CN111072513B - 一种肝炎药物中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于，以间氟苯胺为起始原料，经过乙酰化氨基保护、傅克酰基化反应、硝化反应、溴化反应，最后偶连得到1,4‑双‑[(4‑乙酰氨基‑2‑氟‑5‑硝基）苯基]丁烷‑1,4‑二酮。本发明原料易得，反应条件要求低，副反应少，产率高，1,4‑双‑[(4‑乙酰氨基‑2‑氟‑5‑硝基）苯基]丁烷‑1,4‑二酮可以作为制备哌仑他韦的药物中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮的制备方法。
背景技术
丙肝被认为是一种慢性肝脏病毒性疾病，美国生物技术巨头艾伯维（AbbVie）推出的泛基因丙肝复方药物Mavyret，用于治疗全部6种基因型（GT1-6）慢性丙型肝炎病毒（HCV）成人患者，该药治疗疗程为8周。HCV患者按疗程服用Maviret后，病毒学治愈率达到98%。
Mavyret是由是一种NS3/4A蛋白酶抑制剂glecaprevir和NS5A抑制剂pibrentasvir组成的复方，其中哌仑他韦(pibrentasvir)是首次上市的新化合物。目前文献报道（WO2012051361A1）的哌仑他韦的合成方法是，以4-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸为原料，经过羧基酰氯化，再甲基化得到4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮，再经过溴化、缩合得到1,4-双-[(4-氯-2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮，然后手性还原得到手性丁二醇，再转化成为甲磺酸酯，然后与取代苯胺缩合，得到中间体氯代吡咯烷衍生物，该衍生物需要碳酸铯存在下、4,5-双（二苯基膦基）-9,9-二甲基氧杂蒽，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)为催化剂，与取代的脯氨酰胺衍生物反应，将氯转化成为取代氨基化合物，然后硝基还原成为氨基，并脱水得到最终产物哌仑他韦。具体反应过程如图1所示。
该方法的不足之处在于起始原料采购困难，而且价格不菲。同时，经过多步骤反应之后，需要将分子中的氯转化成为取代氨基，该取代反应时需要使用的4,5-双（二苯基膦基）-9,9-二甲基氧杂蒽，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)催化剂，该催化剂价格昂贵，回收利用困难，因此导致生产成本居高不下。
为此，需要改变哌仑他韦的制备路径，1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基）苯基]丁烷-1,4-二酮可以作为生产哌仑他韦的中间体，为实现工业化生产，需要寻找一种反应条件要求低的1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮的制备方法。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种肝炎药物中间体的制备方法，从而在较低的反应条件下，实现副反应少、产率高的药物中间体的制备，作为药物中间体用于哌仑他韦的制备。
为达到上述发明目的，本发明的技术路线是，以间氟苯胺为起始原料，经过乙酰化氨基保护、付克酰化、硝化、卤代、缩合，得到关键中间体1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮。
具体采用的技术方案是：一种肝炎药物中间体的制备方法，所述肝炎药物中间体为1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮，包括以下步骤：
(1) 将间氟苯胺（结构式II）溶解在乙酸中，加入乙酸酐进行乙酰化反应，获得3-氟乙酰苯胺（结构式III）；
(2) 使3-氟乙酰苯胺与酰化试剂发生傅克酰基化反应，得到4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮（结构式IV）；
(3) 对4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮（结构式IV）进行硝化反应，得到4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基苯乙酮（结构式V）；
(4) 将4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯乙酮（结构式V）经过卤代反应，得到2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苄基）乙酮（结构式VI）；
式中，X为氯、溴或碘；
(5) 将2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苄基）乙酮（结构式VI）与4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基苯乙酮（结构式VI）缩合，得到1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮（结构式I）。
上述技术方案可以表达成如下反应式：
上述技术方案中，步骤(2)中，在路易斯酸催化剂存在下，3-氟乙酰苯胺与酰化试剂在溶剂中进行傅克酰基化反应。
所述傅克酰基化反应的溶剂为取代饱和烃或取代芳烃；所述取代饱和烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳；所述取代芳烃选自氯苯、硝基苯；所述路易斯酸催化剂选自三氯化铝、氯化锌、三氯化铁；所述酰化试剂选自乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴；反应温度为0～100℃；所述傅克酰基化反应中物料的克分子配比为：3-氟乙酰苯胺︰酰化试剂︰路易斯酸催化剂=1︰1~3︰2~6；反应时间为12~72小时。
优选的技术方案中，所述傅克酰基化反应的溶剂为二硫化碳或硝式苯；所述路易斯酸催化剂为三氯化铝；所述酰化试剂为乙酰氯；反应温度为0～50℃；所述傅克酰基化反应中物料的克分子配比为：3-氟乙酰苯胺︰酰化试剂︰路易斯酸催化剂=1︰1.5~2.5︰2.5~4；反应时间为40~60小时。
上述技术方案中，步骤(3)中所述4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮与硝基化试剂进行反应，所述硝基化试剂选自浓硫酸与浓硝酸、硝酸钾或硝酸钠的混合物，浓硝酸，发烟硝酸；反应温度为-20~10℃；反应时间为0.5~5小时；4-乙酰氨基-2-氟苯乙酮与硝化试剂的质量配比为1︰2~8。
优选的反应时间为1~3小时；4-乙酰氨基-2-氟苯乙酮与硝化试剂的质量配比为1︰2~6。
上述技术方案中，步骤(4)的卤代反应中，溶剂为苯、硝基苯、二氯甲烷、三氯甲烷，四氯甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃。卤化试剂为氯气、溴素、碘、或者溴化氢溴化吡啶。
上述技术方案中，步骤（5）中的2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯基）乙酮与4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯乙酮的缩合反应在氯化锌和二乙胺存在下进行；缩合溶剂为芳烃和醇的混合物；缩合反应温度为0～100℃，反应时间为24～72小时。
优选地，缩合反应在室温下进行，反应时间为40～50小时。
本发明制备获得的化合物，可以作为药物中间体，通过如图2所述方法合成得到哌仑他韦。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1、本发明以间氟苯胺为起始原料，原料易得；
2、本发明的反应过程包括乙酰化氨基保护、傅克酰基化、硝化、溴化缩合等反应，这些反应条件要求低，副反应少，产率高。
3、采用本发明获得的中间体制备哌仑他韦，不需要使用昂贵的钯复合物催化剂，由此可以实现适于工业化生产的哌仑他韦的制备。
附图说明
图1是现有技术中制备哌仑他韦的反应式；
图2是本发明化合物作为中间体制备哌仑他韦的反应式。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：3-氟乙酰苯胺的制备
在500ml四口瓶中加入乙酸220ml和间氟苯胺55.5g（0.5M），搅拌成均一体，慢慢加入乙酸酐53.6g(0.525M)（有明显升温）。加完后加热升温，升温至105℃。保温反应2hrs。
保温结束后，减压脱除乙酸和乙酸酐，脱至110℃（-0.095MPa）。稍冷，冷至85℃，加入55g乙酸乙酯，搅拌成均一体，冷却。冷至室温，滴加110g正己烷，滴完后冷冻，冷至0℃，搅拌结晶2hrs。抽滤，正己烷洗涤，干燥得部分固体75.0g，获得3-氟乙酰苯胺，含量99.5%以上，收率98%左右。
实施例2， 2-氟-4-乙酰氨基苯乙酮的制备
在500ml四口瓶中加入无水三氯化铝104g（0.78M）和二硫化碳150ml，搅拌冷却至0℃，慢慢加入乙酰氯39.3g（0.5M），加完后升温至于20℃，搅拌30min。冷冻至0℃，分批加入间氟乙酰苯胺30.6g（0.20M）。加完后升温至室温搅拌30min。然后加热至回流，回流48hrs。
回流结束，冷却，冷至室温。去除上层清液（回收二硫化碳），将反应液倒入500g碎冰和50ml盐酸中，搅拌水解。水解液用150ml，100ml二氯乙烷萃取二次。合并萃取液，用100ml×2水洗涤二次。得有机相为F-C产物的二氯乙烷溶液。
减压脱除溶剂，脱尽溶剂二氯乙烷。冷却残液中加入75g二氯甲烷，加热溶成均一体。冷却，冷至室温，慢慢滴入150g正己烷，析出固体。搅拌1hr（25℃左右），抽滤，二氯甲烷/正己烷（1/3）洗涤。固体干燥得23.8g，含量97%以上。收率61.0%。
实施例3，2-氟-4-乙酰氨基苯乙酮的制备
按照实施例2方法，用硝基苯代替二硫化碳做溶剂，反应结束之后，冷却，倒入碎冰中，搅拌水解，然后分离有机层，硫酸钠干燥，减压蒸馏回收硝基苯，残渣加入二氯甲烷适量，加热溶解。冷却至室温，慢慢滴入正己烷，搅拌1hr（25℃左右），抽滤，二氯甲烷/正己烷（1/3）洗涤。固体干燥得付克酰基化产物，含量97%以上。收率60.1%。
实施例4，4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备
250ml瓶中加入117g发烟硝酸，冷却，冷至-15℃，控制温度在-12℃以下分批加入2-氟-4-乙酰胺基苯乙酮，直至加完。加完后在-15℃条件下保温搅拌反应2hrs。反应结束，反应液倒入200g冰水中稀泽，并用150ml，100ml二氯乙烷萃取二次。合并有机相用水100ml洗涤一次。再加入含水量碳酸氢钠水液100ml，搅拌30min，分层，有机相再用水100ml洗涤一次。得有机相，减压脱除溶剂二氯乙烷，脱尽溶剂，加入45g乙酸乙酯，加热溶解，冷却。冷至室温，慢慢滴加50g正已烷搅拌结晶。冷至20℃，搅拌1hr，抽滤，洗涤，干燥得17.7g固体硝化产物4-乙酰胺基-2-氟- 5-硝基苯乙酮。含量97.0%以上，收率73.6%
1HNMR(CDCl3):δ:10.65(s，1H,NH)；8.865（d，1H，J=9hz）;8.755（d，1H，J=15Hz）;2.66(d，3H，CH3CONH);2.35（s,3H,CH3CO）;
实施例5，2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯基）乙酮的制备
在500ml四口瓶中，加入14.4g（60mM）4-乙酰胺基-2-氟-5-硝基苯乙酮和360mL纯苯，加热至30℃，搅拌溶解。溶解后慢慢滴加3.2g溴素和20ml纯苯溶液。滴加结束后在30℃左右搅拌反应，直至溴素颜色消失。反应结束，减压脱除纯苯，脱尽纯苯。加入100ml甲苯，溶成均一体，直接用于下步反应。分析：溴化物含量30%左右。
实施例6，2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯基）乙酮的制备
14.4g（60 mM的）1－（4－乙酰氨基－2－氟－5－硝基苯基）乙酮溶解于400ml四氢呋喃，在10分钟内分次加入6.2g的过溴化氢溴化吡啶，生成的橙色溶液室温搅拌20分钟，在此期间溶液颜色改变成为亮黄色，并生成沉淀，过滤除去沉淀，滤液真空浓缩，溶剂加入100ml甲苯直接用于下一步反应。
实施例7，1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮的制备
500ml装有实施例5反应产物的四口瓶中加入200ml甲苯，27.2g（20mM）无水氯化锌，8.0g(11nM)二乙胺和29.6g(40nM)叔丁醇，室温（25℃）搅拌2hrs。加入实施例4反应产物的甲苯溶液，室温（25℃）反应2hrs，然后加热至30℃，保温搅拌反应40~48hrs。反应结束，加入15%的硫酸水溶液400ml，搅拌2~3hrs。抽滤，依次用水，甲苯和甲醇洗涤得淡黄色固体，固体中再加入200ml乙酸乙酯，加热回流2hrs，冷却，冷至室温。抽滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得类白色固体7.7g，含量98.0%以上，溴化偶联二步收率80.4%。
1HNMR(CDCl3):δ:10.68s，1H,NH)；8.865（d，1H，J=9hz）;8.755（d，1H，J=15Hz）;2.66(d，3H，CH3CONH);2.35（s,3H,CH3CO）。
参见附图2，本实施例的产物可用于制备哌仑他韦。
实施例8，1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮的制备
按照实施例7方法，用实施例6所得甲苯溶液代替实施例5的甲苯溶液，溴化偶联二步收率75%。
Claims (10)
1. 一种肝炎药物中间体的制备方法，所述肝炎药物中间体为1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮，其特征在于，包括以下步骤：
(1) 将间氟苯胺溶解在乙酸中，加入乙酸酐进行乙酰化反应，获得3-氟乙酰苯胺；
(2) 使3-氟乙酰苯胺与酰化试剂发生傅克酰基化反应，得到4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮；
(3) 对4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮进行硝化反应，得到4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基苯乙酮；
(4) 将4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯乙酮经过卤代反应，得到2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苄基）乙酮；
(5) 将2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苄基）乙酮与4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基苯乙酮缩合， 得到1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮。
2.根据权利要求1所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，在路易斯酸催化剂存在下，3-氟乙酰苯胺与酰化试剂在溶剂中进行傅克酰基化反应。
3.根据权利要求2所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：所述傅克酰基化反应的溶剂为取代饱和烃或取代芳烃；所述取代饱和烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳；所述取代芳烃选自氯苯、硝基苯；所述路易斯酸催化剂选自三氯化铝、氯化锌、三氯化铁；所述酰化试剂选自乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴；反应温度为0～100℃；所述傅克酰基化反应中物料的克分子配比为：3-氟乙酰苯胺︰酰化试剂︰路易斯酸催化剂=1︰1~3︰2~6；反应时间为12~72小时。
4.根据权利要求3所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：所述傅克酰基化反应的溶剂为二硫化碳或硝式苯；所述路易斯酸催化剂为三氯化铝；所述酰化试剂为乙酰氯；反应温度为0～50℃；所述傅克酰基化反应中物料的克分子配比为：3-氟乙酰苯胺︰酰化试剂︰路易斯酸催化剂=1︰1.5~2.5︰2.5~4；反应时间为40~60小时。
5.根据权利要求1所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮与硝基化试剂进行反应，所述硝基化试剂选自浓硫酸与浓硝酸、硝酸钾或硝酸钠的混合物，浓硝酸，发烟硝酸；反应温度为-20~10℃；反应时间为0.5~5小时；4-乙酰氨基-2-氟苯乙酮与硝化试剂的质量配比为1︰2~8。
6.根据权利要求5所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：反应时间为1~3小时；4-乙酰氨基-2-氟苯乙酮与硝化试剂的质量配比为1︰2~6。
7.根据权利要求1所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)的卤代反应中，溶剂为苯、硝基苯、二氯甲烷、三氯甲烷，四氯甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃。
8.根据权利要求1或7所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)的卤代反应中，卤化试剂为氯气、溴素、碘、或者溴化氢溴化吡啶。
9.根据权利要求1所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤（5）中的2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯基）乙酮与4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯乙酮的缩合反应在氯化锌和二乙胺存在下进行；缩合溶剂为芳烃和醇的混合物；缩合反应温度为0～100℃，反应时间为24～72小时。
10.根据权利要求9所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：缩合反应在室温下进行，反应时间为40～50小时。
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