CN118063427A - 一种3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑羟基‑2‑烯‑1‑环己酮类衍生物的制备方法，属于有机合成领域。本发明方法以化合物1(3‑烯‑2‑酮类衍生物)为反应底物，并依次使用了乙醇钠和氢化钠作为碱试剂，和化合物2进行关环反应，即得化合物3，在保证收率的情况下大大缩短了反应时间；随后化合物3和化合物4(羧酸类酰化试剂)在缩合剂的存在下发生酰化反应，以较高的选择性和收率得到3‑羟基‑2‑烯‑1‑环己酮类衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法。
背景技术
3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物在农业、医药等领域有着广泛的应用。
如，专利US2004014988 A1公开了下述化合物a可用作除草剂，3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物是合成上述化合物a的重要中间体。
在现有技术中，专利US5190573 A公开了一种3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法，通过如下路线得到3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物。
其以3-羟基-5-(噻吩-3-基)环己-2-烯-1-环己酮为反应底物，与酰氯反应，再与咪唑或吡啶衍生物反应，得到目标产物，其步骤复杂，不利于工业化生产。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种全新的，收率相对较好的3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法，且不需要酰基保护仅一步就能制备3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的方法。
具体地：
本发明提供一种3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法，反应路线如下：
其中，R1、R2相互独立地选自H、至少被一个杂原子所取代的C2-C6的环烷基、C3-C6环烷基、C1-C6直链或支链烷基、苯基、四氢呋喃基或R1，R2相互键结成环；所述杂原子为S或O；
R3或R4相互独立地选自H、C1-C6烷基；
R5选自H或C1-C4的烷基；
包括如下步骤：
a.化合物1和化合物2在碱试剂的存在下进行反应，即得化合物3；
b.化合物3和化合物4在缩合剂的存在下发生反应，即得化合物5。
在本发明的一种实施方式中，R1为H，R2为X为O或S。
在本发明的一种实施方式中，化合物1为下述化合物中的任意一种：
在本发明的一种实施方式中，所述碱试剂包括醇钠和氢化钠。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤a还包括如下方法：
将化合物1、化合物2、醇钠、氢化钠以及第二溶剂混合，进行反应，加入氢氧化钠反应，加入盐酸调节pH值至2-3，即得化合物3。
在本发明的一种实施方式中，醇钠为R’ONa，R’为C1-4烷基；具体可选乙醇钠。
在本发明的一种实施方式中，所述第二溶剂为乙醇。
在本发明的一种实施方式中，所述缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺中的任意一种。
在本发明的一种实施方式中，在步骤b中还使用了催化剂，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤b具体包括如下方法：
将化合物3、化合物4、缩合剂、催化剂以及第一溶剂混合，反应，即得化合物5。
在本发明的一种实施方式中，所述第一溶剂为甲苯。
本发明还提供一种3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法，反应式如下：
其中，Ra选自至少被一个杂原子所取代的C2-C6的环烷基，所述杂原子选自S或O中的任意一种，
Rb选自H或C1-C4的烷基，
包括如下步骤：
将化合物3、化合物4、缩合剂、催化剂以及第一溶剂混合，反应，即得化合物5，
其中，所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
在本发明的一种实施方式中，Ra为进一步选择/>
在本发明的一种实施方式中，Rb为正丙基。
在本发明的一种实施方式中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。
在本发明的一种实施方式中，所述第一溶剂为甲苯。
发明的作用与效果
根据本申请所涉及的3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法，因为以3-烯-2-酮类衍生物为反应底物，先进行关环反应、再与羧酸进行酰化反应，所以整条路线可以以较高的收率得到3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物。
附图说明
图1为实施例3制得的化合物5a的氢谱谱图；
图2为实施例4制得的化合物5b的氢谱谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。
在下述实施例中，除另有说明外，各反应原料均为市售产品。
<实施例1>
化合物3a的制备
本实施例提供了一种化合物3a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将293g化合物1a(1.7mol，1.0eq)、272g化合物2(1.7mol，1.0eq)、551g质量分数为21％的乙醇钠乙醇溶液(1.7mol，1.0eq)以及1L乙醇加入到反应容器中，在氮气保护下于25℃下反应2h，然后升温至80摄氏度搅拌1小时，加入60g含量分数60％氢化钠(1.5mol，0.9eq)，在80℃下继续搅拌1h，加入10M的300mL氢氧化钠水溶液，在25℃下搅拌16h，滴加12mol/L的盐酸，调节pH值至2，升温至70℃搅拌3h。用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得到314g黄色固体3a，收率为85.9％。
<实施例2>
化合物3a的制备
本实施例提供了一种化合物3a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将293g化合物1a(1.7mol，1.0eq)、272g化合物2(1.7mol，1.0eq)、551g质量分数为21％的乙醇钠乙醇溶液(1.7mol，1.0eq)以及1L乙醇加入到反应容器中，在氮气保护下于25℃下反应2h，然后升温至80摄氏度搅拌1小时，加入10M的300mL氢氧化钠水溶液，在25℃下搅拌16h，滴加12mol/L的盐酸，调节pH值至2，升温至70℃搅拌3h，用二氯甲烷和水萃取,有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得到92g黄色固体3a，收率为25％。
<实施例3>
化合物5a的制备
本实施例提供了一种化合物5a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将125g化合物3a(0.59mol，1.1eq)、48g化合物4a(0.54mol，1.0eq)、130g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.68mol，1.25eq)、132g 4-二甲氨基吡啶(1.08mol，2.0eq)以及500mL甲苯加入到反应容器中，在氮气保护下升温至70℃搅拌3h，用1N的盐酸水溶液调节pH值至2，二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得到126.2g黄色固体5a，收率为82.0％。
<实施例4>
化合物5b的制备
本实施例提供了一种化合物5b的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将61g化合物3a(287mmol，1.0eq)溶解在250mL甲苯中，依次加入21g化合物4b(287mmol，1.0eq)、63g1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(332mmol，1.25eq)以及64g 4-二甲基氨基吡啶(525mmol，2.0eq)，在氮气保护下升温至70℃搅拌反应3h，用1N的盐酸水溶液调节pH值至2，二氯甲烷和水萃取,有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得到59.0g黄色固体5b，收率为76.6％。
<对比例1>
一种化合物5a的制备方法
本对比例提供了一种化合物5a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将200mg化合物3a(0.94mmol，1.0eq)、110mg丁酰氯(1.03mol，1.1eq)、114mg三乙胺(1.13mol，1.2eq)以及5mL二氯甲烷加入到反应容器中，反应液在室温下搅拌2h，二氯甲烷和水萃取,有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，通过1HNMR显示主产物为5a’，无目标化合物5a生成。
<实施例6>
化合物5a的制备
本实施例提供了一种化合物5a的制备方法，反应式如下：
将5g化合物3a(23.6mmol，1.0eq)、2.1g化合物4a(23.6mmol，1.0eq)溶解在50mLDCM中，在冰水浴下，加入2.89g 4-二甲基氨基吡啶(23.6mmol，1.0eq)和4.86gDCC(23.6mmol，1.0eq)，室温下搅拌反应16h，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，取滤液，浓缩干燥，柱层析，得4.17g化合物5a，收率62.6％。
实施例的作用与效果
根据本申请所涉及的3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法，因为以3-烯-2-酮类衍生物为反应底物，先进行关环反应、再与酸进行酰化反应，所以整条路线可以以较高的收率得到3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物。
进一步地，由于在关环反应中依次使用了乙醇钠和氢化钠作为碱试剂，可以在保证收率的情况下大大缩短了反应时间。
更进一步地，由于在进行酰化反应的过程中，选用了羧酸作为酰化试剂，使得反应具有更好的选择性。
更进一步地，由于在酰化反应的过程中，选用了1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐作为缩合试剂，使得酰化反应的收率有了一定的提升。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
其中，R1、R2相互独立地选自H、至少被一个杂原子所取代的C2-C6的环烷基、C3-C6环烷基、C1-C6直链或支链烷基、苯基、四氢呋喃基或R1，R2相互键结成环；所述杂原子为S或O；
R3或R4相互独立地选自H、C1-C6烷基；
R5选自H或C1-C4的烷基；
包括如下步骤：
a.化合物1和化合物2在碱试剂的存在下进行反应，即得化合物3；
b.化合物3和化合物4在缩合剂的存在下发生反应，即得化合物5。
2.根据权利要求1所述的3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法，其特征在于：
其中，化合物1为下述化合物中的任意一种：
3.根据权利要求1所述的3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法，其特征在于：
其中，所述碱试剂包括醇钠和氢化钠。
4.根据权利要求3所述的3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法，其特征在于：
其中，所述步骤a还包括如下方法：
将化合物1、化合物2、醇钠、氢化钠以及第二溶剂混合，进行反应，加入氢氧化钠反应，加入盐酸调节pH值至2-3，即得化合物3。
5.根据权利要求3所述的3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法，其特征在于：
其中，所述醇钠为乙醇钠，所述第二溶剂为乙醇。
6.根据权利要求1所述的3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法，其特征在于：
其中，所述缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法，其特征在于：
其中，步骤b具体包括：将化合物3、化合物4、缩合剂、催化剂以及第一溶剂混合，反应，即得化合物5。
8.根据权利要求7所述的3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法，其特征在于：
其中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；所述第一溶剂为甲苯。
9.一种3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法，其特征在于，反应式如下：
其中，R1选自至少被一个杂原子所取代的C2-C6的环烷基，所述杂原子选自S或O中的任意一种，
R2选自H或C1-C4的烷基，
包括如下步骤：
将化合物3、化合物4、缩合剂、催化剂以及第一溶剂混合，反应，即得化合物5，
其中，所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
10.根据权利要求9所述的3-羟基-2-烯-1-环己酮类衍生物的制备方法，其特征在于：
其中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；所述第一溶剂为甲苯。
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