CN109651119A - 一种哌仑他韦中间体合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，尤其为一种哌仑他韦中间体合成方法，S1，化合物IV与溴化试剂在合适溶剂中进行溴代反应制备得到化合物III；S2，化合物III与化合物IV在合适溶剂中路易斯酸和有机碱作用下反应制备得到化合物II；S3，化合物II在合适溶剂中进行制备得到化合物I。本发明的方法具有操作简单易行、工艺稳定、易于控制，后处理方便、安全环境友好、收率较高，生产成本较低等优点，具有较高的经济效益价值和工业化生产前景。

Description

一种哌仑他韦中间体合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种哌仑他韦中间体合成方法。
背景技术
治疗泛基因型慢性丙型肝炎(CHC)复方新药，商品名含两种抗丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)抑制剂，即HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂格来普韦(英文名Glecaprevir，ABT-493)和HCV NS5A抑制剂哌仑他韦(Pibrentasvir，ABT-450)，由美国Enanta生物医药公司首先研制，授权给美国艾伯维(AbbVie)制药公司研发，负责在全球上市和销售，目前已经在美国、加拿大、欧盟和日本上市，并已申请在国内上市。
哌仑他韦，原研发代码ABT-450，英文简称为PIB，英文化学名Methyl{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorophe nyl)piperidin-1-yl]phenyl}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(methoxycarbonyl)-O-methyl-L-threonyl]Pyrroli-din-2-yl}-1H-benzimidazol-5-yl)pyrrolidin-2-yl]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl}pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-1-oxob utan-2-yl}carbamate；中文化学名为{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-二氟-4[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羧基-O-甲基-L-苏氨酰)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H苯并咪唑-2-基1}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}甲酸甲酯。哌仑他韦的作用机制是基于细胞培养液抗病毒活性和耐药性谱研究的表征得出的结论，哌仑他韦是HCV NS5API抑制剂，NS5A蛋白酶是病毒RNA复制和子代病毒颗粒装配所必需的酶，两者结合，直接靶向HCV生命周期多个环节。
关于哌仑他韦的合成，专利US9586978B2，以及期刊论文J.Med.Chem.2018,61,4052-4066中有。1,4-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-1,4-丁二酮是合成哌仑他韦的关键中间体之一，上述文献中只报道其合成路线，如下反应式所示，没有描述1,4-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-1,4-丁二酮详细制备过程，仅描述了1,4-双(4-氯-3-硝基苯基)-1,4-丁二酮的制备过程。
参考1,4-双(4-氯-3-硝基苯基)-1,4-丁二酮的制备过程可以制备得到1,4-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-1,4-丁二酮，但原料4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮和1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-2-溴乙酮不易获得，物料成本高，反应周期长，收率偏低。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种哌仑他韦中间体合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种哌仑他韦中间体合成方法，S1，化合物IV与溴化试剂在合适溶剂中进行溴代反应制备得到化合物III；
S2，化合物III与化合物IV在合适溶剂中路易斯酸和有机碱作用下反应制备得到化合物II；
S3，化合物II在合适溶剂中进行制备得到化合物I。
优选的，所述S1，溴化试剂选自溴素、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、三溴化吡啶鎓、四丁基三溴化铵、二溴海因中的一种或多种，合适溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、水中的一种或多种。
优选的，所述S1，化合物IV与溴化试剂的投料量的摩尔比为1:1～1:1.5，反应温度为-20℃～50℃，选用20～25℃，反应时间为0.5～48小时，选用0.5～10小时。
优选的，所述S2，路易斯酸选自氯化锌、氯化铝、氯化锆、氯化锡、氯化铁、三氟化硼乙醚中的一种或多种，有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺中的一种或多种，合适溶剂选自异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、苯、甲苯、氯苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种。
优选的，所述S2，化合物III与化合物IV的投料量的摩尔比为1:1～1:1.2，化合物III与路易斯酸的投料量的摩尔比为1:1～1:3，化合物III与有机碱的投料量的摩尔比为1:1～1:5，反应温度为0℃～100℃，选用20～35℃，反应时间为5～72小时，选用12～20小时。
优选的，所述S3，合适溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸、水、乙酸酐、硫酸中的一种或多种，硝化试剂选自硝酸、发烟硝酸、硝酸钠中的一种或多种。
优选的，所述S3，化合物II与硝化试剂的投料量的摩尔比为1:1～1:2.5，反应温度为-20℃～60℃，选用0～25℃，反应时间为1～36小时，选用1～10小时。
与现有技术相比，本发明提出了一种哌仑他韦中间体合成方法，具有以下有益效果：
1、本发明的原料如2-氟-4-氯苯乙酮(化合物IV)等价廉易得。
2、本发明通过价廉易得的2-氟-4-氯苯乙酮(化合物IV)等原料经过简单的单元反应可以得到1,4-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-1,4-丁二酮，工艺可操作性强，易于工业化生产。
3、本发明的方法具有操作简单易行、工艺稳定、易于控制，后处理方便、安全环境友好、收率较高，生产成本较低等优点，具有较高的经济效益价值和工业化生产前景。
附图说明
图1为本发明1,4-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-1,4-丁二酮制备的合成反应路线图；
图2为本发明1-(4-氯-2氟苯基)-2-溴乙酮的反应制备图；
图3为本发明1,4-双(4-氯-2-氟苯基)-1,4-丁二酮的反应制备图；
图4为本发明1,4-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-1,4-丁二酮的反应制备图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如图1所示，一种哌仑他韦中间体合成方法，S1，化合物IV与溴化试剂在合适溶剂中进行溴代反应制备得到化合物III；
S2，化合物III与化合物IV在合适溶剂中路易斯酸和有机碱作用下反应制备得到化合物II；
S3，化合物II在合适溶剂中进行制备得到化合物I。
所述S1，溴化试剂选自溴素、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、三溴化吡啶鎓、四丁基三溴化铵、二溴海因中的一种或多种，合适溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、水中的一种或多种。
所述S1，化合物IV与溴化试剂的投料量的摩尔比为1:1～1:1.5，反应温度为-20℃～50℃，选用20～25℃，反应时间为0.5～48小时，选用0.5～10小时。
所述S2，路易斯酸选自氯化锌、氯化铝、氯化锆、氯化锡、氯化铁、三氟化硼乙醚中的一种或多种，有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺中的一种或多种，合适溶剂选自异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、苯、甲苯、氯苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种。
所述S2，化合物III与化合物IV的投料量的摩尔比为1:1～1:1.2，化合物III与路易斯酸的投料量的摩尔比为1:1～1:3，化合物III与有机碱的投料量的摩尔比为1:1～1:5，反应温度为0℃～100℃，选用20～35℃，反应时间为5～72小时，选用12～20小时。
所述S3，合适溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸、水、乙酸酐、硫酸中的一种或多种，硝化试剂选自硝酸、发烟硝酸、硝酸钠中的一种或多种。
所述S3，化合物II与硝化试剂的投料量的摩尔比为1:1～1:2.5，反应温度为-20℃～60℃，选用0～25℃，反应时间为1～36小时，选用1～10小时。
具体实施方式：
实施例1 1-(4-氯-2氟苯基)-2-溴乙酮的制备
如图2，室温下，将四氢呋喃(400mL)、2-氟-4-氯苯乙酮(74.2g，1.0eq)加入至反应瓶中，搅拌溶解完全，控温25℃下，滴加三溴吡啶鎓(137.5g，1.0eq)的四氢呋喃溶液，反应体系在25℃下搅拌反应2小时，过滤，滤饼用少量四氢呋喃淋洗得黄色固体，干燥，用正己烷(900ml)和乙酸乙酯(100ml)重结晶，得到92.8g黄色，收率为85.8％。
实施例2 1-(4-氯-2氟苯基)-2-溴乙酮的制备
如图2，室温下，将二氯甲烷(400mL)、2-氟-4-氯苯乙酮(51.8g，1.0eq)加入至反应瓶中，搅拌溶解完全，控温25℃下，滴加溴素(57.5g，1.2eq)，反应体系在25℃下搅拌反应5小时，反应液在45℃下减压浓缩得到黄褐色股固体，用正己烷(450ml)和乙酸乙酯(90ml)重结晶，得到56.2g黄色固体产品，收率为74.5％。
实施例3 1,4-双(4-氯-2-氟苯基)-1,4-丁二酮的制备
如图3，室温下，氯化锌(68.1g，2.5eq)和甲苯(180ml)加入反应瓶中，开启搅拌。控温35℃以下，滴加二乙胺(19.3g，2eq)，加入叔丁醇(30ml)，搅拌反应2小时，控温35℃以下，加入2-氟-4-氯苯乙酮(34.5g，1.0eq)和1-(4-氯-2氟苯基)-2-溴乙酮(60.4g，1.2eq)的甲苯(100ml)溶液，搅拌反应24小时。
反应用2M的盐酸溶液(350ml)淬灭，搅拌2小时，过滤，固体用甲苯(100ml)淋洗，45℃真空干燥，得到63.6g类白色固体产品，收率为92.7％。
实施例4 1,4-双(4-氯-2-氟苯基)-1,4-丁二酮的制备
如图3，室温下，氯化锌(68.1g，2.5eq)和甲苯(180ml)加入反应瓶中，开启搅拌，控温35℃以下，滴加二异丙基胺(20.2g，2eq)，加入叔丁醇(30ml)，搅拌反应2小时，控温35℃以下，加入2-氟-4-氯苯乙酮(34.5g，1.0eq)和1-(4-氯-2氟苯基)-2-溴乙酮(60.4g，1.2eq)的甲苯(100ml)溶液，搅拌反应24小时。
反应用2M的盐酸溶液(350ml)淬灭，搅拌2小时，过滤，固体用甲苯(100ml)淋洗，45℃真空干燥，得到59.8g类白色固体产品，收率为87.2％。
实施例5 1,4-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-1,4-丁二酮的制备
如图4，室温下，浓硫酸(290ml)加入至反应瓶中，开启搅拌，体系降温至0℃，加入1,4-双(4-氯-2-氟苯基)-1,4-丁二酮(143.8g，1.0eq)，搅拌溶解，控温10℃下，滴加浓硝酸(106.2g，2.5eq)，滴加完毕后，体系升温至25℃下搅拌反应4小时。
反应液缓慢倾倒至冰水(2L)中，析出白色固体，过滤，水洗至中性，50℃鼓风干燥，得到172.9g白色固体，收率95.4％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,1H,J＝6.8Hz),8.07(d,1H,J＝8.4Hz),3.49(s,4H).MS:[M+Na]+＝445.4。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (7)

1.一种哌仑他韦中间体合成方法，其特征在于，包括以下步骤:
S1，化合物IV与溴化试剂在合适溶剂中进行溴代反应制备得到化合物III；
S2，化合物III与化合物IV在合适溶剂中路易斯酸和有机碱作用下反应制备得到化合物II；
S3，化合物II在合适溶剂中进行制备得到化合物I。
2.根据权利要求1所述的一种哌仑他韦中间体合成方法，其特征在于，所述S1，溴化试剂选自溴素、N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）、三溴化吡啶鎓、四丁基三溴化铵、二溴海因中的一种或多种，合适溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、水中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种哌仑他韦中间体合成方法，其特征在于，所述S1，化合物IV与溴化试剂的投料量的摩尔比为1:1~1:1.5，反应温度为-20℃~50℃，选用20~25℃，反应时间为0.5 ~48小时，选用0.5~10小时。
4.根据权利要求1所述的一种哌仑他韦中间体合成方法，其特征在于，所述S2，路易斯酸选自氯化锌、氯化铝、氯化锆、氯化锡、氯化铁、三氟化硼乙醚中的一种或多种，有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺中的一种或多种，合适溶剂选自异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、苯、甲苯、氯苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种哌仑他韦中间体合成方法，其特征在于，所述S2，化合物III与化合物IV的投料量的摩尔比为1:1~1:1.2，化合物III与路易斯酸的投料量的摩尔比为1:1~1:3，化合物III与有机碱的投料量的摩尔比为1:1~1:5，反应温度为0℃~100℃，选用20~35℃，反应时间为5 ~72小时，选用12~20小时。
6.根据权利要求1所述的一种哌仑他韦中间体合成方法，其特征在于，所述S3，合适溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸、水、乙酸酐、硫酸中的一种或多种，硝化试剂选自硝酸、发烟硝酸、硝酸钠中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种哌仑他韦中间体合成方法，其特征在于，所述S3，化合物II与硝化试剂的投料量的摩尔比为1:1~1:2.5，反应温度为-20℃~60℃，选用0~25℃，反应时间为1 ~36小时，选用1~10小时。
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