JP2013540768A - （６ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】無機アルカリを使用することにより、操作手順を簡素化でき、生成物の収率を安定化させ、固定容積製造タンクにおける単位生産効率を高める、（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法の提供。
【解決手段】本発明の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法は、溶媒、水酸化カリウム、リン酸二水素カリウムを含む基本基質において白金族金属触媒の存在下でＬ−ビオプテリンを水素化して（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩を得る工程を含み、そのうち、前記基本基質のｐＨ値が、水酸化カリウムとリン酸二水素カリウムによって制御され、約１０〜約１３の範囲であることを特徴とする。
【選択図】なし

Description

本発明は（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法に関する。

（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン（略称ＢＨ４）は、天然型プテリン系に属し、有機体自体によって産生される補酵素である。プテリンは有機体内に酸化型と還元型の両方で存在するが、フェニルアラニンヒドロキシラーゼの補酵素である還元型の（６Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリンのみが生理活性を有する。ＢＨ４が不足すると、高フェニルアラニン血症につながるだけでなく、さまざまな神経伝達物質の形成にも影響し、患者に痙攣や麻痺などフェニルケトン尿症患者のそれとは異なる一連の神経系の症状が生じる。

（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリンの製造は通常、Ｌ−ビオプテリン（略称ＢＨ２）を水素化してＲ及びＳジアステレオマーの混合物を得た後、複数回の結晶化を経て所望の生成物を得るという手順を含む。特許文献１はＬ−ビオプテリンの産業向けの大規模な製造方法を開示している。特許文献２は、白金ベースの触媒が存在し、有機アルカリ（第一級、第二級、第三級、第四級アミンを含むアミンなど）の使用によって反応基質が基本的に管理される条件下におけるＬ−ビオプテリンの高圧水素化を用いた（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリンの製造方法を開示している。この特許においてｐＨ値を制御するための無機アルカリの使用は生成物のＲ／Ｓ値（不斉合成率）を低下させることが強調されている。

特に、製造コストを抑制し、産業向けの大規模な製造を促進するために操作を容易にするために、（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリンの製造の改善が必要とされている。

米国特許出願公開第２００６／０１４２５７３号明細書 米国特許第４７１３４５４号明細書

本発明は、（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩を製造するため、Ｌ−ビオプテリンの水素化における反応基質のｐＨ値の調節に水酸化カリウム及びリン酸二水素カリウムを使用する技術的手段を初めて提供する。本発明の方法では、無機アルカリ、つまり水酸化カリウム及びリン酸二水素カリウムを使用することにより、除去が容易なため操作手順を簡素化できる利点が提供される。また、本発明の方法は、同じ生成物の収率を維持しながら溶媒の体積を大幅に減少でき、それにより生成物の収率を安定化させ、固定容積製造タンクにおける単位生産効率を高める効果が提供されることが予期せず判明し、操作の容易さを高め、（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリンの産業向けの大規模な製造を促進することができる。

したがって、一側面において、本発明は（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法であって、前記方法が、溶媒、水酸化カリウム、リン酸二水素カリウムを含む基本基質において白金族金属触媒の存在下でＬ−ビオプテリンを水素化して（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩を得る工程を含み、そのうち、前記基本基質のｐＨ値が、水酸化カリウムとリン酸二水素カリウムによって制御され、約１０〜約１３の範囲であることを特徴とする、（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法を提供する。

特に、本発明の方法において、溶媒に対するＬ−ビオプテリンの比率は約１：１０〜約１：１０００（ｗ／ｖ）の範囲であり、より具体的に、約１：３０〜約１：１００ （ｗ／ｖ）の範囲である。予期せずして、本発明の方法は、溶媒に対するＬ−ビオプテリンの比率が幅広く変化しても、実質的に同じ（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の収率を維持することが分かり、そのため生成物の収率を安定化させ、単位生産効率を高める効果を提供することができる。

好ましくは、本発明の方法はさらに、触媒の除去、酸性化、溶媒の除去、及び／または再結晶の工程を含む。

本発明の１つ以上の実施形態の詳細を以下の説明で示す。本発明のその他の特徴は以下の複数の実施形態の詳細な説明、及び添付の図面と請求項から明らかになるであろう。

当業者が、更なる説明の必要なく、ここにおける説明に基づいて本発明をその最大限の範囲で適用することができると確信される。したがって、以下の説明は単に例示であり、本発明の範囲をいかなる形でも限定するものではないと理解されるべきである。

ここで異なる定義がなされていない限り、本発明に係るすべての科学用語及び技術用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。ここで使用する用語は、異なる定義がなされていない限り、次の意味を有するものとする。

本明細書で必要とされない限り、単数形の名詞は複数形の名詞の意味を含み、複数形の名詞は単数形の名詞の意味を含む。本明細書において使用される冠詞は、１つ以上（つまり少なくとも１つ）のその冠詞の目的語を指す。例えば「（ある）要素」とは、１つ以上の要素を指す。

本発明の方法は、（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法であって、溶媒、水酸化カリウム、リン酸二水素カリウムを含む基本基質において白金族金属触媒の存在下でＬ−ビオプテリンを水素化して（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩を得る工程を含み、そのうち、前記基本基質のｐＨ値が、水酸化カリウムとリン酸二水素カリウムによって制御され、約１０〜約１３の範囲であることを特徴とする。

本発明の製造方法は、次の式によって示すことができる。

本発明に基づいて実施される水素化は、二重結合または多重結合を有する分子に水素ガスを添加したことによる化学反応で、Ｌ−ビオプテリンが水素化されて（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリンを形成することを指す。

本発明における水素化は、水酸化カリウムとリン酸二水素カリウムによってｐＨ値が約１０〜約１３、好ましくは約１１〜約１２に制御された基本基質において実施される。一般に、有機アルカリは、アミン化合物など分子にアミン基を含む有機化合物である。対照的に、本発明はアミン基を含まず、無機アルカリに属する水酸化カリウムとリン酸二水素カリウムを使用する。

本発明の方法で使用する白金族金属の触媒は、白金黒、酸化白金、白金／炭素、または白金／アルミナを含み、またこれらに限らない、当該技術分野において周知である任意のものとすることができるが、好ましくは白金黒または酸化白金である。本発明の方法において、白金族金属の触媒はリサイクル可能であり、複数回繰り返し使用することができ、リサイクルされた触媒は水素化生成物の産生率を低下させない。

本発明における水素化は、約１〜約１０ＭＰａ、好ましくは約１〜約６ＭＰａ、最も好ましくは約２〜約４ＭＰａの水素圧力下で実行することができる。反応温度は約０〜約４０℃、好ましくは約１０〜約３０℃であり、反応時間は約２０〜約５０時間、好ましくは約２５〜約４０時間である。

本発明の水素化を行うための溶媒は、水、アルコール、またはそれらの組み合わせを含み、またこれらに限らない、当該技術分野において周知である任意のものとすることができるが、好ましくは水である。関連文献としては、米国特許第４６４９１９７号を参照することができる。

本発明の方法によると、本発明の属する技術分野における当業者は、白金族金属の触媒、Ｌ−ビオプテリン、及び水素化を実行するための溶媒の比率をその知識及び／または要件に基づいて調整することができる。白金族金属の触媒とＬ−ビオプテリンの比率は、重量で通常約１％〜約３０％、好ましくは約１０％〜約２０％である。白金族金属の触媒と溶媒の比率（ｗ：ｖ）は約１：１００〜約１：２，０００、好ましくは約１：２００〜約１：１，０００、最も好ましくは約１：３００〜約１：５００である。関連文献としては、米国特許第４５９５７５２号を参照することができる。

具体的に、本発明の方法によると、水素化を実行するための溶媒に対するＬ−ビオプテリンの比率は約１：１０〜約１：１，０００（ｗ／ｖ）の範囲であり、より具体的には約１：３０〜約１：１００（ｗ／ｖ）の範囲である。予期せず、本発明の方法は範囲内の比率が大きく異なっても実質的に同じ収率の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩を維持できることが分かった。つまり、収率を相互に比較したとき、差異は５％以下であり、好ましくは３％以下である。したがって、本発明の方法は生成物の収率を安定化するために使用することができ、それにより固定容積の製造タンク内での単位生産効率を増加し、操作を容易にして、（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリンの産業向けの大規模な製造を促進することができる。

本発明の方法はさらに、触媒の除去、酸性化、溶媒の除去、及び／または再結晶の工程を含むことができる。

本発明の方法において、水素化における触媒は、常圧濾過または減圧濾過などの濾過、または遠心分離を含み、またこれらに限らない、当該技術分野において周知である任意のもので除去することができる。関連文献としては、米国特許第４６４９１９７号を参照することができる。

触媒の除去後、無機酸または有機酸を添加して酸性化を行うことができ、そのうち、前記無機酸は塩酸または硫酸としてもよいが、これらに限らず、前記有機酸はフマル酸または酒石酸としてもよいが、これらに限られない。有機酸での酸性化からの生成物のｐＨ値は約０〜約６、好ましくは約２〜約５である。無機酸での酸性化からの生成物のｐＨ値は約０〜約３、好ましくは約１である。

加えて、本発明の方法において、溶媒は高温下で、または高温下でなく実行される常圧蒸留または減圧蒸留を含むが、これらに限らない、当該技術分野において周知である方法によって除去することができる。

その後、生成物はさらに、アルコール、水性アルコール溶液、または酸水溶液とアルコールの混合物を含むが、これらに限らない溶媒中で溶解させることができ、そのうち、前記アルコールは好ましくはメタノール、エタノール、またはイソプロピルアルコールであり、前記酸水溶液は好ましくは塩酸、硫酸、酒石酸、またはフマル酸から成る。水性アルコール溶液における水とアルコールの体積混合比率は約１：１０〜約１：４０、好ましくは約１：２０〜約１：３０である。酸水溶液とアルコールの体積混合比率は約１：１０〜約１：４０であり、そのうち、酸水溶液における水と酸の体積混合比率は約１：０．０２〜約１：１である。

本発明の方法によると、製造された前記生成物は、高純度の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩を取得するために、さらに少なくとも１回再結晶化を選択的に行うことができる。

本発明によると、前述の「高純度の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩」とは、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）が約９９％超、好ましくは約９９．５％超の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩を指す。前記鏡像体過剰率は次の式を使用して計算することができる。

そのうち、［Ｒ］は主鏡像異性体の量であり、［Ｓ］は副鏡像異性体の量である。

本発明における再結晶は、単一の溶媒または混合溶媒を選択して実行することができる。混合溶媒は通常、任意の比率で相互に溶解可能な２つの溶媒から成り、そのうち、生成物の溶解度がより大きい一方の溶媒を良溶媒と呼び、溶解度がより小さい他方の溶媒を貧溶媒と呼ぶ。操作中、結晶化する物質がまず良溶媒に溶解され、その後貧溶媒が滴下で添加される。得られた混合物を冷却させ、結晶を形成させる。関連文献としては、米国特許出願公開第２００６／００３５９００号を参照する。

再結晶の実行に使用される良溶媒は、水、無機酸、有機酸、またはそれらの混合物を含むが、これらに限らず、そのうち、前記無機酸は塩酸または硫酸とすることができるが、これらに限らず、前記有機酸はフマル酸または酒石酸とすることができるが、これらに限らない。本発明によると、前記良溶媒は好ましくは水、塩酸、またはそれらの混合物である。関連文献としては、米国特許出願公開第２００６／００３５９００号を参照する。

再結晶の実行に使用される貧溶媒は、アルコールまたはエーテルを含むが、これらに限らず、そのうち、前記アルコールはメタノール、エタノール、またはイソプロピルアルコールとすることができるが、これらに限らず、前記エーテルは、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンとすることができるが、これらに限らない。本発明によると、前記貧溶媒は好ましくはメタノール、エタノール、またはテトラヒドロフランである。関連文献としては、米国特許出願公開第２００６／００３５９００号及びＣｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８４）７３５〜７３８を参照する。

本発明の方法において、複数回の再結晶の条件は同じまたは異なるものとすることができる。本発明の好ましい実施例において、再結晶は２回実行され、そのうち、良溶媒と再結晶化される（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩生成物の比率は約１：１〜約２０：１（ｖ：ｗ）であり、好ましくは約３：１〜約１０：１である。１回目の再結晶において、良溶媒と貧溶媒の体積比率は約１：１〜約１：１０であり、好ましくは約１：１〜約１：３である。２回目の再結晶において、良溶媒と貧溶媒の体積比率は約１０：１〜約１０：２０であり、好ましくは約１０：５〜約１０：１５である。１回目と２回目の再結晶を実行するとき、すべての操作条件は良溶媒と貧溶媒の比率が大きく異なることを除き、まったく同じである。

再結晶を行うとき、（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩結晶の一定量を種結晶として加えることができる。前記種結晶は、鏡像体過剰率９９％超の任意の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩結晶とすることができる。

本発明の方法において、反応基質のｐＨ値は水酸化カリウムとリン酸二水素カリウムの使用によって制御され、それらは簡単な後処理によって無機塩の形態で除去することができ、それにより医薬用途での（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の安全性を高めることができる。また、本発明の方法における白金族金属の触媒は、簡単にリサイクルして繰り返し使用でき、それにより製造コストを削減することができる。さらに、本発明の方法は同じ生成物の収率を維持しながら、幅広いＬ−ビオプテリンと溶媒の比率を許容でき、それにより生成物の収率を安定化する効果を提供し、固定容積の製造タンクにおける単位生産効率を高めるとともに、操作の容易さを向上し、（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリンの産業向けの大規模な製造を促進することができる。

本発明について、以下で実施例を挙げてさらに説明する。これらの実施例は限定ではなく例示を目的として提供されている。

［実施例１］
二酸化白金（０．０５ｇ）を５０ｍＬの水に添加し、その後０．５ｇのＬ−ビオプテリンを撹拌しながら添加した。水酸化カリウムとリン酸二水素カリウムでこの混合物のｐＨ値を１１．５に調整し、混合物をオートクレーブに移動した後、オートクレーブに４．０ＭＰａの水素ガスを充填した。１４℃で５０時間反応させた後、触媒を濾過で除去し、反応混合物のｐＨ値を濃縮塩酸で１に調整した。反応混合物中の水を減圧蒸留で除去し、ＨＰＬＣ分析で（６Ｒ）：（６Ｓ）＝５．１：１の固形生成物を取得した。エタノール（２０ｍＬ）を添加して生成物を溶解させ、濾過により不溶性の無機塩を除去した。減圧下で濾液から溶媒を除去し、２．５ｍＬの３Ｍ塩酸を添加して生成物を溶解させた。無水エタノール（５ｍＬ）を滴下で添加し、種結晶を植えた。溶液を０℃下に置いて結晶を形成させ、その後吸引ろ過した。得られた白色固形物を１．５ｍＬの３Ｍ塩酸に溶解させ、溶液に１．５ｍＬの無水エタノールをゆっくりと滴下で添加し、その後それを０℃下に６時間置いてゆっくりと結晶を形成させてから、吸引ろ過して乾燥させ、純度９９．５％超、ｅ．ｅ．値９９．５％超、収率４１％の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の白色結晶０．２７ｇを取得した。

［実施例２］
二酸化白金（１ｇ）を１，０００ｍＬの水に添加し、その後１０ｇのＬ−ビオプテリンを撹拌しながら添加した。水酸化カリウムとリン酸二水素カリウムでこの混合物のｐＨ値を１１．５に調整し、混合物をオートクレーブに移動した後、オートクレーブに４．０ＭＰａの水素ガスを充填した。１４℃で５０時間反応させた後、触媒を濾過で除去し、反応混合物のｐＨ値を濃縮塩酸で１に調整した。反応混合物中の水を減圧蒸留で除去し、ＨＰＬＣ分析で（６Ｒ）：（６Ｓ）＝４．２：１の固形生成物を取得した。エタノール（４００ｍＬ）を添加して生成物を溶解させ、濾過により不溶性の無機塩を除去した。減圧下で濾液から溶媒を除去し、８０ｍＬの３Ｍ塩酸を添加して生成物を溶解させた。無水エタノール（１６０ｍＬ）を滴下で添加し、種結晶を植えた。溶液を４℃下に置いて結晶を形成させ、その後吸引ろ過した。得られた白色固形物を５０ｍＬの３Ｍ塩酸に溶解させ、溶液に４０ｍＬの無水エタノールをゆっくりと滴下で添加し、その後それを４℃下に６時間置いてゆっくりと結晶を形成させてから、吸引ろ過して乾燥させ、純度９９．８％超、ｅ．ｅ．値９９．８％超、収率３０％の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の白色結晶３．９６ｇを取得した。

［実施例３］
１回使用済みの二酸化白金（０．１２ｇ）を１００ｍＬの水に添加し、その後１．０ｇのＬ−ビオプテリンを撹拌しながら添加した。水酸化カリウムとリン酸二水素カリウムでこの混合物のｐＨ値を１１．５に調整し、混合物をオートクレーブに移動した後、オートクレーブに４．０ＭＰａの水素ガスを充填した。１４℃で５０時間反応させた後、触媒を濾過で除去し、反応混合物のｐＨ値を濃縮塩酸で１に調整した。反応混合物中の水を減圧蒸留で除去し、ＨＰＬＣ分析で（６Ｒ）：（６Ｓ）＝４．５：１の固形生成物を取得した。エタノール（４００ｍＬ）を添加して生成物を溶解させ、濾過により不溶性の無機塩を除去した。減圧下で濾液から溶媒を除去し、６ｍＬの３Ｍ塩酸を添加して生成物を溶解させた。無水エタノール（１２ｍＬ）を滴下で添加し、溶液を４℃下に置いて結晶を形成させ、その後吸引ろ過した。得られた白色固形物を４ｍＬの３Ｍ塩酸に溶解させ、溶液に３ｍＬの無水エタノールをゆっくりと滴下で添加し、その後それを４℃下に６時間置いてゆっくりと結晶を形成させてから、吸引ろ過して乾燥させ、純度９９．８％超、ｅ．ｅ．値９９．８％超、収率３４％の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の白色結晶０．４５ｇを取得した。

［実施例４］
２回使用済みの二酸化白金（０．０６ ｇ）を５０ｍＬの水に添加し、その後０．５ｇのＬ−ビオプテリンを撹拌しながら添加した。水酸化カリウムとリン酸二水素カリウムでこの混合物のｐＨ値を１１．５に調整し、混合物をオートクレーブに移動した後、オートクレーブに４．０ＭＰａの水素ガスを充填した。１４℃で５０時間反応させた後、触媒を濾過で除去し、反応混合物のｐＨ値を濃縮塩酸で１に調整した。反応混合物中の水を減圧蒸留で除去し、ＨＰＬＣ分析で（６Ｒ）：（６Ｓ）＝４．５：１の固形生成物を取得した。エタノール（４００ｍＬ）を添加して生成物を溶解させ、濾過により不溶性の無機塩を除去した。減圧下で濾液から溶媒を除去し、２．５ｍＬの３Ｍ塩酸を添加して生成物を溶解させた。無水エタノール（５ｍＬ）を滴下で添加し、溶液を４℃下に置いて結晶を形成させ、その後吸引ろ過した。得られた白色固形物を１．５ｍＬの３Ｍ塩酸に溶解させ、溶液に１ｍＬの無水エタノールをゆっくりと滴下で添加し、その後それを４℃下に６時間置いてゆっくりと結晶を形成させてから、吸引ろ過して乾燥させ、純度９９．５％超、ｅ．ｅ．値９９．５％超、収率３５％の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の白色結晶０．２３ｇを取得した。

［実施例５］
二酸化白金（０．１ｇ）を３０〜１００ｍＬの水に添加して（表１参照）から、１ｇのＬ−ビオプテリンを撹拌しながら添加し、水酸化カリウムとリン酸二水素カリウムを添加することにより、混合物のｐＨ値を１１．４に調整した。混合物をオートクレーブに入れ、水素圧力４．０ＭＰａ、１４℃下で５０時間反応させた。反応後、濾過によって触媒を溶液から除去し、濃縮塩酸を添加することで濾液のｐＨ値を１に調整した。その後濾液の減圧蒸留を行い、水を除去して固形物を得た。前の実施例で説明したように、得られた固形物はＨＰＬＣでその６Ｒ：６Ｓ反応率を分析し、同じ手順で再結晶化された。純生成物の収率が算出された。表１に関連の反応率と純生成物の収率を示す。

表１に示すように、本発明の方法によると、溶媒の体積が３０〜１００ｍＬの範囲で変化しても、同量（１ｇ）のＬ−ビオプテリンを使用してほぼ同じ（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の収率（２９〜３２％）を維持することができる。したがって、本発明の方法は生成物の収率を安定化する効果を提供し、固定容積の製造タンクにおける単位生産効率を高めるとともに、操作の容易さを向上し、（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリンの産業向けの大規模な製造を促進することができる。

本発明が属する分野の当業者は、本明細書に開示されたあらゆる特徴を任意の組み合わせで組み合わせることができるであろう。本明細書で開示された各特徴は、同一の、機能的に相等の、または類似の目的に使用される別の特徴によって置き換えることが可能である。したがって、別途記載がない限り、開示された各特徴は機能的に相等の、または特徴が類似した一連の一般的な実施例にすぎない。上述の説明に基づき、当業者は本発明の要旨を逸脱せずに、多様な用途及び条件に合わせて本発明にさまざまな変更及び改変を行うことができるであろう。このため、本発明は上述の特定の実施例に限定されず、説明された実施例と添付の特許請求の範囲内におけるあらゆる改変を含む。

Claims (8)

1. （６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法であって、溶媒、水酸化カリウム、リン酸二水素カリウムを含む基本基質において白金族金属触媒の存在下でＬ−ビオプテリンを水素化して（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩を得る工程を含み、そのうち、前記基本基質のｐＨ値が、水酸化カリウムとリン酸二水素カリウムによって制御され、約１０〜約１３の範囲であることを特徴とする、（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法。
2. 前記溶媒が、水、アルコール、及びそれらの組み合わせを含む群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法。
3. 前記水素化が、約１〜約１０ＭＰａの水素圧力下で実施されることを特徴とする、請求項１に記載の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法。
4. 前記水素化が、約０〜約４０℃で実施されることを特徴とする、請求項１に記載の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法。
5. 前記水素化が、約２０〜約５０時間実施されることを特徴とする、請求項１に記載の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法。
6. 前記Ｌ−ビオプテリンと前記溶媒が、約１：１０〜約１：１０００（ｗ／ｖ）の範囲の比率で存在することを特徴とする、請求項１に記載の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法。
7. 前記Ｌ−ビオプテリンと前記溶媒が、約１：３０〜約１：１００（ｗ／ｖ）の範囲の比率で存在することを特徴とする、請求項１に記載の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法。
8. （６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の収率安定化及びその単位生産効率の向上に有用であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の（６Ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法。