CN105294496A - 一种西酞普兰中间体的制备方法 - Google Patents

一种西酞普兰中间体的制备方法 Download PDF

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CN105294496A CN201510634019.6A CN201510634019A CN105294496A CN 105294496 A CN105294496 A CN 105294496A CN 201510634019 A CN201510634019 A CN 201510634019A CN 105294496 A CN105294496 A CN 105294496A
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杨凤智
漆春辉
肖毅
杨丽珍
鲁桂
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Guangdong HEC Pharmaceutical
Sun Yat Sen University
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Guangdong HEC Pharmaceutical
Sun Yat Sen University
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Abstract

本发明提供了一种西酞普兰中间体的制备方法，属于制药技术领域。本发明所述方法使用2-甲基四氢呋喃作反应溶剂，氮气保护下，以4-氟苯基溴化镁格氏试剂，5-氰基苯酞和N,N-二甲基丙基氯化镁格氏试剂为原料，反应合成4-(4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基)-3-(羟甲基)苯腈氢溴酸盐。本发明方法收率高、纯度高，宜于工业化生产。

Description

一种西酞普兰中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种西酞普兰中间体的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
西酞普兰是5-羟基色胺再摄取抑制剂，具有抗抑郁活性，已经上市多年，它是熟知的抗抑郁药。西酞普兰第一次公开在DE2,657,013，相应于美国专利4,136,193中。该专利描述了一种制备西酞普兰的方法。按照所描述的方法，在作为缩合剂的甲基亚硫酰基甲基化物存在下，由相应的1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃腈与3-(N,N-二甲基氨基)丙基氯化物反应制备得到西酞普兰。
4-(4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基)-3-(羟甲基)苯腈氢溴酸盐
是合成西酞普兰(Citalopram)的重要中间体。因此高效合成4-(4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基)-3-(羟甲基)苯腈氢溴酸盐受到了人们的广泛关注。文献(Org.ProcessRes.Dev.2013,17,798-805)报道以4-氟溴苯、N,N-二甲基-3-氯丙胺盐酸盐以及5-氰基苯酞等原料，以四氢呋喃与甲苯作溶剂，采用“一锅法”合成4-(4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基)-3-(羟甲基)苯腈氢溴酸盐。
然而，上述方法中4-氟苯基溴化镁格氏试剂与5-氰基苯酞在四氢呋喃与甲苯溶剂中反应选择性较差，容易生成双取代物，很难以较高收率获得4-(4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基)-3-(羟甲基)苯腈氢溴酸盐。因此，需要进一步研究和改进工艺，开发出选择性好收率更高的合成工艺。
发明内容
发明概述
本发明提供了一种制备西酞普兰中间体的方法。
本发明要解决的技术问题在于克服4-氟苯基溴化镁格氏试剂与5-氰基苯酞在四氢呋喃与甲苯溶剂中反应选择性较差，很难以较高收率获得4-(4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基)-3-(羟甲基)苯腈氢溴酸盐的不足，研究设计适宜于工业化生产的制备西酞普兰中间体4-(4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基)-3-(羟甲基)苯腈氢溴酸盐的方法。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"OrganicChemistry"byThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March′sAdvancedOrganicChemistry"byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。
术语“2-MeTHF”为2-甲基四氢呋喃。术语“THF”为四氢呋喃。
发明详述
本发明提供一种制备西酞普兰重要中间体4-(4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基)-3-(羟甲基)苯腈氢溴酸盐的方法，其包括：
(1)式(I)所示化合物反应转化为式(II)所示化合物，和
(2)式(II)所示化合物反应制得式(IV)所示化合物，
其中，X为卤素，可选自氟，氯，溴和碘，所述反应(1)和(2)是在2-甲基四氢呋喃溶剂中进行的。
在一些实施例中，步骤(1)的反应温度为-40℃～0℃；在一些实施例中，步骤(1)的反应温度优选-30℃～-5℃；在一些实施例中，步骤(1)的反应温度更优选-20℃～-10℃。
在一些实施例中，步骤(1)包括式(I)所示化合物与式(V)所示化合物反应
其中，X为卤素，可选自氟，氯，溴和碘。
在一些实施例中，制备式(V)所示化合物包括，反应温度为30℃～40℃，镁屑的用量为1.00～1.20当量，引发剂碘的用量为0.01～0.02当量，反应溶剂的用量为4-氟溴苯质量的7.0～13.0倍，反应时间为4-氟溴苯滴加结束后继续反应0.5～5h。
在一些实施例中，步骤(1)包括式(I)所示化合物与4-氟苯基氯化镁反应。
在一些实施例中，步骤(1)包括式(I)所示化合物与4-氟苯基溴化镁反应。
在一些实施例中，步骤(1)包括式(I)所示化合物与4-氟苯基碘化镁反应。
在一些实施例中，步骤(1)包括4-氟苯基溴化镁的用量为5-氰基苯酞的1.0～1.7当量，在一些实施方式中，4-氟苯基溴化镁格氏试剂的用量为5-氰基苯酞的1.2～1.5当量。
在一些实施例中，步骤(1)的反应时间包括4-氟苯基溴化镁滴加完毕后继续反应1～4h。
在一些实施例中，步骤(2)包括式(II)所示化合物与式(III)所示化合物反应
其中，X为卤素，可选自氟，氯，溴和碘。
在一些实施例中，式(II)所示化合物与式(III)所示化合物反应的温度为-40℃～0℃；在一些实施例中，式(II)所示化合物与式(III)所示化合物反应的温度为-30℃～-5℃；在一些实施例中，式(II)所示化合物与式(III)所示化合物反应的温度为-20℃～-10℃。
在一些实施例中，步骤(2)包括式(II)所示化合物与N,N-二甲基丙基氯化镁反应。
在一些实施例中，步骤(2)包括式(II)所示化合物与N,N-二甲基丙基溴化镁反应。
在一些实施例中，步骤(2)包括式(II)所示化合物与N,N-二甲基丙基碘化镁反应。
在一些实施例中，3-氯-N,N-二甲基丙胺盐酸盐与NaOH反应生成3-氯-N,N-二甲基丙胺，然后3-氯-N,N-二甲基丙胺与镁在氮气保护下反应制备式(III)所示化合物。
在一些实施例中，步骤(2)包括继续与氢溴酸反应，制得式(IV)所示化合物。
在一些实施例中，与氢溴酸反应的反应温度为-5℃～20℃；在一些实施例中，与氢溴酸反应的反应温度为0℃～15℃；在一些实施例中，与氢溴酸反应的反应温度为5℃～10℃。
在一些实施例中，制得的式(IV)所示化合物在二氯甲烷和水的混合溶剂中纯化，其中二氯甲烷与水的体积比为1:1；在一些实施例中，制得的式(IV)所示化合物在二氯甲烷和水的混合溶剂中纯化，其中二氯甲烷与水的体积比为2:1；在一些实施例中，制得的式(IV)所示化合物在二氯甲烷和水的混合溶剂中纯化，其中二氯甲烷与水的体积比为3:1；在一些实施例中，制得的式(IV)所示化合物在二氯甲烷和水的混合溶剂中纯化，其中二氯甲烷与水的体积比为4:1。
在一些实施例中，式(IV)所示化合物的纯化温度为5℃～25℃；在一些实施例中，式(IV)所示化合物的纯化温度为10℃～20℃；在一些实施例中，式(IV)所示化合物的纯化温度为13℃～17℃。
在一些实施例中，式(IV)所示化合物的纯化时间为1～10小时；在一些实施例中，式(IV)所示化合物的纯化时间为3～7小时；在一些实施例中，式(IV)所示化合物的纯化时间为4～6小时。
在另一实验方案中，制备式(IV)所示化合物的方法，其包括：
(1)在2-甲基四氢呋喃中，式(I)所示化合物在-20℃下与4-氟苯基溴化镁反应转化为式(II)所示化合物，和，
(2)在2-甲基四氢呋喃中，式(II)所示化合物在-20℃下与N,N-二甲基丙基氯化镁反应后，继续与氢溴酸在10℃下反应，制得式(IV)所示化合物，所得产品在二氯甲烷与水的混合溶剂(体积比为2:1)中纯化。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
合成路线如下：
实施例14-氟苯基溴化镁格氏试剂的制备
2-甲基四氢呋喃作溶剂：
反应过程:
室温下，Mg屑(5.37g,220.90mmol,1.10equiv.)与碘粒(539.3mg,2.12mmol,0.01equiv.)悬浮在2-甲基四氢呋喃(200mL)，反应混合物抽真空氮气置换4次。反应混合物加热至30℃，BFB(35.07g,200.40mmol)稀释在2-甲基四氢呋喃(100mL)中滴加至反应混合物中，85min滴加结束，反应混合物在30℃氮气保护下反应0.5h。
反应后处理：
反应混合物氮气保护下取样，用饱和NH4Cl溶液(2mL)淬灭反应，2-甲基四氢呋喃层取5滴用体积比为1:1的色谱乙腈/纯化水1.5mL稀释，经0.22μm的尼龙微孔滤膜过滤后送HPLC检测。剩余的格氏试剂直接用于下一步反应。
对比例14-氟苯基溴化镁格氏试剂的制备
四氢呋喃作溶剂:
反应过程:
室温下，Mg屑(5.36g,220.48mmol,1.10equiv.)和碘粒(538.2mg,2.12mmol,0.01equiv.)悬浮在无水四氢呋喃(200mL)，反应混合物抽真空氮气置换4次。反应混合物加热至30℃，BFB(35.00g,200.00mmol)稀释在无水四氢呋喃(100mL)中滴加至反应混合物中，80min滴加结束，反应混合物在30℃氮气保护下反应0.5h。
反应后处理：
反应混合物氮气保护下取样，用饱和NH4Cl溶液(2mL)淬灭反应，四氢呋喃层取5滴用体积比为1:1的色谱乙腈/纯化水1.5mL稀释，经0.22μm的尼龙微孔滤膜过滤后送HPLC检测。剩余的格氏试剂直接用于下一步反应。
色谱条件:
仪器：高效液相色谱仪
色谱柱：PhenomenonKinetexXB-C18,2.6μm,4.6*50mm
流速：1.5mL/min检测波长：260nm
进样量：5μL柱温：30℃
停止时间：16min
稀释剂：乙腈：水＝1:1(v/v)溶液
流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液流动相B：0.1％乙腈溶液
采用梯度洗脱，洗脱程序如下：
T(min) A(％) B(％)
0 90 10
6 70 30
14 90 10
16 90 10
实验结果及讨论：
表1.12-MeTHF作溶剂制备格氏试剂式(V)的实验结果
注：氟苯的保留时间为6.25min；
表1.2THF作溶剂制备格氏试剂式(V)的实验结果
注：氟苯的保留时间为6.26min。
实验结论：
从表1.1和表1.2可以看出，相同实验条件下，用2-甲基四氢呋喃作为溶剂，合成式(V)反应中，产物的纯度为95％左右；与用四氢呋喃作为溶剂合成的式(V)比较，纯度提高了约18％。
实施例2溴化(5-氰基-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)甲醇镁的制备
2-甲基四氢呋喃作溶剂:
反应过程:
室温下，式(I)(24.11g,151.50mmol)悬浮在2-甲基四氢呋喃(241mL)，反应混合物抽真空氮气置换4次，反应混合物冷却至-20℃，式(V)格氏试剂(200mmol，溶于300mL2-甲基四氢呋喃)滴加至上述反应混合物中，140min滴加结束，反应混合物在氮气保护下-20℃继续搅拌反应1h和2h分别取样送检。
反应后处理：
取样用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，取2-甲基四氢呋喃层HPLC检测。反应混合物冷却至-20℃直接用于下一步反应。
对比例2溴化(5-氰基-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)甲醇镁的制备
四氢呋喃作溶剂：
反应过程:
室温下，将式(I)(24.11g,151.50mmol)悬浮在无水四氢呋喃(241mL)中，反应混合物抽真空氮气置换4次，反应混合物冷却至-20℃，式(V)格氏试剂(200mmol，溶于300mL四氢呋喃)滴加至上述反应混合物中，140min滴加结束，反应混合物在氮气保护下-20℃继续搅拌反应100min。
反应后处理：
取样用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，取四氢呋喃层HPLC检测。反应混合物冷却至-20℃直接用于下一步反应。
色谱条件:
仪器：高效液相色谱仪
色谱柱：PhenomenonKinetexXB-C18,2.6μm,4.6*50mm
流速：1.5mL/min检测波长：237nm
进样量：5μL柱温：30℃
停止时间：16min
稀释剂：乙腈：水＝1:1(v/v)溶液
流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液流动相B：0.1％乙腈溶液
采用梯度洗脱，洗脱程序如下：
T(min) A(％) B(％)
0 90 10
6 70 30
14 90 10
16 90 10
实验结果及讨论：
表2.12-MeTHF作溶剂制备式(II)有关物质检测结果
注：保留时间7.45min为式(II)质子化产物；保留时间9.91min为二-4-氟苯基取代杂质。
表2.2THF作溶剂制备式(II)有关物质检测结果
注：保留时间2.24min为式(I)；保留时间7.44min为式(II)质子化产物；保留时间9.89min为二-4-氟苯基取代杂质。
实验结论：
从表2.1和表2.2可以看出，实验条件下，用2-甲基四氢呋喃作为溶剂，合成式(II)反应中，产物的纯度为87％左右；与用四氢呋喃作为溶剂合成的式(II)比较，纯度提高了约13％。从表2.1和表2.2还可以看出，用2-甲基四氢呋喃作溶剂合成式(II)反应中，二-4-氟苯基取代杂质的生成较少为8.66％，比用四氢呋喃作溶剂合成式(II)反应中的该杂质生成减少约12％。故2-甲基四氢呋喃作为溶剂合成式(II)效果较好，能一定程度上抑制二-4-氟苯基取代杂质的产生，提高反应收率和产物纯度。
实施例3N,N-二甲基丙基氯化镁格氏试剂的制备
2-甲基四氢呋喃作溶剂:
反应过程:
室温下，Mg(7.28g,300mmol)与碘粒(0.506g,2mmol)悬浮在无水2-甲基四氢呋喃(80mL，水分含量：0.016％)中，反应混合物抽真空氮气置换6次。反应混合物加热至60℃，搅拌15min，混合液为橙红色。
3-氯-N,N-二甲基丙胺(CPA)(24.32g,200mmol)溶解在无水2-甲基四氢呋喃(120mL)中，滴加至上述反应混合物中，反应液由乳白色变为灰绿色，110min滴完后，在60℃下反应3h，冷却至室温后的N,N-二甲基丙胺氯化镁格氏试剂的2-甲基四氢呋喃溶液直接用于下一步反应。
对比例3N,N-二甲基丙基氯化镁格氏试剂的制备
实验操作步骤：
反应过程:
将片状固体NaOH(42.1g，1052.5mmol，1.0equiv.)溶解在142.1g水中，放出大量热，得到NaOH水溶液，冷却至30℃。将CPA.HCl(104g，658mol，1.0equiv.)和上述NaOH水溶液加入到500mL两口瓶中，温度升至45℃，开始计时，搅拌2h。
反应后处理：
将上述反应液，冷却至室温(30℃)。分液收集有机层，共得到74.93g湿品CPA，测得水分：2.755％，收率：91.07％(扣除CPA中水分)。
四氢呋喃作溶剂：
反应过程:
室温下，Mg(7.28g,300mmol)与碘粒(1.016g,4mmol)悬浮在无水四氢呋喃(80mL)中，反应混合物抽真空氮气置换6次。反应混合物加热至60℃，搅拌15min，混合液由橙黄色变为乳白色。3-氯-N,N-二甲基丙胺(24.32g,200mmol)溶解在无水四氢呋喃(120mL)中，滴加至上述反应混合物中，15min后溶液逐渐变澄清，70min滴完后，在60℃下，反应3h取样检测。
反应后处理：
反应混合物N,N-二甲基丙胺氯化镁格氏试剂的四氢呋喃溶液冷却至室温后，直接用于下一步反应，剩余的Mg屑用饱和NH4Cl溶液淬灭。
实验结果及讨论：
取样用饱和NH4Cl溶液淬灭后，式(III)转化成N,N-二甲基丙胺，分液，上层四氢呋喃层取样送GC-MS检测。
实施例44-(4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基)-3-(羟甲基)苯腈氢溴酸盐的制备
2-甲基四氢呋喃作溶剂：
反应过程:
向氮气保护下-20℃的式(II)(54.30g,151.50mmol)的2-甲基四氢呋喃(541mL)滴加入式(III)格氏试剂(200mL,200mmol)的无水2-甲基四氢呋喃溶液，97min滴加结束，反应混合物在氮气保护下-20℃继续搅拌反应16h。
反应后处理：
取样用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，取2-甲基四氢呋喃层HPLC检测。反应混合物升温至0℃，将饱和NH4Cl溶液(120mL)滴加至上述反应混合物中淬灭反应，维持反应液内温度不超过10℃，反应液中析出大量白色固体，抽滤除去白色粘稠固体，滤液冷却至3℃，溴化氢(30.30g,48％,179.70mmol)滴加至滤液中，约5min滴加结束，滤液pH为1.0(0.5～5.0的精密pH试纸检测)，反应液中无沉淀析出，反应混合物在3℃继续搅拌1h，减压浓缩滤液除去2-甲基四氢呋喃，室温下CH2Cl2(500mL)与H2O(250mL)加入至混合物中，混合物中析出白色固体，反应混合物在15℃打浆6h，抽滤，白色滤饼用CH2Cl2(3×80mL)洗涤后置于60℃真空干燥16h得到白色固体(49.33g，收率：76.9％(以5-氰基苯酞计))。
对比例44-(4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基)-3-(羟甲基)苯腈氢溴酸盐的制备
四氢呋喃作溶剂：
反应过程:
向氮气保护下-20℃的式(II)(54.30g,151.50mmol)的无水四氢呋喃(541mL)溶液，滴加式(III)格氏试剂(200mL,200mmol)的无水四氢呋喃溶液，62min滴加结束，反应混合物在氮气保护下，-20℃继续搅拌反应16h。
反应后处理：
取样用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，取四氢呋喃层HPLC检测。反应混合物升温至0℃，NH4Cl(6.3g,117.8mmol)溶解在水(120mL)的溶液(5wt％,120mL)滴加至反应混合物中淬灭反应，淬灭反应时维持反应液内温度不超过10℃，反应液中析出大量白色固体，抽滤除去白色粘稠固体，滤液冷却至3℃，溴化氢(30.30g,48％,179.70mmol)滴加至滤液中，约25min滴加结束，滤液pH为0.5(0.5～5.0的精密pH试纸检测)反应液中无沉淀析出，反应混合物在3℃继续搅拌1h，减压浓缩滤液除去四氢呋喃，室温下CH2Cl2(390mL)与H2O(390mL)加入至混合物中，混合物中析出白色固体，反应混合物在15℃打浆6h，抽滤，白色滤饼用CH2Cl2(3×80mL)洗涤后置于60℃真空干燥16h得到白色固体(39.84g，收率：62.12％(以5-氰基苯酞计))。结构表征数据：1HNMR(D2O,400MHz):δ7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.28(m,2H),7.01-7.05(m,2H),4.38(d,J＝16.0Hz,1H),4.18(d,J＝12.0Hz,1H),3.12-3.20(m,2H),2.83(s,6H),2.37-2.44(m,2H),1.57-1.77(m,2H).LCMS:(ESI)m/z＝[M+H]+＝343.4.
色谱条件:
仪器：HPLCAgilent1260
色谱柱：PhenomenexLuna5uC18(2)100A，4.6×250mm，5μm
柱流速：1.0mL/min进样体积：5μL
运行时间：40min后运行时间：8min
检测波长：237nm柱温：40℃
流动相：A(pH＝3.0磷酸缓冲盐)：3.4g/L磷酸二氢钾缓冲盐溶液，加入适量三乙胺使其体积百分比为0.1％，用磷酸或氢氧化钠溶液将pH调节至3.0，过滤，脱气即得。
B：乙腈。
采用梯度洗脱，洗脱程序如下：
T(min) A(％) B(％)
0 75 25
5 75 25
30 30 70
40 30 70
实验结果及讨论：
表4.12-MeTHF作溶剂制备式(IV)有关物质检测结果(IPC中控方法)
注：保留时间4.83min为式(IV)。
表4.2纯化后式(IV)有关物质检测结果
注：保留时间4.75min为式(IV)。
表4.3THF作溶剂制备式(IV)有关物质检测结果(IPC中控方法)
注：保留时间4.76min为式(IV)。
表4.4纯化后式(IV)有关物质检测结果
注：保留时间4.71min为式(IV)。
实验结论：
从表4.1—表4.4可以看出，实验条件下，用2-甲基四氢呋喃作为溶剂合成式(IV)反应中,IPC中控显示式(IV)纯度为约88％，比用四氢呋喃作溶剂的纯度提高了10％，经纯化处理后的式(IV)纯度可达99％。此外，用2-甲基四氢呋喃作溶剂合成式(IV)反应收率也较高，比用四氢呋喃作溶剂4步总收率提高了约15％。总之，2-甲基四氢呋喃作为溶剂合成式(IV)结果较好。
实施例5化合物4-(双(4-氟苯基)(羟基)甲基)-3-(羟甲基)苯腈的制备
室温下，式(I)(4.24g,26.64mmol,1.00equiv.)悬浮在无水四氢呋喃(42mL)，反应混合物抽真空氮气置换4次，反应混合物冷却至0℃，式(V)格氏试剂(53.3mL,1.0mol/L于无水四氢呋喃,53.3mmol)滴加至上述反应混合物中，46min滴加结束，反应混合物在0℃氮气保护下搅拌反应1h。反应混合物在氮气保护下升温至室温继续搅拌反应16h。
反应后处理：
取样用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，取四氢呋喃层HPLC检测。反应混合物冷却至0℃，饱和NH4Cl溶液(50mL)滴加至反应混合物中，约20min滴加结束，淬灭反应。反应混合物升温至室温，抽滤，从滤液中分离四氢呋喃层，水相用EtOAc(2×100mL)萃取，用饱和食盐水洗涤合并有机相，分液得到有机相，减压浓缩除去有机溶剂得到橘黄色的油状物粗品(9.01g)，经硅胶柱层析，先用环己烷(250mL)洗脱，接着用二氯甲烷(250mL)洗脱，再用二氯甲烷:甲醇(250:1,2.5L)洗脱，收集目标组份，经旋转蒸发仪减压浓缩得到白色固体(6.22g,收率：64.18％,纯度：97.33％)。结构表征数据：1HNMR(CDCl3,600MHz):δ7.58(s,1H),7.44(dd,J1＝6.0Hz,J2＝9.0Hz,1H),7.16-7.14(m,4H),7.01(t,J＝9.0Hz,4H),6.78(d,J＝6.0Hz,1H),5.57(s,1H),4.29(s,2H),3.67(s,1H).13CNMR(CDCl3,150MHz):δ150.9,141.3,140.7,135.3,131.3,130.8,129.5,118.2,115.4,115.3,112.1,82.5,63.9.LCMS:(ESI)m/z＝[M+Na]+＝374.1.
色谱条件:
仪器：高效液相色谱仪
色谱柱：PhenomenonKinetexXB-C18,2.6μm,4.6*50mm
流速：1.5mL/min检测波长：237nm
进样量：5μL柱温：30℃
停止时间：16min
稀释剂：乙腈：水＝1:1(v/v)溶液
流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液流动相B：0.1％乙腈溶液
采用梯度洗脱，洗 A(％) B(％)
0 90 10
6 70 30
14 90 10
16 90 10
实验结果及讨论：
表5.1制备杂质1有关物质检测结果(0℃,1h)
注：保留时间9.89min为杂质1。
表5.2制备杂质1有关物质检测结果(rt)
注：保留时间9.89min为杂质1。
表5.3硅胶柱分离纯化后杂质1的纯度
注：保留时间9.88min为杂质1。
实验结论：
实验条件下，4-氟苯基溴化镁格氏试剂用量为2.00equiv.时，反应结束后，经饱和NH4Cl溶液淬灭等一系列后处理后得到主要产物，其HPLC纯度为82.46％，后处理得到的粗品经硅胶柱分离纯化后得到产物的HPLC纯度为97.33％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (9)

1.一种制备式(IV)所示化合物的方法，其包括：
(1)式(I)所示化合物反应转化为式(II)所示化合物，和，
(2)式(II)所示化合物反应制得式(IV)所示化合物，
其中，所述反应(1)和(2)是在2-甲基四氢呋喃溶剂中进行的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)的反应温度为-40℃～0℃，或者-30℃～-5℃，或者-20℃～-10℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)包括式(II)所示化合物与N,N-二甲基丙基氯化镁反应。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，式(II)所示化合物与N,N-二甲基丙基氯化镁反应的温度为-40℃～0℃，或者-30℃～-5℃，或者-20℃～-10℃。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤(2)包括继续与氢溴酸反应，制得式(IV)所示化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，与氢溴酸反应的反应温度为-5℃～20℃，或者0℃～15℃，或者5℃～10℃。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，制得的式(IV)所示化合物在二氯甲烷和水的混合溶剂中纯化，其中二氯甲烷与水的体积比为1:1～4:1。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，式(IV)所示化合物的纯化温度为5℃～25℃，或者10℃～20℃，或者13℃～17℃，纯化时间为1～10小时，或者3～7小时，或者4～6小时。
9.一种制备式(IV)所示化合物的方法，其包括：
(1)在2-甲基四氢呋喃中，式(I)所示化合物在-20℃下与4-氟苯基溴化镁反应转化为式(II)所示化合物，和，
(2)在2-甲基四氢呋喃中，式(II)所示化合物在-20℃下与N,N-二甲基丙基氯化镁反应后，继续与氢溴酸在10℃下反应，制得式(IV)所示化合物，所得产品在二氯甲烷与水体积比为2:1的混合溶剂中纯化。
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