例えばアンモニウム、４級アンモニウム
およびこの発明の化合物と塩を形成するのに充分な塩基
性を持つ窒素塩基（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅなど、
「医薬的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ・ｓａｌｔ
ｓ）」、Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．、６６巻：１〜１９頁
（１９７７年）参照）から誘導されるアミンカチオンと
の塩がある。本発明の化合物の塩基性部分（つまり、式
Ｉの基Ｂ）は適当な有機または無機の酸と反応して本発
明の塩を形成しうる。代表的な塩は：酢酸塩、ベンゼン
スルホネート、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒
石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシレート、炭酸塩、塩
化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジ塩化水素化物、
エデテート、エジシレート、エストレート、エシレー
ト、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グル
タメート、グリコリルアルサンレート、ヘキシルレゾル
シネート、ヒドラバミン、臭化水素化物、塩化水素化
物、ヒドロキシナフトエート、沃化物、イソチオネー
ト、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレ
エート、マルセエート、マンデレート、メシレート、メ
チルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェー
ト、ムコエート、ナプシレート、硝酸塩、オレエート、
オキサレート、パルミテート、パントテネート、燐酸
塩、ポリガラクツロネート、サリチレート、ステアレー
ト、サブアセテート、サクシネート、タンネート、酒石
酸塩、トジレート、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ
メタンスルホネートおよびバレレートを含む。式（Ｉ）
で示される化合物は酸性および塩基性官能を含み、自己
プロトン化が可能なので、ツビッタ・イオンの型でも存
在しうる。

【００２９】本発明の化合物のあるものは１個またはそ
れ以上のキラル中心を持ち、光学活性型として存在しう
る。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基
を含む時には、化合物にはシスまたはトランス異性体型
の可能性が存在する。Ｒ−およびＳ−異性体およびラセ
ミ体ならびにシス−およびトランス異性体を含むその混
合物は本発明に意図されている。さらに別の不斉中心炭
素原子がアルキル基のような置換基の中に存在すること
ができる。それらの異性体すべてならびにその混合物は
本発明内に含むべく意図されている。もし特定の立体異
性体を望む時には、不斉中心を持ち、すでに分割されて
いる出発物質に立体特異的反応を用いる方法、あるいは
他方では立体異性体の混合物に導く方法と公知方法によ
る光学分割を用いる方法とによる、当分野においてよく
知られた方法により製造することができる。プロドラッ
グは化学的にまたは代謝的に分解しうる基を持ち、加溶
媒分解によりまたは生理学的条件下に生体内で医薬的に
活性な本発明化合物となる本発明の化合物の誘導体であ
る。この発明の化合物の誘導体はその酸および塩基誘導
体の双方の型で活性を持つが、酸誘導体型は溶解性、組
織適合性または哺乳類器官内での遅延放出の点でしばし
ば有利である（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．、「プロドラッ
グの設計（Ｄｅｓｉｇｎ・ｏｆ・Ｐｒｏｄｒｕｇ
ｓ）」、７〜９頁、２１〜２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、
Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５年、参照）。プロドラッ
グは、例えば元の酸化合物と適当なアルコールとの反応
により製造されるエステル、または元の酸化合物と適当
なアミンとの反応で製造されるアミドのような当業界の
専門家によく知られている酸誘導体を含む。この発明の
化合物に存在する酸性基から誘導される単純な脂肪族ま
たは芳香族エステルは好適なプロドラッグである。ある
場合には、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは
（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル
のような二重エステル型プロドラッグを製造することが
望ましい。

【００３０】本発明の化合物を製造する方法 下記の一般合成反応式１から１４は本発明の化合物を製
造するために用いる。合成反応式および実施例を通じて
次の略号を用いる。 Ｂｏｃ＝３級ブチルオキシカルボニル。 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。 ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。 Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル。 ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩。 ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン。 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。 Ｂｏｃ₂Ｏ＝ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル。 ＨＭＤＳ＝１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシ
ラザン。 ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン。

【００３１】本発明の化合物は以下に示す一般反応式に
より製造しうる。反応式１および２には塩基性基（Ｂ）
を導入して一般式（Ｉ）を持つ化合物とする方策を記載
する：

【化５０】 しかしながら、例示とする目的で、反応式１および２は
式Ｉで示される化合物の別群で、下記式（Ｉａ）で示さ
れる化合物について記載する：

【化５１】 ［ここに、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃およびＲ₁₅は水素、
メチル、エチル、ｎ−ブチルまたは３級ブチルから独立
に選択される。Ｒ₁₄は存在しないか、または水素、メチ
ル、エチル、ｎ−ブチルまたは３級ブチルから選択され
る。ＡはＮ、ＯまたはＳであり、Ａに隣接する環原子は
炭素である（図示）。−（Ｌ_b）−は６員環の５位また
は６位に結合する２価基であって、結合、メチレンまた
はベンジルオキシから選択される。Ｂはアミンまたはア
ミジンから選択される塩基性基である。Ｘは−（Ｃ
Ｈ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_p−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−から選択さ
れる２価の基である。ここに、ｎは１から４までの整数
である。ここに、ｐおよびｑは０から４までの整数であ
る。但し、ｐとｑとの和はｎであるものとする］

【００３２】反応式１：

【化５２】 塩基性（アミジン）５，６−双環化合物を対応するニト
リルから反応式１の製法により製造する。出発物質ニト
リル（１４）をチオアミド化合物（１５）に変換する。
その後、チオアミド化合物（１５）をヨウ化メチルでチ
オイミデートに変換する。チオイミデートは単離せずに
アミジンに変換、次にジ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルと反応
させて保護アミジノエステル（１６）を得、これは精製
できる。化合物（１６）をカルボキシル（Ｒ₁₀）および
アミジノ保護基（Ｂｏｃ）を除去することにより生成物
（１８）に変換する。もし、右側の基Ｒ₁₀がｔｅｒｔ−
ブチルでなければ（たとえば、メチル、エチル）、化合
物（１６）から（１８）への変換は化合物（１７）を経
て、反応式１に示すようにして塩基を用いて達成する。
もし、右側の基Ｒ₁₀がｔｅｒｔ−ブチルであれば、反応
式１に示すようにＢｏｃ保護アミジノエステル（１６）
は直接に生成物（１８）に変換ができる。

【００３３】中間体（１４）から本発明の化合物（１
８）への一般法の他の変種は保護／脱保護段階を必要と
しない次の反応式２の条件を用いるものである。 反応式２：

【化５３】 反応式２において、生成物（１８）は（１４）から誘導
する。まず（１４）を最初にＥｔＯＨとＨＣｌとを用い
て対応するイミデートに変換する。次にアンモニアを用
いてイミデートを対応するアミジンに変換し、水酸化リ
チウムを用いてこれを加水分解して酸性生成物（１８）
とする。

【００３４】前記反応式１および２は「Ａ」で示される
種々のヘテロ原子を持つ本発明の化合物の製造のために
一般的である。次の反応式３は式（３ａ）で示される本
発明のヘテロ−窒素含有化合物（Ａ＝Ｎ）（インドール
型）の製造を描く。 反応式３：

【化５４】 ３−メチル−４−ニトロ安息香酸出発物質を五塩化燐お
よびｐ−トルエンスルホンアミドと反応させて対応する
ニトリル（４５）に変換する。適当な塩基を用いて化合
物４５を脱プロトン化してベンジルアニオンを発生さ
せ、これをシュウ酸ジエチルと反応させてα−ケトエス
テル（４６）を得る。化合物（４６）中のニトロ基の還
元とそれに続く反応液内での環化はインドール（４７）
を与え、これを次にＬｉＯＨと反応させて化合物を加水
分解してその酸型とする。（４７）の酸型と適当なアミ
ノエステルとを、試薬３種ＤＭＡＰ、ＤＩＥＡおよびＥ
ＤＣＩの使用によって結合してアミド（１４）を得る。
一連のアミド（１４）を反応式１および２に概説した反
応条件を用いて本発明のアミジノ酸生成物（１８）に変
換する。

【００３５】反応式３ａは式（１４ｐ）で示される本発
明のヘテロ窒素含有中間体（Ａ＝Ｎ）（インドール型）
の合成を概説する。これらの中間体は式Ｉにおいて塩基
性基が６員環の６位に結合している化合物の製造に使用
される。 反応式３ａ：

【化５５】 化合物１４ｐの合成は硝酸／硫酸を用いる出発物質ｐ−
トルニトリルのニトロ化から始め、２−ニトロ−４−シ
アノトルエン（３７）を得る。適当な塩基を用いる（３
７）のベンジル位の脱プロトン化と、それに続く得られ
るアニオンのシュウ酸ジエチルとの反応はα−ケトエス
テル（３８）を与える。酢酸中の亜鉛を用いる化合物
（３８）のニトロ基の還元と、それに続く反応液中での
環化は６−シアノインドール−２−カルボン酸エチル
（３９）を与え、これを次に塩基加水分解（ＮａＯＨ）
に付して、６−シアノインドール−２−カルボキシレー
ト（４０）を得る。酸（４０）と適当なアミノエステル
とを、試薬３種ＤＭＡＰとＤＩＥＡとＥＤＣＩを用いて
結合させてアミド（１４ｐ）を得、これを反応式１に概
説した反応条件を用いてアミジノ酸生成物（１８ｐ）に
変換する。

【００３６】反応式４は反応式３中の一群で、有機残基
（つまり、Ｒ₁₅、非水素）を双環骨格中の５員環の３位
に付ける方法を説明する。反応式３からの化合物（４
６）から出発して、脱プロトン化および後続するベンジ
ル位のアルキル化で化合物（６１）を得る。残りの合成
は反応式３に概説した反応条件に従って進行する。反応
式４：

【化５６】

【００３７】反応式５は本発明の化合物を製造するため
に使用する式（５ａ）で示される５−シアノベンゾフラ
ン型（Ａ＝Ｏ）中間体の製造を描く：

【化５７】 反応式５：

【化５８】 反応式５において、２−ヒドロキシ−５−ブロモベンズ
アルデヒドをブロモ酢酸メチルでアルキル化して対応す
るエステル（３０）を得、これを次に環化してベンゾフ
ラン（３１）を得る。化合物（３１）のアリールブロミ
ドをシアニドで置換し、次にＬｉＯＨを用いてメチルエ
ステルを加水分解して対応する酸（３３）を得る。酸
（３３）を次に試薬３種、ＤＭＡＰとＤＩＥＡとＥＤＣ
Ｉとを用いて所望のアミノエステルと結合する。ニトリ
ルエステル（１４）を反応式１に概説した反応条件に従
って本発明の最終生成物（１８）に変換する。

【００３８】反応式６は本発明の化合物を製造するため
に用いる式（６ａ）で示される５−シアノベンゾチオフ
ェン型中間体（Ａ＝Ｓ）の製造を描く。 反応式６：

【化５９】 反応式６において、リチウム・ジイソプロピルアミドを
用いて４−フルオロベンゾニトリルを脱プロトン化し、
アニオンをＤＭＦでクエンチしてアルデヒド（３４）を
得、これをさらにメルカプト酢酸メチル、続いてトリエ
チルアミンと反応させて付加反応および環化をさせて５
−シアノベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル（３
５）を得る。エステル（３５）の塩基性加水分解（Ｎａ
ＯＨ）は対応する酸（３６）を与える。アミド（１４）
は酸（３６）の前記反応式に記載したように試薬３種、
ＤＭＡＰ、ＤＩＥＡおよびＥＤＣＩの使用による所期の
アミノエステルとの結合によって得られる。前記各反応
式において、最終結合工程はアミノエステルを５，６−
双環骨格に結合させて本発明の化合物を製造するために
用いる中間体を与える。以下の反応式は本発明の化合物
の製造に使用されるアミノエステルを製造する一般的方
法を与える。

【００３９】反応式７は下記に式（７ａ）で示されるよ
うなアミン鎖内に酸素置換を持つアミノエステル中間体
の合成を記載する。 反応式７：

【化６０】 反応式７において、無水フタル酸を２−（２−アミノエ
トキシ）エタノールと反応させてフタルイミド（１ａ）
を得、これを次に塩化オキサリル、トリエチルアミンお
よびＤＭＳＯ（Ｓｗｅｒｎ酸化）で酸化してアルデヒド
（２ａ）を得る。生成物（２ａ）をホーナ−エモンズ反
応によりα，β−不飽和エステル（５ｂ）に変換する。
エステル（５ｂ）を水素化により還元して飽和エステル
（６ｂ）とし、これを次にヒドラジンで脱保護して化合
物（１４ｄ−反応式３）の製造のために使用されるアミ
ノエステル試薬を得る。

【００４０】反応式８は本発明の化合物を製造する最終
工程において使用される結合反応に使用するための下記
式（８ａ）で示されるようにカルボキシル基のアルファ
位に置換基を持つアミノエステルを合成する方法を記載
する。 反応式８：

【化６１】

【化６２】 反応式８において、無水フタル酸を５−アミノペンタン
−１−オールと反応させてフタルイミド（１）を得、こ
れを塩化オキサリル、トリエチルアミンおよびＤＭＳＯ
（Ｓｗｅｒｎ酸化）で酸化してアルデヒド（２）を得
る。化合物（２）をホーナ−エモンズ反応によりα，β
−不飽和エステル（５）に変換する。不飽和エステル
（５）を水素化で還元して飽和エステル（６）を得、こ
れを次にヒドラジンで脱保護して化合物（１４）の製造
のために使用されるアミノエステル生成物を得る。

【００４１】反応式９は反応式８の部分反応式であり、
下記のように対応するブロミドからホスホネート（４）
を製造するための細部を提供する。 反応式９：

【化６３】

【００４２】反応式１０は本発明の化合物の製造におい
て使用される下記式１０ａに示すようなカルボキシル基
のβに置換基を持つアミノエステルを合成する方法を記
載する。 反応式１０：

【化６４】 反応式１０において、５−アミノペンタン酸をクロロギ
酸ベンジルと反応させ（アミン官能基を保護するた
め）、得られる保護アミン（１９）を次にＷｅｉｎｒｅ
ｂアミド（２０）に変換し、これを続いて有機リチウム
試薬と反応させてケトン（２１）を得る。ケトン（２
１）を（ホーナ−エモンズ反応により）α，β−不飽和
エステル（２２）に変換し、これを次に水素化により還
元して飽和β−置換アミノエステル（１３）を得る。ア
ミノエステル１３は精製することなく、分離物のまま
で、前記反応式において記載したように結合して適当な
６，５−骨格とするために使用される。

【００４３】反応式１１は本発明の化合物の製造におい
て使用する結合反応における使用のために窒素が有機残
基（非−水素）でアルキル化されたアミノエステル反応
剤を製造する方法を示す。 反応式１１：

【化６５】 保護アミノエステル（２２）（反応式１０からの）を適
当な塩基を用いて脱プロトン化し、得られるアニオンを
適当な求電子剤（Ｒ₁₃Ｘ）でアルキル化して不飽和エス
テル（６０）を得、これを続いて水素化して飽和Ｎ−ア
ルキル化アミノエステルを得る。アミノエステル（１
３）は精製せずに分離したままで、前記反応式に記載し
たような適当な６，５−骨格との結合に使用される。

【００４４】反応式１２は本発明の化合物を製造する最
終段階に使用する結合反応において使用するための下記
式（１２ａ）で示されるようなベンジル−およびシクロ
ヘキシル−含有アミノエステルの製造方法を記載する。 反応式１２：

【化６６】 反応式１２において、出発物質４−シアノベンズアルデ
ヒドを（ホーナ−エモンズ反応により）変換してα，β
−不飽和エステル（１２）を得、これを次にＰｄ／Ｃ上
またはＰｔＯ₂上のいずれかの水素化で還元してそれぞ
れベンジルアミノエステルまたはシクロヘキシルアミノ
エステルを得る。アミン（１３）は精製せずに分離した
ままで、前記反応式に記載したような適当な５，６−骨
格との結合に使用される。

【００４５】反応式１３は下記のように修飾されたＢ−
（Ｌ_b）−塩基性官能基、特にベンジルオキシアミジノ
基、を持つ化合物の製造に使用される式（１２ａ）で示
される化合物の製造を説明する。 反応式１３：

【化６７】 出発物質２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒ
ドをブロモ酢酸エチルでアルキル化してエステル（５
０）を得、これを続いて塩基触媒環化に付して５−メト
キシベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（５５）を得
る。この工程に続いてメチルエステル（５５）のピリジ
ン塩酸塩による脱保護化および粗製生成物のメタノール
性ＨＣｌを用いる再エステル化はヒドロキシベンゾフラ
ン（５６）を与え、これを続いて臭化ｐ−シアノベンジ
ルでアルキル化してシアノベンジルオキシ置換ベンゾフ
ラン（５７）を得る。ベンゾフランエステル（５７）を
続いて塩基加水分解に付して対応する酸（５８）を得、
次に、これをアミノエステル（グリシン）と前記したよ
うにして結合する。ニトリルエステル（５９）を反応式
１に概説した反応条件を用いて本発明の化合物であるア
ミジノ酸に変換する。

【００４６】反応式１４は塩基性成分としてアミン官能
基（前記反応式に例示したアミジン基とは異なり）を持
つ化合物の製造を例示する。 反応式１４：

【化６８】 合成はニトリル（１４）の水素化で始め、続いてジ炭酸
ジ−ｔ−ブチルを用いて１級アミンを保護して保護アミ
ン（５１）を得る。保護アミノエステルをＬｉＯＨを用
いて加水分解し、続いてＢｏｃ保護基を酸性条件下に除
去して最終生成物（５２）を得る。アミジン官能基が生
成しないので、前記合成において採用しているチオアミ
ド製造段階は存在しない。

【００４７】反応式１５は５，６−双環骨格のインドー
ル窒素上に有機残基（非−水素）があるものの合成を例
示する。 反応式１５：

【化６９】 反応式１５は５−シアノインドール−２−カルボキシレ
ート（４７）から始まり、これをＮ−アルキル化とエス
テル化とを一工程で行って化合物（４８）を得る。化合
物（４８）を中間体（１４）に変換し、最後に前記反応
式に示したように最終生成物まで進行させる。

【００４８】

【実施例】以下の実施例（１番から３６番まで、７番、
８番および２４番を除く）は本発明の実施を例示する
が、その範囲の限定を意図するものではない。

【００４９】実施例１ この実施例では式ＩにおいてＸ₁＝Ｎであり、Ｘ₅位およ
びＸ₂位の各々にＢ−（Ｌ_b）−およびＡ−（Ｌ_a）−を
導入するのに適当なように官能化したインドール型５，
６−双環骨格の製造を教示する： Ａの部 次式で示される中間体４−ニトロ−３−トルニ
トリルの製造：

【化７０】 ＰＣｌ₅（２００ｇ、０．９６モル）とｐ−トルエンス
ルホンアミド（９０ｇ、０．５２モル）との混合物を３
−メチル−４−ニトロ安息香酸（８２ｇ、０．４４モ
ル）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した後、１
４０℃に加熱し、混合物からＰＯＣｌ₃（１５０ｍｌ）
を留去した。反応物を５℃に冷却し、ピリジン（２００
ｍｌ）を注意深く添加し、混合物を一夜放置した。反応
物をＨ₂Ｏで１Ｌまで注意深く希釈し、混合物を３時間
撹拌した。褐色固体を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、５Ｎ−
ＮａＯＨ水とかきまぜた。残留する固体を濾過し、Ｈ₂
Ｏで洗浄し、乾燥して粉末６０．０ｇを得た。固体をＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂１２００ｍＬ中で撹拌し、濾過した。上清液を
真空中で蒸発し、残渣をＥｔＯＨから再結晶して４−ニ
トロ−３−トルニトリル３５．９ｇ（２３％）を得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ１６２（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₈Ｈ₆Ｎ₂Ｏ₂として計算値：Ｃ，５９．２
６；Ｈ，３．７３；Ｎ，１７．２８。実験値：Ｃ，５
９．２５；Ｈ，３．７１；Ｎ，１７．４１。

【００５０】Ｂの部 中間体３−シアノ−６−ニトロト
ルイルオキサル酸エチル（４６）の製造：

【化７１】 ＥｔＯＨ４００ｍＬに金属Ｎａ（７．７ｇ、０．３３モ
ル）を溶解して製造したＮａＯＥｔの溶液を４−ニトロ
−３−トルニトリル（３２．０ｇ、０．２０モル；Ａの
部で製造）と新たに蒸留したシュウ酸ジエチル（２００
ｍＬ）とのＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）溶液に一時に添加し
た。反応物を室温で２０時間撹拌し、１Ｎ−ＨＣｌ水５
００ｍＬに注入し、Ｈ₂Ｏ５００ｍＬで希釈した。この
混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出し、有機層を合し、１Ｎ
−ＨＣｌ水およびＨ₂Ｏで各１回洗浄した。有機層をＮ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空中で蒸発して固体５２．４ｇを
得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ
₂）で粗製生成物４２ｇを得、これをヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃから再結晶して３−シアノ−６−ニトロトルイルオ
キサル酸エチル２２．１ｇ（４３％）を得た。ＭＳ（Ｆ
Ｄ）：ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₅として計算値：Ｃ，５４．９
７；Ｈ，３．８４；Ｎ，１０．６８。実験値：Ｃ，５
５．００；Ｈ，３．７７；Ｎ，１０．７４。

【００５１】Ｃの部 中間体５−シアノインドール−２
−カルボン酸エチル（４７）の製造：

【化７２】 ３−シアノ−６−ニトロトルイルオキサル酸エチル（１
０．０ｇ、３８ｍＭ；Ｂの部で製造）の氷酢酸１１０ｍ
Ｌ懸濁液を亜鉛末（２５．０ｇ、３８ｍＭ）を少量づつ
で処理した。添加完了後、反応物を９０℃に１５分間維
持した。反応物を熱時濾過し、上清液を放冷した。沈殿
した生成物を濾取して標記化合物５．９０ｇ（７３％）
を得た。分析用標品はＥｔＯＡｃからの再結晶で得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ２１４（Ｍ＋）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）ｄ＝９．３０
（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，
２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４
（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂として計算値：Ｃ，６７．２
８；Ｈ，４．７０；Ｎ，１３．０８。実験値：Ｃ，６
７．２８；Ｈ，４．６１；Ｎ，１３．０１。

【００５２】Ｄの部 ５−シアノインドール−２−カル
ボン酸の製造：

【化７３】 ５−シアノインドール−２−カルボン酸エチル（１６．
５ｇ、７７．１ｍＭ；Ｃの部で製造）を固体ＫＯＨ（１
１．０ｇ、２００ｍＭ）のＨ₂Ｏ１１０ｍＬとエタノー
ル４４０ｍＬとの溶液に添加した。混合物を常温で５時
間撹拌し、濾過した。フィルター・ケーキを１Ｎ−ＨＣ
ｌ水に再懸濁し、混合物を１時間撹拌した。固体を濾過
し、乾燥して５−シアノインドール−２−カルボン酸
８．４５ｇを得、これを更に精製することなく使用し
た。ＦＤＭＳ：１８６（Ｍ＋）。

【００５３】実施例２ この実施例では式ＩにおいてＸ₁＝Ｎであり、Ｘ₆位およ
びＸ₂位の各々にＢ−（Ｌ_b）−およびＡ−（Ｌ_a）−を
導入するのに適当なように官能化したインドール型５，
６−双環骨格の製造を教示する： Ａの部 中間体２−ニトロ−４−トルニトリル（３７）
の製造：

【化７４】 化合物（３７）はＪＡＣＳ、９９巻、６７２１頁（１９
７７年）の方法に従って製造した。氷浴中で５℃に冷却
した濃硫酸（５１ｍＬ）に温度を１５℃以下に維持しな
がら濃硝酸（２１ｍＬ）を滴加した。温度を４０℃以下
に維持しつつ、これにｐ−トルニトリル（２４ｍＬ、
０．２４Ｍ）を滴加した。１０分間撹拌した後、固体が
生成した。氷を添加し、得られた混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で
抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して固体
３２．１３ｇ（９９％）を得た。

【００５４】Ｂの部 中間体２−ニトロ−４−シアノト
ルイルオキサル酸エチル（３８）の製造：

【化７５】 ２−ニトロ−４−トルニトリル（Ａの部で製造；３０．
６ｇ、１８８ｍＭ）、シュウ酸ジエチル（２００ｇ）お
よびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）の混合物にＮａＨ（１１．
３ｇ、２８３ｍＭ）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）から
新規に製造したナトリウムエトキシドの溶液を少量づつ
添加した。反応物を一夜常温で撹拌し、５Ｎ−ＨＣｌ水
（５６．６ｍＬ）で中和し、減圧濃縮した。得られた液
体をＨ₂ＯとＣＨ₂Ｃｌ₂との間に分配した。有機層をＨ₂
Ｏで洗浄後、これをＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮して
固体とした。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋）。

【００５５】Ｃの部 中間体６−シアノインドール−２
−カルボキシレート（４０）の製造：

【化７６】 ニトロ化合物（３８）（２５ｇ、９５ｍＭ；Ｂの部で製
造）をＨＯＡｃ（２７５ｍＬ）と混合し、加熱して均質
な溶液を得た。これにＨ₂Ｏ（２７５ｍＬ）を添加後、
亜鉛末（６２．４ｇ、９５４ｍＭ）を少量づつ添加しな
がら還流した。加熱を１時間継続し、混合物を熱時濾過
した。濾液を濃縮して固体とし、これをＥｔＯＡｃとＨ
₂Ｏとの間に分配した。有機層をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液
で数回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、次に濃縮して固体
とし、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、５〜１０
％ｖ／ｖ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。物質
８．４ｇを回収した。これのＴＬＣ（ＳｉＯ₂、３０％
ｖ／ｖ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）では２個のスポットを
示した。この物質は単離したまま使用した。前記固体物
質（７．９ｇ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および５Ｎ−
ＮａＯＨ水（２２ｍＬ）と混合した。反応物を３時間還
流し、５Ｎ−ＮａＯＨ水（２２ｍＬ）で中和し、真空中
で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏとの間に分
配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、濃縮乾固した。生成物をトルエン／ＭｅＯＨからの
再結晶により単離して３．１ｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：
ｍ／ｅ１８６（Ｍ＋）。

【００５６】実施例３ この実施例では式ＩにおいてＸ₁＝Ｎであり、Ｘ₃位に非
水素置換基を持ち、Ｘ₅位およびＸ₂位の各々にＢ−（Ｌ
_b）−およびＡ−（Ｌ_a）−を導入するのに適当なように
官能化したインドール型５，６−双環骨格の製造を教示
する： Ａの部 中間体（６１）の製造：

【化７７】 水素化ナトリウム（油中６０％分散液；３．４４ｇ、８
６ｍＭ）をヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した。乾燥
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を添加し、０℃に冷却した。これ
に（４６）（２２．５８ｇ、８６ｍＭ；実施例１、Ｂの
部で製造）の乾燥ＤＭＦ溶液を少量づつ添加した。反応
混合物を０℃で１時間撹拌し、次にヨウ化メチル（１
２．２ｇ、８６ｍＭ）を添加した。この混合物を０℃で
１時間、次に常温で一夜撹拌した。反応物を１Ｎ−ＨＣ
ｌ水で酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈した。両層を分離
し、有機層を食塩水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し
た。次にこの物質を真空中で濃縮し、クロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ₂、１５％ｖ／ｖ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）
で精製して黄色固体１７．６ｇ（７４％）を回収した。 元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₅として計算値：Ｃ，５６．５
２；Ｈ，４．３８；Ｎ，１０．１４。実験値：Ｃ，５
６．８０；Ｈ，４．６１；Ｎ，１０．３２。

【００５７】Ｂの部 中間体３−メチル−５−シアノイ
ンドール−２−カルボン酸エチル（７ｂ）の製造：

【化７８】 ケトエステル（６１）（８．５ｇ、３１ｍＭ；Ａの部で
製造）を氷酢酸（１００ｍＬ）に溶解した。水（１００
ｍＬ）を添加し、混合物を７５℃に加温した。この後、
亜鉛末（２０ｇ、０．３１モル）を少量づつ添加した。
この混合物を７５℃で数時間撹拌し、氷上に注入し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で数回洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄上乾燥し、真空中で濃縮乾固して固体６．７ｇ
を得た。この固体を少量のＥｔＯＡｃから再結晶して分
析用標品を得た。 元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂として計算値：Ｃ，６８．４
１；Ｈ，５．３０；Ｎ，１２．２７。実験値：Ｃ，６
８．４２；Ｈ，５．０４；Ｎ，１１．１１。

【００５８】Ｃの部 中間体３−メチル−５−シアノイ
ンドール−２−カルボキシレート（６２）の製造：

【化７９】 ３−メチル−５−シアノインドール−２−カルボン酸エ
チル（Ｂの部で製造；４．８ｇ、２１ｍＭ）をＭｅＯＨ
（４００ｍＬ）および１Ｍ−ＬｉＯＨ水（５２ｍＬ）と
混合した。混合物を常温で一夜撹拌し、さらに６０℃で
２４時間撹拌した後、５Ｎ−ＨＣｌ（１０．４ｍＬ）で
中和した。得られた混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで
抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮乾固して
固体３．９３ｇ（９４％）を回収した。 元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₂として計算値：Ｃ，６６．０
０；Ｈ，４．０３；Ｎ，１３．９９。実験値：Ｃ，６
５．７５；Ｈ，４．１８；Ｎ，１３．８２。

【００５９】実施例４ この実施例では式ＩでＸ₁＝Ｎであって、インドール窒
素に非水素置換基を持ち、Ｘ₅位およびＸ₂位の各々にＢ
−（Ｌ_b）−およびＡ−（Ｌ_a）−を導入するのに適当な
ように官能化したインドール型５，６−双環骨格の製造
を教示する： Ａの部 中間体１−メチル−５−シアノインドール−２
−カルボン酸メチル（４８）の製造：

【化８０】 粉末ＫＯＨ（６．０３ｇ、１０７．５ｍＭ）をＤＭＳＯ
４０ｍＬに添加し、混合物を０．５時間撹拌した。５−
シアノインドール−２−カルボキシレート（５．０ｇ、
２７ｍＭ；実施例１、Ｄの部で製造）を添加し、混合物
を１５分間撹拌し、後にＭｅＩ（７．０ｍＬ、１１２ｍ
Ｍ）を滴加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、Ｈ₂
Ｏ２５０ｍＬ中に添加した。沈殿を濾過し、乾燥し、再
結晶して標記化合物４．５０ｇ（７８％）を白色固体と
して得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ２１４（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂として計算値：Ｃ，６７．２
８；Ｈ，４．７０；Ｎ，１３．０８。実験値：Ｃ，６
７．３８；Ｈ，４．７９；Ｎ，１３．３３。

【００６０】実施例５ この実施例では式ＩにおいてＸ₁＝Ｓであり、Ｘ₅位およ
びＸ₂位の各々にＢ−（Ｌ_b）−およびＡ−（Ｌ_a）−を
導入するのに適当なように官能化したベンゾチオフェン
型５，６−双環骨格の製造を教示する： Ａの部 ５−シアノベンゾチオフェン−２−カルボン酸
メチル（３５）の製造：

【化８１】 この化合物はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ・Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ、３３巻、４９号、７４９９頁（１９９２年）に記載
の操作に従って製造した。新たに蒸留したジイソプロピ
ルアミン（１１．６ｇ、０．１１４モル）と乾燥ＴＨＦ
（２００ｍＬ）との混合物をアルゴン気中−１０℃と
し、これに２．５Ｍ−ｎ−ＢｕＬｉ（４２ｍＬ）を温度
を−５℃以下に維持しながら滴加した。混合物を更に−
１０℃で１０分間撹拌した。−７８℃に再冷却後、これ
を４−フルオロベンゾニトリルのＴＨＦ（３０ｍＬ）溶
液で処理した。得られた混合物を−７８℃でさらに７５
分間撹拌後、ＤＭＦ（７．６ｇ、０．１０３Ｍ）を添加
した。−７８℃で１５分間撹拌後、反応を酢酸（２０ｍ
Ｌ）でクエンチし、エチルエーテル（２００ｍＬ）で希
釈した。有機層を１Ｎ−ＨＣｌ水で２回と水で洗浄後、
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して油１５．７ｇと
した。前記油（１３．３ｇ、８９ｍＭ）をチオグリコー
ル酸メチル（１１．４ｇ、１０７ｍＭ）および乾燥ＤＭ
ＳＯ（５０ｍＬ）と混合した。混合物をＮ₂下常温で撹
拌しつつトリエチルアミン（１９．９ｇ、１９６ｍＭ）
を滴加して暗色溶液を得た。反応物を９５℃で２時間加
熱し、Ｈ₂Ｏとセライトの混合物中に注入し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、活性
炭で脱色した。濃縮で黄褐色固体８．０２ｇ（４１％）
を得た。 元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₇ＮＳＯ₂として計算値：Ｃ，６０．８
２；Ｈ，３．２３；Ｎ，６．４５。実験値：Ｃ，６０．
５８；Ｈ，３．２３；Ｎ，６．２３。

【００６１】Ｂの部 ５−シアノベンゾチオフェン−２
−カルボン酸（３６）の製造：

【化８２】 ベンソチオフェンエステル（３５）（８．４２ｇ、３９
ｍＭ）、ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）および５Ｎ−ＮａＯＨ水
（１６ｍＬ）を混合した。常温で一夜撹拌し、次に５Ｎ
−ＨＣｌ水（１６ｍＬ）でクエンチした。減圧濃縮で固
体とし、これをＨ₂Ｏで洗浄して黄褐色固体７．８ｇ
（９８％）を得た。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ２０３（Ｍ＋）。

【００６２】実施例６ この実施例では式ＩにおいてＸ₁＝Ｏであり、Ｘ₅位およ
びＸ₂位の各々にＢ−（Ｌ_b）−およびＡ−（Ｌ_a）−を
導入するのに適当なように置換したベンゾフラン型５，
６−双環骨格の製造を教示する： Ａの部 中間体４’−ブロモ−２’−ホルミルフェノキ
シ酢酸メチル（３０）の製造：

【化８３】 Ｋ₂ＣＯ₃（１．５２ｇ、１１．０ｍＭ）とＮａＩ（０．
３０ｇ、２．０ｍＭ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）スラリーを
５−ブロモサリチルアルデヒド（２．０１ｇ、１０．０
ｍＭ）、続いてブロモ酢酸エチル（１．８４ｇ、１１．
０ｍＭ）で処理した。反応物を１５時間撹拌し、真空中
で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ５０ｍＬに取り、Ｈ₂Ｏ
（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で
乾燥し、真空中で蒸発して粘い油３．２５ｇとし、これ
をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標記化合物（３
０）２．９０ｇ（９９％）を得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／
ｅ２８６（Ｍ＋）、２８８。 元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＢｒＯ₄として計算値：Ｃ，４６．
０２；Ｈ，３．８６。実験値：Ｃ，４６．２１；Ｈ，
３．９１。

【００６３】Ｂの部 中間体５−ブロモベンソフラン−
２−カルボン酸メチル（３１）の製造：

【化８４】 （４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）酢酸エステル
（３００ｍｇ、１．０４ｍＭ；Ａの部で製造）のＭｅＯ
Ｈ８ｍＬ溶液を０℃でＮａＯＭｅ（７５ｍｇ、１．４ｍ
Ｍ）で処理し、混合物を１５時間加熱還流した。反応物
を冷却し、１Ｎ−クエン酸水５ｍＬで処理した。有機溶
媒を真空中で蒸発し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２
０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄上
で乾燥し、蒸発して白色固体２８５ｍｇを得た。固体を
ＭｅＯＨに取り、溶液をＨＣｌ（ガス状）気流で処理し
た。反応物を室温で２時間撹拌し、真空中で蒸発して固
体２３０ｍｇを得、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃから再
結晶して標記化合物１９５ｍｇ（７４％）を得た。ＭＳ
（ＦＤ）：ｍ／ｅ２５４（Ｍ＋）、２５６。 元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₇ＢｒＯ₃として計算値：Ｃ，４７．０
９；Ｈ，２．７７。実験値：Ｃ，４７．２４；Ｈ，２．
７３。

【００６４】Ｃの部 中間体５−シアノベンソフラン−
２−カルボン酸メチルの製造：

【化８５】 ５−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（７０
０ｍｇ、２．７４ｍＭ；Ｂの部で製造）、ＣｕＩ（５２
５ｍｇ、２．７６ｍＭ）およびＣｕＣＮ（５００ｍｇ、
５．６ｍＭ）のＤＭＦ１０ｍＬ中スラリーを１５５℃に
１６時間加熱した。反応物を冷却し、セライトを通じて
濾過し、真空中で蒸発した。残渣をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃ
（各２５ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発して黄色固体７５５ｍｇを得
た。固体をヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶して標記化
合物４９５ｍｇ（９０％）を得た。

【００６５】Ｄの部 中間体５−シアノベンソフラン−
２−カルボキシレート（３３）の製造：

【化８６】 メチルエステル（３２）（６．６ｇ、３３ｍＭ）をＭｅ
ＯＨ（５００ｍＬ）と混合した。これにＬｉＯＨ（１．
６ｇ、６６ｍＭ）のＨ₂Ｏ（１６０ｍＬ）溶液を添加し
た。混合物を常温で一夜撹拌し、次に５Ｎ−ＨＣｌ水
（１３．２ｍＬ）で中和した。得られた固体を減圧濃縮
し、Ｈ₂ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機層をＭ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して固体とし、これをＭｅＯＨ
から再結晶して固体３．２ｇ（５２％）を回収した。

【００６６】実施例９ 次式（１８ａ）で示される本発明の化合物の製造：

【化８７】 Ａの部 ニトリル中間体（１２ａ）の製造

【化８８】 ４−シアノベンズアルデヒド（１４．６２ｇ、１１１．
５ｍＭ）とトリエチルホスホノアセテート（２５ｇ、１
１１．５ｍＭ）との乾燥ＴＨＦ３００ｍＬ溶液を０℃に
冷却した。冷却を続けながら、この溶液にカリウム・ｔ
ｅｒｔ−ブトキシド（１２．５ｇ、１１１．５ｍＭ）を
少量づつ添加した。冷浴を除去し、反応物を常温で１６
時間撹拌した。反応を食塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ
で抽出した。抽出物をＨ₂Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
した。真空中で濃縮してコハク色の油とした後、生成物
をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２％ｖ／ｖ、ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）で単離して固体１４．５２ｇ（６５
％）を得た。

【００６７】Ｂの部 アミノエステル中間体（１３ａ）
の製造

【化８９】 不飽和エステル（１２ａ）（５．０ｇ、２４．９ｍＭ；
Ａの部で製造）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＨＯＡ
ｃ（２５ｍＬ）の混合物を５％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）で
２時間水素化した。反応物をセライトを通して濾過し、
濃縮した。得られて油を飽和ＮａＨＣＯ₃水とＥｔＯＡ
ｃとの間に分配して沈殿を得、これを濾過して白色固体
２．５ｇ（４８％）を得た。

【００６８】Ｃの部 ニトリルエステル中間体（１４
ａ）の製造

【化９０】 アミノエステル（１３ａ）（２．４ｇ、１１．６ｍＭ；
Ｂの部で製造）、４−ジメチルアミノピリジン（２．１
ｇ、１７．４ｍＭ）、ジイソプロピルエチルアミン
（４．５ｇ、３４．８ｍＭ）、５−シアノ−２−インド
ールカルボン酸（２．２ｇ、１１．６ｍＭ；実施例１、
Ｄの部）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）の混合物を常
温で撹拌した。これに１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．３ｇ、１
７．４ｍＭ）を添加した。反応物を常温で一夜（１６時
間）撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加後、混合物を
１Ｍ−クエン酸水の水溶液と飽和ＮａＨＣＯ₃水で洗浄
した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して白色固体
とし、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１％ｖ／
ｖ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）で精製して白色固体２．９
７ｇ（６８％）を得た。ｍｐ．１９１〜１９２℃。ＦＤ
ＭＳ：３７５（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，７０．３
８；Ｈ，５．６４；Ｎ，１１．１９。実験値：Ｃ，７
０．６５；Ｈ，５．６９；Ｎ，１１．１２。

【００６９】Ｄの部 チオアミド中間体（１５ａ）の製
造：

【化９１】 （１４ａ）（１．０ｇ、２．７ｍＭ；Ｃの部の生成物）
の乾燥ピリジン（３０ｍＬ）およびＥｔ₃Ｎ（３．２ｍ
Ｌ）との溶液を常温で撹拌しながら１５分間Ｈ₂Ｓを導
入した。撹拌を３日間継続した。生成物を濃縮して固体
とし、トルエンと混合し、再濃縮して固体とした。

【００７０】Ｅの部 保護アミジン中間体（１６ａ）の
製造：

【化９２】 化合物（１５ａ）（２．７ｍＭ；Ｄの部で製造）をアセ
トン（３０ｍＬ）およびヨウ化メチル（過剰）と混合し
た。反応混合物を３０分間還流し、次に減圧下に濃縮乾
固した。無水酢酸アンモニウム（０．９ｇ、１１．７ｍ
Ｍ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とを添加し、混合物を一夜
（１６時間）還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、
次にジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ、３２ｍ
Ｍ））、炭酸カリウム（４．４ｇ、３２ｍＭ）、ＴＨＦ
（１５ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１５ｍＬ）で処理した。混
合物を常温で２時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯ
Ａｃとの間に分配した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、
減圧濃縮して油を得、これをクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ₂、５％ｖ／ｖ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）により精製し
て黄色油１ｇ（７５％）とした。

【００７１】Ｆの部 酸中間体（１７ａ）の製造：

【化９３】 化合物（１６ａ）（１．０ｇ、２ｍＭ）をＥｔＯＨ（４
０ｍＬ）および５Ｎ−ＮａＯＨ水（２ｍＬ）と混合し
た。反応物を常温で一夜（１６時間）撹拌した。氷酢酸
（１０ｍＭ）を添加し、反応混合物を濃縮して固体と
し、これをＨ₂ＯおよびＥｔＯＡｃと混合した。混合物
を濾過して固体０．５ｇ（５４％）を得た。

【００７２】Ｇの部 アミジノ酸生成物（１８ａ）の製
造：Ｆの部の生成物、化合物（１７ａ）（０．１ｇ、
０．２ｍＭ）を無水アニソール（１ｍＬ）およびトリフ
ルオロ酢酸（２ｍＬ）と混合した。反応物を常温で１時
間撹拌した。減圧濃縮後、得られた固体を熱ＥｔＯＡｃ
およびＭｅＯＨ（３：１）混合物とかきまぜて標記化合
物９６ｍｇ（９５％）をトリフルオロ酢酸塩として回収
した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝２．２〜２．
４（ｍ，２Ｈ），２．７〜２．８（ｍ，２Ｈ），４．５
（ｄ，２Ｈ），７．２〜７．３（ｍ，４Ｈ），７．４
（ｓ，１Ｈ），７．５〜７．７（ｍ，２Ｈ），８．２
（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，２Ｈ），９．１〜９．２
（ｍ，３Ｈ），１２．１〜１２．２（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅・０．６Ｈ₂Ｏ・０．２Ｅ
ｔＯＡｃとして計算値：Ｃ，５４．０３；Ｈ，４．７
３；Ｎ，１１．０５。実験値：Ｃ，５３．８８；Ｈ，
４．３８；Ｎ，１０．６８。

【００７３】実施例１０ 式（１８ｂ）で示される本発明のインドール型化合物の
製造：

【化９４】 Ａの部 中間体（１２ｂ）の製造：

【化９５】 中間体（１２ｂ）は２−ホスホノペンタン酸トリエチル
をホスホノ酢酸トリエチルの代わりに使用して（１２
ａ）の方法によって（実施例９、Ａの部から）製造し
た。 Ｂの部 中間体（１３ｂ）の製造：

【化９６】 この中間体は実施例９、Ｂの部（１３ａ）の方法に従っ
て、この実施例、Ａの部の生成物を出発物質として使用
して製造した。生成物をクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ₂、５〜１０％ｖ／ｖ、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ）により
精製して分析純物質を収率６１％で回収した。ＦＤＭ
Ｓ：２５０（Ｍ⁺¹）。 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＮＯ₂・０．１ＣＨＣｌ₃として計算
値：Ｃ，６９．４１；Ｈ，８．９１；Ｎ，５．３６。実
験値：Ｃ，６９．６４；Ｈ，８．６４；Ｎ，５．５０。

【００７４】Ｃの部 中間体（１４ｂ）の製造：

【化９７】 この中間体は（１４ａ）（実施例９、Ｃの部）の方法を
使用して（１３ｂ）（この実施例、Ｂの部で製造）から
出発して収率５７％で製造した。分析純標品はＭｅＯＨ
からの再結晶により得た。ｍｐ．１４１〜１４２℃。Ｆ
ＤＭＳ：４１７（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，７１．９
２；Ｈ，６．５２；Ｎ，１０．０６。実験値：Ｃ，７
１．８６；Ｈ，６．５３；Ｎ，１０．２６。

【００７５】Ｄの部 中間体（１５ｂ）の製造：

【化９８】 この中間体は実施例９、Ｄの部（１５ａ）の方法によ
り、出発物質として（１４ａ）の代わりに（１４ｂ）
（Ｃの部で製造）を使用して定量的収率で製造した。Ｆ
ＤＭＳ：４５１（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃ＳＯ₃として計算値：Ｃ，６６．
４９；Ｈ，６．４７；Ｎ，９．３１。実験値：Ｃ，６
６．２８；Ｈ，６．６９；Ｎ，９．３９。

【００７６】Ｅの部 中間体（１６ｂ）の製造：この中
間体は実施例９、Ｅの部（１６ａ）の方法により、出発
物質として（１５ａ）の代わりに（１５ｂ）を使用して
収率４３％で製造した。ＦＤＭＳ：５３５（Ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₅・０．１４ＣＨＣｌ₃として
計算値：Ｃ，６５．６６；Ｈ，６．９７；Ｎ，１０．１
６。実験値：Ｃ，６５．７１；Ｈ，６．７２；Ｎ，１
０．１０。 Ｆの部 中間体（１７ｂ）の製造：この中間体は実施例
９、Ｆの部（１７ａ）の方法により、出発物質として
（１６ａ）の代わりにＥの部の生成物（１６ｂ）を使用
して製造した。収率はクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、
１０％ｖ／ｖ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）による精製後に
７１％であった。

【００７７】Ｇの部 標記化合物（１８ｂ）の製造：本
発明の標記化合物は実施例９、Ｇの部（１８ａ）の方法
を使用して、出発物質として（１７ａ）の代わりに生成
物（１７ｂ）を使用して製造して分析純物質をトリフル
オロ酢酸塩として収率７０％で得た。ＦＤＭＳ：３６５
（Ｍ＋１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝０．８〜０．
９（ｍ，３Ｈ），１．２〜１．５（ｍ，４Ｈ），２．４
〜２．６（ｍ，１Ｈ），２．６〜２．９（ｍ，２Ｈ），
４．０（ｄ，２Ｈ），７．１〜７．３（ｍ，４Ｈ），
７．４（ｓ，１Ｈ），７．５〜７．７（ｍ，２Ｈ），
８．２（ｓ，１Ｈ），８．８（ｂｓ，２Ｈ），９．１〜
９．２（ｍ，３Ｈ），１２．０〜１２．２（ｍ，２
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅として計算値：Ｃ，５
７．６９；Ｈ，５．２３；Ｎ，１０．７６。実験値：
Ｃ，５７．９５；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．９２。

【００７８】実施例１１ 化合物（１８ｃ）の製造：

【化９９】 Ａの部 中間体（１３ｃ）の製造：

【化１００】 中間体（１３ｃ）は出発物質（１２ｂ）（実施例１０、
Ａの部）の水素化をＰｔＯ_２触媒を１６時間使用して行
った点を除き、１３ａの合成のために記載した方法（実
施例９、Ｂの部）を使用して製造した。 Ｂの部 中間体（１４ｃ）の製造：

【化１０１】 中間体（１４ｃ）を（１３ｃ）（この実施例、Ａの部）
から出発して実施例９、Ｃの部に記載した方法を使用し
て収率５９％で製造した。

【００７９】Ｃの部 中間体（１５ｃ）の製造：

【化１０２】 中間体（１５ｃ）は（１４ｃ）（この実施例、Ｂの部）
から出発して実施例９、Ｄの部に記載した方法を使用し
て収率９８％で製造した。ＦＤＭＳ：４５７（Ｍ＋）。 Ｄの部 中間体（１６ｃ）の製造：

【化１０３】 中間体（１６ｃ）は実施例９、Ｅの部（１６ａ）の方法
を使用して、出発物質として（１５ａ）の代わりに（１
５ｃ）（この実施例、Ｃの部）を使用して収率４３％で
製造した。ＦＤＭＳ：５４１（Ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₅・０．１ＣＨＣｌ₃として計
算値：Ｃ，６５．４２；Ｈ，８．０４；Ｎ，１０．１
４。実験値：Ｃ，６５．６１；Ｈ，８．３４；Ｎ，１
０．０９。

【００８０】Ｅの部 中間体（１７ｃ）の製造：この中
間体は実施例９、Ｆの部（１７ａ）の方法を使用して
（１６ｃ）（この実施例、Ｄの部）を出発物質として使
用して製造した。収率はクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ₂、５：１ｖ／ｖ、ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃）
による精製後に１４％であった。 Ｆの部 標記化合物（１８ｃ）の製造：標記化合物を実
施例９、Ｇの部（１８ａ）の方法により出発物質として
（１７ａ）の代わりにこの実施例、Ｅの部の生成物（１
７ｃ）を使用してトリフルオロ酢酸塩として収率３９％
で製造した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝０．７〜０．
９（ｍ，３Ｈ），１．１〜１．５（ｍ，１４Ｈ），１．
６〜１．８（ｍ，２Ｈ），２．２〜２．３（ｍ，１
Ｈ），３．０〜３．３（ｍ，２Ｈ），７．３（ｓ，１
Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ），８．２（ｓ，１
Ｈ），８．６（ｔ，１Ｈ），８．９（ｂｓ，２Ｈ），
９．１（ｂｓ，２Ｈ），１２．０〜１２．２（ｍ，２
Ｈ）。

【００８１】実施例１２ アミジノ酸（１８ｄ）の製造

【化１０４】 Ａの部 フタルイミドエーテル（１ａ）の製造：

【化１０５】 無水フタル酸（１０ｇ、６７．５ｍＭ）を２−（２−ア
ミノエトキシ）エタノールと混合し、１３０℃に一夜
（１６時間）加熱した。得られた油をトルエンで処理
し、減圧濃縮して水を除き、分離したままで使用した。 Ｂの部 式（２ａ）で示される中間体の製造：

【化１０６】 塩化オキサリル（１２．８５ｇ、１０１ｍＭ）とＣＨ₂
Ｃｌ₂（１００ｍＬ）との混合物を−７８℃に冷却下に
Ｎ₂雰囲気下、ＤＭＳＯ（１３．１８ｇ、１６９ｍＭ）
のＣＨ_２Ｃｌ₂（５０ｍＬ）溶液を滴加した。反応物を
−７８℃で１５分間撹拌した後、アルコール（１ａ）
（１５．９ｇ、６７．５ｍＭ；Ａの部で製造）のＣＨ₂
Ｃｌ₂（５０ｍＬ）溶液を滴加した。撹拌をさらに１０
分間継続した後、Ｅｔ₃Ｎ（３４ｇ、３３７．５ｍＭ）
を一時に添加した。冷浴を除き、温度を０℃とした。水
を添加し、有機層をＮａＯＣｌ溶液と水で洗浄した。反
応混合物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮して油１２．
４５ｇ（８１％）を得た。

【００８２】Ｃの部 中間体（５ｂ）の製造：

【化１０７】 水素化ナトリウム（油中６０％分散液；３．４ｇ、８５
ｍＭ）をアルゴン下にヘキサンで洗浄し、乾燥ＴＨＦ
（１５０ｍＬ）と混合し、０℃に冷却した。得られた懸
濁液を温度を１０℃以下に維持しながらホスホノ酢酸ジ
エチル−ｔ−ブチル（２１．４ｇ、８５ｍＭ）少量づつ
で処理した。ガス発生が停止するまで反応物を０℃で撹
拌した。次に反応混合物を温度を１０℃以下に維持しな
がらアルデヒド（２ａ）（８５ｍＭ；この実施例、Ｂの
部で製造）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液で処理した。冷浴
を除き、混合物を反応終了がＴＬＣ（ＳｉＯ₂、３０％
ｖ／ｖ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で確認されるまで常温
で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエ
ンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で
乾燥し、減圧濃縮して油とし、これをクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ₂、１５％ｖ／ｖ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
で精製して固体１５ｇを得た。

【００８３】Ｄの部 中間体（６ｂ）の製造：

【化１０８】 飽和ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｂ）（１５ｇ、４５
ｍＭ；この実施例、Ｃの部で製造）をＥｔＯＡｃ（１０
０ｍＬ）と混合し、１０％Ｐｄ／Ｃ５．５ｇで、初圧４
０ｐｓｉ（２．８１ｋｇ／ｃｍ²）で８時間水素化し
た。反応混合物をセライト床を通して濾過し、減圧濃縮
して（６ｂ）を得た。 Ｅの部 中間体（１４ｄ）の製造：

【化１０９】 エステル（６ｂ）（３．０ｇ、９．０ｍＭ；この実施
例、Ｄの部で製造）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、ヒドラ
ジン一水和物（３ｍＬ）およびセライト（１０ｇ）と混
合した。混合物を１時間還流し、０℃に冷却し、セライ
ト床を通して濾過した。真空中で濃縮した残渣をＣＨ₂
Ｃｌ₂と混合し、セライトを通して再濾過し、再濃縮し
て無色油（１．８８ｇ）を得、これを実施例９、Ｃの部
に記載した操作に従って、直接に５−シアノインドール
−２−カルボキシレートと収率７５％（２段階）で結合
させた。ＦＤＭＳ：３７１（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄として計算値：Ｃ，６４．６
７；Ｈ，６．７８；Ｎ，１１．３１。実験値：Ｃ，６
４．４７；Ｈ，６．８８；Ｎ，１１．３１。

【００８４】Ｆの部 中間体（１５ｄ）の製造：

【化１１０】 （１４ｄ）（２．４ｇ、６．５ｍＭ；Ｄの部で製造）の
乾燥ピリジン（９０ｍＬ）とＥｔ₃Ｎ（１０ｍＬ）との
溶液にＨ₂Ｓを通じながら常温で１０分間撹拌した。撹
拌は６日間継続した。反応混合物を濃縮して固体とし、
トルエンと混合し、再濃縮して固体とした。生成物を次
に熱ＥｔＯＡｃとかきまぜ、残留する固体をＥｔＯＨか
ら再結晶して黄色結晶１．６５ｇ（６２％）を回収し
た。ＦＤＭＳ：４０５（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｎ₃ＳＯ₄として計算値：Ｃ，５９．
２４；Ｈ，６．７１；Ｎ，１０．３６。実験値：Ｃ，５
９．０２；Ｈ，６．７３；Ｎ，１０．２８。

【００８５】Ｇの部 中間体（１６ｄ）の製造：Ｆのｂ
の生成物（１５ｄ）（１．４ｇ、３．４ｍＭ）をヨウ化
メチル（４．９ｇ、３４．５ｍＭ）およびアセトン（５
０ｍＬ）と混合し、１時間還流し、次に減圧濃縮乾固し
た。無水酢酸アンモニウム（１．１ｇ、１３．８ｍＭ）
および乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。得られた
混合物をさらに１時間還流し、次に真空中で濃縮して油
とし、これをＴＨＦと混合し、濃縮して固体とした。炭
酸カリウム（３．８ｇ、２７．６ｍＭ）、ジ炭酸ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル（６ｇ、２７．６ｍＭ）、ＴＨＦ（２５
ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）を添加した。混合物を
常温で２時間撹拌し、Ｈ₂Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して油
とし、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２％ｖ／
ｖ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）により精製して泡状物０．
８３３ｇ（５０％）を得た。ＦＤＭＳ：４８９（Ｍ＋
１）。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₆として計算値：Ｃ，６１．４
６；Ｈ，７．４３；Ｎ，１１．４７。実験値：Ｃ，６
１．２５；Ｈ，７．４３；Ｎ，１１．１９。

【００８６】Ｈの部 標記化合物（１８ｄ）の製造：化
合物（１６ｄ）（０．６５ｇ、１．３３ｍＭ；この実施
例、Ｇの部で製造）を無水アニソール（５ｍＬ）とトリ
フルオロ酢酸（５ｍＬ）とで一夜（１６時間）常温で処
理した。溶液を減圧濃縮して標記化合物をトリフルオロ
酢酸塩として５５９ｍｇを得た。ＦＤＭＳ：３３３（Ｍ
＋１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝１．６〜１．
８（ｍ，２Ｈ），２．４〜２．５（ｔ，２Ｈ），３．３
〜３．６（ｍ，６Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．５〜
７．７（ｍ，２Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．６〜
８．８（ｔ，１Ｈ），８．９（ｂｓ，２Ｈ），９．２
（ｂｓ，２Ｈ），１１．９〜１２．２（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆として計算値：Ｃ，４
８．４３；Ｈ，４．７４；Ｎ，１２．５５。実験値：
Ｃ，４８．１６；Ｈ，４．４６；Ｎ，１２．６４。

【００８７】実施例１３ 酸側鎖内にα−メチル置換基を持つ化合物（１８ｅ）の
製造：

【化１１１】 Ａの部 式（１ｂ）で示される中間体（１ｂ）の製造：

【化１１２】 無水フタル酸（１４．４ｇ、９７ｍＭ）を５−アミノ−
１−ペンタノール（１０ｇ、９７ｍＭ）と混合し、１３
０℃に一夜（１６時間）加熱した。得られた油をトルエ
ンで希釈し、減圧濃縮して水を除去し、クロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ₂、２％ｖ／ｖ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）で
精製して無色油２１．４２ｇ（９４％）を得た。 Ｂの部 式（２ｂ）で示される中間体の製造：

【化１１３】 化合物（２ｂ）を実施例１２、Ｂの部の方法に従って
（１ａ）の代わりにアルコール（１ｂ）（この実施例、
Ａの部で製造）を出発物質として用いて製造し、クロマ
トグラフィー（ＳｉＯ₂、２０％ｖ／ｖ、ＥｔＯＡｃ−
ヘキサン）後に無色油２１．４５ｇ（９６％）を得た。 元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＮＯ₃・０．１６ＥｔＯＡｃとして
計算値：Ｃ，６６．７７；Ｈ，５．８７；Ｎ，５．７
１。実験値：Ｃ，６６．６６；Ｈ，５．６１；Ｎ，５．
７７。

【００８８】Ｃの部 次式で示される保護α−置換アミ
ノエステル（５ｄ）の製造：

【化１１４】 ２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（７．７ｇ、２
３．５ｍＭ）と乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に
０℃でカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６ｇ、３
２．５ｍＭ）を添加した。これを０℃で１５分間撹拌
し、次にアルデヒド（２ｂ）（この実施例、Ｂの部で製
造）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物
を０℃で１時間撹拌し、次にＨ₂ＯとＥｔＯＡｃとの間
に分配した。ＥｔＯＡｃ層をＨ₂Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ₄
上で乾燥した。真空中で濃縮後、得られた油をクロマト
グラフィー（ＳｉＯ₂、１％ｖ／ｖ、ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂）により精製して油４．８５ｇ（７１％）を得た。 Ｄの部 中間体（６ｄ）の製造：

【化１１５】 実施例１２、Ｄの部（６ｂ）の方法により（５ｂ）の代
わりに出発物質（５ｄ）（この実施例、Ａの部で製造）
を用いてこの中間体を製造した。

【００８９】Ｅの部 中間体（１４ｅ）の製造：

【化１１６】 （６ｂ）の代わりに（６ｄ）（この実施例、Ｂの部で製
造）を出発物質として用いる点を除き、実施例１２、Ｅ
の部（１４ｄ）の方法により中間体（１４ｅ）を製造し
た。ＥｔＯＡｃから再結晶後に５０％収率を得た。ｍ
ｐ．１４４〜１４５℃。ＦＤＭＳ：３５５（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃・０．０１ＥｔＯＡｃとして
計算値：Ｃ，６７．５５；Ｈ，７．０９；Ｎ，１１．７
９。実験値：Ｃ，６７．３２；Ｈ，７．１８；Ｎ，１
２．０９。 Ｆの部 中間体（１５ｅ）の製造：

【化１１７】 実施例１２、Ｆの部（１５ｄ）の方法により（１４ｅ）
（この実施例、Ｃの部で製造）から出発して定量的収率
でこの中間体を製造した。少量のＣＨ₂Ｃｌ₂とかきまぜ
てこの生成物を分析純標品として得た。ＦＤＭＳ：３８
９（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｎ₃ＳＯ₃として計算値：Ｃ，６１．
６７；Ｈ，６．９９；Ｎ，１０．７９。実験値：Ｃ，６
１．８７；Ｈ，６．８７；Ｎ，１０．７９。

【００９０】Ｇの部 中間体（１６ｅ）の製造：

【化１１８】 実施例１２、Ｇの部（１６ｄ）の方法により出発物質と
してＥの部の生成物（１５ｅ）を用いてこの中間体を製
造した。生成物は収率５５％で得られた。 Ｈの部 中間体（１７ｄ）の製造：

【化１１９】 （１６ｅ）（この実施例、Ｅの部で製造；０．７ｇ、
１．５ｍＭ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液を５Ｎ−Ｎａ
ＯＨ水（１．５ｍＬ）と常温でＴＬＣ（ＳｉＯ₂、１
０：１：８９ｖ／ｖ、ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／ＣＨＣ
ｌ₃）で反応終了が確認されるまで一夜（１６時間）処
理した。氷酢酸（０．５２ｍＬ、９ｍＭ）を添加し、混
合物を濃縮して泡状物とし、これをクロマトグラフィー
（ＳｉＯ₂、１０〜１９：１ｖ／ｖ、ＭｅＯＨ／ＨＯＡ
ｃ／ＣＨＣｌ₃）により精製して泡状物０．４４ｇを回
収した。

【００９１】Ｉの部 標記化合物（１８ｅ）の製造：実
施例１２、Ｈの部（１８ｄ）の方法により出発物質とし
て（１７ｄ）（この実施例、Ｆの部で製造）を用いて標
記化合物を製造した。生成物を逆相クロマトグラフィー
（Ｃ₁₈カラム（４１．４×３）、２０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂
Ｏ）により精製して標記化合物をトリフルオロ酢酸塩と
して収率２４％で得た。ｍｐ．２６６〜２６８℃。精密
質量スペクトル：Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃として計算値：３４
５．１９７２（Ｍ＋１）。実験値：３４５．１８９６。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝１．０〜１．
１（ｍ，３Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，５Ｈ），１．５
〜１．６（ｍ，３Ｈ），２．２〜２．４（ｍ，１Ｈ），
３．２〜３．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），
７．５〜７．７（ｍ，２Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），
８．６〜８．７（ｔ，１Ｈ），８．９（ｂｓ，２Ｈ），
９．２（ｂｓ，２Ｈ），１１．９〜１２．２（ｍ，２
Ｈ）。

【００９２】実施例１４ 化合物（１８ｆ）の製造。

【化１２０】 Ａの部 中間体（５ｅ）の製造：

【化１２１】 アルデヒド（２ｂ）（実施例１３、Ｂの部）および２−
ホスホノ酪酸トリエチルから塩基として水素化ナトリウ
ムを用いて実施例１３、Ｃの部に記載の操作に従って収
率５０％で中間体（５ｅ）を製造した。ＦＤＭＳ：３２
９（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₄として計算値：Ｃ，６９．２
８；Ｈ，７．０４；Ｎ，４．２５。実験値：Ｃ，６９．
０２；Ｈ，７．１０；Ｎ，４．３３。

【００９３】Ｂの部 中間体（６ｅ）の製造：エチルエ
ステル（５ｅ）（この実施例、Ａの部で製造；６．６
ｇ、２０ｍＭ）をＨＯＡｃ（５０ｍＬ）および１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（３．７５ｇ）と混合した。混合物をＰＡＲＲ^TM
装置上、初圧４０ｐｓｉ（２．８１ｋｇ／ｃｍ²）で標
本のＮＭＲが反応終了を示すまで（７時間）水素化し
た。反応生成物をセライト床を通して濾過し、減圧濃縮
して油６．１６ｇ（９３％）を回収した。ＦＤＭＳ：３
３１（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＮＯ₄・０．２ＣＨ₃ＣＯＯＨとして
計算値：Ｃ，６７．８５；Ｈ，７．５７；Ｎ，４．０
８。実験値：Ｃ，６７．６５；Ｈ，７．６５；Ｎ，４．
０６。 Ｃの部 中間体（１４ｆ）の製造：実施例１２、Ｅの部
（１４ｄ）の方法により（６ｅ）（この実施例、Ｂの部
で製造）を出発物質として用いて収率６７％の中間体
（１４ｆ）を製造した。分析純標品は少量をＥｔＯＡｃ
から再結晶して得た。ｍｐ．１５２〜１５３℃。ＦＤＭ
Ｓ：３６９（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，６８．２
７；Ｈ，７．３７；Ｎ，１１．３７。実験値：Ｃ，６
８．１７；Ｈ，７．４４；Ｎ，１１．４７。

【００９４】Ｄの部 中間体（１５ｆ）の製造：この中
間体は実施例１２、Ｆの部（１５ｄ）の方法により（１
４ｆ）（この実施例、Ｃの部で製造）から出発して定量
的収率で製造した。少量の標品をＥｔＯＨから再結晶し
た。 Ｅの部 中間体（１６ｆ）の製造：この中間体は実施例
１２、Ｇの部（１６ｄ）の方法により（１５ｆ）（この
実施例、Ｄの部で製造）から出発して収率６４％で製造
した。 Ｆの部 中間体（１７ｅ）の製造：この中間体は実施例
１３、Ｈの部（１５ｄ）の方法を使用して（１６ｆ）を
出発物質として用いて製造し、収率３６％で得た。ＨＲ
ＭＳ（Ｍ＋１）：Ｃ₂₄Ｈ₃₅N₄Ｏ₅として計算値：４５
９．２６０７。実験値：４５９．２６１３。 Ｇの部 標記化合物（１８ｆ）の製造：実施例１２、Ｈ
の部（１８ｄ）の方法により（１７ｅ）から出発して標
記化合物を製造した。生成物をＥｔＯＡｃとかきまぜて
精製して収率７０％の標記化合物をトリフルオロ酢酸塩
として得た。ｍｐ．１９６〜１９９℃。ＦＤＭＳ：３５
９（Ｍ＋１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝０．８〜０．
９（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．６（ｍ，１０Ｈ），２．
１〜２．２（ｍ，１Ｈ），３．２〜３．４（ｍ，２
Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），８．
２（ｓ，１Ｈ），８．６（ｔ，１Ｈ），８．９（ｂｓ，
２Ｈ），９．２（ｂｓ，２Ｈ），１２．０〜１２．２
（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅として計算値：Ｃ，５
３．３９；Ｈ，５．７６；Ｎ，１１．８６。実験値：
Ｃ，５３．１３；Ｈ，５．７２；Ｎ，１１．７２。

【００９５】実施例１５ 化合物（１８ｇ）の製造：

【化１２２】 Ａの部 中間体α−置換アミノエステル（５ｆ）の製
造：

【化１２３】 実施例１４、Ａの部（５ｅ）の方法により出発物質とし
て２−ホスホノヘキサン酸トリエチルと（２ｂ）（実施
例１３、Ｂの部で製造）とを用いて中間体（５ｆ）を収
率６８％で製造した。ＦＤＭＳ：３５７（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＯ₄として計算値：Ｃ，７０．５
６；Ｈ，７．６１；Ｎ，３．９２。実験値：Ｃ，７０．
３１；Ｈ，７．７０；Ｎ，３．７５。 Ｂの部 中間体（６ｆ）の製造：

【化１２４】 この中間体は（６ｅ）（実施例１４、Ｂの部から）を製
造した方法によりＡの部の（５ｆ）を出発物質として用
いて収率９８％で製造した。ＦＤＭＳ：３５９（Ｍ
＋）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₉ＮＯ₄として計算値：Ｃ，７０．１
７；Ｈ，８．１３；Ｎ，３．９０。実験値：Ｃ，７０．
２１；Ｈ，８．４０；Ｎ，３．９２。

【００９６】Ｃの部 中間体（１４ｇ）の製造：この中
間体は実施例１２、Ｅの部（１４ｇ）の方法により（６
ｆ）（この実施例、Ｂの部で製造）を出発物質として用
いて収率６７％で製造した。分析純標品は少量をヘキサ
ン／Ｅｔ₂Ｏから再結晶して得た。ＦＤＭＳ：３９７
（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃０．１７ヘキサンとして計算
値：Ｃ，７０．００；Ｈ，８．７１６；Ｎ，１０．１
９。実験値：Ｃ，７０．０２；Ｈ，７．９２；Ｎ，１
０．４０。 Ｄの部 中間体（１５ｇ）の製造：この中間体は実施例
１２、Ｆの部（１４ｄ）の方法により（１４ｇ）（この
実施例、Ｃの部の生成物）から出発して製造した。減圧
濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、
再濃縮して黄色固体とし、これをアセトンとかきまぜて
分析的純品（１５ｇ）を定量的収率で得た。ＦＤＭＳ：
４３１（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₃ＳＯ₃として計算値：Ｃ，６４．
０１；Ｈ，７．７１；Ｎ，９．７４。実験値：Ｃ，６
４．２３；Ｈ，７．７６；Ｎ，９．８３。

【００９７】Ｅの部 中間体（１５ｇ）の製造：この中
間体は実施例１２、Ｇの部（１６ｄ）の方法により（１
５ｇ）から出発して収率６９％で製造した。 Ｆの部 中間体（１７ｆ）の製造：この中間体は実施例
１３、Ｈの部（１７ｄ）の方法により（１６ｇ）（この
実施例、Ｅの部で製造）から出発して収率９２％で製造
した。 Ｇの部 標記化合物（１８ｇ）の製造：標記化合物は実
施例１２、Ｈの部（１８ｄ）の方法に従って（１７ｆ）
から出発して製造した。生成物をＥｔ₂Ｏとかきまぜて
精製し、所期の生成物をＴＦＡ塩として収率８２％で得
た。ｍｐ．２０９〜２１２℃。ＦＤＭＳ：３８７（Ｍ＋
１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝０．８〜０．
９（ｔ，３Ｈ），１．１〜１．６（ｍ，１４Ｈ），２．
１〜２．３（ｍ，１Ｈ），３．２〜３．３（ｍ，２
Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），８．
２（ｓ，１Ｈ），８．６（ｔ，１Ｈ），８．９（ｂｓ，
２Ｈ），９．２（ｂｓ，２Ｈ），１１．９〜１２．２
（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅・０．４ＣＦ₃ＣＯＯＨと
して計算値：Ｃ，５２．３４；Ｈ，５．８０；Ｎ，１
０．２６。実験値：Ｃ，５２．５２；Ｈ，５．８５；
Ｎ，１０．５０。

【００９８】実施例１６ 化合物（１８ｈ）の製造：

【化１２５】 Ａの部 中間体（５ｇ）の製造：

【化１２６】 この中間体は実施例１４、Ａの部（５ｅ）の方法により
２−ホスホノオクタン酸トリエチルと（２ｂ）（実施例
１３、Ｂの部の生成物）とを出発物質として用いて収率
６４％で製造した。 Ｂの部 中間体（６ｇ）の製造：この中間体は実施例１
４、Ｂの部（６ｅ）の方法により（５ｇ）を出発物質と
して用いて収率９７％で製造した。ＦＤＭＳ：４２５
（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，７０．５
６；Ｈ，８．２９；Ｎ，９．８７。実験値：Ｃ，７０．
５７；Ｈ，８．２４；Ｎ，９．６６。

【００９９】Ｃの部 中間体（１４ｈ）の製造：この中
間体は実施例１２、Ｅの部（１４ｄ）の方法により（６
ｇ）（この実施例、Ｂの部で製造）から出発して収率６
８％で製造した。ＦＤＭＳ：４２５（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，７０．５
６；Ｈ，８．２９；Ｎ，９．８７。実験値：Ｃ，７０．
５７；Ｈ，８．２４；Ｎ，９．６６。 Ｄの部 中間体（１５ｈ）の製造：この中間体は実施例
１２、Ｆの部（１５ｄ）の方法により（１４ｈ）（この
実施例、Ｃの部で製造）から出発して製造した。生成物
をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２％ｖ／ｖ、ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨＣｌ₃）により精製して所期の生成物を収率８
５％で回収した。ＦＤＭＳ：４５９（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₇Ｎ₃ＳＯ₃として計算値：Ｃ，６５．
３３；Ｈ，８．１１；Ｎ，９．１４。実験値：Ｃ，６
５．３０；Ｈ，８．０４；Ｎ，９．２３。

【０１００】Ｅの部 中間体（１６ｈ）の製造：この中
間体は実施例１２、Ｇの部（１６ｄ）に従って（１５
ｈ）（この実施例、Ｄの部で製造）から出発して収率５
２％で製造した。ＦＤＭＳ：５４３（Ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₅・０．０５ＣＨＣｌ₃として
計算値：Ｃ，６５．７８；Ｈ，８．４６；Ｎ，１０．２
１。実験値：Ｃ，６５．６４；Ｈ，８．１９；Ｎ，１
０．０９。 Ｆの部 生成物（１８ｈ）の製造：標記化合物は化合物
（１６ｈ）（１．１ｇ、２ｍＭ）をＥｔＯＨ（３０ｍ
Ｌ）中、常温で一夜（１６時間）ＬｉＯＨ（０．４８
ｇ、２０ｍＭ、１０ｍＬＨ₂Ｏ中）溶液で処理し、次に
４時間還流して製造した。反応混合物を室温まで放冷し
て、５Ｎ−ＨＣｌ水（３．５ｍＬ）でクエンチし、濃縮
して固体とした。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ
₂、４〜１０％ｖ／ｖ、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、１％ＨＯ
Ａｃ）により精製して、所期アミジノ酸の遊離塩基０．
２４ｇ（２９％）を回収した。ＦＤＭＳ：４１５（Ｍ＋
１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝０．８〜０．
９（ｔ，３Ｈ），１．０〜１．６（ｍ，１８Ｈ），２．
２〜２．１（ｍ，１Ｈ），３．２〜３．４（ｍ，２
Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，２
Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．７（ｔ，１Ｈ），９．
０（ｂｓ，２Ｈ），１０．３（ｂｓ，３Ｈ）。

【０１０１】実施例１７ 化合物（１８ｉ）の製造：

【化１２７】 Ａの部 保護アミノ酸中間体（１９）の製造：

【化１２８】 ５−アミノバレリアン酸（７．７５ｇ、６６ｍＭ）と炭
酸ナトリウム（７ｇ、６６ｍＭ）との混合物にＨ₂Ｏ
（５０ｍＬ）中でクロロギ酸ベンジルを常温で滴加し
た。撹拌を３時間継続した。ＥｔＯＡｃを添加した後、
次に混合物を５Ｎ−ＨＣｌ水で酸性にした。有機層をＨ
₂Ｏと食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し
た。Ｅｔ₂Ｏとかきまぜて白色固体１２．６ｇ（７６
％）を得た。

【０１０２】Ｂの部 中間体（２０）の製造：

【化１２９】 ５−カルボベンジルオキシアミノバレリアン酸（１９）
（５５ｇ、０．２２モル）、Ｎ−メチルモルホリン（５
５．４ｇ、０．２６モル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍ
Ｌ）を混合して反応混合物とした。この混合物を−１０
℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（３５．９ｇ、０．
２６モル）を滴加した。混合物を４５分間撹拌し、次に
固体のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５
３．４ｇ、０．５５モル）を一時に添加した。撹拌を０
℃で３時間継続した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水でク
エンチし、両層を分離し、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥
した。生成物を真空中で濃縮して油とし、これをクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ₂、４０％ｖ／ｖ、ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）により精製してウィンレブアミド（Ｗｉｅｎ
ｒｅｂ・ａｍｉｄｅ）（２０）３０．４７ｇ（４７％）
を無色油として回収した。 Ｃの部 中間体（２１ａ）の製造：

【化１３０】 ウィンレブアミド（Ｗｉｅｎｒｅｂ・アミド）（２０）
をアルゴン気中、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（４５０ｍＬ）
に溶解した。次に１．４Ｍ−ＣＨ₃Ｌｉのエチルエーテ
ル（２２２ｍＬ、３１２ｍＭ）溶液を添加した。混合物
を０℃に温め、撹拌を５時間継続した後、−７８℃に再
冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃水（１００ｍＬ）でクエンチ
した。混合物を次にＨ₂ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有
機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して油とし、これを
クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１５％ｖ／ｖ、ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）により精製して無色油２２ｇ（８５
％）を回収した。

【０１０３】Ｄの部 中間体（２２ａ）の製造：

【化１３１】 水素化ナトリウム（油中６０％、７．４ｇ、１８５ｍ
Ｍ）をヘキサンで洗浄し、乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中
に懸濁した。混合物を−１０℃に冷却し、ホスホノ酢酸
ジエチルｔ−ブチル（４７ｇ、１８５．３ｍＭ）を少量
づつ添加した。温度を０℃まで上昇させ、ここで２時間
撹拌した後、これにケトン（２１ａ）（この実施例、Ｃ
の部；２２ｇ、８８ｍＭ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を
素早く添加した。反応物を常温で２時間撹拌し、次に飽
和ＮＨ₄Ｃｌ水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物
をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。分離後、有機層を
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して油とし、これをクロマト
グラフィー（ＳｉＯ₂、１５％ｖ／ｖ、ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）により精製して無色油２５．８ｇ（８４％）を
回収した。

【０１０４】Ｅの部 中間体（１４ｉ）の製造：

【化１３２】 エステル（２２ａ）（７．３ｇ、２１ｍＭ）（この実施
例、Ｄの部で製造）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と１０％
Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）と混合した。混合物を常圧で１８時間
水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮して（１３
ａ）４．５ｇを油として得た。５−シアノインドール−
２−カルボキシレート（１．１０ｇ、５．９１ｍＭ）
（実施例１、Ｄの部で製造）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（０．７２５ｇ、５．９３ｍＭ）、ジイソプロピル
エチルアミン（２．１ｍＬ、１２．１ｍＭ）および（１
３ａ）（１．０５ｇ、４．８７ｍＭ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５
０ｍＬ）溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３５ｇ、７．０
４ｍＭ）で処理した。反応物を室温で４８時間撹拌し、
次にこれを１Ｎ−クエン酸水（５０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（５
０ｍＬ）とで順次に洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で
乾燥し、蒸発して黄褐色固体２．１ｇを得、これをフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、４０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）により精製して白色固体８５０ｍｇ（３
８％）を得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３８３（Ｍ＋；１
００）。 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，６９．１
１；Ｈ，７．６４；Ｎ，１１．１０。実験値：Ｃ，６
８．９０；Ｈ，７．６２；Ｎ，１０．９６。

【０１０５】Ｆの部 中間体（１５ｉ）の製造：

【化１３３】 この中間体は（１５ｄ）（実施例１２、Ｆの部）の方法
により（１４ｉ）から出発して製造した。生成物はクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ₂、２％ｖ／ｖ、ＭｅＯＨ−Ｃ
ＨＣｌ₃）により精製して収率８８％で回収した。ＦＤ
ＭＳ：４１７（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₃ＳＯ₃として計算値：Ｃ，６３．
２８；Ｈ，７．４８；Ｎ，１０．０６。実験値：Ｃ，６
３．１１；Ｈ，７．４５；Ｎ，１０．１３。Ｇの部 中
間体（１６ｉ）の製造：

【化１３４】 この中間体は実施例１２、Ｇの部（１６ｄ）に従って
（１５ｉ）から出発して定量的収率で製造した。 ＦＤＭＳ：５０１（Ｍ＋１）。

【０１０６】Ｈの部 標記化合物（１８ｉ）の製造：標
記化合物は実施例９、Ｇの部（１８ａ）に従って（１６
ｉ）（この実施例、Ｆの部で製造）から出発して分析純
ＴＦＡ塩物質として収率９２％で製造した。ＦＤＭＳ：
３４５（Ｍ＋１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝０．８〜０．
９（ｄ，３Ｈ），１．１〜１．６（ｍ，６Ｈ），１．８
〜１．９（ｍ，１Ｈ），１．９〜２．３（ｍ，２Ｈ），
３．２〜３．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），
７．５〜７．７（ｍ，２Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ），
８．６〜８．７（ｔ，１Ｈ），８．８（ｓ，２Ｈ），
９．２（ｓ，２Ｈ），１１．９〜１２．２（ｍ，２
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅として計算値：Ｃ，５
２．４０；Ｈ，５．５；Ｎ，１２．２２。実験値：Ｃ，
５２．３０；Ｈ，５．４７；Ｎ，１１．９４。

【０１０７】実施例１８ 化合物（１８ｊ）の製造：

【化１３５】 Ａの部 中間体（２１ｂ）の製造：

【化１３６】 この中間体（２１ｂ）はウィンレブアミド（実施例１
７、Ｂの部）とエチルマグネシウムブロミドとから実施
例１７、Ｃの部に記載の操作に実質的に従って製造し
た。ＦＤＭＳ：２６３（Ｍ＋；１００）。 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₃として計算値：Ｃ，６８．４
２；Ｈ，８．０４；Ｎ，５．３２。実験値：Ｃ，６８．
２９；Ｈ，７．９０；Ｎ，５．２６。 Ｂの部 第２中間体（２２ｂ）の製造：中間体（２２
ｂ）をケトン（２１ｂ）（実施例１８、Ａの部）をケト
ン（２１ａ）の代わりに用いた点を除いて実施例１７、
Ｄの部に記載の方法に従って製造し、生成物２．２０ｇ
（３１％）を油として得た。ＦＤＭＳ：３６２（Ｍ＋
１；１００）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₃₁ＮＯ₄として計算値：Ｃ，６９．７
８；Ｈ，８．６４；Ｎ，３．８８。実験値：Ｃ，６９．
９９；Ｈ，８．６０；Ｎ，４．０４。

【０１０８】Ｃの部 中間体（１４ｊ）の製造：中間体
（１４ｊ）をα，β−不飽和エステル（２２ｂ）を生成
物（２２ａ）の代わりに用いた点を除いて実施例１７、
Ｅの部に記載の方策を用いて製造して所期の生成物を得
た。ＦＤＭＳ：３９７（Ｍ＋；１００）。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，６９．５
０；Ｈ，７．８６；Ｎ，１０．５７。実験値：Ｃ，６
９．６８；Ｈ，７．７５；Ｎ，１０．７０。 Ｄの部 中間体（１５ｊ）の製造：この中間体は（１４
ｊ）から出発して実施例１２、Ｆの部に従って製造し
た。生成物はクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１％ｖ／
ｖ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）によって精製し、所期の生
成物を収率９３％で回収した。ＦＤＭＳ：４３１（Ｍ
＋）。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₃ＳＯ₃として計算値：Ｃ，６４．
０１；Ｈ，７．７１；Ｎ，９．７４。実験値：Ｃ，６
３．７６；Ｈ，７．６９；Ｎ，９．９８。

【０１０９】Ｅの部 中間体（１６ｊ）の製造：この中
間体は（１５ｊ）から出発して（１６ｄ）（実施例１
２、Ｇの部）と同様にして収率８９％で製造した。ＦＤ
ＭＳ：５３５（Ｍ＋１）。 Ｆの部 標記化合物（１８ｊ）の製造：標記化合物は
（１６ｊ）から出発して実施例９、Ｇの部（１８ａ）の
方法によって製造し、分析純物質をＴＦＡ塩として収率
７５％で得た。ＦＤＭＳ：３５９（Ｍ＋１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ＝０．８〜０．９
（ｍ，３Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，６Ｈ），１．３〜
１．４（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．５（ｍ，１Ｈ），
２．１〜２．２（ｄ，２Ｈ），３．３〜３．４（ｍ，２
Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．５〜７．７（ｍ，２
Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．６〜８．７（ｔ，１
Ｈ），８．８（ｓ，２Ｈ），９．２（ｓ，２Ｈ），１
２．０（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅として計算値：Ｃ，５
３．３９；Ｈ，５．７６；Ｎ，１１．８６。実験値：
Ｃ，５３．４４；Ｈ，５．６９；Ｎ，１１．７９。

【０１１０】実施例１９ 化合物（１８ｋ）の製造：

【化１３７】 Ａの部 中間体（２１ｃ）の製造：

【化１３８】 中間体（２１ｃ）はウィンレブアミド（２０；実施例１
７、Ｂの部）とｎ−ブチルリチウムとから実施例１７、
Ｃの部に記載の操作により製造した。 Ｂの部 中間体（２２ｃ）の製造：

【化１３９】 中間体（２２ｃ）はケトン（２１ｃ）（この実施例、Ａ
の部で製造）とホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルジエチル
とから実質的に実施例１７、Ｄの部に記載の操作により
収率８９％で製造した。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₅ＮＯ₄として計算値：Ｃ，７０．９
２；Ｈ，９．０６；Ｎ，３．６０。実験値：Ｃ，７１．
１３；Ｈ，８．９７；Ｎ，３．８５。

【０１１１】Ｃの部 中間体（１４ｋ）の製造：この中
間体は（２２ｃ）から出発して実施例１７、Ｅの部（１
４ｉ）に従って製造し、クロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ₂、１％ｖ／ｖ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）による精製
後、白色固体として（１４ｋ）を収率５４％で得た。分
析純標品は標品少量をヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶
して得た。ＦＤＭＳ：４２５（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，７０．５
６；Ｈ，８．２９；Ｎ，９．８７。実施値：Ｃ，７０．
８４；Ｈ，４．１１；Ｎ，１０．１０。 Ｄの部 中間体（１５ｋ）の製造：この中間体は（１４
ｋ）から出発して実施例１２、Ｆの部（１５ｄ）に従っ
て製造した。生成物はクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、
１％ｖ／ｖ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）により精製し、所
期の生成物を収率６２％で回収した。ＦＤＭＳ：４５９
（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₇Ｎ₃ＳＯ₃として計算値：Ｃ，６５．
３３；Ｈ，８．１１；Ｎ，９．１４。実験値：Ｃ，６
５．５２；Ｈ，８．３１４；Ｎ，９．２２。

【０１１２】Ｅの部 中間体（１６ｋ）の製造：この中
間体は（１５ｋ）から出発して実施例１２、Ｇの部（１
６ｄ）に従って収率６０％で製造した。ＦＤＭＳ：５４
３（Ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₅として計算値：Ｃ，６４．０
１；Ｈ，７．７１；Ｎ，９．７４。実験値：Ｃ，６３．
７６；Ｈ，７．６９；Ｎ，９．９８。 Ｆの部 標記化合物（１８ｋ）の製造：標記化合物は
（１６ｋ）から出発して実施例９、Ｇの部（１８ａ）に
従い分析純物質をＴＦＡ塩として収率８７％で製造し
た。ＦＤＭＳ：３８７（Ｍ＋１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ＝０．８〜０．９
（ｍ，３Ｈ），１．１〜１．３（ｍ，１１Ｈ），１．５
〜１．６（ｍ，２Ｈ），１．７〜１．８（ｍ，１Ｈ），
２．１〜２．２（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．４（ｍ，２
Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．５〜７．７（ｍ，２
Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．６〜８．７（ｔ，１
Ｈ），８．９（ｓ，２Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ），１
１．９〜１２．２（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅として計算値：Ｃ，５
５．１９；Ｈ，６．２４；Ｎ，１１．１９。実験値：
Ｃ，５５．１９；Ｈ，６．２７；Ｎ，１１．０５。

【０１１３】実施例２０ 化合物（１８ｌ）の製造：

【化１４０】 Ａの部 中間体（２１ｄ）の製造：

【化１４１】 ウィンレブアミド（２０）（１０ｇ、３４ｍＭ）（実施
例１７、Ｂの部）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）にアルゴ
ン下に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。臭化ヘキシ
ル（３３．６ｇ、２０４ｍＭ）とマグネシウム片（４．
９５ｇ、２０３ｍＭ）とからエチルエーテル（５０ｍ
Ｌ）中で製造した臭化ヘキシルマグネシウムを滴加し
た。混合物を３０分間に−３０℃まで、次に４時間に０
℃まで温めた。混合物を−７８℃に再冷却し、飽和ＮＨ
₄Ｃｌ水（５０ｍＬ）でクエンチし、次にＨ₂ＯとＥｔＯ
Ａｃとの間に分配した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥
し、濃縮して油とし、これをクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ₂、３０％ｖ／ｖ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精
製して無色油７．９ｇ（７３％）を回収したが、これは
放置により固化した。

【０１１４】Ｂの部 中間体（２２ｄ）の製造：中間体
（２２ｄ）はケトン（２１ｄ）とホスホノ酢酸ｔｅｒｔ
−ブチルジエチルとから実施例１７、Ｄの部に記載の操
作に従って収率６７％で製造した。 Ｃの部 中間体（１４ｌ）の製造：中間体（１４ｌ）は
出発物質として（２２ａ）を（２２ｄ）に置き換えて実
施例１７、Ｅの部の方法を用いて収率５２％で製造し
た。ＦＤＭＳ：４５３（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，７１．４
９；Ｈ，８．６７；Ｎ，９．２６。実験値：Ｃ，７１．
４１；Ｈ，８．５６；Ｎ，９．３７。 Ｄの部 中間体（１５ｌ）の製造：この中間体は（１４
ｌ）から出発して実施例１２、Ｆの部（１５ｄ）の方法
により製造した。生成物はクロマトグラフィー（ＳｉＯ
₂、２％ｖ／ｖ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）により精製し、
所期の生成物を収率４７％で回収した。ＦＤＭＳ：４８
７（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₄₁Ｎ₃ＳＯ₃として計算値：Ｃ，６６．
５０；Ｈ，８．４７；Ｎ，８．６２。実験値：Ｃ，６
６．４９；Ｈ，８．４１；Ｎ，８．７８。

【０１１５】Ｅの部 中間体（１６ｌ）の製造：この中
間体は（１５ｌ）から出発して（１６ｄ）（実施例１
２、Ｇの部）の方法により収率５６％で製造した。ＦＤ
ＭＳ：５７１（Ｍ＋１）。 Ｆの部 標記化合物（１８ｌ）の製造：標記化合物は
（１６ｌ）から出発して（１８ａ）（実施例９、Ｇの
部）の方法により分析純物質をＴＦＡ塩として収率９１
％で製造した。ＦＤＭＳ：４１５（Ｍ＋１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝０．７〜０．
８（ｍ，３Ｈ），１〜１．４（ｍ，１４Ｈ），１．４〜
１．６（ｍ，２Ｈ），１．６〜１．８（ｍ，１Ｈ），
２．０〜２．２（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．３（ｍ，２
Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，２
Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，２Ｈ），９．
１（ｓ，２Ｈ），１１．９（ｓ，１Ｈ），１２．１
（ｍ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅として計算値：Ｃ，５
６．８１；Ｈ，６．６７；Ｎ，１０．６０。実験値：
Ｃ，５７．１０；Ｈ，６．７８；Ｎ，１０．４３。

【０１１６】実施例２１ 化合物（１８ｍ）の製造：

【化１４２】 Ａの部 次式で示されるＮ−Ｃｂｚ−７−アミノヘプタ
ン酸中間体の製造：

【化１４３】 ７−アミノヘプタン酸（５．０ｇ、３．４ｍＭ）の２Ｎ
−ＮａＯＨ水（７５ｍＬ）溶液をクロロギ酸ベンジル
（６．０ｍＬ、４２．０ｍＭ）と２Ｎ−ＮａＯＨ水（７
５ｍＬ）とで同時に処理した。反応物を２２時間撹拌
し、別の２Ｎ−ＮａＯＨ水（１５０ｍＬ）で希釈した。
混合物をＥｔ₂Ｏ１００ｍＬで抽出し、５Ｎ−ＨＣｌ水
でｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で
抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾
燥し、蒸発して標記化合物を白色固体７．８ｇ（２８ｍ
Ｍ、８１％）として得た。ＦＤＭＳ：２８０（Ｍ＋
１）。 元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₄（０．２ＨＣｌ）として計算
値：Ｃ，６２．８６；Ｈ，７．４５；Ｎ，４．８９。実
験値：Ｃ，６２．７０；Ｈ，７．２３；Ｎ，５．００。

【０１１７】Ｂの部 次式で示されるＮ−Ｃｂｚ−Ｎ−
メチル−７−アミノヘプタン酸メチル中間体の製造：

【化１４４】 ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、２．１ｇ、５４．８ｍ
Ｍ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）スラリーをＮ−Ｃｂｚ−７
−アミノヘプタン酸（５．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）
溶液、続いてＭｅＩ（１１．１ｍＬ、２５．３ｇ、１７
８ｍＭ）で順次に処理した。反応物を室温で１８時間撹
拌した後、０℃に冷却し、食塩水（１００ｍＬ）の添加
でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥
し、蒸発して油８．１０ｇを得た。フラッシュクロマト
グラフィー（ＳｉＯ₂、４０％ｖ／ｖ、ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）による精製で標記化合物を粘い油４．１１ｇ
（７５％）として得たが、これは放置により固化した。
ＦＤＭＳ：３０７（Ｍ＋１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝７．
３７〜７．２２（ｍ，５Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），
３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．８１（ｂｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３
Ｈ），２．２９〜２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５５〜
１．３６（ｍ，４Ｈ），１．３３〜１．０３（ｍ，４
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₄として計算値：Ｃ，６６．４
３；Ｈ，８．２０；Ｎ，４．６０。実験値：Ｃ，６６．
１９；Ｈ，８．２２；Ｎ，５．１７。

【０１１８】Ｃの部 中間体（１４ｍ）の製造：

【化１４５】 Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチル−７−アミノヘプタン酸メチル
（４．０ｇ、１３．０ｍＭ）（この実施例、Ｂの部で製
造）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ
（１．０ｇ）で処理し、混合物を大気圧で２時間水素化
した。触媒を濾過し、有機溶媒を真空中で蒸発してＮ−
メチル−７−アミノヘプタン酸メチル２．２０ｇ（９８
％）を得、これを実施例９、Ｃの部に記載の操作に従っ
て５−シアノインドール−２−カルボキシレートに収率
６２％で直接に結合させた。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３４
１（Ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，６６．８
４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１２．３１。実験値：Ｃ，６
７．０３；Ｈ，６．８８；Ｎ，１２．２６。

【０１１９】Ｄの部 中間体（１５ｍ）の製造：

【化１４６】 この中間体は（１５ｄ）（実施例１２、Ｆの部）の方法
により（１４ｍ）から出発して製造し、所期の生成物を
収率９７％で回収した。ＦＤＭＳ：３７５（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₃ＳＯ₃として計算値：Ｃ，６０．
７８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１１．１９。実験値：Ｃ，６
０．７５；Ｈ，６．３７０；Ｎ，１１．２６。Ｅの部
中間体（１６ｍ）の製造：

【化１４７】 この中間体は実施例１２、Ｇの部（１６ｄ）の方法に従
って（１５ｍ）から出発して収率８９％で製造した。Ｆ
ＤＭＳ：４５９（Ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₅・０．０４ＣＨＣｌ₃として
計算値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，７．５９；Ｎ，１１．８
５。実験値：Ｃ，６２．１６；Ｈ，７．４０；Ｎ，１
２．０９。

【０１２０】Ｆの部 中間体（１７ｇ）の製造：この中
間体は実施例１３、Ｈの部（１７ｄ）に従って（１６
ｍ）から出発して収率３１％で製造した。ＦＤＭＳ：４
４５（Ｍ＋１）。 Ｇの部 標記化合物（１８ｍ）の製造：標記化合物は実
施例９、Ｇの部（１８ａ）に従って（１７ｇ）から出発
して収率８１％でＴＦＡ塩として製造した。ＦＤＭＳ：
３４５（Ｍ＋１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝１．２（ｓ，
４Ｈ），１．４〜１．８（ｍ，４Ｈ），２〜２．２
（ｍ，２Ｈ），２．９〜３．７（ｍ，５Ｈ），７．０
（ｓ，１Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ），８．２
（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，２Ｈ），９．１（ｓ，２
Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅として計算値：Ｃ，５
２．４０；Ｈ，５．５０；Ｎ，１２．２２。実験値：
Ｃ，５２．５３；Ｈ，５．４９；Ｎ，１１．９７。

【０１２１】実施例２２ 化合物（１８ｎ）の製造：

【化１４８】 Ａの部 中間体（１４ｎ）の製造：

【化１４９】 中間体（１４ｎ）は５−シアノベンゾフラン−２−カル
ボキシレートと７−アミノヘプタン酸メチルとから実施
例９、Ｃの部に記載の操作に従って収率４８％で製造し
た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄として計算値：Ｃ，６５．８
４；Ｈ，６．１４；Ｎ，８．５３。実験値：Ｃ，６５．
８７；Ｈ，６．２９；Ｎ，８．５９。 Ｂの部 中間体（１５ｎ）の製造：

【化１５０】 この中間体は（１４ｎ）から出発して実施例１２、Ｆの
部（１５ｄ）に従って収率９７％で製造した。ＦＤＭ
Ｓ：３６２（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₂ＳＯ₄として計算値：Ｃ，５９．
６５；Ｈ，６．１２；Ｎ，７．７３。実験値：Ｃ，５
９．４３；Ｈ，６．１５；Ｎ，７．５９。

【０１２２】Ｃの部 中間体（１６ｎ）の製造：

【化１５１】 この中間体は（１５ｎ）から出発して実施例１２、Ｇの
部（１６ｄ）に従って製造し、収率５８％で所期の生成
物を回収した。ＦＤＭＳ：４４６（Ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆・０．０９ＣＨＣｌ₃として
計算値：Ｃ，６０．７８；Ｈ，６．８７；Ｎ，９．２
１。実験値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，７．０１；Ｎ，９．
１７。 Ｄの部 標記化合物（１８ｎ）の製造：ＭｅＯＨ（１０
ｍＬ）中、化合物（１６ｎ）（０．２２ｇ、０．５ｍ
Ｍ）を１Ｎ−ＮａＯＨ水（２．５ｍＬ）溶液と常温で一
夜（１６時間）処理した。反応を１Ｎ−ＨＣｌ水（２．
５ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮して固体とした。生成
物を次にトルエンと混合し、再濃縮した。得られた固体
を無水アニソール（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸
（５ｍＬ）と混合した。反応混合物を常温で４時間撹拌
した。減圧濃縮した後、得られた固体をヘキサンとＨ₂
Ｏとの混合物とかきまぜ、濾過してＴＦＡ塩として標記
化合物１５５ｍｇ（７０％）を回収した。ＦＤＭＳ：３
３２（Ｍ＋１）。¹ Ｈ＝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝１．１〜１．
３（ｍ，４Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，４Ｈ），２．１
（ｔ，２Ｈ），３．２〜３．４（ｍ，２Ｈ），７．６
（ｓ，１Ｈ），７．８〜７．９（ｍ，２Ｈ），８．２
（ｓ，１Ｈ），８．８（ｔ，１Ｈ），９．１（ｓ，２
Ｈ），９．３（ｓ，２Ｈ），１１．９（ｓ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₆・０．１４ＣＦ₃ＣＯＯＨ
として計算値：Ｃ，５０．１９；Ｈ，４．８４；Ｎ，
９．１１。実験値：Ｃ，５０．４５；Ｈ，４．８９；
Ｎ，８．６９。

【０１２３】実施例２３ 化合物（１８ｏ）の製造：

【化１５２】 Ａの部 中間体（１４ｏ）の製造：

【化１５３】 中間体（１４ｏ）は５−シアノベンゾチオフェン−２−
カルボキシレート（実施例５、Ｂの部）と７−アミノヘ
プタン酸メチルとから実施例９、Ｃの部に記載の操作に
従って収率４７％で製造した。ＦＤＭＳ：３４４（Ｍ
＋）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂ＳＯ₃として計算値：Ｃ，６２．
７７；Ｈ，５．８５；Ｎ，８．１３。実験値：Ｃ，６
２．７７；Ｈ，５．８７；Ｎ，８．０８。 Ｂの部 中間体（１５ｏ）の製造：

【化１５４】 この中間体は（１４ｏ）から出発して（１５ｄ）（実施
例１２、Ｆの部）の方法により製造し、所期の生成物を
定量的収率で回収した。

【０１２４】Ｃの部 中間体（１６ｏ）の製造：

【化１５５】 この中間体は（１５ｏ）から出発して実施例１２、Ｇの
部（１６ｄ）に従って収率６７％で製造した。 Ｄの部 標記化合物（１８ｏ）の製造：標記化合物は実
施例２２、Ｄの部（１８ｎ）に従って（１６ｏ）から出
発してＴＦＡ塩として収率６０％で製造した。ＦＤＭ
Ｓ：３４８（Ｍ＋１）。¹ Ｈ＝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝１．４（ｍ，
４Ｈ），１．５（ｍ，４Ｈ），２．２（ｔ，２Ｈ），
３．２（ｍ，２Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），８．１
（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．８（ｔ，１
Ｈ），９．２（ｂｓ，２Ｈ），９．３（ｂｓ，２Ｈ），
１１．９（ｂｓ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃・０．８７ＣＦ₃ＣＯＯＨと
して計算値：Ｃ，５０．４０；Ｈ，４．９４；Ｎ，９．
４１。実験値：Ｃ，５０．４０；Ｈ，４．７３；Ｎ，
９．２０。

【０１２５】実施例２５ 化合物（１８ｑ）の製造：

【化１５６】 Ａの部 中間体（１４ｐ）の製造：

【化１５７】 中間体（１４ｐ）は（６ｃ）と（４０）（実施例２、Ｃ
の部）とから出発して実施例９、Ｃの部に従って製造
し、生成物を収率５９％で得た。ＦＤＭＳ：３６９（Ｍ
＋）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，６８．７
２；Ｈ，７．３７；Ｎ，１１．３７。実験値：Ｃ，６
８．５１；Ｈ，７．５０；Ｎ，１１．４１。 Ｄの部 中間体（１５ｐ）の製造：

【化１５８】 この中間体は（４１）（この実施例、Ｃの部で製造）か
ら出発して実施例１２、Ｆの部（１５ｄ）に従って製造
し、所期の生成物を収率５６％で回収した。ＦＤＭＳ：
４０３（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₃ＳＯ₃として計算値：Ｃ，６２．
５０；Ｈ，７．３４；Ｎ，１０．４１。実験値：Ｃ，６
２．４４；Ｈ，７．２４；Ｎ，１０．５１。

【０１２６】Ｅの部 中間体（１６ｐ）の製造：

【化１５９】 （１５ｐ）から出発して実施例１２、Ｇの部（１６ｄ）
に従って収率７４％で製造した。ＦＤＭＳ：４８７（Ｍ
＋１）。 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₅・０．２１ＣＨＣｌ₃として
計算値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，７．５３；Ｎ，１０．９
５。実験値：Ｃ，６１．６２；Ｈ，７．７６；Ｎ，１
０．６２。 Ｆの部 標記化合物（１８ｑ）の製造：標記化合物は実
施例９、Ｇの部（１８ａ）に従って（１６ｐ）から出発
してＴＦＡ塩として収率８６％で製造した。ＦＤＭＳ：
３３１（Ｍ＋１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：δ＝１．３（ｍ，
４Ｈ），１．５（ｍ，４Ｈ），２．２（ｔ，２Ｈ），
３．２（ｑ，２Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．４
（ｄ，１Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ），８．６（ｔ，１
Ｈ），８．９（ｓ，２Ｈ），９．２（ｓ，２Ｈ），１
２．２（ｓ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅として計算値：Ｃ，５
１．３５；Ｈ，５．２２；Ｎ，１２．６１。実験値：
Ｃ，５１．１２；Ｈ，５．０２；Ｎ，１２．４８。

【０１２７】実施例２６ 化合物（１８ｓ）の製造：

【化１６０】 Ａの部 中間体（１４ｒ）の製造：

【化１６１】 ５−シアノインドール−２−カルボン酸（２．７５ｇ、
１４．８ｍＭ；実施例１、Ｄの部から）、ジメチルアミ
ノピリジン（３．５０ｇ、２８．６ｍＭ）、ジイソプロ
ピルエチルアミン（４．０ｍＬ、２３．０ｍＭ）および
７−アミノヘプタン酸エチル塩酸塩（４．０ｇ、１９．
１ｍＭ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）溶液を１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（３．７０ｇ、１９．３ｍＭ）で処理した。反応
物を常温で４８時間撹拌し、これを１Ｎ−クエン酸水
（５０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）とで順次に洗浄し
た。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発して黄褐色固
体４．１ｇを得、これをＴＨＦ／ＥｔＯＡｃから再結晶
して標記化合物を白色固体３．２５ｇ（３３％）として
得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３４１（Ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，６６．８
４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１２．３１。実験値：Ｃ，６
６．６２；Ｈ，６．７５；Ｎ，１２．３８。

【０１２８】Ｂの部 標記化合物（１８ｓ）の製造：標
記化合物は（１４ｒ）（１．５０ｇ、４．１８ｍＭ）の
ＥｔＯＨ２５０ｍＬスラリーをＨＣｌガス気流で３０分
間処理して透明な溶液を得ることによって製造した。反
応物を密栓下に常温で４８時間撹拌後、真空中で濃縮し
た。残渣をＥｔＯＨ２５０ｍＬ中に再懸濁し、混合物を
アンモニアガス気流で３０分間処理した。混合物を密栓
下に室温で２４時間撹拌後、アンモニアガスでさらに３
０分間処理した。７２時間撹拌後、反応物を真空中で濃
縮して固体８２０ｍｇを得、これを取り、直接に次の反
応に用いた。上記エステル２６０ｍｇ（０．６５ｍＭ）
のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を０．１Ｎ−ＬｉＯＨ水（１
３ｍＬ）で処理し、反応物を１６時間撹拌した。有機溶
媒を蒸発し、水層を１Ｎ−ＨＣｌ水でｐＨ４まで酸性化
した。固体を濾過し、乾燥して塩酸塩として標記化合物
１５１ｍｇ（６７％）を得た。

【０１２９】実施例２７ 化合物（１８ｔ）の製造：

【化１６２】 Ａの部 中間体（１４ｓ）の製造：

【化１６３】 化合物（１４ｓ）は実施例２６、Ａの部（１４ｒ）に従
い、５−アミノペンタン酸エチル塩酸塩を７−アミノヘ
プタン酸エチル塩酸塩の代わりに置き換えて製造した。
生成物は黄褐色固体として単離され、これをＴＨＦ／Ｅ
ｔＯＡｃから再結晶して標記化合物２．６５ｇ（５３
％）を白色固体として得た。ＦＤＭＳ：３１３（Ｍ
＋）。 元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，６５．１
５；Ｈ，６．１１；Ｎ，１３．４１。実験値：Ｃ，６
４．９３；Ｈ，６．０９；Ｎ，１３．６０。

【０１３０】Ｂの部 標記化合物（１８ｔ）の製造：ニ
トリルエステル（１４ｓ）（１．５０ｇ、４．７９ｍ
Ｍ）のＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）５℃溶液をＨＣｌガス気
流で１５分間処理した。これを１日１回６日間反復した
後、溶媒を真空中で蒸発して白色固体を得た。残渣をＥ
ｔＯＨ２５０ｍＬに取り、ＮＨ₃ガス気流で処理した。
４８時間後、溶媒を真空中で蒸発して白色固体１．６３
ｇを得、これをライニン・ダイナマックス（Ｒａｉｎｉ
ｎ・Ｄｙｎａｍａｘ）Ｃ−１８カラム上、５０％ＣＨ₃
ＣＮおよび１％ＣＨ₃ＣＯ₂ＨのＨ₂Ｏ溶液を展開液とし
て用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。均質な画分を集
め、有機溶媒を真空中で蒸発し、水層を凍結乾燥して塩
酸塩としてイミノエーテル１．０４ｇ（２．８４ｍＭ、
５９％）を得た。ＦＤＭＳ：３３１（Ｍ＋１、１０
０）。 元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ₃として計算値：Ｃ，５
５．６６；Ｈ，６．３２；Ｎ，１５．２７。実験値：
Ｃ，５５．４２；Ｈ，６．２９；Ｎ，１５．１５。 前記イミデート（Ｌ１４−７ＶＫ−１１３）（２４０ｍ
ｇ、０．６５ｍＭ）のＴＨＦ１３ｍＬ溶液を０．１Ｎ−
ＬｉＯＨ水溶液１３．１ｍＬで処理した。反応物を常温
で１６時間撹拌後、ＴＨＦを真空中で蒸発した。水層を
１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。得られた固体を
濾過し、乾燥して物質１９５ｍｇを得、これをノバパッ
ク（Ｎｏｖａｐａｋ）Ｃ１８カラム上で０．５％ギ酸ア
ンモニウムと４０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏとを展開液に用い
る逆相クロマトグラフィーにより精製した。均質な画分
を集め、ＭｅＯＨを真空中で蒸発し、得られた水層を凍
結乾燥してギ酸塩として標記化合物１２０ｍｇ（０．３
４ｍＭ、５２％）を得た。 ＦＤＭＳ：３０３（Ｍ＋、１００）。ＨＲＭＳ：Ｃ₁₅Ｈ
₁₈Ｎ₄Ｏ₃として計算値：３０３．１４５７。実験値：３
０３．１４４６。 元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₅として計算値：Ｃ，５５．１
７；Ｈ，５．７９；Ｎ，１６．０８。実験値：Ｃ，５
５．９２；Ｈ，５．９７；Ｎ，１５．８３。

【０１３１】実施例２８ 化合物（１８ｕ）の製造：

【化１６４】 Ａの部 ニトリルエステル中間体の製造：

【化１６５】 ニトリルエステル中間体は実施例２６、Ａの部（１４
ｒ）に従って７−アミノヘプタン酸エチル塩酸塩を６−
アミノヘキサン酸エチル塩酸塩に置き換えて製造した。
生成物を白色固体として単離し、これをＴＨＦ／ＥｔＯ
Ａｃから再結晶し、標記化合物２．３０ｇ（４４％）を
白色固体として得た。ＦＤＭＳ：３２７（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，６６．０
４；Ｈ，６．４７；Ｎ，１２．８４。実験値：Ｃ，６
５．７５；Ｈ，６．４５；Ｎ，１２．８０。

【０１３２】Ｂの部 標記化合物（１８ｕ）の製造：ニ
トリル（Ａの部で製造；１．５０ｇ、４．３９ｍＭ）の
ＥｔＯＨ１３０ｍＬ溶液を５℃でＨＣｌガス気流で１５
分間処理した。これを１日１回５日間反復した後、溶媒
を真空中で蒸発して白色固体を得た。残渣をＥｔＯＨ１
３０ｍＬに取り、ＮＨ₃ガス気流で１５分間処理した。
９６時間後、溶媒を真空中で蒸発して白色固体１．６３
ｇを得、これをライニン・ダイナマックス（Ｒａｉｎｉ
ｎ・Ｄｙｎａｍａｘ）Ｃ−１８カラム上、４５％から５
５％ＣＨ₃ＣＮ傾斜および１％ＣＨ₃ＣＯ₂ＨのＨ₂Ｏ溶液
を展開液として用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。均
質な画分を集め、有機溶媒を真空中で蒸発し、水層を凍
結乾燥して塩酸塩として標記化合物１．７６ｇ（５１
％）を得た。ＦＤＭＳ：３４５（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＣｌＮ₄Ｏ₃として計算値：Ｃ，５
６．７６；Ｈ，６．６２；Ｎ，１４．７１。実験値：
Ｃ，５６．５２；Ｈ，６．６１９；Ｎ，１４．６０。 イミデート（Ｌ１４−７ＶＫ−１１１）２５０ｍｇ
（０．６６ｍＭ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を０．１Ｎ
−ＬｉＯＨ水溶液（１３．２ｍＬ）で処理した。反応物
を常温で１６時間撹拌した後、ＴＨＦを真空中で蒸発し
た。水層を１Ｎ−ＨＣｌ水でｐＨ４まで酸性化した。得
られた固体を濾過し、乾燥して物質２４３ｍｇを得、こ
れをノバパック（Ｎｏｖａｐａｋ）Ｃ１８カラム上で
０．５％ギ酸アンモニウムと３５％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏを
展開液に用いる逆相クロマトグラフィーにより精製し
た。均質な画分を集め、ＭｅＯＨを真空中で蒸発し、得
られた水層を凍結乾燥して標記化合物１８４ｍｇ（０．
５８ｍＭ、８８％）を得た。ＦＡＢＭＳ：３１７（Ｍ
＋、１００）。ＨＲＭＳ：Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₃として計算
値：３１７．１６１４。実験値：３１７．１５７０。 元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₅として計算値：Ｃ，６０．７
５；Ｈ，６．３７；Ｎ，１７．７１。実験値：Ｃ，６
１．０３；Ｈ，６．４７；Ｎ，１７．５０。

【０１３３】実施例２９ アミノメチル塩基性官能化合物（５２ｂ）の製造：

【化１６６】 Ａの部 中間体（５１ｂ）の製造：

【化１６７】 （１４ｎ）（０．５ｇ、１．５ｍＭ）（実施例２２、Ａ
の部から）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）とＮＨ₃（５ｍ
Ｌ）との溶液をラネイＮｉ（０．２５ｇ）で処理し、混
合物を５００ｐｓｉ（３５．１５ｋｇ／ｃｍ²）で９０
℃で９時間水素化した。反応物を濾過し、真空中で蒸発
し、残渣をＴＨＦ５０ｍＬに溶解した。溶液をＫ₂ＣＯ₃
（２．２０ｇ、１６ｍＭ）、続いてＨ₂Ｏ１５ｍＬで処
理した。反応物を室温で１８時間撹拌し、有機層を分離
し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒の真空中で蒸発で粗
製生成物１．３０ｇを得、これを放射クロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ₂、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精
製し、白色固体として（５１ｂ）３１０ｍｇ（４８％）
を得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ、４３２（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₂・（０．１Ｈ₂Ｏ）として計
算値：Ｃ，６３．６１；Ｈ，７．４７；Ｎ，６．４５。
実験値：Ｃ，６３．８７；Ｈ，７．４６；Ｎ，６．４
８。

【０１３４】Ｂの部 標記化合物（５２ｂ）の製造：
（５１ｂ）（２８０ｍｇ、０．６５ｍＭ）のＴＨＦ（１
０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ（７５ｍｇ、３．３ｍＭ）、続
いてＨ₂Ｏ３ｍＬで処理した。反応物を６時間穏やかに
加熱還流し、真空中で濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ５０ｍＬ
とＥｔＯＡｃ５０ｍＬとに分配した。有機層を分離し、
２Ｎ−ＮａＯＨ水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を固体
のクエン酸で〜ｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×
５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を集め、Ｎａ
₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で蒸発して粗製酸３４６ｍｇ
を得た。放射クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡ
ｃ）による精製で白色固体として酸２００ｍｇを得た。
酸（２００ｍｇ）を１０％アニソール／ＴＦＡ溶液１０
ｍＬで処理し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物
を真空中で濃縮し、残渣をＨ₂Ｏ３０ｍＬとＥｔＯＡｃ
３０ｍＬとの間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ
３０ｍＬで洗浄し、５Ｎ−ＨＣｌ水でｐＨ１まで酸性化
し、凍結乾燥してＴＦＡ塩として標記化合物４５ｍｇを
得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ、３０４（Ｍ＋１）。

【０１３５】実施例３０ （１８ｗ）の製造：

【化１６８】 Ａの部 （１４ｖ）の製造：

【化１６９】 １−メチル−５−シアノインドール−２−カルボン酸メ
チル（４８）（５．０４ｇ、２３．５ｍＭ；実施例４、
Ａの部で製造）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ
（０．６７５ｇ、２８．２ｍＭ）のＨ₂Ｏ（２５０ｍ
Ｌ）溶液で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌後、
有機溶媒を真空中で蒸発した。水層を固体のクエン酸で
ｐＨ４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽
出した。有機層を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発し
て５−シアノ−１−メチルインドール−２−カルボン酸
を灰白色固体４．１０ｇとして得た。Ａの部の粗製酸
３．２５ｇと４−ジメチルアミノピリジン（２．５５
ｇ、２０．１ｍＭ）と７−アミノヘプタン酸メチル塩酸
塩（４．１１ｇ、２１．０ｍＭ）とジイソプロピルエチ
ルアミン（８．８０ｍＬ、５０．６ｍＭ）とのＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（１００ｍＬ）溶液を１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．０
ｇ、２０．９ｍＭ）で処理した。反応物を室温で１８時
間撹拌し、Ｈ₂Ｏ（２×１００ｍＬ）、１Ｍ−クエン酸
水（１００ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃水（１００ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）で順
次に洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中
で蒸発して固体を得、これをＴＨＦ／ＥｔＯＡｃから再
結晶して白色固体として標記化合物４．６２ｇを得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３４１（Ｍ＋、１００）。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，６６．８
４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１２．３１。実験値：Ｃ，６
６．７０；Ｈ，６．９０；Ｎ，１２．３６。

【０１３６】Ｂの部 最終生成物（１８ｗ）の製造：
（１４ｖ）（７５０ｍｇ、２．２０ｍＭ）のＥｔＯＨ
（８０ｍＬ）スラリーをＨＣｌガス気流で３０分間処理
して透明な溶液を得た。反応物に密栓し、常温で４８時
間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（８
０ｍＬ）に再懸濁し、混合物をアンモニアガス気流で３
０分間処理した。混合物に密栓して室温で４８時間撹拌
した後、真空中で蒸発して固体９００ｍｇを得、これを
ノバ（Ｎｏｖａ）Ｃ１８カラム上で０．５％ＮＨ₄ＯＡ
ｃの２５％ＣＨ₃ＣＮ水から０．５％ＮＨ₄ＯＡｃの５０
％ＣＨ₃ＣＮ水までの傾斜濃度の展開液を用いる逆相ク
ロマトグラフィーにより精製してアミジノエステル７５
０ｍｇを白色固体として得た。イミノエーテル５００ｍ
ｇ（１．１６ｍＭ）のＴＨＦ（３８ｍＬ）スラリーを
０．１Ｎ−ＬｉＯＨ水（３８ｍＬ）で処理した。反応物
を室温で１８時間撹拌し、有機溶媒を真空中で蒸発し
た。水層を１Ｎ−クエン酸水でｐＨ５まで酸性化し、得
られた固体を濾過し、乾燥して標記化合物３８２ｍｇを
クエン酸塩として得た。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ、３４５（Ｍ＋１、１００）。Ｈ
ＲＭＳ：Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₄Ｏ₃として計算値：３４５．１９２
７。実験値：３４５．１９５０。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ₄）δ＝８．
２０（ｓ，１Ｈ），７．７３〜７．６５（ｍ，２Ｈ），
７．１６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．４
４〜３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，２Ｈ），１．７２〜１．５５（ｍ，４Ｈ），１．
４６〜１．３５（ｍ，４Ｈ）。 元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂として計算値：Ｃ，６２．７
７；Ｈ，７．０２；Ｎ，１６．２７。実験値：Ｃ，６
２．１９；Ｈ，７．０６；Ｎ，１５．１４。

【０１３７】実施例３１ 化合物（１８ｘ）の製造：

【化１７０】 Ａの部 中間体（１４ｗ）の製造：

【化１７１】 この中間体は５−シアノインドール−２−カルボン酸を
５−シアノベンゾチオフェン−２−カルボン酸（３５）
（実施例５、Ｂの部から）に換えて（１４ｉ）（実施例
１７、Ｅの部から）の方法により製造した。生成物をク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、５％ｖ／ｖ、ＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ₃）により精製して所期の生成物を油として収
率３２％で回収した。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ、４００
（Ｍ＋）。 Ｂの部 中間体（１５ｒ）の製造：

【化１７２】 この中間体は（１４ｗ）から出発して実施例１２、Ｆの
部（１５ｄ）に従って製造し、所期の生成物を収率８５
％で回収した。ＦＤＭＳ：４３４（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₂Ｓ₂Ｏ₃・０．３Ｈ₂Ｏとして計算
値：Ｃ，６０．０３；Ｈ，７．０１；Ｎ，６．３６。実
験値：Ｃ，５９．８９；Ｈ，７．０３；Ｎ，６．７２。

【０１３８】Ｃの部 中間体（１６ｒ）の製造：

【化１７３】 この中間体は（１５ｒ）から出発して実施例１２、Ｇの
部（１６ｄ）に従って製造し、所期の生成物を収率３４
％で回収した。 Ｄの部 標記化合物（１８ｘ）の製造：化合物（１６
ｒ）（０．５１ｇ、１ｍＭ）を無水アニソール（１０ｍ
Ｌ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とで常温で一夜
（１６時間）処理した。混合物を減圧濃縮し、熱ＥｔＯ
Ａｃ／ＭｅＯＨと混合し、濾過してＴＦＡ塩として標記
化合物２１５ｍｇ（４５％）を回収した。ＦＤＭＳ：ｍ
／ｅ３６２（Ｍ＋１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝０．８〜０．
９（ｄ，３Ｈ），１．１〜１．４（ｍ，４Ｈ），１．５
〜１．６（ｍ，２Ｈ），１．８〜１．９（ｍ，１Ｈ），
１．９〜２．３（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．３（ｍ，２
Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．
２〜８．３（ｄ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），８．８
〜８．９（ｔ，１Ｈ），９〜９．１（ｂｓ，２Ｈ），
９．３〜９．４（ｂｓ，２Ｈ），１１．９〜１２．０
（ｂｓ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅として計算値：Ｃ，５
０．５２；Ｈ，５．０９；Ｎ，８．８４。実験値：Ｃ，
５０．６３；Ｈ，５．２１；Ｎ，８．９０。

【０１３９】実施例３２ 化合物（１８ｙ）の製造：

【化１７４】 Ａの部 中間体（１４ｘ）の製造：

【化１７５】 この中間体は（１４ｉ）（実施例１７、Ｅの部から）の
方法により（２２ａ）（実施例１７、Ｃの部から）と５
−シアノベンゾフラン−２−カルボン酸（３３）（実施
例６、Ｄの部から）とから出発して製造し、所期の生成
物を収率２９％で回収した。ＦＤＭＳ：３８４（Ｍ
＋）。 Ｂの部 中間体（１５ｓ）の製造：

【化１７６】 この中間体は（１４ｘ）から出発して実施例１２、Ｆの
部（１５ｄ）に従って製造し、所期の生成物を収率９２
％で回収した。ＦＤＭＳ：４１８（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₃₀Ｎ₂ＳＯ₄として計算値：Ｃ，６３．
１３；Ｈ，７．２３；Ｎ，６．６９。実験値：Ｃ，６
３．１７；Ｈ，７．２１；Ｎ，６．８３。

【０１４０】Ｃの部 中間体（１６ｓ）の製造：

【化１７７】 この中間体は（１５ｓ）から出発して実施例１２、Ｇの
部（１６ｄ）に従って製造し、所期の生成物を収率４６
％で回収した。 Ｄの部 標記化合物（１８ｙ）の製造：化合物（１６
ｓ）（０．５５２ｇ、１．１ｍＭ）を無水アニソール
（１０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とで常温
で一夜（１６時間）処理した。混合物を減圧濃縮し、熱
ＥｔＯＡｃと混合し、濾過してＴＦＡ塩として標記化合
物３６９ｍｇ（７３％）を得た。ＦＤＭＳ：３４６（Ｍ
＋１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝０．８〜０．
９（ｄ，３Ｈ），１．１〜１．４（ｍ，４Ｈ），１．５
〜１．６（ｍ，２Ｈ），１．８〜１．９（ｍ，１Ｈ），
１．９〜２．３（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．４（ｍ，２
Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．８〜８（ｍ，２Ｈ），
８．３（ｍ，１Ｈ），８．８〜８．９（ｔ，１Ｈ），
９．２（ｂｓ，４Ｈ），１１．９〜１２．０（ｂｓ，１
Ｈ）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₆・Ｈ₂Ｏとして計算値：
Ｃ，５０．３１；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．８０。実験
値：Ｃ，４９．９４；Ｈ，５．１０；Ｎ，８．９９。

【０１４１】実施例３３ 化合物（１８ｚ）の製造：

【化１７８】 Ａの部 中間体（１４ｙ）の製造：

【化１７９】 この中間体は実施例２３、Ａの部（１４ｏ）に従って３
−メチル−５−シアノインドール−２−カルボン酸（６
２）（実施例３、Ｃの部）と６−アミノヘプタン酸メチ
ル塩酸塩とから出発して製造し、黄褐色固体として所期
の生成物を収率７３％で回収した。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃として計算値：Ｃ，６６．８
４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１２．３１。実験値：Ｃ，６
６．７９；Ｈ，６．８６；Ｎ，１２．３２。 Ｂの部 中間体（１５ｔ）の製造：

【化１８０】 この中間体は（１４ｙ）から出発して（１５ｏ）（実施
例２３、Ｂの部参照）の方法により製造し、所期の生成
物を定量的収率で回収した。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₃ＳＯ₃・１ＥｔＯＡｃとして計算
値：Ｃ，５９．４４；Ｈ，７．１７；Ｎ，９．０６。実
験値：Ｃ，５９．４４；Ｈ，７．０８；Ｎ，９．３０。

【０１４２】Ｃの部 中間体（１６ｔ）の製造：

【化１８１】 この中間体は（１５ｔ）から出発して（１６ｏ）（実施
例２３、Ｃの部から）と同様にして収率１３％で製造し
た。 Ｄの部 標記化合物（１８ｙ）の製造：標記化合物は
（１６ｔ）から出発して（１８ｎ）（実施例２２、Ｄの
部から）と同様にしてＴＦＡ塩として収率６０％で製造
した。ＦＤＭＳ：３４５（Ｍ＋１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：δ＝１．３〜１．
４（ｍ，４Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，４Ｈ），２．２
（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．２〜３．４
（ｍ，２Ｈ），７．５〜７．７（ｍ，２Ｈ），８．０
（ｔ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．８（ｂｓ，２
Ｈ），９．２（ｂｓ，２Ｈ），１１．６（ｓ，１Ｈ），
１２．０（ｓ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅として計算値：Ｃ，５
２．４０；Ｈ，５．５０；Ｎ，１２．２２。実験値：
Ｃ，５２．６４；Ｈ，５．４８；Ｎ，１２．０２。

【０１４３】実施例３４ 化合物（１８ａａ）の製造：

【化１８２】 Ａの部 中間体（６０）の製造：

【化１８３】 ＮａＨ（１．７ｇ、４３．２ｍＭ）の６０％分散液をヘ
キサンで洗浄した。乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）を添加し、
混合物を０℃に冷却した。（２２ａ）（実施例１７、Ｄ
の部から）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を少量づつ添
加し、０℃で１時間撹拌した。この混合物を沃化メチル
（４ｇ、２８．８ｍＭ）で処理し、常温で一夜撹拌し
た。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水を滴加し
てクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、Ｈ₂Ｏ、次に食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄
上で乾燥し、真空中で濃縮して油５．６ｇとしたが、Ｎ
ＭＲによるとこれは少量のＤＭＦを含んでいた。 Ｂの部 中間体（１４ｚ）の製造：

【化１８４】 この中間体は（６０）と（３３）（実施例６、Ｄの部か
ら）とから出発して（１４ｗ）（実施例３１、Ａの部か
ら）の方法により製造し、所期の生成物を収率７５％で
回収した。 Ｃの部 中間体（１５ｕ）の製造：

【化１８５】 この中間体は（１４ｚ）から出発して（１５ｄ）（実施
例１２、Ｆの部から）の方法により製造し、所期の生成
物を収率８５％で回収した。ＦＤＭＳ：４３２（Ｍ
＋）。

【０１４４】Ｄの部 中間体（１６ｕ）の製造：

【化１８６】 この中間体は（１５ｕ）（この実施例、Ｃの部で製造）
から出発して、（１６ｄ）（実施例１２、Ｇの部から）
の方法により製造し、所期の生成物を収率４２％で回収
した。 Ｅの部 最終生成物（１８ａａ）の製造：標記化合物は
（１８ｘ）（実施例３１、Ｄの部から）の製造に使用し
た方法により、（１６ｕ）（この実施例、Ｄの部から）
から出発してＴＦＡ塩として製造し、所期の生成物を収
率６６％で回収した。ＦＤＭＳ：４７４（Ｍ＋１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝０．８〜０．９（ｍ，
４Ｈ），１．０〜１．４（ｍ，４Ｈ），１．４〜１．６
（ｍ，２Ｈ），１．７〜１．９（ｍ，１Ｈ），１．９〜
２．０（ｍ，１Ｈ），２〜２．２（ｍ，１Ｈ），２．８
〜３．６（ｍ，４Ｈ），７．４〜７．６（ｄ，１Ｈ），
７．８〜８．０（ｍ，２Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），９
〜９．２（ｂｓ，２Ｈ），９．３〜９．４（ｂｓ，２
Ｈ），１１．９〜１２．０（ｂｓ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅として計算値：Ｃ，５
３．２８；Ｈ，５．５４；Ｎ，８．８８。実験値：Ｃ，
５３．４５；Ｈ，５．５９；Ｎ，８．６５。

【０１４５】実施例３５ ベンジルオキシ置換ベンゾフラン（６２）の製造：

【化１８７】 Ａの部 中間体（５０）の製造：

【化１８８】 ｐ−メトキシサリチルアルデヒド（２０ｇ、１３１ｍ
Ｍ）、炭酸カリウム（１９．９ｇ、１４５ｍＭ）、ブロ
モ酢酸エチル（２４ｇ、１４５ｍＭ）およびＤＭＦ（３
０ｍＬ）の混合物をヨウ化ナトリウム（４ｇ、２６ｍ
Ｍ）と一夜常温で処理した。混合物を５０℃でさらに２
４時間加温した。反応混合物を次にＨ₂Ｏ中に注入し、
エチルエーテルで抽出した。抽出物をＨ₂Ｏ、食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。混合物を真空中で濃縮
して油３３．６６ｇを得、これをさらに精製することな
く次段の反応に利用した。 Ｂの部 中間体（５５）の製造：

【化１８９】 粗製エチルエステル（５０）（３２．６６ｇ、１３７ｍ
Ｍ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ
−７−エン（１０ｇ、６６ｍＭ）およびＥｔＯＨ（１０
０ｍＬ）の混合物を２時間還流し、室温に冷却し、次に
飽和のＮＨ₄Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加した。混合物をエ
ーテルで抽出し、抽出物をＨ₂Ｏで洗浄した。これを次
にＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、クロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ₂、１０％ｖ／ｖ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）
により精製して結晶性固体１７．７２ｇ（５９％）を回
収した。

【０１４６】Ｃの部 中間体（５６）の製造：

【化１９０】 メトキシエチルエステル（５５）（１７ｇ、７７．３ｍ
Ｍ）を乾燥ピリジン塩酸塩とともにアルゴン気下で１７
５℃に１９時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ
−ＨＣｌ水およびＥｔＯＡｃと混合した。有機層を１Ｎ
−ＨＣｌ水、次に食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、真空中で濃縮して固体１２．２ｇとした。固体を乾
燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と混合し、この溶液にＨＣｌ
ガスを１０分間通じた。この混合物を常温で一夜撹拌
し、次に濃縮して固体１２．８３ｇ（８６％）とした。
ＦＤＭＳ：１９２（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₈Ｏ₄として計算値：Ｃ，６２．５０；
Ｈ，４．２０。実験値：Ｃ，６２．７６；Ｈ，４．２
５。

【０１４７】Ｄの部 中間体（５７）の製造：

【化１９１】 フェノール（５６）（５．７ｇ、２９．７ｍＭ）を炭酸
カリウム（８．２ｇ、５９．３ｍＭ）、臭化ｐ−シアノ
ベンジル（６．４ｇ、３３ｍＭ）およびアセトン（５０
ｍＬ）とともに一夜加熱還流した。混合物を真空中で濃
縮乾固し、ＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏと混合して沈殿を
得、これを濾過し、ＥｔＯＡｃ、次にＨ₂Ｏで洗浄し
た。白色固体６．５ｇ（７１％）を回収した。ＦＤＭ
Ｓ：３０７（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＮＯ₄として計算値：Ｃ，７０．３
５；Ｈ，４．２６；Ｎ，４．５６。実験値：Ｃ，７０．
５７；Ｈ，４．３０；Ｎ，４．４４。 Ｅの部 中間体（５８）の製造：

【化１９２】 メチルエステル（５７）（７ｇ、２２．８ｍＭ）をＥｔ
ＯＨ（１００ｍＬ）および１Ｎ−ＮａＯＨ水（２５ｍ
Ｌ）と混合した。この混合物を一夜還流し、室温まで冷
却し、１Ｎ−ＨＣｌ水で中和した。この混合物を真空中
で濃縮して固体を得、これをＨ₂ＯおよびＥｔＯＡｃと
混合した。この混合物を濾過して固体４．３５ｇ（６５
％）を得、これを少量のＭｅＯＨから再結晶して分析純
標品を得た。ＦＤＭＳ：２９３（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₁ＮＯ₄として計算値：Ｃ，６９．６
２；Ｈ，３．７８；Ｎ，４．７８。実験値：Ｃ，６９．
７４；Ｈ，３．７８；Ｎ，４．７９。

【０１４８】Ｆの部 中間体（５９）の製造：

【化１９３】 この中間体は実施例９、Ｃの部（１４ａ）に従い出発物
質として（５８）とグリシン塩酸塩メチルエステルとを
用いて製造した。ＦＤＭＳ：３６４（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₅として計算値：Ｃ，６５．９
３；Ｈ，４．４３；Ｎ，７．６９。実験値：Ｃ，６５．
６８；Ｈ，４．５１；Ｎ，７．５８。 Ｇの部 中間体（６０）の製造：

【化１９４】 この中間体は（１５ａ）（実施例９、Ｄの部から）の方
法により（５９）から製造して所期の生成物を収率９２
％で回収した。分析標品は熱ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨとか
きまぜることにより得た。ＦＤＭＳ：３９８（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂ＳＯ₅として計算値：Ｃ，６０．
２９；Ｈ，４．５５；Ｎ，７．０３。実験値：Ｃ，６
０．４３；Ｈ，４．５５；Ｎ，７．０２。

【０１４９】Ｈの部 中間体（６１）の製造：

【化１９５】 この中間体は実施例９、Ｅの部（１６ａ）に従って（６
０）から収率３４％で製造した。ＦＤＭＳ：４８２（Ｍ
＋１）。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₇・０．２９ＣＨＣｌ₃として
計算値：Ｃ，５１．８２；Ｈ，４．２３；Ｎ，８．０
２。実験値：Ｃ，５１．５９；Ｈ，４．０９；Ｎ，７．
７１。 Ｉの部 標記化合物（６２）の製造：

【化１９６】 標記化合物（６２）は（１８ｎ）（実施例２２、Ｄの部
から）の操作により、（６１）からＴＦＡ塩として収率
７６％で製造した。ＦＤＭＳ：３６８（Ｍ＋１）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝３．９〜４．０
（ｄ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），７．２（ｍ，１
Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．
６〜７．７（ｍ，１Ｈ），７．７〜７．９（ｍ，４
Ｈ），８．９〜９．０（ｔ，１Ｈ），９．０〜９．１
（ｂｓ，２Ｈ），９．３〜９．４（ｂｓ，２Ｈ），１
２．７（ｂｓ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇・０．４Ｈ₂Ｏ・０．４Ｅ
ｔＯＡｃとして計算値：Ｃ，５１．８２；Ｈ，４．２
３；Ｎ，８．０２。実験値：Ｃ，５１．５９；Ｈ，４．
０９；Ｎ，７．７１。

【０１５０】実施例３６ アミノメチル塩基官能基を持つ化合物（５２ａ）の製
造：

【化１９７】 Ａの部 中間体（５１ａ）の製造：

【化１９８】 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（１４ｒ）（１．５０ｇ、
４．５８ｍＭ）（実施例２６、Ａの部から）とラネイニ
ッケル（０．５ｇ）との混合物とＮＨ₃（３０ｍＬ）と
の混合物を９０℃で９時間、５００ｐｓｉ（３６．５３
ｋｇ／ｃｍ²）で水素化した。反応物を濾過し、真空中
で蒸発して１級アミン１．４３ｇを油として得た。粗製
１級アミン（０．４５０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液
をＫ₂ＣＯ₃（１．９０ｇ、１３．７ｍＭ）およびＨ₂Ｏ
（３０ｍＬ）で処理した。混合物をジ炭酸ジｔｅｒｔ−
ブチル（１．５０ｇ、６．８７ｍＭ）で処理し、反応物
を室温で一夜撹拌した。有機溶媒を真空中で蒸発し、水
層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を
集め、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で蒸発して油性の
固体７２５ｍｇを得、これを放射クロマトグラフィー
（ＳｉＯ₂、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製
して白色固体５５０ｍｇを得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ
４３１（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₅として計算値：Ｃ，６４．０
２；Ｈ，７．７１；Ｎ，９．７４。実験値：Ｃ，６４．
２６；Ｈ，７．７２；Ｎ，９．７７。

【０１５１】Ｂの部 標記化合物（５２ａ）の製造：
（５１ａ）（３００ｍｇ、０．６７ｍＭ）のＴＨＦ（２
０ｍＬ）溶液をＨ₂Ｏ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８０ｍ
ｇ、３．５ｍＭ）で処理した。反応物を６時間穏やかに
加熱還流し、真空中で濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ（５０ｍ
Ｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分配した。有機
層を分離し、２Ｎ−ＮａＯＨ水（１０ｍＬ）で洗浄し
た。水層を集め、固体のクエン酸でｐＨ〜５まで酸性化
し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡ
ｃ抽出物を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で蒸発
して白色固体として酸２９５ｍｇを得た。この酸（２９
５ｍｇ）を１０％アニソール／ＴＦＡ溶液１０ｍＬで処
理し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空中
で濃縮し、残渣をＨ₂Ｏ３０ｍＬとＥｔＯＡｃ３０ｍＬ
との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ３０ｍＬ
で洗浄し、５Ｎ−ＨＣｌ水でｐＨ１まで酸性化し、凍結
乾燥してＴＦＡ塩として標記化合物２１０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３１７（Ｍ＋）。

【０１５２】

【作用】検定方法 活性な血小板凝集阻害剤（ＰＡＩ）である化合物の確認
は試験管内ではフィブリノーゲンのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩ
ａ複合体への結合を阻害する化合物が生体内でもトロン
ビンまたはＡＤＰに誘発されるヒト血小板の凝集および
血小板−血栓の形成をも阻害できるとの発見によって可
能となった。この研究は被検物質のフィブリノーゲン−
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ相互作用を阻止する能力を評価す
ることにより強力なＰＡＩを見出すための根拠を提供す
る。

【０１５３】下記の検定方法は本発明の化合物を評価す
るために用いたものである。Ｎｏ．１−ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａＥＬＩＳＡ検定 ：次の
検定ではＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａをＦｉｔｚｇｅｒａｌ
ｄ，Ｌ．Ａ．など、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（１９８
５年）、１５１巻：１６９〜１７７頁（この記載はここ
に参考のため引用する）によって記載されたような方法
により精製品として製造する。ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａを
マイクロタイター板に被覆する。被覆した支持体を次に
フィブリノーゲンと被検物質とに接触させ、固定化した
ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａに対してフィブリノーゲンに最大
の結合をさせるに充分な時間インキュベートする。典型
的にはフィブリノーゲンを約５〜５０ｎＭの濃度で与
え、被検物質は、所望なら、一連の希釈度で添加でき
る。典型的なインキュベーションは２５℃では２〜４時
間であるが、時間と温度とは相互依存である。インキュ
ベーション後、フィブリノーゲンと被検物質とを含む溶
液を除去し、ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａに結合したフィブリ
ノーゲンを定量することによりフィブリノーゲンの結合
水準を測定する。適当な検出方法はいずれも使用しうる
が、例えばビオチン化標識を用いるもののような標識フ
ィブリノーゲンを採用するのが便利である。これらの方
法は当業界ではよく公知である。

【０１５４】ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａＥＬＩＳＡ検定の詳
細な記載：精製血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体はＦ
ｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｌ．Ａ．など、Ａｎａｌ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．（１９８５年）、１５１巻：１６９〜１７７
頁に記載のようにして製造した。ビトロネクチン受容体
はＳｍｉｔｈ，Ｊ．Ｗ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
（１９８８年）、２６３巻：１８７２６〜１８７３１頁
に記載のようにして製造した。精製後、両受容体は０．
１％トリトンＸ−１００中に０．１〜１．０ｍｇ／ｍＬ
で保存した。９６穴平底ＥＬＩＳＡ板（Ｌｉｎｂｒｏ・
ＥＩＡ−Ｐｌｕｓ・Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ・Ｐｌａｔ
ｅ，Ｆｌｏｗ・Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）のウエルに
両受容体を２０ｍＭ−トリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭ−Ｎ
ａＣｌ、１ｍＭ−ＣａＣｌ₂、ｐＨ７．４の溶液で１：
２００に希釈してトリトンＸ−１００濃度をその臨界ミ
セル濃度以下とした後、各ウエルに１００μＬづつを添
加して被覆した。ウエルを４℃で一夜インキュベート
し、次に減圧して乾固した。非特異的結合を防止するた
めに前記緩衝液中の３５ｍｇ／ｍＬの牛血清アルブミン
（ＢＳＡ）を３０℃で２時間添加して残余の部位を閉鎖
した。次に各ウエルを結合緩衝液（５０ｎＭトリス−Ｈ
Ｃｌ、１００ｍＭ−ＮａＣｌ、２ｍＭ−ＣａＣｌ₂、１
ｍｇ／ｍＬ-ＢＳＡ）で一度洗浄した。

【０１５５】対応するリガンド（フィブリノーゲン、ｖ
ｏｎ・Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子またはビトロネクチ
ン）を商業的に入手しうる試薬および標準的手法を用い
てビオチンと結合させた。受容体を被覆したウエルに標
識リガンドを最終濃度１０ｎＭ（１００μＬ／ウエル）
で添加し、被検標本の存在または不在下に２５℃で３時
間インキュベートした。インキュベーション後、各ウエ
ルを減圧して乾固し、結合したリガンドを定量した。結
合した蛋白質をアルカリ性ホスファテースに結合させた
抗ビオチン抗体の添加、続いて基質（燐酸ｐ−ニトロフ
ェニル）の添加および４０５ｎｍにおける各ウエルの吸
光度測定により検出した。受容体へのリガンドの結合を
阻害する被検標本とインキュベートしたウエルでは呈色
の減少が観察された。

【０１５６】Ｎｏ．２−血小板凝集検定（ＰＲＰ）：前
記のＥＬＩＳＡ・ＩＩｂ／ＩＩＩａ検定に加えて凝集−
ヒト／ＰＲＰ／ＡＤＰ検定は治療用化合物を評価するた
めに有用である。化合物による血小板凝集の阻害を測定
するのに使用するため、血小板−豊富化血漿を健康なヒ
トボランティアから調製した。血液を２１ゲージのバタ
フライ・カニューレを通して２シリンジ技術を使用して
１０％クエン酸トリナトリウム塩１／１０容中に集め
た。血小板−豊富化血漿は室温でクエン酸化全血を１０
０×ｇで１５分間遠心分離して調製した。血小板豊富化
血漿は約２００〜４０００００血小板／μＬを含んでい
た。血小板−不足血漿はクエン酸化全血を１２０００×
ｇで２分間遠心分離して調製した。

【０１５７】血小板凝集は４−チャネル血小板凝集プロ
ファイラー（ＰＡＰ−４、Ｂｉｏｄａｔａ，ハットボ
ロ、ＰＡ）で製造者の指示書に従って検定した。ヒト血
小板−豊富化血漿を撹拌しつつ、これに被検化合物の量
を変えて添加することによって血小板凝集の阻害を研究
した。具体的には、ヒト血小板−豊富化血漿を被検化合
物と３７℃で１分間インキュベートした後に、種々の凝
集剤を添加したが、それは多くはＡＤＰ５μＭであった
が、１μｇ／ｍＬ−コラーゲン、１μＭ−Ｕ４６６１９
または１μＭ−血小板活性化因子もあった。

【０１５８】

【表１】 検定試験結果（生物学的資料） ───────────────────── 実施例番号 ELISA IC₅₀μM PRP IC₅₀μＭ ───────────────────── ９ ４.４５ ４０ １０ ６８ ＞＞１００ １１ ＞＞１００ ＞＞１００ １２ １.２ ９.０ １３ ５.２５ ２８ １４ ２１.５ ＞＞１００ １５ １２ ＞＞１００ １６ １９ ＞＞１００ １７ ０.２１ ２.７ １８ ０.３３ ５.８ １９ ０.６３ ３０ ２０ ０.８ ７０ ２１ ０.３８ ２.５ ２２ ０.０４ ０.２７ ─────────────────────

【表２】 検定試験結果（生物学的資料） ───────────────────── 実施例番号 ELISA IC₅₀μM PRP IC₅₀μM ───────────────────── ２３ ０.７４ ９.０ ２５ ０.１３ ０.８ ２６ ０.７ ２.７ ２７ ４１.３３ １００ ２８ ４２.６６ １００ ２９ １.４ ５.８ ３０ ３.０ ８ ３１ ０.３２ ３.３ ３２ ０.０１ ０.２３ ３３ ２.６ ５.０ ３４ ０.０３ ０.３ ３５ ３.４ １００ ３６ ４.２３ ２５ ─────────────────────

【０１５９】医薬的組成物 本発明の化合物を含有する医薬的組成物は錠剤、カプセ
ル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形で経口的に、例えば
坐剤の形で経直腸的に、またはスプレー剤として投与す
ることができる。例えば注射用液剤の形で非経口的に投
与することもできる。錠剤は活性成分（「活性成分」は
本発明の式Ｉに対応する化合物である）と医薬的に不活
性な、無機または有機の添加剤とを混合して製造する。
錠剤に使用できる添加剤の例は乳糖、トウモロコシ澱粉
またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩
である。軟ゼラチンカプセルのための適当な添加剤の例
は植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオー
ルである。液剤およびシラップ剤製造のための適当な添
加剤は水、ポリオール、ショ糖、転化糖および葡萄糖で
ある。注射用液剤のために適当な添加剤は水、アルコー
ル、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。

【０１６０】これらの医薬的製品はさらに保存剤、溶解
剤、安定化剤、湿潤化剤、乳化剤、甘味剤、着色料、矯
味剤、緩衝剤、被覆剤および抗酸化剤を含むことができ
る。非経口的注射のためのこの発明の医薬的組成物は医
薬的に許容しうる無菌の水性または非水性溶液、分散
液、懸濁液または乳液ならびに無菌の注射可能な液剤ま
たは分散液を用時調製するための無菌の粉末も含む。こ
の活性成分はマイクロカプセル化した剤型にすることも
できる。

【０１６１】この活性成分を用いる製剤例を以下に記載
する：製剤例１ 下記成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造
する： 前記成分を混合し、その５６０ｍｇ量を硬ゼラチンカプ
セルに充填する。製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造する： 各成分を混合、打錠して各６６５ｍｇ重の錠剤とする。

【０１６２】製剤例３ 下記成分を含む乾燥粉末吸入剤
を製造する： 活性混合物を乳糖と混合し、混合物を乾燥粉剤吸入器に
入れる。製剤例４ 活性成分６０ｍｇを含む錠剤を以下のように
製造する： 活性成分、澱粉およびセルロースを米局方２０番篩を通
し、よく混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られ
た粉末と混合し、これを次に米局方１６番篩を通す。得
られる顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米局方１６番篩を
通す。予め米局方３０番篩を通しておいたナトリウムカ
ルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを顆粒に加え、混合後、打錠機で打錠して各１５
０ｍｇ重の錠剤を得る。

【０１６３】製剤例５ 薬剤８０ｍｇを含むカプセル剤
を以下のように製造する： 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方２０番篩を通し、１９０ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを含む坐剤を以下のよう
に製造する： 活性成分 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリドを加えて ２０００ｍｇ 活性成分を米局方６０番篩を通し、あらかじめ必要最小
限の熱量で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
する。混合物を２．０ｇ容坐剤金型に注入し、放冷す
る。

【０１６４】製剤例７ ５．０ｍＬ用量当り薬剤５０ｍ
ｇを含む懸濁剤を以下のように製造する： 活性成分 ５０．０ｍｇ キサンタンガム ４．０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１％） 微結晶セルロース （８９％） ５０．０ｍｇ ショ糖 １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 矯味料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて合計 ５．０ｍＬ 薬剤、ショ糖およびキサンタンガムを混合し、米局方１
０番篩を通し、次にあらかじめ製造しておいた微結晶セ
ルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースとの
水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味料および
着色剤を少量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次に
充分な量の水を加えて所定容量とする。製剤例８ 薬剤１５０ｍｇを含むカプセル剤を次のよう
に製造する： 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方２０番篩を通し、５６０ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。

【０１６５】治療方法 この発明は哺乳類、特にヒトの、血栓症を予防または治
療する方法を提供するが、それはヒトまたは哺乳類にこ
の発明の化合物の治療的有効量を投与することからな
る。本発明の血小板凝集阻害剤（「ＰＡＩ」）は血栓形
成を予防するために治療的に有用である。このような処
置に適する適応は、限定ではないのであるが、アテロー
ム性動脈硬化症および動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性
不安定性狭心症、一過性虚血性発作および発作、末梢性
血管疾患、動脈性血栓症、子癇前症、閉塞栓、再狭窄お
よび／または血管形成術、頚動脈内膜切除術、血管移植
の吻合術および長期の心臓血管性機器（たとえば、「体
外循環機器」イン−ドゥエリングのカテーテルまたはバ
イパス）に随伴する血栓症を含む。これらの症候は血球
壁での血小板活性化により誘発されると思われている種
々の狭窄性および閉塞性血管疾患を代表する。

【０１６６】ＰＡＩは不安定性狭心症および動脈性閉塞
栓または血栓症における動脈性血栓形成の予防または頓
挫ならびに心筋梗塞（ＭＩ）およびＭＩ後の壁在性血栓
形成の処置または予防のために使用しうる。脳関連疾患
に関しては、一過性虚血性発作の処置または予防および
血栓症性発作または進行性発作の処置をも含む。ＰＡＩ
は血小板凝集、閉塞栓または腎臓透析改善、心肺バイパ
ス、血液潅流および血漿瀉血を含む体外循環における消
耗の予防のためにも使用しうる。ＰＡＩは血小板凝集、
閉塞栓または血管内機器に伴なう消耗を予防するので、
投与は大動脈バルーンポンプ、心室補助機器および動脈
カテーテルの有用性を増進する。

【０１６７】ＰＡＩは深部静脈性血栓症、ＩＶＣ、腎臓
性静脈または門脈性静脈血栓症および肺静脈血栓症のよ
うな静脈性血栓症の処置または予防にも有用であろう。
血栓症性血小板減少症のような血小板消耗を伴う種々の
疾患も処置できる。さらに、本発明のＰＡＩは血小板凝
集の阻害が求められる多数の非治療的応用にも使用しう
る。例えば、改善された血小板および全血の保存は本化
合物の充分な量の添加によって得ることができ、その量
は必要な保存時間、保存条件、貯蔵した物質の最終使用
目的などに依存して変動する。

【０１６８】好ましくは、この発明の化合物は医薬的製
剤の形で投与される。このように、この発明の化合物は
経口的、非経口的、局所的、経直腸的などに、所望なら
ば適当な単位用量で投与しうる。用語「非経口的」は限
定的でないが、ここでは皮下、静脈内、動脈内の注射ま
たは点滴技術を含む。用語「局所的」は経直腸的投与お
よび吸入スプレーを用いるものならびにもっと通常の経
路である皮膚および口腔や鼻の粘膜経由の投与も包含す
る。この発明の医薬的組成物における活性成分の実際の
用量水準は特定の患者のために期待する治療的反応に達
するのに有効な活性化合物の量を投与するように変化さ
せうる。典型的な日用量は非毒性用量水準である本発明
の活性化合物（式Ｉで示される）約０．０１ｍｇ／ｋｇ
から約５０ｍｇ／ｋｇ体重を含むであろう。好適な日用
量は一般に約０．０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ
であり、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇがよ
いであろう。本発明の医薬的製剤中の活性成分は製剤重
量の０．１％から９９．９％までを含む。

【０１６９】選択した用量水準は指定化合物の活性、投
与経路、処置すべき徴候の重篤度と症状および処置すべ
き患者の症状と病歴に依存するであろう。しかし、化合
物の用量を所期の治療効果に達するのに必要な水準以下
から始め、所期の効果に達するまで用量を徐々に増加さ
せるのは当分野の技術の範囲内である。要すれば、有効
な日用量を分割して多回投与用の用量、たとえば毎日２
から４回の用量としうる。しかし、どの特定の患者に対
する特定の用量水準も体重、一般健康状態、食事、時間
および投与経路、他剤との組合せ、および処置すべき疾
患の重篤度を含む種々の因子に依存することは理解され
よう。

【０１７０】この発明に多数の修飾および変化をその範
囲から逸脱せずに行いうることは当業者にとって明白で
ある。ここに記述する特定の態様は例示する目的のため
にのみ提示したものであって、本発明はここに添付する
請求項の語句によってのみ限定されるものである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＢ 31/41 31/415 31/42 31/425 31/435 31/445 31/495 31/675 Ｃ０７Ｄ 211/22 211/34 249/12 ５０１ 307/85 333/68 401/12 ２０９ 495/04 １０５ Ａ (72)発明者 マシュー・ジョゼフ・フィッシャー アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、アーモン・コート4106番 (72)発明者 アン・マリー・ハップ アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ブロードウェイ・ストリ ート5734番 (72)発明者 ジョゼフ・アンソニー・ジャクボウスキー アメリカ合衆国46208インディアナ州イン ディアナポリス、ガバナーズ・ロード3740 番 (72)発明者 マイケル・ディーン・キニック アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、サウス、サウスクリー ク・ドライブ343番 (72)発明者 ジェファーソン・レイ・マッコワン アメリカ合衆国46208インディアナ州イン ディアナポリス、クレセント・ヒル・レイ ン2653番 (72)発明者 ジョン・マイケル・モリン・ジュニア アメリカ合衆国46112インディアナ州ブラ ウンズバーグ、ローズローン・アベニュー ９番 (72)発明者 ダニエル・ジョン・サール アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、レジャー・レイン376番 (72)発明者 ロバート・セオドア・バシレフ アメリカ合衆国46208インディアナ州イン ディアナポリス、チェリー・レイン4651番

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 ５員環のＸ₁、Ｘ₂およびＸ₃は炭素、窒素、硫黄および
   酸素から独立に選択されるが、但し、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ
   ₃の少なくとも１個は炭素であるものとする。Ｘ₄、
   Ｘ₅、Ｘ₆およびＸ₇は炭素、窒素、硫黄および酸素から
   独立に選択されるが、但し、Ｘ₄、Ｘ₅、Ｘ₆およびＸ₇の
   少なくとも２個は炭素であるものとする。架橋原子Ｘ_3a
   は炭素および窒素から構成される群から選択される。Ｂ
   は結合基−（Ｌ_b）−によって６員環に結合する塩基性
   基である。ここに−（Ｌ_b）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
   たは非置換鎖である。 Ａは結合基−（Ｌ_a）−によって５員環に結合する酸性
   基である。ここに−（Ｌ_a）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
   たは非置換鎖である。 ｎは１から５までから選択される整数である。（Ｒ₁）_n
   は５員環の原子Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃の１個またはそれ以
   上に結合する有機基である。ここに、Ｒ₁はＡ、Ａ−
   （Ｌ_a）−、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、ヒド
   ロキシルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
   ルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヒド
   ロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カルバミル、カル
   ボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホから独
   立に選択され、またＸ₁、Ｘ₂およびＸ₃のいずれかが置
   換部位２個を持つ時には、Ｒ₁は＝Ｏでもありうるもの
   とする。ｍは１から７までから選択される整数である。
   （Ｒ₂）_mは６員環の原子Ｘ₄、Ｘ₅、Ｘ₆およびＸ₇の１個
   またはそれ以上に結合する有機基である。ここに、Ｒ₂
   はＢ、Ｂ−（Ｌ_b）−、水素、アルキル、ヒドロキシア
   ルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、
   シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキ
   ル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カルバミ
   ル、アミノ、置換アミノ、アシル、シアノ、ハロ、ニト
   ロ、スルホから独立に選択され、またＸ₄、Ｘ₅、Ｘ₆お
   よびＸ₇のいずれかが置換部位２個を持つ時には、Ｒ₂は
   ＝Ｏでもありうるものとする］で示される哺乳類におい
   て血小板凝集を阻害する５，６−双環化合物およびその
   すべての医薬的に許容しうる塩、溶媒和物およびプロド
   ラッグ誘導体。
2. 【請求項２】 酸性基Ａが： 【化２】 【化３】 ［ここに、 ｎは１から１２までの整数である。 Ｒ₄は： 【化４】 から独立に選択される。Ｒ’はＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₂アル
   キルである］から構成される群から選択される請求項１
   の化合物。
3. 【請求項３】 酸性カルボキシル基が結合基Ａ−
   （Ｌ_a）−とともに式： 【化５】 【化６】 【化７】 ［ここに、 Ｒ₇は水素とＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂
   アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキニルおよびＣ₄〜Ｃ₈シク
   ロアルキルから選択される］で示される基から選択され
   る請求項１の化合物。
4. 【請求項４】 塩基性基が結合基とともに次の１２個の
   式： 【化８】 の群から選択される置換基から選ばれる請求項１の化合
   物。
5. 【請求項５】 式ＩＩの−（Ｌ_a）−と−（Ｌ_b）−との
   中の鎖原子の合計が６個から１６個までである請求項１
   の化合物。
6. 【請求項６】 式（ＩＩＩ）： 【化９】 ［式中、 Ｘ₂ およびＸ₅は炭素である。Ｘ₃は炭素および窒素から
   独立に選択される。Ｘ₄、Ｘ₆およびＸ₇は炭素および窒
   素から独立に選択される、但し、Ｘ₄、Ｘ₆およびＸ₇の
   少なくとも２個は炭素原子であるものとする。Ｂは結合
   基−（Ｌ_b）−によって６員環に結合する塩基性基であ
   る。ここに−（Ｌ_b）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
   たは非置換鎖である。 Ａは結合基−（Ｌ_a）−によって５員環に結合する酸性
   基である。ここに−（Ｌ_a）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
   たは非置換鎖である。 Ｒ₁はＡ、Ａ−（Ｌ_a）−、水素、アルキル、ヒドロキシ
   アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラ
   ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カル
   バミル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、
   スルホから選択される。ｐは１から３までから選択され
   る整数である。（Ｒ₂）_pは６員環の原子Ｘ₄、Ｘ₆および
   Ｘ₇の１個またはそれ以上と結合する有機残基である。
   ここに、Ｒ₂はＢ、Ｂ−（Ｌ_b）−、水素、アルキル、ハ
   ロ置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、ア
   ルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキ
   シ、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
   シ、カルバミル、アミノ、置換アミノ、アシル、シア
   ノ、ハロ、ニトロおよびスルホから独立に選択される。
   Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケ
   ニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁
   〜Ｃ₄ハロアルキル、アラルキル、アルカリール、ヒド
   ロキシアルキルまたはアシルである］で示される５，６
   −双環インドール型化合物およびそのすべての医薬的に
   許容し得る塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体。
7. 【請求項７】 式（Ｖ）： 【化１０】 ［式中、 Ｘ₂ およびＸ₅は炭素である。Ｘ₃は炭素および窒素から
   独立に選択される。Ｘ₄、Ｘ₆およびＸ₇は炭素および窒
   素から独立に選択される、但し、Ｘ₄、Ｘ₆およびＸ₇の
   少なくとも２個は炭素であるものとする。Ｂは結合基−
   （Ｌ_b）−によって６員環に結合する塩基性基である。
   ここに−（Ｌ_b）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
   たは非置換鎖である。 Ａは結合基−（Ｌ_a）−によって５員環に結合する酸性
   基である。ここに−（Ｌ_a）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
   たは非置換鎖である。 Ｒ₁はＡ、Ａ−（Ｌ_a）−、水素、アルキル、ヒドロキシ
   アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラ
   ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カル
   バミル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、
   スルホから選択される。ｐは１から３までから選択され
   る整数である。（Ｒ₂）_pは６員環の原子Ｘ₄、Ｘ₆および
   Ｘ₇１個またはそれ以上に結合する有機残基である。こ
   こに、Ｒ₂はＢ、Ｂ−（Ｌ_b）−、水素、アルキル、ハロ
   置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アル
   キニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、
   アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、
   カルバミル、アミノ、置換アミノ、アシル、シアノ、ハ
   ロ、ニトロおよびスルホから独立に選択される］で示さ
   れる５，６−双環ベンゾフラン型化合物およびそのすべ
   ての医薬的に許容し得る塩、溶媒和物およびプロドラッ
   グ誘導体。
8. 【請求項８】 式（ＶＩ）： 【化１１】 ［式中、 Ｘ₂ およびＸ₅は炭素である。Ｘ₃は炭素および窒素から
   独立に選択される。Ｘ₄、Ｘ₆およびＸ₇は炭素および窒
   素から独立に選択される、但し、Ｘ₄、Ｘ₆およびＸ₇の
   少なくとも２個は炭素であるものとする。Ｂは結合基−
   （Ｌ_b）−によって６員環に結合する塩基性基である。
   ここに−（Ｌ_b）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
   たは非置換鎖である。 Ａは結合基−（Ｌ_a）−によって５員環に結合する酸性
   基である。ここに−（Ｌ_a）−は （ｉ）結合または （ｉｉ）１個から１５個までの原子を持つ２価の置換ま
   たは非置換鎖である。 Ｒ₁はＡ、Ａ−（Ｌ_a）−、水素、アルキル、ヒドロキシ
   アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラ
   ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カル
   バミル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、
   スルホから選択される。ｐは１から３までから選択され
   る整数である。（Ｒ₂）_pは６員環の原子Ｘ₄、Ｘ₆および
   Ｘ₇の１個またはそれ以上に結合する有機残基である。
   ここに、Ｒ₂はＢ、Ｂ−（Ｌ_b）−、水素、アルキル、ハ
   ロ置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、ア
   ルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキ
   シ、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
   シ、カルバミル、アミノ、置換アミノ、アシル、シア
   ノ、ハロ、ニトロおよびスルホから独立に選択される］
   で示される５，６−双環ベンゾチオフェン型化合物およ
   びそのすべての医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および
   プロドラッグ誘導体。
9. 【請求項９】 活性成分として請求項１の化合物を医薬
   的に許容しうる担体または希釈剤とともに含む医薬的製
   剤。
10. 【請求項１０】 哺乳類に請求項１の化合物を有効量投
    与することからなる血小板凝集の阻害をもたらす方法。