CN111303006B - 一种氨氯地平关键中间体的制备方法 - Google Patents
一种氨氯地平关键中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111303006B CN111303006B CN202010259497.4A CN202010259497A CN111303006B CN 111303006 B CN111303006 B CN 111303006B CN 202010259497 A CN202010259497 A CN 202010259497A CN 111303006 B CN111303006 B CN 111303006B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- ethyl
- ethoxy
- preparation
- amlodipine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract 7
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 6
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- JBKIFGNPYPHRJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCOCCO)C(=O)C2=C1 JBKIFGNPYPHRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract 3
- LCZKAEOYKSCAEA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3,2-benzodioxazol-2-yl)ethoxy]acetaldehyde Chemical compound O1N(OC2=CC=CC=C12)CCOCC=O LCZKAEOYKSCAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000006713 insertion reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 2
- QDHHIEIOUHOMGR-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(OC)OCCN1OC2=CC=CC=C2O1)=O Chemical compound C(C)OC(C(OC)OCCN1OC2=CC=CC=C2O1)=O QDHHIEIOUHOMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 abstract 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种氨氯地平关键中间体的制备方法，涉及药物合成领域。具体步骤为：化合物3(2‑(2‑(2‑羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉‑1,3‑二酮)经过与DMSO(二甲基亚砜)和草酰氯反应得到化合物2(2‑(2‑(1,3‑二氧杂异吲哚啉‑2‑基)乙氧基)乙醛)；然后化合物2和重氮乙酸乙酯，在Lewis(路易斯)酸催化下发生C‑H键插入反应得到化合物1((2‑(1,3‑二氧杂异吲哚啉‑2‑基)乙氧基)‑3‑氧杂丁酸乙酯)。本发明的制备方法避免了目前生产上普遍采用的NaH路线，总收率与NaH路线相当，且原料更为价廉易得，从而大幅度提升安全性及生产效率，总成本降低30％左右，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其是涉及一种氨氯地平关键中间体的制备方法。
背景技术
氨氯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂)，用于治疗各种类型高血压和心绞痛。氨氯地平具有以下三个优点：(1)、副作用发生率低；(2)、具有较长的半衰期，每日仅需服用一次，大大提高病人的依从性，同时能够保证给药后24h内的有效血药浓度；(3)、在治疗剂量范围内，具有较强的血管扩张作用，但不像其他常规钙拮抗剂那样抑制心肌收缩力，因此，除了应用于治疗高血压、心绞痛外，非常有希望应用于心力衰竭的治疗，这是一般钙拮抗剂所不具备的。
文献报道了氨氯地平关键中间体1的多条合成路线，以下逐一进行介绍：
第一条路线，文献Journal of Medicinal Chemistry,1986,29(9),1696-702.报道以苯酐为原料，通过缩合、氧烷基化得到中间体1，具体如下：
这是目前工业上普遍采用的制备关键中间体1的工艺路线，优点是总收率较高，缺点是步骤2用到大量的危险试剂NaH，NaH在接触空气尤其是潮湿空气的情况下，非常容易自燃，因此，当大规模工业化生产时有很大的安全隐患，国内外使用此路线的厂家为了安全起见，一般只选择1000L或更小的反应釜，且在阴雨天气限制或停止生产，严重制约产能的提升，导致车间成本居高不下。此外，4-氯乙酰乙酸乙酯的原料是乙醇、氯气和双乙烯酮，氯气和双乙烯酮的运输和使用均受到较大的限制，导致4-氯乙酰乙酸乙酯的供应不稳定，且近些年价格涨幅较大。
与文献报道的该工艺路线相比，本发明所采用的方法原料价廉易得，原料3是由苯酐和二甘醇胺缩合制得，二甘醇胺是工业上制备吗啉的副产物，来源丰富，价格低廉。本工艺无需使用NaH，极大地提高了安全性。重氮乙酸乙酯在室温下可以保存2天以上，可采用文献(Beilstein J.Org.Chem.2013,9,1813–1818)报道的方法进行现制现用。
第二条路线，中国专利CN107935912所公开的方法，以4-氯乙酰乙酸乙酯与对甲苯磺酸钠为原料，在溶剂中回流反应得到相应的磺酸酯中间体，后者再与2-(2-羟乙基)异吲哚啉-1,3-二酮在氢氧化钠存在下反应，得到目标化合物1。
该路线虽然也未使用NaH，但缺陷很明显，首先4-氯乙酰乙酸乙酯价格昂贵，远超过本发明中所用的二甘醇胺及重氮乙酸乙酯之和，并且近些年4-氯乙酰乙酸乙酯的价格持续上涨；其次对甲苯磺酸根几乎没有亲核性，导致第一步反应难于进行彻底，反应需在高沸点溶剂中长时间回流，导致4-氯乙酰乙酸乙酯分解产物增多，给分离纯化带来很大的麻烦；第二步反应是在二氧六环中加入NaOH回流，而行业内人所共知的一个事实是：产物(I)在强碱性条件下受热非常不稳定，在车间放大后，加热、冷却、浓缩等操作时间相当于实验室操作的数倍甚至数十倍，必然导致产物(I)大量分解，收率大幅度降低，从而给工业化带来难于克服的困难。
美国专利US6562983报道了制备(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(1)的方法，化合物2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸经由常规方法制备得到相应酰氯，后者与2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(麦氏酸)反应，得到相应缩合产物，再用乙醇回流得到化合物(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(1)。
经文献检索，韩国专利KP2011006795报道的制备原料2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸的方法相对较为经济：在2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)催化下，以NaClO氧化2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮剂得产物2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸。该方法不可避免地产生大量含氯离子的废水，带来很大的环保压力。
与本发明的方法相比，US6562983报道的路线缺点是麦氏酸价格昂贵，单价是丙二酸单乙酯钾盐价格的2.5倍，此外，合成路线比本发明的多了两步，意味着需要多增加两套反应及后处理设备，增加了设备投资、原料、溶剂成本及相应的“三废”治理成本。
发明内容
本发明提出一种安全、经济、简便的制备氨氯地平关键中间体1的方法，以廉价易得的原料3，经过氧化、C-H插入反应得到目标产物1。
一种氨氯地平关键中间体的制备方法，按照下述步骤进行：
步骤一：化合物3(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮)经过与DMSO(二甲基亚砜)
和草酰氯反应得到化合物2(2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛)；
步骤二：化合物2(2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛)和重氮乙酸乙酯，在Lewis(路易斯)酸催化下发生C-H键插入反应得到化合物1((2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯)。
其中步骤一中，化合物3和DMSO、草酰氯、三乙胺的摩尔比为从1:1:1.5:2～1:1.5:3.5:4。
其中步骤一中，反应温度-78℃～-60℃滴加草酰氯，然后缓慢恢复到室温，反应时间以HPLC或
TLC检测其中一种原料完全转化为准。
步骤一中，反应溶剂为非质子性有机溶剂，具体为二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯)。
步骤二中，化合物2和重氮乙酸乙酯的摩尔比为:1:1～1:1.5。
步骤二中，Lewis催化剂为SnCl2、ZnCl2、ZnBr2、I2、BF3、BCl3、BBr3、FeCl3、AlCl3、SnCl4中任一种或几种。
步骤二中，反应温度为10℃～30℃。，反应时间以HPLC或TLC检测其中一种原料完全转化为准。
其中，第一步氧化采用经典的Swern氧化法，操作简便，收率高，产物提纯容易，第二步反应为重氮化合物的典型的C-H插入反应，筛选了多种工艺条件，如摩尔比、温度、Lewis催化剂的种类、溶剂种类等，多数条件下收率高，产物纯度好。
与文献报道的相关方法相比，本发明提出的制备氨氯地平关键中间体(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(1)的工艺具有合成路线简短、安全性高、原料价廉易得、操作简便、总成本低、易于大规模工业化生产的优点，投入生产后可取代目前工业上普遍采用的落后工艺。
具体实施方式
一种氨氯地平中间体的合成方法，包括以下步骤：
实施例1、2-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛的合成
向500mL的三口瓶中加入溶有39.7g草酰氯的二氯甲烷溶液(200mL)，冷却至-60℃，缓慢滴入溶有30.9g DMSO的二氯甲烷溶液(50mL)，加毕保温搅拌0.5h，滴入溶有47.8g2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]异吲哚啉-1,3-二酮的二氯甲烷溶液(100mL)，在-60℃下保温反应2h，然后缓慢滴入61g三乙胺，保温0.5h后自然升温至室温。用5％稀硫酸洗涤3次(水相合并后调节到碱性，二氯甲烷萃取可回收三乙胺，回收率＞98％)，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得淡黄色油状物，无需纯化直接用于下一步反应。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.65(d,J＝0.8Hz,1H),7.87(d×d,J＝6.0Hz,3.0Hz,2H),7.73(d×d,J＝6.0Hz,3.0Hz,2H),4.13(d,J＝0.8Hz,2H),3.96(t,J＝5.7Hz,2H),3.83(t,J＝5.7Hz,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ200.09,168.30,134.07,132.04,123.38,75.84,68.57,37.10.
采用上述方法，筛选不同的工艺条件，所得结果见表1：
表1.不同条件下化合物3经Swern氧化制备化合物2结果
注：1、上表中①表示2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]异吲哚啉-1,3-二酮；②表示DMSO③表示草酰氯④表示三乙胺，n(①):n(②):n(③):n(④)表示上述4种物质的摩尔比
2、上表中当使用与水互溶的溶剂时，后处理时先减压回收溶剂，然后再用乙酸乙酯和冷的5％稀硫酸分液，后续处理方法相同。
实施例2、(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(1)的合成
向500mL的三口瓶中加入溶有3.5g氯化亚锡的二氯甲烷溶液(20mL),冷却至0℃，将溶有20.9g重氮乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(80mL),滴加到三口瓶中，保温搅拌10min，将42.4g(2-邻苯二甲酰亚胺乙氧基)乙醛的二氯甲烷溶液(150mL)加入到三口瓶中，自然升温至25℃并保温直至反应结束(TLC监测反应进程)。反应液依次用饱和食盐水、饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中加入2g硅胶搅拌0.5h，过滤，蒸干滤液得淡棕色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(d×d,J＝6.0Hz,3.0Hz,2H),7.75(d×d,J＝6.0Hz,3.0Hz,2H),4.16(s,2H),4.11(q,J＝6.0Hz,2H),3.94(t,J＝4.5Hz,2H),3.78(q,J＝6.0Hz,2H),3.47(s,2H),1.24(t,J＝6.0Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ
201.43,168.22,166.93,134.04,132.03,123.38,75.38,68.47,61.37,45.83,37.18,14.09.
采用上述方法，筛选不同的工艺条件，所得结果见表2：
表2.不同条件下化合物2与重氮乙酸乙酯经Lewis酸催化制备化合物1结果
注：上表中的“反应温度”是指加完(2-邻苯二甲酰亚胺乙氧基)乙醛的二氯甲烷溶液后，自然升温所达到的设定温度。
从上表可知，该反应的主要影响因素是摩尔比、温度及催化剂，溶剂种类对与反应结果影响不大，因此本发明对该步反应溶剂种类不作具体限制。
Claims (4)
1.一种氨氯地平关键中间体的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：
步骤一：2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮经过与DMSO和草酰氯反应得到2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛；在-60℃下保温反应2h，然后缓慢滴入三乙胺，保温0.5h后自然升温至室温；
其中步骤一中，反应温度-78℃～-60℃滴加DMSO的溶液，然后缓慢恢复到室温，反应时间以HPLC或TLC检测其中一种原料完全转化为准；
其中步骤一中，2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮和DMSO、草酰氯、三乙胺的摩尔比为从1:1:1.5:2～1:1.5:3.5:4；
步骤一中，反应溶剂为非质子性有机溶剂，具体为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯)；
步骤二：2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛和重氮乙酸乙酯，在Lewis酸催化下发生C-H键插入反应得到(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种氨氯地平关键中间体的制备方法，其特征在于步骤二中，2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛和重氮乙酸乙酯的摩尔比为:1:1～1:1.5。
3.根据权利要求1所述的一种氨氯地平关键中间体的制备方法，其特征在于步骤二中，Lewis催化剂为SnCl2、ZnCl2、ZnBr2、I2、BF3、BCl3、BBr3、FeCl3、AlCl3、SnCl4中任一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种氨氯地平关键中间体的制备方法，其特征在于步骤二中，反应温度为10℃～30℃；反应时间以HPLC或TLC检测其中一种原料完全转化为准。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010259497.4A CN111303006B (zh) | 2020-04-03 | 2020-04-03 | 一种氨氯地平关键中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010259497.4A CN111303006B (zh) | 2020-04-03 | 2020-04-03 | 一种氨氯地平关键中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111303006A CN111303006A (zh) | 2020-06-19 |
| CN111303006B true CN111303006B (zh) | 2021-10-12 |
Family
ID=71151995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010259497.4A Active CN111303006B (zh) | 2020-04-03 | 2020-04-03 | 一种氨氯地平关键中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111303006B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0655439A2 (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-31 | Eli Lilly And Company | 5,6-Bicyclic glycoprotein IIb IIIa antagonists useful in inhibition of platelet aggregation |
| US6562983B1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-05-13 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of alkyl 4[2-(phthalimido)ethoxy]-acetoacetate |
| CN105263899A (zh) * | 2013-01-21 | 2016-01-20 | 国立大学法人大阪大学 | 苯氧基烷基胺化合物 |
| CN107935912A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-04-20 | 常州瑞明药业有限公司 | 一种氨氯地平中间体的制备工艺 |
-
2020
- 2020-04-03 CN CN202010259497.4A patent/CN111303006B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0655439A2 (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-31 | Eli Lilly And Company | 5,6-Bicyclic glycoprotein IIb IIIa antagonists useful in inhibition of platelet aggregation |
| US6562983B1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-05-13 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of alkyl 4[2-(phthalimido)ethoxy]-acetoacetate |
| CN105263899A (zh) * | 2013-01-21 | 2016-01-20 | 国立大学法人大阪大学 | 苯氧基烷基胺化合物 |
| CN107935912A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-04-20 | 常州瑞明药业有限公司 | 一种氨氯地平中间体的制备工艺 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "氨氯地平中间体的合成";濮荷妹等;《广东化工》;20101225;第37卷(第12期);第224，226页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111303006A (zh) | 2020-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4977264A (en) | Process for the production of 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine | |
| CN111303006B (zh) | 一种氨氯地平关键中间体的制备方法 | |
| CN113461510A (zh) | 一种芳香酸类化合物及其制备方法 | |
| CN113549062A (zh) | 一种金鸡纳碱衍生的大位阻手性季铵盐相转移催化剂及其合成方法 | |
| CN113024384A (zh) | 一种2-氟-3-硝基苯甲酸中间体原料的合成方法 | |
| CN110903238B (zh) | 一种伐度司他的制备方法 | |
| CN115385850B (zh) | 一种1,4-二氢吡啶化合物的制备方法 | |
| CN111518034A (zh) | 他汀类化合物及其中间体的制备方法 | |
| CN104628653A (zh) | 合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法 | |
| CN110563670B (zh) | 一种含硫哌嗪衍生物及其应用 | |
| JPH0352881A (ja) | テトロン酸アルキルエステルの製造方法 | |
| WO2011117876A1 (en) | An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof | |
| JP5463051B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| CN111039838A (zh) | 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法 | |
| CN111620806B (zh) | 一种氨氯地平中间体的制备方法 | |
| CN112745216A (zh) | 一种4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的制备方法 | |
| CN115710202B (zh) | 一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用 | |
| CN113387791B (zh) | 一种盐酸伊伐布雷定关键中间体的合成方法 | |
| Kim et al. | A Synthesis of Alibendol, 2-Hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)-3-methoxy-5-(2-propenyl) benzamide via m-CPBA Oxidation of o-Vanillin | |
| CN110511192B (zh) | 一种苯酰胺类化合物及其合成方法 | |
| NO750877L (zh) | ||
| KR860000102B1 (ko) | 5, 6-디하이드로-2-메틸-n-페닐-1, 4-옥사티인-3-카복사미드 및 그 중간체의 제조방법 | |
| CN117447448A (zh) | 一种达比加群酯中间体的合成方法 | |
| JP4165110B2 (ja) | ４−オキシピリミジン誘導体の製法 | |
| JPH0124782B2 (zh) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |