CN115710202B - 一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用 - Google Patents
一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115710202B CN115710202B CN202110967569.5A CN202110967569A CN115710202B CN 115710202 B CN115710202 B CN 115710202B CN 202110967569 A CN202110967569 A CN 202110967569A CN 115710202 B CN115710202 B CN 115710202B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- structural formula
- molar ratio
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 73
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 28
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 12
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 7
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- JFKMVXDFCXFYNM-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-tribromoacetyl) 2,2,2-tribromoacetate Chemical compound BrC(Br)(Br)C(=O)OC(=O)C(Br)(Br)Br JFKMVXDFCXFYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- RDBMNMVDVKRYKW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tribromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Br)(Br)Br RDBMNMVDVKRYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 48
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 10
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- -1 p-cyanophenyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 7
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- NETXMUIMUZJUTB-UHFFFAOYSA-N apabetalone Chemical compound C=1C(OC)=CC(OC)=C(C(N2)=O)C=1N=C2C1=CC(C)=C(OCCO)C(C)=C1 NETXMUIMUZJUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- PBIWVVONGPLSAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethoxy)-3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(C)=C1OCCO PBIWVVONGPLSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950002797 apabetalone Drugs 0.000 description 3
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 3
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYXZTVPBFJQFBO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)acetyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 FYXZTVPBFJQFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDUYZHWQMMNCO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(N)=O)C(OC)=C1 LSDUYZHWQMMNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOLKNLGURBBKGB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,6-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C(N)=O)C(OC)=C1 KOLKNLGURBBKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- KRWRFIMBWRVMKE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(OC)=C1 KRWRFIMBWRVMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZBQKANLOSWJLU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(O)=O)C(OC)=C1 HZBQKANLOSWJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEKSAHQVDKQWST-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,6-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C=O)C(OC)=C1 PEKSAHQVDKQWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRIGQZZKGUUTK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,6-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C(O)=O)C(OC)=C1 JSRIGQZZKGUUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAXHKMFVMTUIK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxyaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 CTAXHKMFVMTUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMGTYWNHVETJC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1h-indole-2,3-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 FAMGTYWNHVETJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;formic acid Chemical compound OC=O.CC(O)=O ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供一种结构式III的阿帕他酮中间体的制备方法,结构式VI的3,5‑二甲氧基苯胺在碱存在下与酰化试剂I反应,得到结构式V的化合物,然后和结构式B‑2的酰化试剂II反应,得到结构式IV的化合物,最后与结构式B‑3的化合物反应,得到结构式III的化合物;或者结构式VI的3,5‑二甲氧基苯胺在碱存在下与选自三氟乙酸酐、三氟乙酰氯、三氯乙酸酐、三氯乙酰氯、三溴乙酸酐或三溴乙酰氯的酰化试剂III反应,得到结构式IV‑1的化合物,然后,结构式IV‑1的化合物在碱存在下与结构式B‑3的化合物反应得到结构式III的化合物。本发明还提供结构式III的化合物制备阿帕他酮的方法。其中R1、R2、R3、R4如说明书中所定义。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域,具体涉及一种阿帕他酮关键中间体及其制备方法和应用。
背景技术
阿帕他酮(Apabetalone,CAS:1044870-39-4),化学名:2-[4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮,是由Resverlogix公司开发的治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征等心血管疾病的候选药物。阿帕他酮的分子结构如式I所示:
现有技术中,阿帕他酮的制备方法包括分别制备关键中间体2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺或2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺和中间体4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛,然后将两者缩合再氧化,得到阿帕他酮。
美国专利US20080188467披露了以下方法:第一步,以3,5-二甲氧基苯胺为原料,在乙醚中先和氯化氢气体反应制备3,5-二甲氧基苯胺盐酸盐,然后与草酰氯在170℃的温度下反应制备4,6-二甲氧基靛红;第二步,40%氢氧化钠水溶液中与双氧水反应,再用硫代硫酸钠淬灭,乙酸酸化得2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酸;第三步,EDCI、HOBt、N-甲基吗啉、氨水存在下在四氢呋喃中反应得到2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺;第四步,在DMF中缩合成环后经碘氧化,柱纯化后以总收率9.5%得到阿帕他酮。反应路线如下所示:
此路线反应条件较为苛刻,在第一步和第三步分别需要大量且持续通入氯化氢气体和氨气,且第一步反应温度高达170℃;第二步在65-70℃下加入大量双氧水反应;以上步骤不利于环保、不利于安全生产。第四步用碘氧化,不仅价格昂贵,还致使4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛中的羟基需要用TBDMS(叔丁基二甲基氯硅烷)保护以防止被氧化,另外,产物需要柱层析提纯,生产效率低。该路线4步总收率仅为9.5%,原子经济性差,不适合工业化生产。
公开号CN108218798A的中国发明专利申请披露阿帕他酮的制备方法:第一步,以3,5-二甲氧基溴苯为原料,在三氯氧磷和DMF作用下引入醛基得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛;第二步,与亚氯酸钠、磷酸二氢钠反应将醛基氧化得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸;第三步,在EDCI,HOBt,N-甲基吗啉、四氢呋喃中与氨缩合得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺;第四步,与经TBDMS保护的4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛在溴化亚铜、碳酸铯、L-脯氨酸、DMSO和氨水中,于100℃温度下封管缩合、空气氧化,之后再经柱层析纯化得到阿帕他酮,4步总收率14.4%。
该方法需要使用大量有毒、腐蚀性强的三氯氧磷,不利于安全生产,另外,后处理困难,产生的废水量大,不利于环保;第二步使用大量的亚氯酸钠,后处理困难,废水量大;最后一步反应需要封管,不利于安全生产,而且阿帕他酮需要用柱层析提纯,操作繁琐,不利于工业化生产;另外,由于包含氧化反应,羟基需要用TBDMS进行保护。
上述两种方法在两个关键中间体缩合构建阿帕他酮中的碳氮双键时,都采用了氧化反应,都要对羟基进行保护,都使用了昂贵及危险的试剂,产率低,杂质多,单步收率仅为39%和48%。因此,这两种方法的总收率都不高,不适于工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明提供一种结构式III的阿帕他酮关键中间体N-烷氧基-(2-氨基-4,6-二甲氧基)苯甲酰胺及其制备方法以及在制备阿帕他酮的中应用。本发明提供的N-烷氧基-(2-氨基-4,6-二甲氧基)苯甲酰胺的制备方法,反应温和,选择性高,得到的产物纯度高、收率高,不需要使用柱层析分离,非常适合于工业化生产。通过本发明提供的结构式III的阿帕他酮中间体,不需要使用氧化反应,且羟基不需要保护,可以非常简便的制备阿帕他酮。
为了实现上述发明目的,本发明采用了如下的技术方案:
一种制备结构式III的阿帕他酮中间体的方法,
其中,R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基;
所述方法以结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺为起始原料,包括如下步骤:
步骤1,在碱存在下,结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺与酰化试剂I反应,得到结构式V的化合物,所述酰化试剂I选自乙酸酐、甲酸乙酸混酐和结构式B-1的化合物中的一种,
其中,R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基、对硝基苯基或对氰基苯基;
步骤2,步骤1得到的结构式V的化合物和结构式B-2的酰化试剂II反应,得到结构式IV的化合物,
其中,R2选自三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或对硝基苄基;
步骤3,在碱存在下,步骤2得到的结构式IV的化合物与结构式B-3的化合物反应,得到结构式III的化合物,
其中,R3如前所定义。
上述结构式III的阿帕他酮的中间体的制备方法的反应路线如下所示:
优选地,R3选自氢或甲基。
优选地,R1选自甲基。
优选地,R2选自三氟甲基或三氯甲基。
优选地,所述步骤1中,结构式VI的化合物与所述酰化试剂I的摩尔比为1:1-1:2,更优选为1:1-1:1.5。
优选地,所述步骤1中,所述酰化试剂I选自乙酰氯或乙酸酐。
优选地,所述步骤1中,所述结构式VI的化合物与所述碱的摩尔比为1:1-1:2,更优选为1:1-1:1.5。
优选地,所述步骤1中,所述碱选自三乙胺、三乙烯二胺(DABCO)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种,更优选为三乙胺。
优选地,所述步骤1中,反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈和丙酮中的一种或多种,更优选为二氯甲烷。
优选地,所述步骤1的反应温度为-10℃~40℃,更优选为15℃~25℃。
优选地,所述步骤2中,所述结构式V的化合物与所述酰化试剂II的摩尔比1:1-1:2,更优选为1:1-1:1.5。
优选地,所述步骤2中,反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮和甲苯中的一种或多种,更优选为二氯甲烷。
优选地,所述步骤2的反应温度为-15℃~60℃,更优选为30℃~50℃。
优选地,所述步骤3中,所述结构式IV的化合物和所述结构式B-3的化合物的摩尔比为1:2-1:5,更优选为1:2-1:3。
优选地,所述步骤3中,所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或多种,更优选为碳酸钾或碳酸钠。
优选地,所述步骤3中,所述结构式IV的化合物和所述碱的摩尔比为1:1-1:4,更优选为1:1-1:2。
优选地,所述步骤3中,反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和1,4-二氧六环中的一种或多种,更优选为四氢呋喃。
优选地,所述步骤3的反应温度为20℃~100℃,更优选为60℃~80℃。
以下示出了
本发明还有一个目的,在于提供另一种结构式III的阿帕他酮中间体的制备方法,
其中,R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基,优选为氢和甲基;
所述方法以结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺为起始原料,包括如下步骤:
步骤A,在碱存在下,结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺与选自三氟乙酸酐、三氟乙酰氯、三氯乙酸酐、三氯乙酰氯、三溴乙酸酐或三溴乙酰氯的酰化试剂III反应,得到结构式IV-1的化合物,
其中,R4选自三氟甲基、三氯甲基或三溴甲基;
步骤B,在碱存在下,步骤A得到的结构式IV-1的化合物与结构式B-3的化合物反应,得到结构式III的化合物,
其中,R3如前所定义。
上述制备方法的反应路线如下所示:
优选地,所述步骤A中,所述结构式VI的化合物与所述酰化试剂III的摩尔比为1:2-1:4,更优选为1:2-1:2.5。
优选地,所述步骤A中,所述酰化试剂III选自三氟乙酸酐或三氯乙酰氯。
优选地,所述步骤A中,所述碱选自三乙烯二胺(DABCO)、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺、三甲胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基苯胺、喹啉、六甲基磷酰三胺、异丙基二乙胺、N-甲基吗啡啉、N甲基哌啶和二甲基哌嗪中的一种或多种;更优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
优选地,所述步骤A中,所述结构式VI的化合物与所述碱的摩尔比为1:1-1:5,更优选为1:1-1:3。
优选地,所述步骤A中,反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲苯和乙腈中的一种或多种;更优选为二氯甲烷。
优选地,所述步骤A中,反应温度为-10℃~60℃;更优选为30℃~50℃。
优选地,所述步骤B中,所述结构式IV-1的化合物和所述结构式B-3的化合物的摩尔比为1:2-1:5,更优选为1:2-1:3。
优选地,所述步骤B中,所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或多种,更优选为碳酸钾或碳酸钠。
优选地,所述步骤B中,所述结构式IV-1的化合物和所述碱的摩尔比为1:1-1:4,更优选为1:1-1:2。
优选地,所述步骤B中,反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和1,4-二氧六环中的一种或多种,更优选为四氢呋喃。
优选地,所述步骤B的反应温度为20℃~100℃,更优选为60℃~80℃。
本发明的第三个目的在于提供一种结构式I的阿帕他酮的制备方法,结构式III的阿帕他酮中间体和结构式II的化合物在有机溶剂中反应,得到结构式I的阿帕他酮;
其中,R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基,优选为氢或甲基。
优选地,所述结构式III的阿帕他酮中间体以结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺为起始原料,经上述制备方法得到。
本领域技术人员应该理解,所述结构式III的阿帕他酮中间体也可以采用其它方法制备得到,但以本发明提供的上述制备方法为优。
优选地,所述结构式III的化合物和结构式II的化合物的摩尔比为1:0.8-1:2,更优选为1:1-1:1.5。
优选地,所述有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、DMF、DMSO、乙腈、甲酸和乙酸中的一种或多种,更优选为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
优选地,反应温度为20℃~150℃,更优选为40℃~110℃。
此外,本发明还提供如下结构式的化合物,
与现有技术(如US20080188467和CN108218798A)相比,本发明提供的阿帕他酮关键中间体的制备方法,所用原料和反应试剂安全性好,反应条件温和,产率高,后处理简单,无需柱层析纯化。同时,本发明提供的阿帕他酮的制备方法,没有采用现有技术的氧化反应,不需要对羟基进行保护;只在有机溶剂中,不需要加入其它试剂即可一步反应完成,反应思路新颖,产率高,产物仅经过溶剂重结晶就可以得到纯度在99%以上的阿帕他酮。因此,本发明为工业化生产阿帕他酮及其中间体提供了一种安全性、经济性好的新选择。
附图说明
以下结合附图对本发明做进一步的说明。
图1示出的是本发明制备的阿帕他酮的质谱图。
图2示出的是本发明制备的阿帕他酮的氢核磁共振图谱。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解,这些实施例仅用于说明本发明,其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等,如无特殊说明,均为市售购买产品。
实施例1结构式3和结构式5的化合物的制备
步骤1.结构式V-1化合物的制备
500ml瓶中加入15.3g结构式VI的化合物、100ml二氯甲烷、10.7g乙酸酐;冰水浴降温至0~5℃,滴加11.1g三乙胺与50ml二氯甲烷配成的溶液,10min滴加完毕;加完后撤去冰水浴,室温搅拌反应1h;将反应液倒入水中,盐酸调pH至3,二氯甲烷萃取(每次100ml,3次),合并有机相,用碳酸钾溶液洗涤一次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,回收溶剂至干,得到白色固体的结构式V-1的化合物19.1g,产率98%。
MS(m/z):[M-1]-194.1。
1H-NMR(400M,DMSO):9.86(1H,S),6.82(2H,s),6.19(1H,t),3.70(6H,s),2.01(3H,s)。
步骤2.结构式3化合物的制备
250ml烧瓶中加入10.0g结构式V-1化合物、10.7g对硝基苯乙酰氯、100ml二氯甲烷,升温至40℃搅拌反应12h,;将反应液倒入水中,碳酸钾调pH至8,二氯甲烷萃取(每次100ml,3次),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,回收溶剂至干,得到结构式3的淡黄色固体化合物16.3g,产率89%。
MS(m/z):[M-1]-357.1。
1H-NMR(400M,CDCl3):8.36(1H,S),8.29(2H,d),7.80(2H,d),7.26(1H,d),6.27(1H,d),4.22(2H,s),3.85(6H,s),2.21(3H,s)。
步骤3.结构式5化合物的制备
250ml烧瓶中加入10.4g结构式3的化合物、6.0g的O-甲基羟胺盐酸盐、8.0g碳酸钾粉末、100ml四氢呋喃,升温至70℃反应16h;回收溶剂至干,加入100ml水,用氢氧化钾调pH至11,二氯甲烷萃取(三次,每次60ml),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,回收溶剂至干,得到6.0g结构式5的化合物(白色固体),产率91%。
MS(m/z):[M+1]+227.1。
1H-NMR(400M,DMSO):10.18(1H,S),6.51(2H,s),5.80(1H,s),5.76(1H,s),3.84(3H,s),3.81(3H,s),3.74(3H,s)。
实施例2结构式6和结构式5的化合物的制备
步骤1.结构式V-2化合物的制备
500ml瓶中加入15.3g结构式VI的化合物、100ml二氯甲烷、10.0g乙酸甲酸混酐;冰水浴降温至0~5℃,滴加11.1g三乙胺与50ml二氯甲烷配成的溶液,10min滴加完毕;加完后撤去冰水浴,室温搅拌反应1h;将反应液倒入水中,盐酸调pH至3,二氯甲烷萃取(每次100ml,3次),合并有机相,用碳酸钾溶液洗涤一次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,回收溶剂至干,得到白色固体的结构式V-2的化合物17.4g,产率96%。
MS(m/z):[M-1]-180.1。
1H-NMR(400M,DMSO):10.45(1H,S),9.13(1H,S),6.85(2H,s),6.23(1H,t),3.70(6H,s)。
步骤2.结构式6化合物的制备
250ml烧瓶中加入9.3g结构式V-2化合物、10.7g对硝基苯乙酰氯、100ml二氯甲烷,升温至40℃搅拌反应12h,;将反应液倒入水中,碳酸钾调pH至8,二氯甲烷萃取(每次100ml,3次),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,回收溶剂至干,得到结构式3的淡黄色固体化合物15.6g,产率88%。
MS(m/z):[M-1]-343.1。
1H-NMR(400M,CDCl3):9.21(1H,S),8.43(1H,S),8.32(2H,d),7.83(2H,d),7.28(1H,d),6.28(1H,d),4.25(2H,s),3.86(6H,s)。
步骤3.结构式5化合物的制备
250ml烧瓶中加入10.0g结构式6的化合物、6.0g的O-甲基羟胺盐酸盐、8.0g碳酸钾粉末、100ml四氢呋喃,升温至70℃反应16h;回收溶剂至干,加入100ml水,用氢氧化钾调pH至11,二氯甲烷萃取(三次,每次60ml),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,回收溶剂至干,得到6.0g结构式5的化合物(白色固体),产率91%。
MS(m/z):[M+1]+227.1。
1H-NMR(400M,DMSO):10.18(1H,S),6.51(2H,s),5.80(1H,s),5.76(1H,s),3.84(3H,s),3.81(3H,s),3.74(3H,s)。
实施例3结构式1和结构式4的化合物的制备
步骤1.结构式1化合物的制备
500ml烧瓶中加入15.3g结构式VI的化合物、35.0g的DBU、100ml二氯甲烷,冰水浴降温至0-5℃,滴加46.2g三氟乙酸酐与50ml二氯甲烷配成的溶液,30min滴加完毕;撤去冰水浴,升温至40℃反应6h;将反应液倒入冰水中,碳酸钾调pH至8,二氯甲烷萃取(三次,每次100ml),合并有机相,用稀盐酸洗涤两次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干,得到结构式1的化合物31.7g,淡黄色固体,产率92%。
MS(m/z):[M-1]-344.1。
1H-NMR(400M,CDCl3):9.20(1H,S),7.79(1H,d),6.34(1H,d),3.90(6H,d)。
步骤2.结构式4的化合物的制备
250ml烧瓶中加入10.0g结构式1化合物、5.0g盐酸羟胺、8.0g碳酸钾粉末、100ml四氢呋喃,升温至70℃反应12h;旋干溶剂,加入100ml水,二氯甲烷萃取(三次,每次60ml),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干,得到5.8g结构式4的化合物(白色固体),产率95%。
MS(m/z):[M+1]+213.1。
1H-NMR(400M,CDCl3):10.89(1H,S),8.75(1H,s),6.34(2H,s),6.21(1H,d),6.12(1H,d),3.81(6H,s)。
实施例4结构式5的化合物的制备
250ml烧瓶中加入按照实施例2步骤1的方法制备的10.0g结构式1的化合物、6.0g的O-甲基羟胺盐酸盐、8.0g碳酸钾粉末、100ml四氢呋喃,升温至70℃反应10h;回收溶剂至干,加入100ml水,用氢氧化钾调pH至11,二氯甲烷萃取(三次,每次60ml),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,回收溶剂至干,得到6.3g结构式5的化合物(白色固体),产率96%。
MS(m/z):[M+1]+227.1。
1H-NMR(400M,DMSO):10.18(1H,S),6.51(2H,s),5.80(1H,s),5.76(1H,s),3.84(3H,s),3.81(3H,s),3.74(3H,s)。
实施例5结构式2和结构式4的化合物的制备
步骤1.结构式2化合物的制备
500ml烧瓶中加入15.3g结构式VI的化合物、35.0g的DABCO、100ml二氯甲烷,冰水浴降温至0~5℃,滴加40.0g三氯乙酰氯与50ml二氯甲烷配成的溶液,30min滴加完毕;撤去冰水浴,升温至40℃反应5h;将反应液倒入冰水中,碳酸钾调pH至8,二氯甲烷萃取(三次,每次100ml),合并有机相,用稀盐酸洗涤两次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,回收溶剂至干,得到结构式2的化合物38.6g(淡黄色固体),产率87%。
MS(m/z):[M-1]-441.8,443.7,439.8,445.6。
1H-NMR(400M,CDCl3):8.95(1H,S),7.26(1H,d),6.30(1H,d),3.85(6H,s)。
步骤2.结构式4化合物的制备
500ml烧瓶中加入13.0g结构式2化合物、5.0g盐酸羟胺、8.0g碳酸钾粉末、130ml四氢呋喃,升温至70℃反应15h;旋干溶剂,加入100ml水,二氯甲烷萃取(三次,每次60ml),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干,得到5.7g结构式4的化合物(白色固体),产率92%。
MS(m/z):[M+1]+213.1。
1H-NMR(400M,CDCl3):10.89(1H,S),8.75(1H,s),6.34(2H,s),6.21(1H,d),6.12(1H,d),3.81(6H,s)。
实施例6结构式I的阿帕他酮的制备
100ml瓶中加入5.5g结构式4的化合物、5.0g结构式II化合物、25ml冰乙酸,升温至100℃反应3h;回收溶剂至干,所得产物用异丙醇重结晶,得到8.4g结构式I的化合物(淡黄色固体),即阿帕他酮(Apabetalone),产率88%,纯度大于99.8%。
本实施例制备得到的阿帕他酮质谱图见图1,核磁氢谱图见图2
MS(m/z):[M+1]+371.1765、741.3286(二倍峰)。
1H-NMR(400M,DMSO):11.82(1H,s),7.89(2H,s),6.74(1H,d),6.51(1H,d),4.90(1H,s),3.89(3H,s),3.86-3.83(5H,m),3.73(2H,t),2.31(6H,s)。
实施例7结构式I的阿帕他酮的制备
100ml瓶中加入6.0g结构式5的化合物、5.2g结构式II化合物、30ml冰乙酸,升温至100℃反应3h;回收溶剂至干,所得产物用异丙醇重结晶,得到8.9g结构式I的化合物(淡黄色固体),即阿帕他酮(Apabetalone),产率91%,纯度大于99.8%。
MS(m/z):[M+1]+371.1765、741.3286(二倍峰)。
1H-NMR(400M,DMSO):11.82(1H,s),7.89(2H,s),6.74(1H,d),6.51(1H,d),4.90(1H,s),3.89(3H,s),3.86-3.83(5H,m),3.73(2H,t),2.31(6H,s)。
实施例8结构式I的阿帕他酮的制备
100ml瓶中加入5.5g结构式4的化合物、5.0g结构式II化合物、25ml的1,4-二氧六环,升温至70℃反应3h;回收溶剂至干,所得产物用异丙醇重结晶,得到8.1g结构式I的化合物(淡黄色固体),即阿帕他酮,产率85%,纯度大于99.8%。
MS(m/z):[M+1]+371.1765、741.3286(二倍峰)。
1H-NMR(400M,DMSO):11.82(1H,s),7.89(2H,s),6.74(1H,d),6.51(1H,d),4.90(1H,s),3.89(3H,s),3.86-3.83(5H,m),3.73(2H,t),2.31(6H,s)。
实施例9结构式I的阿帕他酮的制备
100ml瓶中加入6.0g结构式5的化合物、5.2g结构式II化合物、30ml的1,4-二氧六环,升温至70℃反应3h;回收溶剂至干,所得产物用异丙醇重结晶,得到8.6g结构式I的化合物(淡黄色固体),即阿帕他酮,产率88%,纯度大于99.8%。
MS(m/z):[M+1]+371.1765、741.3286(二倍峰)。
1H-NMR(400M,DMSO):11.82(1H,s),7.89(2H,s),6.74(1H,d),6.51(1H,d),4.90(1H,s),3.89(3H,s),3.86-3.83(5H,m),3.73(2H,t),2.31(6H,s)。
Claims (63)
1.一种结构式III的阿帕他酮中间体的制备方法,
其中,R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基;
所述方法以结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺为起始原料,包括如下步骤:
步骤1,在碱存在下,结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺与酰化试剂I反应,得到结构式V的化合物,所述酰化试剂I选自乙酸酐、甲酸乙酸混酐和结构式B-1的化合物中的一种,
其中,R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基、对硝基苯基或对氰基苯基;
步骤2,步骤1得到的结构式V的化合物和结构式B-2的酰化试剂II反应,得到结构式IV的化合物,
其中,R2选自三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或对硝基苄基;
步骤3,在碱存在下,步骤2得到的结构式IV的化合物与结构式B-3的化合物反应,得到结构式III的化合物,
其中,R3如前所定义。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,R3选自氢或甲基。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,R1选自甲基。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,R2选自三氟甲基或三氯甲基。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1中,结构式VI的化合物与所述酰化试剂I的摩尔比为1:1-1:2。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述结构式VI的化合物与所述酰化试剂I的摩尔比为1:1-1:1.5。
7.根据权利要求1、5或6所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1中,所述酰化试剂I选自乙酰氯或乙酸酐。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1中,所述结构式VI的化合物与所述碱的摩尔比为1:1-1:2。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述结构式VI的化合物与所述碱的摩尔比为1:1-1:1.5。
10.根据权利要求1、8或9所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1中,所述碱选自三乙胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于,所述碱为三乙胺。
12.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1中,反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈和丙酮中的一种或多种。
13.根据权利要求12所述的制备方法,其特征在于,所述反应溶剂为二氯甲烷。
14.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1的反应温度为-10℃~40℃。
15.根据权利要求14所述的制备方法,其特征在于,所述反应温度为15℃~25℃。
16.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2中,所述结构式V的化合物与所述酰化试剂II的摩尔比1:1-1:2。
17.根据权利要求16所述的制备方法,其特征在于,所述结构式V的化合物与所述酰化试剂II的摩尔比为1:1-1:1.5。
18.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2中,反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮和甲苯中的一种或多种。
19.根据权利要求18所述的制备方法,其特征在于,所述反应溶剂为二氯甲烷。
20.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2的反应温度为-15℃~60℃。
21.根据权利要求20所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2的反应温度为30℃~50℃。
22.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3中,所述结构式IV的化合物和所述结构式B-3的化合物的摩尔比为1:2-1:5。
23.根据权利要求22所述的制备方法,其特征在于,所述结构式IV的化合物和所述结构式B-3的化合物的摩尔比为1:2-1:3。
24.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3中,所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或多种。
25.根据权利要求24所述的制备方法,其特征在于,所述碱为碳酸钾或碳酸钠。
26.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3中,所述结构式IV的化合物和所述碱的摩尔比为1:1-1:4。
27.根据权利要求26所述的制备方法,其特征在于,所述结构式IV的化合物和所述碱的摩尔比为1:1-1:2。
28.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3中,反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和1,4-二氧六环中的一种或多种。
29.根据权利要求28所述的制备方法,其特征在于,所述反应溶剂为四氢呋喃。
30.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3的反应温度为20℃~100℃。
31.根据权利要求30所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3的反应温度为60℃~80℃。
32.一种结构式III的阿帕他酮中间体的制备方法,
其中,R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基;
所述制备方法以结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺为起始原料,包括如下步骤:
步骤A,在碱存在下,结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺与选自三氟乙酸酐、三氟乙酰氯、三氯乙酸酐、三氯乙酰氯、三溴乙酸酐或三溴乙酰氯的酰化试剂III反应,得到结构式IV-1的化合物,
其中,R4选自三氟甲基、三氯甲基或三溴甲基;
步骤B,在碱存在下,步骤A得到的结构式IV-1的化合物与结构式B-3的化合物反应,得到结构式III的化合物,
其中,R3如前所定义。
33.根据权利要求32所述的制备方法,其特征在于,R3氢或甲基。
34.根据权利要求32所述的制备方法,其特征在于,所述步骤A中,所述结构式VI的化合物与所述酰化试剂III的摩尔比为1:2-1:4。
35.根据权利要求34所述的制备方法,其特征在于,所述结构式VI的化合物与所述酰化试剂III的摩尔比为1:2-1:2.5。
36.根据权利要求32所述的制备方法,其特征在于,所述步骤A中,所述酰化试剂III选自三氟乙酸酐或三氯乙酰氯。
37.根据权利要求32所述的制备方法,其特征在于,所述步骤A中,所述碱选自三乙烯二胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、三甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、喹啉、六甲基磷酰三胺、异丙基二乙胺、N-甲基吗啡啉、N甲基哌啶和二甲基哌嗪中的一种或多种。
38.根据权利要求37所述的制备方法,其特征在于,所述碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
39.根据权利要求32所述的制备方法,其特征在于,所述步骤A中,所述结构式VI的化合物与所述碱的摩尔比为1:1-1:5。
40.根据权利要求39所述的制备方法,其特征在于,所述结构式VI的化合物与所述碱的摩尔比为1:1-1:3。
41.根据权利要求32所述的制备方法,其特征在于,所述步骤A中,反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲苯和乙腈中的一种或多种。
42.根据权利要求41所述的制备方法,其特征在于,所述反应溶剂为二氯甲烷。
43.根据权利要求32所述的制备方法,其特征在于,所述步骤A中,反应温度为-10℃~60℃。
44.根据权利要求43所述的制备方法,其特征在于,所述反应温度为30℃~50℃。
45.根据权利要求32所述的制备方法,其特征在于,所述步骤B中,所述结构式IV-1的化合物和所述结构式B-3的化合物的摩尔比为1:2-1:5。
46.根据权利要求45所述的制备方法,其特征在于,所述结构式IV-1的化合物和所述结构式B-3的化合物的摩尔比为1:2-1:3。
47.根据权利要求32所述的制备方法,其特征在于,所述步骤B中,所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或多种。
48.根据权利要求47所述的制备方法,其特征在于,所述碱为碳酸钾或碳酸钠。
49.根据权利要求32所述的制备方法,其特征在于,所述步骤B中,所述结构式IV-1的化合物和所述碱的摩尔比为1:1-1:4。
50.根据权利要求49所述的制备方法,其特征在于,所述结构式IV-1的化合物和所述碱的摩尔比为1:1-1:2。
51.根据权利要求32所述的制备方法,其特征在于,所述步骤B中,反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和1,4-二氧六环中的一种或多种。
52.根据权利要求51所述的制备方法,其特征在于所述反应溶剂为四氢呋喃。
53.根据权利要求32所述的制备方法,其特征在于,所述步骤B的反应温度为20℃~100℃。
54.根据权利要求53所述的制备方法,其特征在于,所述步骤B的反应温度为60℃~80℃。
55.一种结构式I的阿帕他酮的制备方法,结构式III的阿帕他酮中间体和结构式II的化合物在有机溶剂中反应得到结构式I的阿帕他酮;
其中,R3如权利要求1、2、32或33中所定义。
56.根据权利要求55所述的制备方法,其特征在于,所述结构式III的阿帕他酮中间体以结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺为起始原料,经权利要求1至54中任一项所述制备方法得到。
57.根据权利要求55所述的制备方法,其特征在于,所述结构式III的化合物和结构式II的化合物的摩尔比为1:1-1:2。
58.根据权利要求57所述的制备方法,其特征在于,所述结构式III的化合物和结构式II的化合物的摩尔比为1:1-1:1.5。
59.根据权利要求55所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、DMF、DMSO、乙腈、甲酸和乙酸中的一种或多种。
60.根据权利要求59所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为乙酸或1,4-二氧六环。
61.根据权利要求55所述的制备方法,其特征在于,反应温度为20℃~150℃。
62.根据权利要求61所述的制备方法,其特征在于,反应温度为40℃~110℃。
63.具有如下结构式的化合物,
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110967569.5A CN115710202B (zh) | 2021-08-23 | 2021-08-23 | 一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110967569.5A CN115710202B (zh) | 2021-08-23 | 2021-08-23 | 一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115710202A CN115710202A (zh) | 2023-02-24 |
CN115710202B true CN115710202B (zh) | 2024-05-03 |
Family
ID=85230412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110967569.5A Active CN115710202B (zh) | 2021-08-23 | 2021-08-23 | 一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115710202B (zh) |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101641339A (zh) * | 2007-02-01 | 2010-02-03 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 用于预防和治疗心血管疾病的化合物 |
CN101970416A (zh) * | 2008-06-26 | 2011-02-09 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 制备喹唑啉酮衍生物的方法 |
CN102458405A (zh) * | 2009-04-22 | 2012-05-16 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 新抗炎剂 |
CN103319408A (zh) * | 2007-02-01 | 2013-09-25 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 用于预防和治疗心血管疾病的化合物 |
WO2017041701A1 (zh) * | 2015-09-07 | 2017-03-16 | 浙江华海药业股份有限公司 | 可释放一氧化氮的前药分子 |
CN108218798A (zh) * | 2017-12-13 | 2018-06-29 | 南方医科大学 | Apabetalone的制备方法 |
CN108997226A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-12-14 | 合肥学院 | 一种心血管药Apabetalone的合成工艺 |
CN109153647A (zh) * | 2016-02-15 | 2019-01-04 | 分子医学研究中心责任有限公司 | 用于治疗癌症的taf1抑制剂 |
WO2020086551A1 (en) * | 2018-10-23 | 2020-04-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Next generation synthetic transcription factors |
CN111116493A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-05-08 | 上海工程技术大学 | 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法 |
CN113072543A (zh) * | 2020-01-03 | 2021-07-06 | 南方医科大学 | 一种2-芳杂环基喹唑啉酮类化合物及其制备方法和用途 |
WO2021140343A1 (en) * | 2020-01-09 | 2021-07-15 | Hovione Scientia Limited | Ligand drug conjugates and modified bet inhibitors |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130281397A1 (en) * | 2012-04-19 | 2013-10-24 | Rvx Therapeutics Inc. | Treatment of diseases by epigenetic regulation |
-
2021
- 2021-08-23 CN CN202110967569.5A patent/CN115710202B/zh active Active
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101641339A (zh) * | 2007-02-01 | 2010-02-03 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 用于预防和治疗心血管疾病的化合物 |
CN103319408A (zh) * | 2007-02-01 | 2013-09-25 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 用于预防和治疗心血管疾病的化合物 |
CN101970416A (zh) * | 2008-06-26 | 2011-02-09 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 制备喹唑啉酮衍生物的方法 |
CN102458405A (zh) * | 2009-04-22 | 2012-05-16 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 新抗炎剂 |
WO2017041701A1 (zh) * | 2015-09-07 | 2017-03-16 | 浙江华海药业股份有限公司 | 可释放一氧化氮的前药分子 |
CN109153647A (zh) * | 2016-02-15 | 2019-01-04 | 分子医学研究中心责任有限公司 | 用于治疗癌症的taf1抑制剂 |
CN108218798A (zh) * | 2017-12-13 | 2018-06-29 | 南方医科大学 | Apabetalone的制备方法 |
CN108997226A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-12-14 | 合肥学院 | 一种心血管药Apabetalone的合成工艺 |
WO2020086551A1 (en) * | 2018-10-23 | 2020-04-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Next generation synthetic transcription factors |
CN111116493A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-05-08 | 上海工程技术大学 | 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法 |
CN113072543A (zh) * | 2020-01-03 | 2021-07-06 | 南方医科大学 | 一种2-芳杂环基喹唑啉酮类化合物及其制备方法和用途 |
WO2021140343A1 (en) * | 2020-01-09 | 2021-07-15 | Hovione Scientia Limited | Ligand drug conjugates and modified bet inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
降血脂药Apabetalone 的合成新方法;李超 等;《中国医药工业杂志》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115710202A (zh) | 2023-02-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111470998B (zh) | 用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途 | |
CA2683694A1 (en) | Process for the preparation of gefitinib | |
CN113234077B (zh) | 2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法 | |
JPH0314025B2 (zh) | ||
RU2711358C1 (ru) | Простой способ получения авибактама | |
CN115710202B (zh) | 一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用 | |
CN111138345A (zh) | 铁盐催化下基于肟酯和不饱和酮合成多取代吡啶衍生物的方法 | |
CN111533689B (zh) | 一种2,2’-联喹啉类化合物及其一锅制备方法 | |
CN108358866B (zh) | 一种非布司他中间体的制备方法及其在制备非布司他中的应用 | |
CN110563721A (zh) | 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法 | |
ZA200503239B (en) | Process for production of an acetylenic compound | |
KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 | |
CN111039838B (zh) | 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法 | |
CN115304477B (zh) | 一种芳香族羧酸酯的制备方法 | |
CN111072513B (zh) | 一种肝炎药物中间体的制备方法 | |
CN106916094A (zh) | 一种吲哚二酮化合物的制备方法 | |
CN110218177B (zh) | 一种2,6-二氯-3-硝基吡啶的制备方法 | |
CN111303006B (zh) | 一种氨氯地平关键中间体的制备方法 | |
EP0454871B1 (en) | Alpha, beta-unsaturated ketone and ketoxime derivative | |
JP4234967B2 (ja) | 新規なジフルオロベンゼン誘導体及びそれらの製造方法 | |
CN116375703A (zh) | 一种阿哌沙班的合成工艺 | |
CN115466209A (zh) | 一种罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂质的合成方法 | |
CN118063427A (zh) | 一种3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法 | |
KR20020073980A (ko) | 디벤조티에핀 유도체의 신규 제조방법 | |
CN112876402A (zh) | 一种5f-emb-pica的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |