CN114685385A - 一种咪达唑仑中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种咪达唑仑中间体的制备方法。本发明提供的制备方法，具有溶剂用量少、设备兼容性好以及易于放大等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及咪达唑仑中间体的制备方法。
背景技术
苯并二氮杂
类药物是一类具有很高药理活性和广泛应用前景的药物，其主要通过激动性地结合中枢神经系统内的γ-氨基丁酸受体(GABAA)发挥介导作用，典型的药理学性质有：抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、中枢性肌肉松弛和术前麻醉等。
咪达唑仑由罗氏公司开发，于1998年在美国首次获批上市，其主要剂型包括片剂、注射剂、口服溶剂等，对应原料药有游离碱、马来酸盐、盐酸盐等不同成药方式。在我国属于国家管制的第二类精神药品，主要适应症用于儿科患者(6个月-16岁)在诊断、治疗、内镜操作或麻醉诱导前的镇静、抗焦虑和顺行性遗忘。咪达唑仑化学名为1-甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂
具有典型的苯并二氮杂
母核结构，是一种浅黄色结晶性固体，CAS号59467-96-8。其中，盐酸咪达唑仑的化学结构式如下所示：
文献咪达唑仑的合成路线图解(Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012,43(5),396-398)对已有的咪达唑仑的合成工艺路线进行了总结归纳，其合成路线总共 6种方法，约7条反应路线。
罗氏公司于1981年公开的专利US4280957报道了M6的合成方法，该方法以M5作为起始原料，经雷尼镍催化加氢还原得到中间体M6，根据报道，该方法使用30体积的四氢呋喃和 15体积的甲醇作为混合溶剂，使用过量的雷尼镍催化剂，但未对雷尼镍的使用量进行准确定量。文献TL.,2005,46(12):2087-2091、文献J.Label.Comp.Radiopharm.,2004,47,274-277. 同样采用了上述方法，但均为对反应的放大效应进行研究。华东理工大学陶海军等的《咪达唑仑的合成研究》学位论文均采用了类似方法还原中间体M5得到产品M6，该文献尽管对上述方法进行了放大研究，根据该文献报道，在雷尼镍用量减小时仍能够较好的得到预期产物。但在我公司的研究过程中，该反应对设备的依赖性高，无法有效重现。
综上，上述方法中，因中间体M5本身的溶解度原因，均采用大大过量的四氢呋喃和甲醇的混合溶剂，具有溶剂体积大的缺陷。上述反应放大效应明显，设备兼容性差。在实验室小试阶段以磁力搅拌的方式进行时反应转化率高，收率高。但当将反应投料量增加或者采用机械搅拌时，TLC检测发现反应明显变杂，收率降低。因此，现有催化反应体系在工业化生产方面仍存在一定局限。
因此，开发出新的、更适于工业化生产的咪达唑仑中间体M6的合成方法具有重要意义，本专利通过对上述反应的进一步研究，采用了在雷尼镍催化反应体系中并不常用的DMF或DMA 作为溶剂，开发出了更适于放大的反应条件，本专利所述的方法具有反应溶剂用量少、设备兼容性好以及易于放大的优点，能够避免现有已报道方法中存在的反应放大过程中副反应增多、反应选择性变差、设备兼容性差的问题。
发明内容：
本发明提供一种咪达唑仑中间体M6的合成方法，所述的方法具有反应溶剂用量低、反应转化率高，设备兼容性好、易于放大等优点。
本发明所提供的具体技术方案如下：
一种咪达唑仑中间体的制备方法，其特征在于中间体M5以雷尼镍为催化剂在选定溶剂或含选定溶剂的混合溶剂中经氢化还原反应得到中间体M6。
其中，选定溶剂为DMF(N,N’-二甲基甲酰胺)或DMA(N,N’-二甲基乙酰胺)。
进一步地，本发明所提供的技术方案，其特征在于选定溶剂为DMF或DMA。
进一步地，本发明所提供的技术方案，其特征在于反应使用的雷尼镍为包含各种型号及规格的雷尼镍。
进一步地，本发明所提供的技术方案，其特征在于反应使用的雷尼镍催化剂，其用量为相当于中间体M5重量的0.5-5.0倍，优选为1.0-2.0倍。
进一步地，本发明所提供的技术方案，其特征在于反应使用的氢气压力范围为0-2.0MPa，优选为0-1.0MPa。
进一步地，本发明所提供的技术方案，其特征在于反应温度为10-120℃，优选为10-30℃。
进一步地，本发明所提供的技术方案，其特征在于反应时间为2-36h，优选为4-24h。
本发明还提供一种制备咪达唑仑的方法，所述方法包括根据上述方法制备中间体M6的步骤。
本发明还提供上述制备方法在合成咪达唑仑及各种不同盐型的咪达唑仑的药物用途,包括抗焦虑、镇静催眠和抗惊厥等作用，优选为诊断、治疗、内镜操作或麻醉诱导前的镇静、抗焦虑和顺行性遗忘。
附图说明
图1实施例1制备M6的反应液的HPLC图谱
图2实施例2制备M6的反应液的HPLC图谱
图3实施例3制备M6的反应液的HPLC图谱
图4对比例1制备M6的反应液的HPLC图谱
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
反应的转化率是采用高效液相色谱(HPLC)或薄层硅胶色谱(TLC)来确定的。
HPLC谱图的测定采用安捷伦Agilent1260DAD型液相色谱仪进行。本申请中，HPLC纯度用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，采用波长234nm紫外检测器。TLC采用G硅胶薄层板，二氯甲烷:甲醇＝10/1混合溶剂作为展开剂，采用波长为254nm的紫外检测器检测。
实施例1：
在氢化反应釜中加入15.0g(45.3mmol，1.0X)M5、DMF,搅拌溶解，加入定量湿雷尼镍，用氮气和氢气分别置换3次，通入氢气，保持压力在1.0MPa，于20-30℃条件下搅拌反应20-25h，通过TLC检测反应进程，完成后将反应液通过硅藻土过滤，保证在过滤的过程中雷尼镍处于液面以下，防止雷尼镍燃烧，滤饼放入水中存放，过滤后的反应液通过HPLC检测转化率。HPLC图谱详见图1。
实施例2和实施例3按照实施例1所述方法重复反应，结果见表1。
对比例1：(按照华东理工大学陶海军等《咪达唑仑的合成研究》论文报道的方法制备M6)
在氢化反应釜中加入15.0g(45.3mmol，1.0X)M5，加入四氢呋喃和甲醇混合溶剂，搅拌溶解，加入7.5g湿雷尼镍(1.0M)，用氮气和氢气分别置换3次，通入氢气，保持压力在0.2MPa，于20-30℃条件下搅拌反应20-25h，通过TLC检测反应进程，完成后将反应液通过硅藻土过滤，保证在过滤的过程中雷尼镍处于液面以下，防止雷尼镍燃烧，滤饼放入水中存放，过滤后的反应液通过HPLC测定反应转化率。反应液液相转化率图谱见图4。
对比例2按照对比例1所述方法重复反应，结果见表1。
表1
注：
实施例1、实施例2、实施例3、对比例1通过HPLC测定反应转化率；
对比例2通过TLC采用硅胶薄层板，二氯甲烷:甲醇＝10/1混合溶剂作为展开剂，采用波长为254nm的紫外检测器检测发现反应变杂，推测产物含量＜10％。
Claims (10)
1.一种咪达唑仑中间体的制备方法，其特征在于中间体M5以雷尼镍为催化剂在选定溶剂或含选定溶剂的混合溶剂中经氢化还原反应，得到中间体M6。
其中，选定溶剂为DMF(N,N’-二甲基甲酰胺)或DMA(N,N’-二甲基乙酰胺)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应使用的雷尼镍为包含各种型号及规格的雷尼镍。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于选定溶剂为DMF或DMA。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应使用的雷尼镍催化剂，其用量为中间体M5重量的0.5-5.0倍。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应使用的雷尼镍催化剂，其用量为中间体M5重量的为1.0-2.0倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应使用的氢气压力范围为0-2.0MPa，优选为0-1.0MPa。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应温度为10-120℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应时间为2-36h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应使用的氢气压力范围为0-2.0MPa、反应温度为10-30℃、反应时间为4-24h。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法在合成咪达唑仑中的用途。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5831089A (en) * | 1996-07-01 | 1998-11-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to produce midazolam |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5831089A (en) * | 1996-07-01 | 1998-11-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to produce midazolam |
| CN103319486A (zh) * | 2012-03-22 | 2013-09-25 | 南京大学 | 合成4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯二氮卓,特别是咪达唑仑的方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| WALSER, A.，等: "Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 84. Synthesis and reactions of imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines" * |
| 郭俊峰，等: "咪达唑仑合成路线图解" * |
| 陶海军: "咪达唑仑的合成研究与工艺放大" * |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220701 |
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