CN108929245A - 艾司西酞普兰工艺杂质的制备方法 - Google Patents

艾司西酞普兰工艺杂质的制备方法 Download PDF

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马翔
赵国磊
赵云萍
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    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups

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Abstract

本申请涉及一种艾司西酞普兰工艺杂质的制备方法，通过5‑氰基苯酞与4‑氟苯基溴化镁反应得到艾司西酞普兰工艺杂质，工艺简单，收率较高。

Description

艾司西酞普兰工艺杂质的制备方法
技术领域
本申请属于医药技术领域。
背景技术
艾司西酞普兰是西酞普兰的右旋体,它是一种众所周知的抗抑郁药，它是目前选择性最强的5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂类的抗抑郁药物，对血清胺转运体具有很强的亲和力，它是其上市产品主要是草酸艾司西酞普兰，2002年3月首次在瑞士等欧美国家上市，于8月份获得FDA批准，商品名是Lexapro，用于重症抑郁的治疗和抑郁的维持治疗。
在合成过程中所产生的工艺杂质和降解杂质对药物合成工艺的优化及质量控制研究都非常重要，所以对药物杂质研究非常必要。
本申请所涉及的就是在艾司西酞普兰工艺开发中，非常容易的出现的杂质，结构如下：
。
发明内容
本申请旨在提供艾司西酞普兰工艺杂质的制备方法，通过5-氰基苯酞水解后与格式试剂4-氟苯基溴化镁反应得到艾司西酞普兰工艺杂质，反应式如下所示：
。
本申请5-氰基苯酞与4-氟苯基溴化镁反应所采用溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲苯。
本申请反应温度为0-80℃。
本申请5-氰基苯酞与4-氟苯基溴化镁的摩尔比为1:2.0-1:3.0。
本申请的制备方法中所用试剂和原料均市售可得，其中4-氟苯基溴化镁采用市售规格1mol/L的四氢呋喃溶液。
本申请具有合成方法简便，反应条件温和，收率高的特点。本申请提供的制备方法可以为工艺中由于原料反应不完全而产生的微量杂质提供标准对照品。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作进一步的说明，但本申请的保护范围并不局限于此。
实施例1
在500mL三口瓶中，加入5-氰基苯酞5.00g（0.031mol,1.0eq），再加入50mL的四氢呋喃，搅拌并降温至0-5℃，缓慢滴加4-氟苯基溴化镁(1mol/L)（31mL,1.0eq），滴完后继续维持反应在0-5℃搅拌反应5h，再向反应液中缓慢滴加4-氟苯基溴化镁(1mol/L)（35mL，1.1eq），升温至65℃继续反应5h，反应完毕后，降至室温，将反应液倒入200mL冰水中，向反应液中滴加醋酸调节Ph=6-7，搅拌5mins，滴加氨水调Ph=8-9，加入二氯甲烷萃取（100mLx3），合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，抽滤浓缩，所得粗品经过柱层析纯化，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=10：1到5：1，产品流分经过浓缩得到8.1g白色固体，即为草酸艾司西酞普兰工艺杂质（式II），收率74%。
实施例2
在500mL三口瓶中，加入5-氰基苯酞5.00g（0.031mol,1.0eq），再加入50mL的乙醚，搅拌并降温至0-5℃，缓慢滴加4-氟苯基溴化镁(1mol/L)（37mL,1.2eq），滴完后继续维持反应在0-5℃搅拌反应5h，再向反应液中缓慢滴加4-氟苯基溴化镁(1mol/L)（37mL，1.2eq），升温至室温继续反应10h，反应完毕后，降至室温，将反应液倒入200mL冰水中，向反应液中滴加醋酸调节Ph=6-7，搅拌5mins，滴加氨水调Ph=8-9，加入二氯甲烷萃取（100mLx3），合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，抽滤浓缩，所得粗品经过柱层析纯化，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=10：1到5：1，产品流分经过浓缩得到7.5g白色固体，即为草酸艾司西酞普兰工艺杂质（式II），收率68%。
实施例3
在500mL三口瓶中，加入5-氰基苯酞5.00g（0.031mol,1.0eq），再加入50mL的甲苯，搅拌并降温至0-5℃，缓慢滴加4-氟苯基溴化镁(1mol/L)（31mL,1.0eq），滴完后继续维持反应在0-5℃搅拌反应5h，再向反应液中缓慢滴加4-氟苯基溴化镁(1mol/L)（47mL，1.5eq），升温至80℃继续反应5h，反应完毕后，降至室温，将反应液倒入200mL冰水中，向反应液中滴加醋酸调节Ph=6-7，搅拌5mins，滴加氨水调Ph=8-9，加入二氯甲烷萃取（100mLx3），合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，抽滤浓缩，所得粗品经过柱层析纯化，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=10：1到5：1，产品流分经过浓缩得到9.2g白色固体，即为草酸艾司西酞普兰工艺杂质（式II），收率84%。

Claims (4)

1.西酞普兰工艺杂质的制备方法，5-氰基苯酞(式I)直接与格式试剂4-氟苯基溴化镁反应得到西酞普兰工艺杂质,反应时如下所示:
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，反应温度为0-80℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲苯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，5-氰基苯酞和4-氟苯基溴化镁的摩尔比为1:2-1:3。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1761658A (zh) * 2003-03-13 2006-04-19 阿多凯姆技术有限公司 制备氰基－异苯并呋喃的方法
CN105294496A (zh) * 2015-09-28 2016-02-03 中山大学 一种西酞普兰中间体的制备方法

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