CN103319486B - 合成4H‑咪唑并[1,5‑a][1,4]苯二氮卓,特别是咪达唑仑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在NMP溶剂下使用DBU新型催化剂，通过式(VII)的选择性脱羧反应制备4H‑咪唑并[1，5‑a][1，4]苯二氮卓，特别是咪达唑仑的方法。避免了4H‑咪唑并[1，5‑a][1，4]苯二氮卓的异构化，提高了咪达唑仑合成的产率并降低了后处理的难度。
Description
技术领域
本发明的目的是制备4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮卓，特别是咪达唑仑的方法。
背景技术
4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮卓是具有通式(I)的一类苯二氮卓类化合物。
其中1，4-二氮卓环与1，3-咪唑环稠和。此类化合物在麻醉和镇静用途上应用广泛，其中最为重要的咪达唑仑(II)。
其他的重要化合物式(III)的氯马唑仑：
以及去甲咪达唑仑(IV)和I-羟基咪达唑仑(V)
所有这些都是具有神经药物和镇静剂作用的生物活性物质。
如描述在Hoffman-La Roche的US 4280957的咪达唑仑的合成提供了根据如下方案，式(VI)的8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮卓-2-羧酸进行脱羧反应：
在高沸点溶剂例如矿物油中，在230℃进行5min的热脱羧反应，产生式(II) 的咪达唑仑和式(II-bis)的异咪达唑仑产物的比例为80∶20的混合物，其中式(II-bis)的异咪达唑仑是无药理活性的异构体。通过色谱法分离两种产物。
在工业水平，异咪达唑仑异构体杂质的生成需要对两种化合物的混合物进行异构化反应将该异构体转化为活性产物。将热脱羧得到的混合物在EtOH中的KOH作用的碱处理，然后酸处理，从而得到咪达唑仑-异咪达唑仑比例为95∶5的混合物。通过在AcOEt和EtOH中使产物结晶从产物中最终除去异咪达唑仑。
在Abbott Laboratories的专利US 6512114中，描绘了式(VI)的化合物在矿物油或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中，在160-230℃脱羧至少3小时，得到3/1至6/1的咪达唑仑/异咪达唑仑比例，分离产物的产率仅等于54％。
在专利US 5693795中，Hoffman-La Roche描述了式(VI)的化合物在正丁醇连续的管状反应器中在4分钟的持续时段内进行脱羧的方法，产率为47-77％。然而，在高的温度和压力下进行的该反应导致行程相当大百分比的异咪达唑仑，仍需要碱性异构化步骤。
发明内容
本发明提供了一种新的制备4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮卓的可选方法，所述方法能改进之前提到的现有技术的相关缺点。
从如下通过仅为非限制性的实施例提供的优选实施方式的描述，根据本发明的方法的其他特征和优点将是显而易见的。
本发明涉及式(I)4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮卓的制备方法：
其中，R3选自 ；R1和R2独自选自H和卤素；从式(VII)的中间体开始：
其中R1，R2，R3具有与上述相同的含义。
本发明中应用1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯(DBU)作为催化剂进行脱羧反应，有效的保持了原有苯二氮卓环的构型，减少了异构体的形成，从而无需进行对从脱羧反应得到的混合物进行异构化的步骤。另外，脱羧反应需要的条件不需高压，反应条件更为温和，因此不需要特殊设备的应用，降低了生产成本并提高了安全性。
可根据如下方案，通过将催化剂DBU的使用，从式(VII)的衍生物脱羧而容易的制得式(I)4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮卓的衍生物。
方案：
可在高沸点有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基乙酰胺、四氢化萘、矿物油等中，在130℃至250℃，优选在140℃至160℃之间的温度下进行化合物VII的脱羧反应，优选在50min-1h之间完成反应。在优选的实施方式中，使用DBU在N-甲基吡咯烷酮(NMP)，在约150℃进行反应约1小时，得到纯度和转化情况方面的较好结果。
具体实施方式
实施例1
将50g式(VI)的8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮卓-2-羧酸和90mlNMP，1.52gDBU装载入配有磁力搅拌器和冷却剂的250mL的三井烧瓶中。使用油浴将其在T＝140℃-160℃加热一小时。收集1ml溶液进行HPLC分析。反应产物是具有87％滴定度(w/w)(通过HPLC滴定确定，使用溶剂修正)的咪达唑仑，其包含1％的异咪达唑仑。通过加入Na2CO3水溶液将pH升高至10后，使用乙酸异丙酯萃取产物。
实施例2-咪达唑仑的脱羧合成条件对比
给出概括化合物脱羧结果的表格。
*＝仅咪达唑仑/异咪达唑仑的比例(不考虑其他杂质) 。
Claims (1)
1.用于制备式(I)的4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮卓的方法：
其中，R3选自CH3、CH2OH或C2H5；R1和R2独自选自H或卤素；从式(VII)的中间体开始，将其脱羧得到式(I)：其中R1，R2，R3具有与上述相同的含义；
所述脱羧反应的反应溶剂为NMP溶剂，反应催化剂为DBU；
所述脱羧反应的温度范围为大于150，小于160℃。
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