CN102443006A - (6r)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明系提供一种(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法，其包括将L-生物喋呤在铂系金属催化剂存在下于含有溶剂、氢氧化钾及磷酸二氢钾的碱性基质中进行氢化反应，其中氢氧化钾及磷酸二氢钾控制该碱性基质的pH在约10至约13之范围内，以产生(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐。

Description

(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明系关于一种(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法。
背景技术
(6R)-四氢生物喋呤(简称BH4)是生物体自身产生的一种辅酶，属于天然喋呤家族。喋呤系以氧化和还原形态存在于生物体中，但其中只有还原态的(6R)-5，6，7，8-四氢生物喋呤具有生物活性，其为苯丙胺酸羟化酶的辅酶。缺乏BH4不但会出现高苯丙胺酸血症，还会影响多种神经递质的形成，使患者出现抽搐、瘫痪等一系列不同于苯丙酮尿症患者的神经系统症状。
(6R)-四氢生物喋呤之制备，通常系先将L-生物喋呤(简称BH2)藉由氢化反应后得到R和S两种非对映异构体混合物，再藉由多次重结晶而获得。US 2006/0142573提供一种工业化大规模制备L-生物喋呤的方法。US 4,713,454则揭示一种在铂系金属催化剂存在下及使用有机碱(例如，胺类，包括一级胺、二级胺、三级胺、及四级胺)调控反应基质为碱性之条件下，将L-生物喋呤进行高压氢化反应以制备(6R)-四氢生物喋呤的方法。于该案中，特别强调使用无机碱控制pH值，会降低产品的非对映比(asymmetric ratio)R/S值。
在本领域中，仍有需要对现有(6R)-四氢生物喋呤之制备进行改良，特别是提高操作的简便性，以降低生产成本，利于工业化生产。
发明内容
本发明首次提出在L-生物喋呤的氢化反应中利用氢氧化钾及磷酸二氢钾调整反应基质的酸碱值，以制备出(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐的技术方案。本发明之方法使用氢氧化钾及磷酸二氢钾，属于无机碱，具有容易移除而能简化操作流程之优点，且又非可预期地发现，本发明之方法尚可容许溶剂体积之大幅减少下，维持等同的产物回收率，具有稳定产物回收率的效果，从而在固定容积生产槽中增加单位生产效率，增加操作简便性，有助于工业化大规模制备(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐。
因此，在一方面，本发明系提供一种(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法，其包括将L-生物喋呤在铂系金属催化剂存在下于含有溶剂、氢氧化钾及磷酸二氢钾的碱性基质中进行氢化反应，其中氢氧化钾及磷酸二氢钾控制该碱性基质的pH在约10至约13之范围内，以产生(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐。
特定而言，本发明之方法的L-生物喋呤与溶剂的比例在约1∶10至约1∶1000之范围(w/v)，更特定的是在约1∶30至约1∶100之范围(w/v)。非可预期的是，在如此大幅度变动的比例范围内，本发明之方法可维持实质上等同的(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐回收率，具有稳定产物回收率的效果，从而增加单位生产效率。
较佳地，本发明之方法进一步包括去除催化剂、酸化、去除溶剂及/或再结晶等步骤。
本发明之各种具体实例于下文详述。本发明之其它特征将可由下文有关该等各种具体实例之详细叙述及图式以及权利要求范围而清楚呈现。
在不须进一步说明之情形下，咸信所属技术领域的技术人员根据本文之叙述可将本发明应用至其最广范围。因此，下文之叙述应仅被视为说明而不以任何方式限制本发明之范围。
具体实施方式
除非此处另有说明，否则与本发明有关的科学和技术名词与所属技术领域的技术人员通常所了解的意义相同。如此处所述，除非另有说明否则下列名词具有其所属的意义。
除非就内文之需要，否则单数名词应包括复数的涵意以及复数名词应包括单数的涵意。此处所使用的冠词″a″和″an″指该冠词之一或多于一个(即，至少一个)的语法受词。例如，「一组件」意指一个组件或多于一个的组件。
本发明之方法系用于制备(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐，其包括将L-生物喋呤在铂系金属催化剂存在下于含有溶剂、氢氧化钾及磷酸二氢钾的碱性基质中进行氢化反应，其中氢氧化钾及磷酸二氢钾控制该碱性基质的pH在约10至约13之范围内，以产生(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐。
本发明之制备方法可以如下反应式表示：
式I            式II
L-生物喋呤    (6R)-四氢生物喋呤盐酸盐
根据本发明进行之氢化反应系指将氢气加成到具有双键或多重键之分子的化学反应，因而使得L-生物喋呤氢化而形成(6R)-四氢生物喋呤。
本发明进行之氢化反应系在氢氧化钾及磷酸二氢钾控制pH于约10至约13之碱性反应基质中进行，更佳为控制pH于约11至约12。一般情况下，有机碱是分子中含有胺基的有机化合物，例如，胺类化合物；相较之下，本发明使用氢氧化钾及磷酸二氢钾，不含胺基，属于无机碱。
本发明方法中之铂系金属催化剂可为任何本领域中所习知者，其包括但不限于铂黑、二氧化铂、铂/碳或铂/氧化铝，较佳为铂黑或二氧化铂。于本发明方法中，铂系金属催化剂可回收并重复多次使用，且该经回收的催化剂不会降低氢化产品的产率。
本发明中之氢化反应可于氢气压力为约1至约10MPa下进行，较佳为约1至约6MPa，最佳为约2至约4MPa；反应温度为约0至约40℃，较佳为约10至约30℃；反应时间为约20至约50小时，较佳为约25至约40小时。
本发明进行氢化反应的溶剂，可为任何本领域中所习知者，其包括但不限于水、醇或其组合；其较佳为水。相关文献如US 4,649,197。
根据本发明之方法，进行氢化反应的铂系金属催化物、L-生物喋呤与溶剂之比例为本发明领域之技艺人士可依其自身之知识及/或其所需自行调整的。铂系金属与L-生物喋呤之重量比通常为约1％至约30％，较佳为约10％至约20％。铂系金属催化剂与溶剂之比例(w∶v)为约1∶100至约1∶2000；较佳为约1∶200至约1∶1000；最佳为约1∶300至约1∶500。相关文献如US 4,595,752。
特定而言，根据本发明之方法，进行氢化反应的L-生物喋呤与溶剂的比例在约1∶10至约1∶1000之范围(w/v)，更特定的是在约1∶30至约1∶100之范围(w/v)。非可预期的是，在如此大幅度变动的比例范围下，本发明之方法可维持实质上等同的(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐回收率，也就是相互比较的回收率之间的差距不超过5％，更佳系不超过3％。因此，本发明之方法可用于稳定产物回收率，从而在固定容积生产槽中增加单位生产效率，增加操作简便性，有助于工业化大规模制备(6R)-四氢生物喋呤。
根据本发明之方法，其进一步包括去除催化剂、酸化、去除溶剂及/或再结晶之步骤。
于本发明方法中，可藉由任何习知方法除去氢化反应中的催化剂，其包括但不限于过滤法，如常压过滤法或减压过滤法，或者离心分离法。相关文献如US 4,649,197。
在除去催化剂后，可添加无机酸或有机酸进行酸化，其中该无机酸可为但不限定为盐酸或硫酸；而该有机酸可为但不限定为富马酸或酒石酸。有机酸酸化产品之pH值为约0至约6，其较佳为约2至约5，无机酸酸化产品之pH值为约0至约3，其较佳为约1。
另于本发明方法中，可藉由任何习知方法除去溶剂，其包括但不限于加温或不加温的条件下进行常压蒸馏或减压蒸馏。
接着，可进一步使用溶剂溶解产物，包括但不限于醇类、醇类水溶液或酸类水溶液及醇类的混合液，其中较佳之醇类为甲醇、乙醇或异丙醇，较佳之酸为盐酸、硫酸、酒石酸或富马酸。醇类水溶液之水及醇类的混合体积比例为约1∶10至约1∶40，较佳为约1∶20至约1∶30；酸类水溶液及醇类的混合体积比例为约1∶10至约1∶40，其中酸类水溶液之水及酸类的混合体积比例为约1∶0.02至约1∶1。
本发明方法可视需要进一步将获自步骤(6)之产物进行至少一次重结晶，进而获得高纯度的(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐。
本发明所谓高纯度之(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐系指(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐之镜像异构物过量(enantiomeric excess；e.e)百分率大于约99％，较佳为大于约99.5％。可由下式求得镜像异构物过量百分率：
[ R ] - [ S ] [ R ] + [ S ] × 100 %
其中[R]为主要异构物产物的量，[S]为次要异构物产物的量。
本发明中之重结晶可选择以单一溶剂(如重复步骤(5)及(6))或混合溶剂的方式进行。混合溶剂一般由两种能以任何比例混溶的溶剂组成，其中一种溶剂对产物的溶解度较大，称为良溶剂；另一种溶剂则对产物的溶解度很小，称为不良溶剂。操作时先将欲结晶物质溶于良溶剂中，再于其中滴加不良溶剂，放置冷却并待结晶析出。相关文献如US 2006/0035900
进行重结晶所使用之良溶剂包括但不限于水、无机酸、有机酸或其混合物，其中该无机酸可为但不限定为盐酸或硫酸；而该有机酸可为但不限定为富马酸或酒石酸。根据本发明，较佳之良溶剂为水、盐酸或其混合物。相关文献如US 2006/0035900。
进行重结晶所使用之不良溶剂包括但不限于醇类或醚类，其中该醇类可为但不限定为甲醇、乙醇或异丙醇等；而该醚类可为但不限定为四氢呋喃或二氧六环等。根据本发明，较佳之不良溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃。相关文献如US 2006/0035900，chemistry letters，1984，735-738。
于本发明之方法中，不同重结晶之条件可为相同或相异。于本发明之一较佳实施态样中，重结晶系进行两次，其中良溶剂与所欲重结晶(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐产物的比例为约1∶1至约20∶1(v∶w)，较佳为约3∶1至约10∶1；而第一次重结晶所使用之良溶剂与不良溶剂的体积比为约1∶1至约1∶10，较佳为约1∶1至约1∶3；第二次重结晶所使用之良溶剂与不良溶剂的体积比为约10∶1至约10∶20，较佳为约10∶5至约10∶15。于第一次及第二次重结晶操作中，除良溶剂与不良溶剂之比例差别较大之外，其他操作条件皆相同。
于进行重结晶时，可视需要加入一定量的(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐晶种。该晶种可为任何镜像异构物过量百分率大于99％的(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐结晶。
本发明之方法系使用氢氧化钾及磷酸二氢钾控制氢化反应之反应基质的pH值，可经由简单后处理即可将其以无机盐之形式去除，以增加(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐在药物使用上之安全性。且本发明方法中之铂系金属催化剂可轻易地回收并重复使用，以降低生产成本。又，本发明之方法可容许大幅度变动的L-生物喋呤与溶剂的比例而仍能维持等动的产物回收率，具有稳定产物回收率的效果，从而在固定容积生产槽中增加单位生产效率，增加操作简便性，有助于工业化大规模制备(6R)-四氢生物喋呤。
以下将提出实例来更具体地说明本发明，其目的仅供参考而非限制。
实施例1
0.05g二氧化铂加入到50mL的水中，搅拌下加入0.5g L-生物喋呤，以氢氧化钾和磷酸二氢钾调pH值为11.5，混合液转入高压釜中，充入4.0MPa的氢气，14℃下反应50小时后滤掉催化剂，加入浓盐酸调pH＝1后减压蒸馏除去水，所得固体用HPLC分析测得(6R)∶(6S)＝5.1∶1，加入20mL乙醇溶解产品，将不溶的无机盐过滤除去，滤液减压除去溶剂，加入2.5mL 3M盐酸溶解，滴加5mL无水乙醇，加入晶种，在0℃下放置使晶体析出，抽滤，得到的白色固体加入1.5mL 3M盐酸溶解，向溶液中缓慢滴加1.5mL无水乙醇后在0℃下放置6h缓慢析出晶体，抽滤，干燥，得到(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐白色晶体0.27g，纯度＞99.5％，ee值＞99.5％，回收率41％。
实施例2
1g二氧化铂加入到1000mL的水中，搅拌下加入10g L-生物喋呤，以氢氧化钾、磷酸二氢钾调节pH值为11.5，混合液转入高压釜中，充入4.0MPa的氢气，14℃下反应50小时后滤掉催化剂，加入浓盐酸调节pH＝1后减压蒸馏除去水，所得固体用HPLC分析测得(6R)∶(6S)＝4.2∶1，400mL乙醇溶解产品，将不溶的无机盐过滤除去，滤液减压除去溶剂，加入3M盐酸80mL溶解，滴加160mL无水乙醇后，加入晶种，在4℃下放置使晶体析出，抽滤后得到的白色固体加入3M盐酸50mL溶解后，向溶液中缓慢滴加40mL无水乙醇后在4℃下放置6h缓慢析出晶体，抽滤，干燥，得到(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐白色晶体3.96g，纯度＞99.8％，ee值＞99.8％，收率30％。
实施例3
已经使用一次的二氧化铂0.12g加入到100mL的水中，搅拌下加入1.0g L-生物喋呤，以氢氧化钾、磷酸二氢钾调节pH值为11.5，混合液转入高压釜中，充入4.0MPa的氢气，14℃下反应50小时后滤掉催化剂，加入浓盐酸调节pH＝1后减压蒸馏除去水，所得固体用HPLC分析测得(6R)∶(6S)＝4.5∶1，400mL乙醇溶解产品，将不溶的无机盐过滤除去，滤液减压除去溶剂，加入3M盐酸6mL溶解，滴加12mL无水乙醇后，在4℃下放置使晶体析出，抽滤后得到的白色固体加入3M盐酸4mL溶解后，向溶液中缓慢滴加3mL无水乙醇后在4℃下放置6h缓慢析出晶体，抽滤，干燥，得到(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐白色晶体0.45g，纯度＞99.8％，ee值＞99.8％，回收率34％。
实施例4
已经使用两次的二氧化铂0.06g加入到50mL的水中，搅拌下加入0.5g L-生物喋呤，以氢氧化钾、磷酸二氢钾调节pH值为11.5，混合液转入高压釜中，充入4.0MPa的氢气，14℃下反应50小时后滤掉催化剂，加入浓盐酸调节pH＝1后减压蒸馏除去水，所得固体用HPLC分析测得(6R)∶(6S)＝4.5∶1，400mL乙醇溶解产品，将不溶的无机盐过滤除去，滤液减压除去溶剂，加入3M盐酸2.5mL溶解，滴加5mL无水乙醇后，在4℃下放置使晶体析出，抽滤后得到的白色固体加入3M盐酸1.5mL溶解后，向溶液中缓慢滴加1mL无水乙醇后在4℃下放置6h缓慢析出晶体，抽滤，干燥，得到(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐白色晶体0.23g，纯度＞99.5％，ee值＞99.5％，回收率35％。
实施例5
将0.1g之二氧化铂分别加入30至100ml之水中(如表1)，于搅拌下加入1g L-生物喋呤，再加入氢氧化钾及磷酸二氢钾调整pH值至11.4。将混合溶液置入高压釜中，并在4.0MPa之氢气压力及14℃下反应50小时。于反应后，将溶液中之催化剂滤除，再加入浓盐酸以调整滤液之pH至1，接着将滤液减压蒸馏以去除水而得到一固体，所得固体依前载实施例以HPLC分析其6R∶6S反应率并以相同步骤进行重结晶后计算其纯品收率。表1显示相关反应率与纯品收率。
表1
Figure BSA00000300864700081
如表1所示，依据本发明之方法，同样使用1g的L-生物喋呤，在溶剂体积从30至100ml的变动范围内，均维持几乎等同的(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐回收率(29-32％)，具有稳定产物回收率的效果，从而在固定容积生产槽中增加单位生产效率，增加操作简便性，有助于工业化大规模制备(6R)-四氢生物喋呤。
所属技术领域的技术人员可依任何的组合结合此专利说明书中所揭示的全部特性。此专利说明书中所揭示的每一特性可被用于相同、等效或类似目的的另类特性所取代。因此，除非另有说明，否则揭示的每一种特性仅为一系列普通等效或类似特性的实施例。从上述的描述，所属技术领域的技术人员可对本发明作出各种的改变和修饰以适应各种的用途和状况而不偏离其精神和范围。因此，本发明非仅限制于此处所述的特定具体实施例，以及权利包括所说明的具体实施例及属于权利要求范围内的全部的改良。

Claims (8)

1.一种(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法，其包括将L-生物喋呤在铂系金属催化剂存在下于含有溶剂、氢氧化钾及磷酸二氢钾的碱性基质中进行氢化反应，其中氢氧化钾及磷酸二氢钾控制该碱性基质的pH在约10至约13的范围内，以产生(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该溶剂选自由水、醇及其组合所组成的群。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该氢化反应在氢气压力为约1至约10MPa下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该氢化反应的温度为约0至约40℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该氢化反应的时间为约20至约50小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，L-生物喋呤与该溶剂的比例在约1∶10至约1∶1000的范围(w/v)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，L-生物喋呤与该溶剂的比例在约1∶30至约1∶100的范围(w/v)。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，用于稳定(6R)-四氢生物喋呤盐酸盐的回收率，从而增加单位生产效率。
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