CN112390800B - L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种L‑赤型生物蝶呤类化合物的制备方法。其中，L‑赤型生物蝶呤类化合物具有式(I)所示的结构，且式(I)所示的L‑赤型生物蝶呤类化合物主要由式(II)或式(III)所示结构的化合物通过双羟化反应制备而成；

Description

L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，特别是涉及L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法。

背景技术

式(I)表示L-赤型生物蝶呤类化合物是目前大多数药物的重要中间体，特别是沙丙蝶呤类药物类药物。例如：式(I-2)表示的(R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]-5，6，7，8-四氢-4(3H)-喋啶酮(BH4)，其是生物体内羟基化反应和加氧酶中必须的辅酶，是一氧化氮合成酶(NOS)最重要的辅酶，其盐酸盐(即二盐酸沙丙蝶呤，结构式为式(I-3))已被很多国家批准用于治疗苯丙酮尿症。

而目前合成二盐酸沙丙蝶呤的主要方法是通过式(I-1)所示的化合物氢化还原获得。

故如何安全、高效获得式(I)表示L-赤型生物蝶呤类化合物成了目前研发热点。

目前，存在较多关于L-赤型生物蝶呤类化合物的合成报道。例如：Andrews等人(J.Chem.Soc.1969,928)报道了5-脱氧-L-阿拉伯糖与2-氨基-4-氯-3-硝基-6-羟基嘧啶的缩合制备生物蝶呤；但其光学纯度和化学纯度均不足，无法放大。

Welustock J.(US3505329)，Taylor E.C.(J.Am.Chem.Soc.1979,98,2301)报道了光学选择性更高的方法，如下路线所示：

以L-鼠李糖为原料与乙硫醇反应生成的缩硫醛，被氧化成砜后，碱处理脱除一个碳得到5-脱氧-L-阿拉伯糖(D)。5-脱氧-L-阿拉伯糖再与2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶(TAP)反应生成L-赤型生物蝶呤。经后续的改进(Helv chim acta 1985:1639)，成为目前工业化的路线。方法是将5-脱氧-L-阿拉伯糖(D)先用苯肼处理然后用乙酸酐处理转化成的相应的乙酰苯腙(G)。然后与TAP环合，其不进行分离而是立即进行氧化得到乙酰化的L-赤型生物碟呤。进一步脱保护得到L-赤型生物碟呤。

然而该工业路线存在重大的缺陷：1)关键中间体5-脱氧-L-阿拉伯糖的合成，需采用L-鼠李糖与具有浓重臭味的乙硫醇缩合成缩醛，操作复杂，污染严重，目前已不在工业上使用；2)中间体5-脱氧-L-阿拉伯糖本身不稳定，不能长时间储存，现制备现用；3)5-脱氧-L-阿拉伯糖制备的各步中间体大多是油状物，且均不稳定，因此需要使用粗品从C一路推到L-赤型生物蝶呤，使得该工艺难于控制质量和进行GMP生产；4)采用5-脱氧-L-阿拉伯糖衍生物与2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶(TAP)缩合制备L-赤式生物蝶呤，选择性差，杂质多，收率低；5)生成的L-赤式生物蝶呤，因其在常用溶剂中溶解度极差，纯化极其困难，其质量直接负面影响后续氢化制备盐酸沙丙蝶呤的质量。

综合目前的技术来看，目前世界范围内L-赤型生物蝶呤类化合物的工艺改进还大都停留在5-脱氧-L-阿拉伯糖制备上，特别是采用其他试剂替代硫醇，以减少气味和污染；对5-脱氧-L-阿拉伯糖衍生物与TAP缩合上没有显著进展，且原料昂贵、路线长、产率较低，导致生产成本高，安全性能低，无法满足现代药物工业生产的需求。因此，迫切需要开发出一条高效、低成本、绿色环保的适宜工业生产的L-赤型生物蝶呤类化合物制备方法。

发明内容

基于此，本发明提供一种L-赤型生物蝶呤类化合物制备方法，该L-赤型生物蝶呤类化合物制备方法生产效率高、成本低、且绿色环保，适宜工业生产。

一种L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，所述L-赤型生物蝶呤类化合物具有式(I)所示的结构，且所述式(I)所示的L-赤型生物蝶呤类化合物由式(II)所示化合物或式(III)所示化合物通过双羟化反应制备而成；

其中，

Y为O或不存在；

Z为氢原子或离去基团；

R₁为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代芳基、或取代未取代的杂芳基；

R₂和R₃各自独立地为氢原子或氨基保护基；且所述R₂、R₃和可与所述R₂、R₃相连的氮原子一起形成环酰亚胺基；

R₄为-COOR₅、-CONH₆或-CN；

R₅和R₆各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代芳基、或取代未取代的杂芳基；

R₇为-OH或-NH₂。

上述L-赤型生物蝶呤类化合物制备方法而成的L-赤型生物蝶呤类化合物。

一种沙丙蝶呤类药物的制备方法，包括以下步骤：

采用上述的L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法制备式(I)所示的L-赤型生物蝶呤类化合物；

将式(I)所示的L-赤型生物蝶呤类化合物进行氢化还原。

上述L-赤型生物蝶呤类化合物在制备用于治疗苯丙酮尿症和高苯丙氨酸症的药物中的应用。

上述L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法在制备用于治疗苯丙酮尿症和高苯丙氨酸症的药物中的应用。

上述L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法创新性地采用式(II)或式(III)所示烯烃类化合物作为原料，并利用双羟化反应构建所需构型的双羟基，有效地避免了5-脱氧-L-阿拉伯糖(D)等中间体的使用，进而避免具有浓重臭味的乙硫醇等的使用，有效地降低了环境污染，绿色环保。此外，烯烃双羟化反应条件较为温和，操作方便，产率较高，且式(II)或式(III)所示结构的原料易得，可以大幅度缩短反应路线，进一步提高效率，降低生产成本，适宜工业生产应用。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

术语解释

本发明中，除非本发明具有特别说明，相同符号所表示的含义应理解为具有相同的含义。另外，若未特别声明，本发明中的各术语(包括取代基简写、试剂名称缩写等)应理解为本领域通常的含义。

本发明中，离去基团应理解为本领域的通常含义，指在化学反应中能够从一较大分子中脱离的原子或官能基。可理解的，若无特别说明时，含有离去基团的化合物参加反应的步骤，包括离去基团的引入步骤和去除步骤，离去基团的引入和去除可以根据所采用的离去基团的具体种类，采用本领域的常用方法，在此不做特别限定。

本发明中，氨基保护基应理解为本领域的通常含义，指氨基的保护基团。可理解的，若无特别说明时，含有保护基的化合物参加反应的步骤，包括保护基的引入步骤和保护基的脱除步骤，保护基的引入和保护基的脱除可以根据所采用的保护基的种类，采用本领域的常用方法，在此不做特别限定。

本发明中，取代或未取代是指“任选”或“任选地”被进一步取代，意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如：取代或未取代烷基是指烷基不必然地被进一步取代，包括烷基被进一步取代和不被进一步取代的情形。当取代基被进一步取代时，可以被本领域常用的取代基取代，包括但不限于：烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氰基、羟基、硝基、醛基、酮基、酯基、氨基等。

本发明中，未标注立体构型的位点应理解为包括多种可稳定存在的立体构型。

“烷基”是指饱和脂肪族烃基，包括直链和支链基团。C₁-C₆烷基是指含有1至6个碳原子的烷基。非限定性实施例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基。C₁-C₄烷基是指含有1至4个碳原子的烷基。在一实施例中，C₁-C₄烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。

“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基取代基。3-8元环烷基是指包括3至8个碳原子。在一实施例中，3-8元单环环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选被一个或一个以上的取代基取代。

“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，优选氮或氧杂原子；但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。4-10元杂环基是指环包含4至10个环原子，其中1～3个是杂原子；优选杂环基环包含5至6个环原子，其中1～2个是杂原子。在一实施例中，单环杂环基为二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或高哌嗪基等。

“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，芳基可以是取代的或未取代的。

“杂芳基”指含有杂原子的芳基，其中，杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以任选取代或未取代。

本发明中取代基“氨基”包括伯仲叔氨基，具体地，氨基包括-NR₁₆R₁₇，其中，R₁₆和R₁₇为氢原子或任意可选基团，例如：H、取代或未取代的直链烷基、取代或未取代的支链烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳香基团、或取代或未取代的杂芳香基团等。

“硅烷基”指-Si(烷基)₃，且与硅相连的三个烷基可以彼此相同或不相同。

环状内酰亚胺基指

环A中所含环原子数目无特别限定，可以为5元环、6元环等，例如：戊二酰亚胺、琥珀酰亚胺等。

本发明缩写简称如下表：

本发明一实施方式的L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，主要由式(II)所示化合物或式(III)所示化合物通过双羟化反应制备而成。其中，L-赤型生物蝶呤类化合物具有式(I)所示的结构：

其中，Y为O或不存在；在一实施例中，Y不存在。

Z为氢原子或离去基团；其中，离去基团包括但不限于：卤素(例如：Cl、Br、I)、OSO_nR₉、OCOR₁₀或OPO₂R₁₁；R₉、R₁₀或R₁₁各自独立地选自：-CF₃、烷基、苯基、或烷基取代苯基(例如甲苯基)，n为0、1或2，硅烷基可以为甲硅烷基等。

R₁为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代芳基、或取代未取代的杂芳基；

R₂和R₃各自独立地为氢原子或氨基保护基，其中，氨基保护基团包括但不限于：-Boc、-Cbz、-Ac、-Ts、-Ms、-Bz、-Bn、-PMB、或schiff碱。

且R₂和R₃可和与R₂、R₃相连的氮原子一起形成环状内酰亚胺基，例如：戊二酰亚胺、琥珀酰亚胺。可理解的，R₂和R₃不必然和其相连的氮原子一起形成环状内酰亚胺基，根据需要进行选择。

R₄为-COOR₅、-CONR₆或-CN；在一实施例中，R₄为-CN。

R₅和R₆各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代芳基、或取代未取代的杂芳基。

可理解的，在进行本发明所述反应的同时，利用本领域常见反应(例如氧化反应、还原反应等)，将原料转化为所需化合物(如式(II)所示化合物或式(III)所示化合物)，无论是否将所需化合物(如式(II)所示化合物或式(III)所示化合物)进行分离，还是直接进行后续反应，应理解为均在本发明的保护范围内。例如：

(R₄为-CHO)进行环化反应，在环化反应之前或进行环化反应的同时加入氧化剂，将醛基转化为羧酸或羧酸酯，然后进行环化反应。应理解为，其等同于R₄为羧酸或羧酸酯的技术方案，无论是否对含羧酸或羧酸酯的化合物进行分离，应理解为均在本发明的保护范围内。

在一实施例中，R₁选自C1-C6烷基、3-8元环烷基、3-10元芳基、3-10元杂芳基、TMS、TBS、或-CH₂X；X为离去基团。在一实施例中，C1-C6烷基、环丙基、苯基、吡啶基、TMS、TBS、或-CH₂X；X为离去基团。在一实施例中，R₁为甲基。

R₅和R₆各自独立地为氢原子、取代或未取代的C_1-20直链烷基、或取代或未取代的C_1-20支链烷基。其中，C_1-20直链烷基和C_1-20支链烷基被进一步取代时，取代基可以为C1-C6烷基、3-8元环烷基、3-10元芳基、3-10元杂芳基、羟基、卤素、氨基、氰基或C1-C4烷氧基。

R₇为-OH或-NH₂。当R₇为-NH₂，可以在碱性条件下进行水解，获得R₇为-OH的化合物。

可理解的，“双羟化反应”应做本领域的常规理解，指使烯烃的双键部位(例如式(II)或式(III)中

)进行反应，生成邻二羟基化合物，双羟化反应的方法包括但不限于：Sharpless不对称双羟化反应、碱性KMnO4双羟化反应、Fe催化双羟基化反应或不对称环氧化后水解开环。优选采用Sharpless不对称双羟化反应。发明人在研究的过程中发现，若采用式(II)所示化合物或式(III)所示化合物作为反应物，并采用Sharpless不对称双羟化反应可以以较高产率获得所需构型的产物，大幅度降低分离难度，提高生产效率。

需要说明的是，式(II)或式(III)中烯烃基团

表示可以为顺式结构也可以为反式结构。

可理解的，在反应中，式(II)或式(III)所示化合物可以为纯物质，即仅含有顺式结构的式(II)或式(III)所示化合物，或仅含有反式结构的式(II)或式(III)所示化合物，也可以为混合物，即为顺式结构和反式结构的混合物，在此不做特别限定，反应后经手性分离即可，手性分离方法无特别限定，可以为现有的分离方法。式(II)所示的化合物经双羟化反应后，进行环化即可获得(I)所示的L-赤型生物蝶呤类化合物。其中，环化方法可以采用现有的方法，例如：Journal of Organic Chemistry 1987vol.52#18p.3997-4000、Journalof Organic Chemistry 1988vol.53#1p.35–38等。

下面对各实施方式进行具体说明。

一、式(II)所示化合物制L-赤型生物蝶呤类化合物

1.1顺式烯烃制L-赤型生物蝶呤类化合物

当式(II)所示化合物中烯烃为顺式结构时，由式(II)所示化合物制备式(I)所示的L-赤型生物蝶呤类化合物的步骤包括以下步骤：

S111：将式(IIa)所示化合物进行双羟化反应，制得式(IVa)所示化合物。

其中，步骤S111中双羟化反应包括但不限于：Sharpless不对称双羟化反应、碱性KMnO4双羟化反应、Fe催化双羟基化反应或不对称环氧化后水解开环，优选采用Sharpless不对称双羟化反应。

①采用Sharpless不对称双羟基化反应进行反应时，步骤S111可以包括以下步骤：将式(IIa)所示化合物、氧化剂、双羟基化试剂、碱和配体混合进行反应，反应完成后淬灭反应，分离，即得。优选在0-25℃下进行反应，反应完成后，可以采用亚硫酸钠淬灭反应，淬灭后，过滤不溶物，收集有机相，并对有机相进行手性分离，得到单一手性的式(IVa)所示化合物(R,S)。

优选双羟基化试剂选自：OsO₄、K₂OsO₄、OsO₄水合物和K₂OsO₄水合物中的一种或多种；氧化剂选自：K₃[Fe(CN)₆]或NMO以及中的一种或多种；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、NaOH、KOH、LiOH、NH₄OH，t-BuONa、t-BuOK、t-BuOLi、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基氨、DBU、吡啶和对二甲氨基吡啶中的一种或多种；配体选自：(DHQ)₂PHAL、(DHQD)₂PHAL、DHQ-IND和DHQD-IND中的一种或多种；溶剂可以为丙酮、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、叔丁醇和THF中的一种或多种。

另外，上述步骤S111还可以加入锇酸酯水解剂，该锇酸酯水解剂包括但不限定为甲磺酰胺。

另外，优选式(IIa)所示化合物与溶剂的用量比为1g：(10～100mL)；式(IIa)所示化合物与氧化剂的摩尔比为1：(0.1％～20％)；式(IIa)所示化合物与碱的摩尔比为1：(1～10)；式(IIa)所示化合物与与甲磺酰胺的摩尔比为1：(1～10)。

②采用碱性KMnO4双羟化反应进行反应时，步骤S111可以包括以下步骤：将式(IIa)所示化合物、双羟基化试剂、碱和溶剂混合进行反应，反应完成后分离，即得。

优选，双羟基化试剂为KMnO4；碱可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、NaOH、KOH、LiOH、NH₄OH，t-BuONa、t-BuOK、t-BuOLi、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基氨、DBU、吡啶和对二甲氨基吡啶中的一种或多种；溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、叔丁醇和THF中的一种或多种

③采用Fe催化双羟基化反应进行反应时，步骤S111可以包括以下步骤：将式(IIa)所示化合物、双羟基化试剂、催化剂和溶剂混合进行反应，反应完成后分离，即得。

优选双羟化试剂为双氧水；催化剂为Fe(ClO₄)₂、Fe(OTf)₂、FeCl₂和FeBr₂中的一种或多种；溶剂可以为丙酮、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、叔丁醇和THF中的一种或多种。

④采用环氧化反应进行反应时，步骤S111可以包括以下步骤，将式(II)所示化合物和环氧化试剂进行反应获得环氧化中间体，再通酸或者碱开环获得双羟基化产品。

优选环氧化试剂为m-CPBA,DMDO,salen-Mn(III)/NaOCl中的一种或者几种；溶剂可以为二氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环、叔丁醇中的一种或者几种。开环所用的酸可以为稀盐酸，稀硫酸，稀磷酸等，所用碱可以为KHCO₃、K₂CO₃、KOH等

S112：将式(IVa)所示化合物与胍盐进行环化反应，制得式(I)所示的L-赤型生物蝶呤类化合物。

步骤S112中的胍盐是指含有胍基团的盐，可理解的，该胍盐可以为含有保护基的胍盐，应理解为均在本发明的保护范围内。

进一步地，步骤S112包括以下步骤进行：

S1121：环化步骤，将式(IVa)所示化合物、胍盐、碱和溶剂混合，加热至50-100℃，待反应完成后，冷却，有固体析出，过滤获得的固体物质(即式(I-1)所示化合物)。

Y、Z、R₁、R₂、R₃、R₄和R₇的定义如上所述，在此不再赘述。

更进一步地，步骤S1121包括以下步骤：将Na加入至MeOH中，搅拌至完全反应后加入胍盐，在N₂保护，室温搅拌预定时间(优选3-10min)。然后，将体系中的不溶物过滤，加入式(IVa)所示化合物，加热至回流，待反应完成后，冷却至室温搅拌40min-80min，过滤析出的固体物质。

步骤S1121中，溶剂优选为醇溶剂，包括但不限于：甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。碱可以为乙醇钠、甲醇钠、t-BuONa、t-BuOK和t-BuOLi中的一种或多种；优选为强碱，例如甲醇钠等。式(IVa)所示化合物与胍盐的摩尔比为1：(1～3)；式(IVa)所示化合物与碱的摩尔比为1：(2～5)；式(IVa)所示化合物与溶剂的比例为1g：(5～100mL)。步骤S1121中，采用R₄为-COOR₅、-CONR₆或-CN的原料，并创新性地利用胍盐进行环化反应，形成所需并环，首次应用到生物蝶呤类化合物的合成中，相比于传统方法具有明显的优势：(1)原子利用度高，转化率高，反应干净；(2)副产物溶于反应溶剂，而产物难溶，易于纯化，本工艺只需过滤产品和简单洗涤即可获得高纯度产品(98％-99％)；(3)胍盐成本相对较低，可以进一步降低生产成本。而传统环化工艺中采用

为原料，需要准确调整反应体系的pH值，并精确控制温度，来水解乙酰基，以防止6-位侧链在水解时断裂，操作难度较大，不适宜工业生产应用。

S1122：水解步骤，将环化步骤中所获得的固体物质(即式(I-1)所示化合物)加入碱性溶液中，待反应完成，加入酸，调pH至5～6，有晶体析出，过滤干燥，即得式(I)所示的L-赤型生物蝶呤类化合物。

更进一步地，步骤S1122包括以下步骤：将式(I-1)所示化合物悬浮于碱性溶液中，加热至50℃-100℃，搅拌2h-5h；冷却至室温，再加入酸调pH至5-6，有晶体析出，过滤干燥，即得式(I)所示的L-赤型生物蝶呤类化合物。

其中，碱性溶液可以为无机碱溶液，例如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等，优选质量百分含量为5％-40％的氢氧化钠溶液。优选式(I-1)所示化合物和碱的摩尔比为1：(5～20)，更优选1：(5～10)。酸可以为有机酸或无机酸，例如甲酸，盐酸，硫酸，氢溴酸等，优选为甲酸。

可理解的，当R₄为-COOR₅或-CONR₆时，可以省去步骤S1122的水解步骤。

1.2反式烯烃制L-赤型生物蝶呤类化合物

当式(II)所示化合物中烯烃为反式结构时，由式(II)所示化合物制备式(I)所示化合物的步骤包括以下步骤：

S121：将式(IIb)所示化合物进行双羟化反应，制得式(IVb-1)和/或式(IVb-2)所示化合物。

步骤S121中的双羟化反应同步骤S111，在此不再赘述。

S122：将式(IVb-1)和/或式(IVb-2)所示化合物进行乙酰化反应，制得式(VIIb-1)和/或式(VIIb-2)所示化合物。

其中，步骤S122中的乙酰化反应可以包括以下步骤：

将式(Ⅳb-1)所示化合物和/或式(Ⅳb-2)所示化合物、乙酰化试剂和对甲苯磺酰胺(PTSA)溶于溶剂中，搅拌20min-50min，然后加入水继续搅拌，待反应完成，分离即得式(Ⅶb-1)和/或式(Ⅶb-2)所示化合物。其中，乙酰化试剂包括但不限于：醋酐、原乙酸三甲酯、乙酰氯和丙酰氯中的一种或多种；溶剂可以为乙腈，THF，二氧六环，DCM，MTBE等。

S123：将式(VIIb-1)和/或式(VIIb-2)所示化合物进行Mitsunobu反应，制得式(VIIb-3)和/或式(VIIb-4)所示化合物。

具体地可以包括以下步骤：

将式(Ⅶb-1)所示化合物和/或式(Ⅶb-2)、亲核试剂

PPh₃或Bu₃P、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酸酯(DEAD)溶于溶剂中进行反应，反应完成后，分离即得所需产物。具体地试剂组合包括但不限于：DEAD/PPh₃,DIAD/PPh₃,DEAD/n-Bu₃P,DIAD/n-Bu₃P等。

其中，R₁₀为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代芳基、或取代未取代的杂芳基；优选R₁₀取代或未取代芳基，当芳基被进一步取代时，取代基选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。更优选R₁₀为

表示连接位点。

R₁₁为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代芳基、或取代未取代的杂芳基；优选R₁₁为H或C1-C6烷基。

在一实施例中，

为

(萘普生)。

S124：将式(VIIb-3)和/或式(VIIb-4)所示化合物与胍盐进行环化反应，并水解，制得式(I)所示的L-赤型生物蝶呤类化合物。

步骤S124同步骤S112，在此不再赘述，Y、Z、R₁、R₂、R₃、R₄和R₁₀的定义如上所述，在此不再赘述。

当式(II)所示化合物中烯烃为顺式结构，通过采用双羟化反应和环化反应，两步即可高产率地获得所需构型的产物，可以大幅度地缩短反应路线，提高生产效率，降低生产成本。当式(II)所示化合物中烯烃为反式结构，先利用双羟化反应构建双羟基，形成两个手性中心，然后创新性的使用高选择性的邻二醇的单乙酰化反应，实现其中一个羟基乙酰化，并用Mitsunobu反应实现另一个羟基的手性翻转，获得所需构型的中间体，进而环化获得所需产物，大幅度地提高了原料的选择范围，进而可以选择相对廉价的原料。此外，乙酰化反应和Mitsunobu反应等步骤均具有较高的产率，且单乙酰化的副产物以及在Mitsunobu反应中未发生翻转的副产物亦可以通过简单地水解回收成为原料再次利用，保证了整个路线的经济性，符合工业生产的要求。

二、式(III)所示化合物制L-赤型生物蝶呤类化合物

可理解的，式(III)所示化合物可以为市售原料，或由式(II)所示化合物通过环化反应制得，例如可以采用式(II)所示化合物和胍盐进行环化。

2.1顺式烯烃制L-赤型生物蝶呤类化合物

进一步地，当式(III)所示化合物中烯烃为顺式结构时，由式(III)所示化合物制备式(I)所示的L-赤型生物蝶呤类化合物的步骤包括以下步骤：

S211：将式(III)所示化合物进行双羟化反应，制得式(I-1)所示化合物。

步骤S211中的双羟化反应的反应试剂及其反应条件如步骤S111所述，在此不再赘述。

S212：式(I-1)所示化合物在碱性条件(如氢氧化钠等条件)下水解获得式(I)所示L-赤型生物蝶呤类化合物。

步骤S212同步骤S1122，在此不再赘述。

2.2反式烯烃制L-赤型生物蝶呤类化合物

当式(III)所示化合物中烯烃为反式结构时，可以由式(III)所示化合物先进行双羟化反应，形成双羟基，然后进行乙酰化反应，然后进行Mitsunobu反应，即获得所需构型的产物。具体方法和步骤同S121～S124，在此不再赘述。

当式(III)所示化合物中烯烃为顺式结构，通过采用双羟化反应，即可高产率地获得所需构型的产物，可以大幅度地缩短反应路线，提高生产效率，降低生产成本。当(III)所示化合物中烯烃为反式结构，先利用双羟化反应构建双羟基，形成两个手性中心，然后创新性的使用高选择性的邻二醇的单乙酰化反应，实现其中一个羟基乙酰化，并用Mitsunobu反应实现另一个羟基的手性翻转，水解即可获得所需产物，大幅度地提高了原料的选择范围，进而可以选择相对廉价的原料。此外，乙酰化反应和Mitsunobu反应等步骤均具有较高的产率，且单乙酰化的副产物以及在Mitsunobu反应中未发生翻转的副产物亦可以通过简单地水解回收成为原料再次利用，保证了整个路线的经济性，符合工业生产的要求。

三、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的制备

需要说明的是，式(II)或式(III)所示化合物可以通过现有的方法合成，例如：Heck反应(参见Journal of the Chemical Society,Chemical Communications1983#15p.793-794)，格式反应(参见Chemistry Letters2014vol.43#6p.922–924)，烷基锂脱溴与丙烯基溴反应(参见Chemistry-An Asian Journal2012vol.7#5p.1061–1068)，Stille反应(参见J.Org.Chem.55,3019(1990))，Negishi偶联(参见J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1977,683-684)。也可以为市购原料，应理解为均在本发明的保护范围内。

但申请人在研究中发现，Heck反应制式(II)或式(III)所示化合物顺反选择和区域选择较差；格氏反应，虽然可以控制顺反，但需要制作较不稳定的芳基溴化镁，工业化难度较大；烷基锂脱溴与丙烯基溴反应，条件苛刻，转化率低；Stille反应，使用烯基锡试剂与底物发生偶联，需要合成剧毒有机锡，不适用工业生产；Negishi偶联，需要制作不稳定的且易燃的有机锌试剂，后处理复杂，不适宜工业生产应用。优选按以下方法合成，以更进一步提高生产效率，降低生产成本。

3.1式(II)所示化合物的合成

3.1.1顺式结构式(II)所示化合物的合成

当式(II)所示化合物中烯烃为顺式结构的式(IIa)所示化合物时，式(IIa)所示化合物由式(V)所示化合物通过催化氢化制得：

具体地可以包括以下步骤：

将式(V)所示化合物、催化剂和溶剂混合，在氢气氛围下反应，待反应完成后，过滤，浓缩，得到顺式结构的式(IIa)所示化合物。

其中，催化剂可以选自：Lindlar催化剂、钯/碳、Raney镍、铂黑和二氧化铂中的一种或多种。溶剂可以选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和甲苯中的一种或多种。

优选式(V)所示化合物与溶剂的用量比为1g：(1～100mL)，更优选1g：(5～60mL)。式(V)所示化合物与催化剂的重量比为1：0.005～0.2，更优选0.01％～0.1。通入的氢气压力0.1-10MPa，更优选0.1-5MPa；反应温度优选0-50℃。

其中，式(V)所示化合物可以为市售原料，也可以采用现有的方法合成，优选采用以下方法合成：

S311：式(V)所示化合物由式(VI)所示化合物通过Sonogashira反应制得：

其中，M为H或离去基团，优选M为卤素、磺酸酯、羧酸酯或磷酸酯，离去基团包括但不限于：卤素(例如：Cl、Br、I)、OSO_nR₉、OCOR₁₀或OPO₂R₁₁；R₉、R₁₀或R₁₁各自独立地选自：-CF₃、烷基、苯基、或烷基取代苯基(例如甲苯基)，n为0、1或2，硅烷基可以为甲硅烷基等。其中,磺酸酯可以为：甲基苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。更优选，M为溴。

采用上述反应制备式(V)所示化合物，则可采用市场上广泛存在的式(VI)所示化合物作为原料，显著降低生产成本，且该反应收率高(>95％)，室温反应条件温和，可通过常规重结晶的方式获得产品。

具体地，可以包括以下步骤：

S3111：将式(VI)所示化合物、催化剂、配体和溶剂混合；

S3112：加入碱和

反应完成后，淬灭反应，分离得到式(V)所示化合物。

上述步骤S3111中优选在0-35℃的条件下溶解，催化剂优选为铜催化剂和钯催化剂的组合，配体为磷配体。其中，铜催化剂可以为氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的一种或多种，优选碘化亚铜。钯催化剂可以为氯化钯、醋酸、PdCl₂(dppf)、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄中的一种或多种。

另外，上述步骤S3111中溶剂可以为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚和乙腈中的一种或多种，优选为2-甲基四氢呋喃。

步骤S3111中，碱可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基氨、DBU、吡啶和对二甲氨基吡啶中的一种或多种。

另外，优选式(VI)所示化合物与溶剂的用量比为1g:(1～20mL)，优选1g:(5～15mL)。式(VI)所示化合物与催化剂的摩尔比为1:(1％～15％)，优选为1:(1％～10％)。式(VI)所示化合物与配体的摩尔比为1:(2％～30％)，优选1:(2～20％)；式(VI)所示化合物与碱的摩尔比为1:(5～15)。

3.1.2反式结构式(II)所示化合物的合成

当式(II)所示化合物中烯烃为反式结构的式(IIb)所示化合物时，式(IIb)所示化合物由式(VI)所示化合物通过偶联反应(如：suzuki偶联反应)制得；

其中M为H或离去基团，优选M为卤素、磺酸酯、羧酸酯或磷酸酯，离去基团包括但不限于：卤素(例如：Cl、Br、I)、OSO_nR₉、OCOR₁₀或OPO₂R₁₁；R₉、R₁₀或R₁₁各自独立地选自：-CF₃、烷基、苯基、或烷基取代苯基(例如甲苯基)，n为0、1或2，硅烷基可以为甲硅烷基等。其中，磺酸酯可以为：甲基苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。更优选，M为溴。

具体地，可以包括以下步骤：

将式(VI)所示化合物、反式-1-丙烯基硼酸类试剂、催化剂、溶剂和配体混合，待反应完成后，分离得到反式结构的式(IIb)所示化合物。

可理解的，其中，反式-1-丙烯基硼酸类试剂是指含有反式-1-丙烯基团的硼酸类试剂，包括但不限于：反式-1-丙烯基硼酸硼酸频哪醇酯、反式-1-丙烯基硼酸、或反式-1-丙烯基氟硼酸盐。

另外，优选催化剂选自：5％Pd/C、10％Pd/C、Pd(OAc)₂、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(dppf)、PdCl₂(MeCN)₂和Pd₂(dba)₃中一种或多种。溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1.4-二氧六环、DME、DMF、DMSO、NMP、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、丙酮、甲基乙基酮和甲基环戊烷中的一种或多种。配体选自：PPh₃、BINAP、dppf、Xantphos、Xphos单磷及双磷配体中的一种或多种。

其中，式(VI)所示化合物可以为市售原料，也可以采用现有的方法制得。式(VI)所示化合物为吡嗪类化合物，为目前市场上广泛销售的化合物，例如：CAS：6966-01-4、612835-51-5、17890-77-6、17231-51-5等，成本较低，可以进一步降低整个工艺路线的制备成本。

3.2式(III)所示化合物的合成

式(III)所示化合物可以采用市售原料，也可以采用现有方法制备得到，优选式(III)所示化合物由式(II)所示化合物经环化反应制，即可以先进行环化反应，然后再进行双羟化反应，也可以经双羟化反应再进行环化反应。

3.2.1顺式结构式(III)所示化合物的合成

当式(III)所示化合物中烯烃为顺式结构的式(IIIa)所示化合物时，式(IIIa)所示化合物由式(VIII)所示化合物通过催化氢化制得：

具体地可以包括以下步骤：

将式(VIII)所示化合物、催化剂和溶剂混合，在氢气氛围下反应，待反应完成后，过滤，浓缩得到顺式结构的式(IIIa)所示化合物。

其中，优选催化剂可以选自：Lindlar催化剂、钯/碳、Raney镍、铂黑和二氧化铂中的一种或多种；溶剂可以选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和甲苯中的一种或多种。

优选式(VIII)所示化合物与溶剂的用量比为1g：(1～100mL)，更优选1g：(5～60mL)；式(VIII)所示化合物与催化剂的重量比为1：0.005～0.2，更优选0.01％～0.1；通入的氢气压力0.1-10MPa，更优选0.1-5MPa；反应温度优选0-50℃。

其中，式(VIII)所示化合物可以为市售原料，也可以采用现有方法制得，优选采用以下方法制备而成：

S3211：由式(VI)所示化合物通过Sonogashira反应制得式(V)所示化合物。

具体地，可以采用S3111～S3112的方法制备式(V)所示化合物，在此不再赘述。

S3212：由式(V)所示化合物经环化反应制得式(VIII)所示化合物。

具体地，可以采用以下方法进行环化：

式(V)所示化合物与胍盐进行环化反应，可理解的，该胍盐是指含有胍基团的盐，且该胍盐可以含有保护基，根据反应需要进行选择，应理解为均在本发明的保护范围内。

进一步地，步骤S3212可以包括以下步骤进行：将式(V)所示化合物、胍盐、碱和溶剂混合，加热至50-100℃，待反应完成后，过滤，即得式(VIII)所示化合物。其中，溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；碱可以为乙醇钠、甲醇钠、t-BuONa、t-BuOK和t-BuOLi中的一种或多种；优选为强碱，例如甲醇钠等。

进一步地，步骤S3212可以包括以下步骤：将Na加入至MeOH中搅拌至完全反应后加入胍盐，在N₂保护，室温搅拌3-10min。然后，将体系中的不溶物过滤，加入式(V)所示化合物，加热至回流，待反应完成后，冷却至室温搅拌40min-80min，过滤析出的固体物质，即得式(VIII)所示化合物。

3.2.2反式结构式(III)所示化合物的合成

当式(III)所示化合物中烯烃为反式结构时，式(III)所示化合物可以由以下方法制得：

S3221：式(VI)所示化合物通过偶联反应制得式(II)所示化合物；

M为H或离去基团；优选M为卤素、磺酸酯、羧酸酯或磷酸酯，其中，磺酸酯可以为：甲基苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等；

步骤S3221的偶联反应同上，在此不再赘述。

S3222：式(II)所示化合物经环化反应制得式(IIIb)所示化合物；

步骤S3222的环化反应步骤同上，在此不再赘述。

三、优选反应路线

路线一

其中，各取代基的定义如上所述，在此不再赘述。式(I)所示L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法包括以下步骤：

(1)式(VI)所示化合物和

进行Sonogashira反应，制得式(V)所示化合物；

(2)式(V)所示化合物经催化氢化，制得式(IIa)所示化合物；

(3)式(IIa)所示化合物经双羟化反应，制得式(IV)所示化合物；

(4)式(IV)所示化合物经环化反应，制得式(I-1)所示化合物，将式(I-1)所示化合物进行水解，制得式(I)所示L-赤型生物蝶呤类化合物。

上述(1)～(4)中，各反应的具体介绍如上所述，在此不再赘述。

可理解的，当R₄为-COOR₅或-CONR₆时，可以省去步骤(4)中的水解步骤。

本实施例中，以(VI)所示化合物为起始原料，与炔发生交叉偶联反应，催化氢化获得顺式烯烃。然后创新性地采用系统双羟基化反应构建两个手性中心，随后通过手性制备分离纯化，获得单一对映体(R,S)-吡嗪丙二醇类化合物。随后经环合，获得L-赤型生物蝶呤蝶呤类化合物。大幅度缩短反应路线，且各步产率较高，原子利用率高，避免采用传统的5-脱氧-L-阿拉伯糖与2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶(TAP)缩合制备L-赤式生物蝶呤，进而全面克服现有工业制法存在的低效、低收率、高成本、高污染的缺点。

路线二

(1)式(VI)所示化合物和

进行Sonogashira反应，制得式(V)所示化合物；

(2)式(V)所示化合物经环化反应，制得式(VIII)所示化合物；

(3)式(VIII)所示化合物催化氢化制得式(III)所示化合物；

(4)式(III)所示化合物经双羟化反应，制得式(I-1)所示化合物；

(5)式(I-1)所示化合物在碱性条件下水解获得式(I)所示L-赤型生物蝶呤类化合物。

上述(1)～(5)中，各反应的具体介绍如上所述，在此不再赘述。

可理解的，当R₄为-COOR₅或-CONR₆时，可以省去步骤(5)中的水解步骤。

本实施例中，以(VI)所示化合物为起始原料，与炔发生交叉偶联反应，然后依次环化、催化氢化，获得所需顺式烯烃。双羟基化后构建两个手性中心，随后通过手性制备分离纯化，即可获得所需L-赤型生物蝶呤蝶呤类化合物，大幅度缩短反应路线，且各步产率较高，原子利用率高，避免采用传统的5-脱氧-L-阿拉伯糖与2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶(TAP)缩合制备L-赤式生物蝶呤，进而全面克服现有工业制法存在的低效、低收率、高成本、高污染的缺点。

路线三

(1)式(VI)所示化合物进行偶联反应，制得式(IIb)所示化合物；

(2)式(IIb)所示化合物经双羟化反应，制得式(IVb-1)和/或式(IVb-2)所示化合物；

(3)将式(IVb-1)和/或式(IVb-2)所示化合物进行乙酰化反应，制得式(VIIb-1)和/或式(VIIb-2)所示化合物；

(4)将式(VIIb-1)和/或式(VIIb-2)所示化合物进行Mitsunobu反应，制得式(VIIb-3)和/或式(VIIb-4)所示化合物；

(5)将所述(VIIb-3)和/或式(VIIb-4)所示化合物与胍盐进行环化反应，并水解，制得式(I)所示的L-赤型生物蝶呤类化合物。

上述(1)～(4)中，各反应的具体介绍如上所述，在此不再赘述。

可理解的，当R₄为-COOR₅或-CONR₆时，可以省去步骤(5)中的水解步骤。

上述方法以(VI)所示化合物为起始原料，利用偶联反应构建烯烃，并创新性地对烯烃进行双羟化反应、乙酰化反应和Mitsunobu反应，获得所需构型的产物。充分利用了各反应的性质，提高立体选择性，扩大原料选择范围，且单乙酰化的副产物以及在Mitsunobu反应中未发生翻转的副产物亦可以通过简单地水解回收成为原料再次利用，保证了整个路线的经济性。且避免采用传统的5-脱氧-L-阿拉伯糖与2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶(TAP)缩合制备L-赤式生物蝶呤，避免了环境污染的同时，提高了生产安全性。

下面列举具体实施例来对本发明进行说明。

实施例1

称取200mg化合物8，11mg CuI，10mg PdCl₂，30mg PPh₃置于25mL三口烧瓶中，加入5mL乙腈。室温搅拌下加入0.7mL三乙胺和1.1mL丙炔(1M in THF)，反应搅拌16h。加入10mL水淬灭反应，分液，有机层干燥浓缩获得163mg化合物6粗品，用于下一步反应。IR(cm^-1)ν3400,2226,1647,1487,1192；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.26(s,1H),7.54(s,2H),2.01(s,3H),¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ155.61,150.33,128.08,115.71,111.16,88.27,76.62,4.18.HRMS m/z(ESI+)C₈H₇N₄ ⁺requires:159.0667；found:159.0671.

将62mg Na加入至10mL MeOH中搅拌至完全反应后加入226mg盐酸胍N₂保护，室温搅拌5min。将体系中的不溶物过滤，加入163mg化合物6。加热至回流搅拌18h。将反应体系冷却至室温搅拌1h，过滤体系中析出的黄色晶体，得144mg化合物5(纯度>99％，两步收率71.6％)；IR(cm^-1)ν3421,3102,1635,1456,1507,1063；¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),7.08(s,2H),6.33(s,2H),2.06(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ163.83,162.42,155.36,146.65,136.10,119.12,91.24,83.52,4.73.HRMS m/z(ESI+)C₉H₉N₆ ⁺requires:201.4358；found:201.4359.

将144mg化合物5加入20mL THF中加热50℃溶解，加入150mg Lindlar Pd并置换H₂在1atm下搅拌3天，过滤催化剂，浓缩获得化合物4(120mg，纯度90％收率83％)；IR(cm^-1)ν3294,1646,1508,1479,1380,1046；¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),7.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.07(d,J＝9.5Hz,1H),6.75–6.69(m,1H),6.58(s,2H),6.23(dq,J＝10.5,6.0Hz,1H),1.92(dd,J＝6.0,1.1Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ161.42,154.82,147.13,144.39,129.56,126.01,118.45,17.04,16.95.HRMS m/z(ESI+)C₉H₁₁N₆ ⁺requires:203.2210；found:203.2208.

将化合物4进行双羟化反应，包括以下方法：

1)Sharpless不对称双羟化反应

称取5.2g AD-mix-α，置于250mL的三口瓶中，加入10mL水和10mL叔丁醇。搅拌下，加入143mg MsNH₂和120mg化合物4。反应升至室温，搅拌16h。过滤不溶物。分液，水相用乙酸乙酯萃取三次(30mL x 3)，合并有机相，加NaSO₄干燥，浓缩得到151mg深棕色油状物。将该粗品通过手性制备获得单一手性中间体2(54mg收率42％)。

2)使用KMnO₄完成双羟基化反应

往10mL THF中加入100mg化合物4，将体系冷却至0℃，加入10mL pH＝12 1％的高锰酸钾的水溶液，并加入5mg四丁基氯化铵，反应保持0℃搅拌过夜。分液，水相用EA 5mLx3萃取，合并油相，使用Na₂SO₄干燥后过滤，浓缩，甲醇洗涤后获得黄色固体86mg将该粗品通过手性制备获得单一手性中间体2(28mg收率22％)。

3)使用Fe催化完成双羟基化反应

取100mg化合物4用10mL THF溶解，加入催化剂[FeIII(L-N4Me₂)Cl₂]+3.5mol％oxone(2equiv)and NaHCO₃(6equiv)的水溶液5mL，反应室温搅拌过夜。分液，收集油相，浓缩后用甲醇洗涤获得黄色固体粗品76mg。将该粗品通过手性制备获得单一手性中间体2(16mg收率12.4％)。

IR(cm^-1)ν3288,1655,1514,1469,1379,1058；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.72(s,1H),7.63(s,2H),6.58(s,2H),5.45(s,1H),4.68(s,1H),4.41(d,J＝6.3Hz,1H),3.84(p,J＝6.2Hz,1H),1.11(d,J＝6.2Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ162.93,162.81,155.25,149.73,149.60,120.48,76.43,69.73,19.55；HRMS m/z(ESI+)C₉H₁₃N₆O₂ ⁺requires:237.1095；found:237.1094.

将获得的54mg化合物2悬浮于5mL NaOH(80mg)水溶液中，反应加热至78℃搅拌3h。冷却至室温，滴加HCOOH调节pH＝5～6，冷却至室温过滤析出的晶体，获得化合物1，即L-赤型生物蝶呤(51mg,纯度>99％,收率>99％)；IR(cm^-1)ν3249,1701,1537,1490,1367,1127；¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.42(s,1H),8.70(s,1H),6.87(s,2H),5.58(d,J＝4.9Hz,1H),4.69(d,J＝5.3Hz,1H),4.43(t,J＝5.3Hz,1H),3.90(h,J＝6.1Hz,1H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ161.03,156.55,153.61,151.86,148.98,127.08,76.85,69.42,19.11.HRMS m/z(ESI+)C₉H₁₂O₃N₅ ⁺requires:238.0935；found:238.0935.

实施例2

将200mg化合物5置于分散于5mL含有50mg NaOH的水溶液中，并加热至78℃，搅拌1h，滴加醋酸将体系中和至pH＝5-6，过滤析出的固体，用甲醇洗涤，获得化合物5-1(152mg，纯度98％，收率76％)；

将152mg化合物5-1溶解于5mL MeOH/DCM＝1/1的组合溶液中，充分搅拌溶解，加入Lindlar Pd 100mg，置换H₂(1atm)室温搅拌3天。过滤催化剂后，浓缩溶剂获得化合物3(150mg，纯度95％，收率93％)；¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.3(s,1H),8.53(s,1H),6.49(s,2H),2.04(s,3H).¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ161.85,156.13,150.79,148.55,136.37,127.07,92.12,85.24,4.59.HRMS m/z(ESI+)C₉H₁₀N₅O⁺requires:203.2050,found:203.2051

将化合物3进行双羟化反应，包括以下方法：

1)Sharpless不对称双羟化反应

称取2.6g AD-mix-α，置于100mL的三口瓶中，加入5mLH2O和5mL t-BuOH。搅拌下，加入70mg MsNH₂和150mg化合物3。反应升至室温，搅拌16h。过滤不溶物。分液，水相用2-MeTHF萃取三次(30mL x 3)，合并有机相，加NaSO₄干燥，浓缩得到56mg深棕色油状物。将该粗品通过手性制备获得单一手性化合物1(19mg，收率11％)。

2)使用KMnO₄完成双羟基化反应

配制10mL pH＝12 1％的高锰酸钾的水溶液，加入150mg化合物3，反应保持0℃搅拌过夜。加入Na₂SO₃淬灭反应，并加入醋酸调节pH＝5-7，过滤产物，将该粗品通过手性制备获得单一手性化合物1(40mg，收率21％)。

3)使用Fe催化完成双羟基化反应

将化合物3 150mg加入含有催化剂[FeIII(L-N4Me₂)Cl₂]+3.5mol％oxone(2equiv)and NaHCO3(6equiv)的水溶液5mL中，反应室温搅拌过夜。加入Na₂SO₃淬灭反应，并加醋酸调节pH＝5-7，将析出的产品过滤。将该粗品通过手性制备获得单一手性化合物1(15mg，收率8.7％)。

IR(cm^-1)ν3249,1701,1537,1490,1367,1127；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.42(s,1H),8.70(s,1H),6.87(s,2H),5.58(d,J＝4.9Hz,1H),4.69(d,J＝5.3Hz,1H),4.43(t,J＝5.3Hz,1H),3.90(h,J＝6.1Hz,1H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ161.03,156.55,153.61,151.86,148.98,127.08,76.85,69.42,19.11.HRMS m/z(ESI+)C₉H₁₂O₃N₅ ⁺requires:238.0935；found:238.0935.

实施例3

称取200mg化合物8，11mg CuI，10mg PdCl₂，30mg PPh₃置于25mL三口烧瓶中，加入5mL乙腈。室温搅拌下加入0.7mL三乙胺和1.1mL丙炔(1M in THF)，反应搅拌16h。加入10mL水淬灭反应，分液，有机层干燥浓缩获得160mg化合物6粗品，用于下一步反应。

将得到的500mg化合物6加入高压釜中，加入500mg Lindlar催化剂和10mL THF，置换H₂三次，于室温搅拌16小时。过滤催化剂，浓缩得到400mg化合物5a；IR(cm^-1)ν3401,3202,2222,1644,1492,1515,1172；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.27(s,1H),7.33(s,2H),6.30(dq,J＝11.7,1.8Hz,1H),5.88(dq,J＝11.7,7.3Hz,1H),2.01(dd,J＝7.3,1.8Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ154.87,147.91,141.32,129.95,124.29,116.05,109.58,14.88；HRMS m/z(ESI+)C₈H₉N₄ ⁺requires:161.0822；found:161.0821.

将化合物5a进行双羟化反应，包括以下方法：

1)Sharpless不对称双羟化反应

称取6.5g AD-mix-α，置于250mL的三口瓶中，加入10mL水和10mL叔丁醇。搅拌下，加入180mg MsNH₂和350mg化合物5a。反应升至室温，搅拌16h。过滤不溶物。分液，水相用乙酸乙酯萃取三次(30mL x 3)，合并有机相，加NaSO₄干燥，浓缩得到200mg深棕色油状物。将该粗品通过手性制备获得单一手性中间体4a；IR(cm^-1)ν3374,3196,2236,1655,1572,1496,1065；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.30(s,1H),7.17(s,2H),5.42(d,J＝5.1Hz,1H),4.57(d,J＝5.3Hz,1H),4.21(dd,J＝6.0,5.1Hz,1H),3.84–3.75(m,1H),1.04(d,J＝6.2Hz,3H)；¹³CNMR(126MHz,DMSO)δ156.21,146.77,146.63,116.26,108.70,76.21,69.18,19.34；HRMS m/z(ESI+)C₈H₁₁N₄O₂ ⁺requires:195.0877；found:195.0878.

2)使用KMnO₄完成双羟基化反应：往10mL THF中加入80mg化合物5a，将体系冷却至0℃，加入10mL pH＝12 1％的高锰酸钾的水溶液，并加入5mg四丁基氯化铵，反应保持0℃搅拌过夜。分液，水相用EA 5mLx3萃取，合并油相，使用Na₂SO₄干燥后过滤，浓缩，甲醇洗涤后获得黄色固体88mg将该粗品通过手性制备获得单一手性中间体4a(31mg，收率32％)。

3)使用Fe催化完成双羟基化反应

取80mg化合物5a用10mL THF溶解，加入催化剂[FeIII(L-N4Me₂)Cl₂]+3.5mol％oxone(2equiv)和NaHCO₃(6equiv)的水溶液5mL，反应室温搅拌过夜。分液，收集油相，浓缩后用甲醇洗涤获得黄色固体粗品64mg。将该粗品通过手性制备获得单一手性中间体4a(13mg收率17％)。

将62mg Na加入至10mL MeOH中搅拌至完全反应后加入226mg盐酸胍N₂保护，室温搅拌5min。将体系中的不溶物过滤，加入200mg单一手性中间体4a。加热至回流搅拌18h。将反应体系冷却至室温搅拌1h，过滤体系中析出的黄色晶体，得150mg化合物2(纯度>99％，收率68％)。

将获得的100mg化合物2悬浮于10mL NaOH(160mg)水溶液中，反应加热至78℃搅拌3h。冷却至室温，滴加HCOOH调节pH＝5～6，冷却至室温过滤析出的晶体，获得化合物1，即L-赤型生物蝶呤(100mg,纯度>99％,收率>99％)；IR(cm^-1)ν3249,1701,1537,1490,1367,1127；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.42(s,1H),8.70(s,1H),6.87(s,2H),5.58(d,J＝4.9Hz,1H),4.69(d,J＝5.3Hz,1H),4.43(t,J＝5.3Hz,1H),3.90(h,J＝6.1Hz,1H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ161.03,156.55,153.61,151.86,148.98,127.08,76.85,69.42,19.11.HRMS m/z(ESI+)C₉H₁₂O₃N₅ ⁺requires:238.0935；found:238.0935.

实施例4

称取化合物8 200mg,E-丙烯基硼酸104mg,Pd(dppf)Cl₂ 37mg,K₂CO₃ 500mg溶解于1,4-diox/H₂O(v/v＝3mL/2mL)，反应加热至回流，搅拌3h，经TLC检测鉴定反应完全。分液，水相用EA萃取合并油相后，Na₂SO₄干燥，浓缩柱层析(EA/heptane＝1/5-1/3)获得黄色固体5b(100mg)；IR(cm^-1)ν3384,2231,1667,1574,1498,1316,1166；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.31(s,1H),7.18(s,2H),5.35(d,J＝5.4Hz,1H),4.54(d,J＝5.4Hz,1H),4.26(t,J＝5.0Hz,1H),3.81–3.71(m,1H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ156.14,146.56,146.40,116.20,108.75,75.85,69.04,19.22；HRMS m/z(ESI+)C₈H₁₁N₄O₂ ⁺requires:195.0879；found:195.0877.

将化合物5b进行双羟化反应，包括以下方法：

1)Sharpless不对称双羟化反应

称取AD-mix-α,7.0g分散于t-BuOH/H₂O(30mL/30mL),置于0℃下搅拌5min后，加入MsNH₂ 475mg，置于0℃下搅拌5min，加入化合物5b 800mg升温至4℃，反应搅拌2d，HPLC检测反应完全，将10g Na₂SO₃加入体系中，并在室温下搅拌30min，过滤，滤渣用50mL EA洗涤，滤液分液后，水相用EA50mL x 3萃取，合并有机相，用Na2SO4干燥后，使用柱层析提纯，(HEP:EA＝5:1-0:1)获得浅黄色固体4b(1.08g收率>99％,纯度＝98％ee＝94％)；IR(cm^-1)ν3384,2231,1667,1574,1498,1316,1166；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.31(s,1H),7.18(s,2H),5.35(d,J＝5.4Hz,1H),4.54(d,J＝5.4Hz,1H),4.26(t,J＝5.0Hz,1H),3.81–3.71(m,1H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ156.14,146.56,146.40,116.20,108.75,75.85,69.04,19.22；HRMS m/z(ESI+)C₈H₁₁N₄O₂ ⁺requires:195.0879；found:195.0877.

2)使用KMnO₄完成双羟基化反应

往10mL THF中加入80mg化合物5b，将体系冷却至0℃，加入10mL pH＝12 1％的高锰酸钾的水溶液，并加入5mg四丁基氯化铵，反应保持0℃搅拌过夜。分液，水相用EA5mLx3萃取，合并油相，使用Na2SO4干燥后过滤，浓缩，甲醇洗涤后获得黄色固体91mg将该粗品通过手性制备获得单一手性中间体4b(33mg收率34％)。

4)使用Fe催化完成双羟基化反应

取80mg化合物5b用10mL THF溶解，加入催化剂[FeIII(L-N4Me₂)Cl₂]+3.5mol％oxone(2equiv)and NaHCO3(6equiv)的水溶液5mL，反应室温搅拌过夜。分液，收集油相，浓缩后用甲醇洗涤获得黄色固体粗品64mg。将该粗品通过手性制备获得单一手性中间体4b(15mg收率20％)。

IR(cm^-1)ν3384,2231,1667,1574,1498,1316,1166；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.31(s,1H),7.18(s,2H),5.35(d,J＝5.4Hz,1H),4.54(d,J＝5.4Hz,1H),4.26(t,J＝5.0Hz,1H),3.81–3.71(m,1H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ156.14,146.56,146.40,116.20,108.75,75.85,69.04,19.22；HRMS m/z(ESI+)C₈H₁₁N₄O₂ ⁺requires:195.0879；found:195.0877.

将化合物4b 800mg分散ACN 100mL中充分搅拌，加入1.48g H₃CC(OEt)₃ 39mg PTSA搅拌至完全溶解后继续搅拌30min后往体系中加入1mL H₂O体系继续搅拌30min，TLC检测原料完全反应，生成两种产物直接往体系中加入硅胶拌样后柱层析获得化合物3b-2 400mg，以及化合物3b-1和化合物3b-2的混合物421mg，将化合物3b-1和化合物3b-2的混合物加入至NH₃/MeOH溶液中，搅拌30min后生成化合物4b重复上述单乙酰化过程，得到化合物3b-2260mg，两次反应得到的化合物3b-2共660mg，纯度90％，收率61％；

化合物3b-2谱图数据：IR(cm^-1)ν3452,3340,2223,1697,1616,1482,1372,1044；¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.33(s,1H),7.29(s,2H),5.77(d,J＝5.3Hz,1H),5.03(qd,J＝6.5,5.1Hz,1H),4.53(t,J＝5.3Hz,1H),1.93(s,3H),1.10(d,J＝6.5Hz,3H).¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ169.75,156.23,146.23,144.84,115.98,109.15,73.02,72.05,20.88,16.00.HRMSm/z(ESI+)C₁₀H₁₂O₃N₄Na⁺requires:259.0802；found:259.0801.

称取化合物3b-2 500mg,萘普生732mg,PPh₃ 834mg,溶解于THF 30mL中，0℃下滴加DIAD 0.63mL,反应搅拌过夜。HPLC检测反应完全，将体系加饱和NaHCO3水溶液，淬灭，分液，水相用EA20mLx2萃取。合并油相后，Na₂SO₄干燥，浓缩柱层析(EA/Heptane＝1/2)分别获得化合物2b-1(272mg，纯度97％，收率28％)。生成化合物2b-2 610mg加入至NH₃/MeOH溶液中，搅拌1h可再次生成化合物4b 260mg回收做为上游反应原料。

化合物2b-1谱图数据：IR(cm^-1)ν3331,2224,1740,1630,1233 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.90-7.69(m,4H),7.48-7.36(m,3H),7.34–7.23(m,1H),7.19–7.10(m,1H),5.69(d,J＝4.2Hz,1H),5.28–5.13(m,1H),4.05(q,J＝7.0Hz,1H),3.86(s,3H),1.89(s,3H),1.51(d,J＝7.1Hz,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ172.77,169.44,157.23,156.29,145.61,139.20,134.99,133.36,129.14,128.36,126.92,126.27,125.81,118.82,115.55,109.62,105.74,74.45,69.72,55.15,44.36,20.64,17.80,14.74.HRMS m/z(ESI+)C₂₄H₂₄O₅N₄Na⁺requires:471.1639；found:471.1637.

称取Na 77mg加入至30mL甲醇中，充分搅拌至完全反应。取其中3mL，加入盐酸胍32mg N₂保护下搅拌5min，过滤不溶物后，加入化合物2b-1 50mg，反应加热至回流搅拌过夜,此时析出亮黄色晶体，过滤析出的晶体，获得化合物2(15.3mg，收率58％)；IR(cm^-1)ν3288,1655,1514,1469,1379,1058；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.72(s,1H),7.63(s,2H),6.58(s,2H),5.45(s,1H),4.68(s,1H),4.41(d,J＝6.3Hz,1H),3.84(p,J＝6.2Hz,1H),1.11(d,J＝6.2Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ162.93,162.81,155.25,149.73,149.60,120.48,76.43,69.73,19.55；HRMS m/z(ESI+)C₉H₁₃N₆O₂ ⁺requires:237.1095；found:237.1094.

将获得的100mg化合物2悬浮于10mL NaOH(160mg)水溶液中，反应加热至78℃搅拌3h。冷却至室温，滴加HCOOH调节pH＝5～6，冷却至室温过滤析出的晶体，获得化合物1，即L-赤型生物蝶呤(100mg,纯度>99％,收率>99％).

实施例5

将化合物5b进行双羟化反应，包括以下方法：

1)Sharpless不对称双羟化反应

称取AD-mix-β,7.0g分散于t-BuOH/H₂O(30mL/30mL),置于0℃下搅拌5min后，加入MsNH₂ 475mg，置于0℃下搅拌5min，加入化合物5b 800mg升温至4℃，反应搅拌2d，HPLC检测反应完全，将10g Na₂SO₃加入体系中，并在室温下搅拌30min，过滤，滤渣用50mL EA洗涤，滤液分液后，水相用EA 50mL x 3萃取，合并有机相，用Na2SO4干燥后，使用柱层析提纯，(HEP:EA＝5:1-0:1)获得浅黄色固体4b-1(979mg，收率>99％，纯度＝98％，ee＝92％)IR(cm^-1)ν3374,2230,1668,1570,1486,1166；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.31(s,1H),7.18(s,2H),5.35(d,J＝5.4Hz,1H),4.54(d,J＝5.4Hz,1H),4.26(t,J＝5.0Hz,1H),3.81–3.71(m,1H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ156.14,146.56,146.40,116.20,108.75,75.85,69.04,19.22；HRMS m/z(ESI+)C₈H₁₁N₄O₂ ⁺requires:195.0879；found:195.0877.

2)使用KMnO₄完成双羟基化反应

往10mL THF中加入80mg化合物5b，将体系冷却至0℃，加入10mL pH＝12 1％的高锰酸钾的水溶液，并加入5mg四丁基氯化铵，反应保持0℃搅拌过夜。分液，水相用EA 5mLx3萃取，合并油相，使用Na₂SO₄干燥后过滤，浓缩，甲醇洗涤后获得黄色固体91mg将该粗品通过手性制备获得单一手性中间体4b-1(29mg，收率30％)。

3)使用Fe催化完成双羟基化反应

取80mg化合物5b用10mL THF溶解，加入催化剂[FeIII(L-N4Me₂)Cl₂]+3.5mol％oxone(2equiv)and NaHCO3(6equiv)的水溶液5mL，反应室温搅拌过夜。分液，收集油相，浓缩后用甲醇洗涤获得黄色固体粗品64mg。将该粗品通过手性制备获得单一手性中间体化合物4b-1(12mg，收率16％)；IR(cm^-1)ν3384,2231,1667,1574,1498,1316,1166；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.31(s,1H),7.18(s,2H),5.35(d,J＝5.4Hz,1H),4.54(d,J＝5.4Hz,1H),4.26(t,J＝5.0Hz,1H),3.81–3.71(m,1H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ156.14,146.56,146.40,116.20,108.75,75.85,69.04,19.22；HRMS m/z(ESI+)C₈H₁₁N₄O₂ ⁺requires:195.0879；found:195.0877.

将化合物4b-1 800mg分散ACN 100mL中充分搅拌，加入1.48g H₃CC(OEt)₃ 39mgPTSA搅拌至完全溶解后继续搅拌30min后往体系中加入1mL H₂O体系继续搅拌30min，TLC检测原料完全反应，生成两种产物直接往体系中加入硅胶拌样后柱层析获得化合物3b-3200mg，以及化合物3b-4和化合物3b-3的混合物611mg，将化合物3b-4和化合物3b-3的混合物加入至NH₃/MeOH溶液中，搅拌30min后生成化合物4b-1重复上述单乙酰化过程，得到化合物3b-3 240mg，两次反应得到的化合物3b-4共440mg，纯度90％，收率41％；IR(cm^-1)ν3426,2220,1683,1606,1485,1373；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.28(s,1H),7.38(s,2H),5.38(d,J＝6.0Hz,1H),4.04-3.96(m,1H),2.08(s,3H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ170.00,156.37,146.69,141.44,115.84,109.67,77.50,66.91,20.81,19.06.HRMSm/z(ESI+)C₁₀H₁₂O₃N₄Na⁺requires:259.0802；found:259.0803.

称取化合物3b-3 100mg,萘普生147mg,PPh₃167mg,溶解于THF 10mL中，0℃下滴加DIAD 0.2mL,反应搅拌过夜。HPLC检测反应完全，将体系加饱和NaHCO₃水溶液，淬灭，分液，水相用EA 20mLx2萃取。合并油相后，Na₂SO₄干燥，浓缩柱层析(EA/Heptane＝1/2)分别获得化合物2b-3(52m，纯度97％，收率27％)。

称取Na 77mg加入至30mL甲醇中，充分搅拌至完全反应。取其中3mL，加入盐酸胍32mg N₂保护下搅拌5min，过滤不溶物后，加入化合物2b-3 50mg,反应加热至回流搅拌过夜,此时析出亮黄色晶体，过滤析出的晶体，获得化合物2(16.8mg，收率64％)；IR(cm^-1)ν3329,2222,1736,1625,1225 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.99-7.65(m,4H),7.51-7.36(m,3H),7.34–7.21(m,1H),7.20–7.08(m,1H),5.58(d,J＝4.2Hz,1H),5.31–5.10(m,1H),4.09(q,J＝7.0Hz,1H),3.74(s,3H),1.56(s,3H),1.49(d,J＝7.1Hz,3H),1.10(d,J＝6.6Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ174.53,167.36,157.37,156.89,148.58,138.26,134.93,130.35,129.54,127.87,126.92,126.27,123.21,117.72,112.51,106.42,103.14,73.25,66.71,55.36,47.63,21.64,19.83,12.79.HRMS m/z(ESI+)C₂₄H₂₄O₅N₄Na⁺requires:471.1639；found:471.1638.

将获得的100mg化合物2悬浮于10mL NaOH(160mg)水溶液中，反应加热至78℃搅拌3h。冷却至室温，滴加HCOOH调节pH＝5～6，冷却至室温过滤析出的晶体，获得化合物1，即L-赤型生物蝶呤(100mg,纯度>99％,收率>99％).

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (17)

1.一种L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，所述L-赤型生物蝶呤类化合物具有式（I）所示的结构，且所述式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物由式（II）所示化合物通过双羟化反应制备而成；

其中，

Y不存在；

Z为氢原子或离去基团；

R₁为C1-C6烷基；

R₂和R₃各自独立地为氢原子或氨基保护基；且R₂和R₃可和与所述R₂、R₃相连的氮原子一起形成环状内酰亚胺基；

R₄为-COOH、-CONH₂或-CN；

当所述式（II）所示化合物中烯烃为顺式结构，其结构式为式（IIa）所示时，由式（IIa）所示化合物制备式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物的步骤包括以下步骤：

将所述式（IIa）所示化合物进行双羟化反应，制得式（IVa）所示化合物；

将所述式（IVa）所示化合物与胍盐进行环化反应，制得式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物；

当所述式（II）所示化合物中烯烃为反式结构，其结构式为式（IIb）所示时，由式（IIb）所示化合物制备式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物的步骤包括以下步骤：

将所述式（IIb）所示化合物进行双羟化反应，制得式（IVb-1）和/或式（IVb-2）所示化合物；

将所述式（(IVb-1）和/或式（IVb-2）所示化合物进行乙酰化反应，制得式（VIIb-1）和/或式（VIIb-2）所示化合物；

将所述式（VIIb-1）和/或式（VIIb-2）所示化合物进行Mitsunobu反应，制得式（VIIb-3）和/或式（VIIb-4）所示化合物；

将所述（VIIb-3）和/或式（VIIb-4）所示化合物与胍盐进行环化反应，制得式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物；

其中R₁₀为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代芳基、或取代未取代的杂芳基；

所述双羟化反应的方法为Sharpless不对称双羟化反应、碱性KMnO₄双羟化反应、Fe催化双羟基化反应或不对称环氧化后水解开环；

所述Sharpless不对称双羟化反应包括以下步骤：

将所述式（IIa）所示化合物和/或所述式（IIb）所示化合物、氧化剂、双羟基化试剂、碱、配体和溶剂混合进行反应，反应完成后淬灭反应，分离；

其中，所述双羟基化试剂选自：OsO₄、K₂OsO₄、OsO₄水合物和K₂OsO₄水合物中的一种或多种；

所述氧化剂选自：K₃[Fe(CN)₆]或NMO以及中的一种或多种；

所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、NaOH、KOH、LiOH、NH₄OH，t-BuONa、t-BuOK、t-BuOLi、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基氨、DBU、吡啶和对二甲氨基吡啶中的一种或多种；

所述配体选自：(DHQ)₂PHAL、(DHQD)₂PHAL、DHQ-IND和DHQD-IND中的一种或多种；

所述碱性KMnO₄双羟化反应包括以下步骤：

将式(IIa)所示化合物和/或所述式（IIb）所示化合物、双羟基化试剂、碱和溶剂混合进行反应，反应完成后分离；

其中，所述双羟基化试剂为KMnO4；

所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、NaOH、KOH、LiOH、NH₄OH，t-BuONa、t-BuOK、t-BuOLi、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基氨、DBU、吡啶和对二甲氨基吡啶中的一种或多种；

所述溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、叔丁醇和THF中的一种或多种；

所述Fe催化双羟基化反应包括以下步骤：

将式(IIa)所示化合物和/或所述式（IIb）所示化合物、双羟基化试剂、催化剂和溶剂混合进行反应，反应完成后分离；

其中，所述双羟化试剂为双氧水；

所述催化剂为Fe(ClO₄)₂、Fe(OTf)₂、FeCl₂和FeBr₂中的一种或多种；

所述溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、叔丁醇和THF中的一种或多种；

所述不对称环氧化后水解开环包括以下步骤：

将式(IIa)所示化合物和/或所述式（IIb）所示化合物，与环氧化试剂进行反应获得环氧化中间体，再通酸或者碱开环获得双羟基化产品；

其中，所述环氧化试剂为m-CPBA，DMDO，salen-Mn(III)/NaOCl中的一种或者几种；

所述酸为稀盐酸，稀硫酸或稀磷酸；

所述碱为KHCO₃、K₂CO₃或KOH。

2.根据权利要求1所述的L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，所述离去基团选自：硅烷基、卤素、OSO_nR₉、OCOR₁₀或OPO₂R₁₁；其中R₉、R₁₀或R₁₁各自独立地选自：-CF₃、烷基、苯基、或烷基取代苯基，n为0、1或2；和/或

所述氨基保护基选自：-Boc、-Cbz、-Ac、-Ts、-Ms、-Bz、-Bn、-PMB、或schiff碱。

3.根据权利要求2所述的L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，所述Y不存在，Z为氢原子，R₄为氰基，R₁为甲基。

4.根据权利要求1所述的L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，当所述R₄为-CN，将所述式（IVa）所示化合物与胍盐进行环化反应制得式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物的步骤包括以下步骤：

环化步骤，将式（IVa）所示化合物、胍盐、碱和溶剂混合，加热至50-100℃，待反应完成后，冷却，有固体析出，过滤获得的固体物质；

水解步骤，将所述环化步骤中获得的所述固体物质加入碱性溶液中，待反应完成，加入酸调pH至5～6，有晶体析出，过滤干燥，即得式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物；

当所述R₄为-COOH或-CONH₂，将所述式（IVa）所示化合物与胍盐进行环化反应制得式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物的步骤包括以下步骤：

环化步骤，将式（IVa）所示化合物、胍盐、碱和溶剂混合，加热至50-100℃，待反应完成后，冷却，有固体析出，过滤获得式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物。

5.根据权利要求4所述的L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，所述水解步骤中，所采用的碱性溶液为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；

所述酸为甲酸、盐酸、硫酸和氢溴酸中的一种或多种。

6.根据权利要求1-5任一项所述的L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，

当所述式（II）所示化合物中烯烃为顺式结构，其结构式为式（IIa）所示化合物时，所述式（IIa）所示化合物由式（V）所示化合物通过催化氢化反应制得：

当所述式（II）所示化合物中烯烃为反式结构，其结构式为式（IIb）所示化合物时，所述式（IIb）所示化合物由式（VI）所示化合物通过偶联反应制得；

其中，M为H或离去基团。

7.根据权利要求6所述的L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，所述M为溴。

8.根据权利要求6所述的L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化氢化反应的步骤包括以下步骤：

将所述式（V）所示化合物、催化剂和溶剂混合，在氢气氛围下反应，待反应完成后，过滤，浓缩得到所述式（IIa）所示化合物。

9.根据权利要求8所述的L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自：Lindlar催化剂、钯/碳、Raney镍、铂黑和二氧化铂中的一种或多种；

所述溶剂选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和甲苯中的一种或多种。

10.根据权利要求6所述的L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，所述偶联反应的步骤包括以下步骤：

将所述式（VI）所示化合物、反式-1-丙烯基硼酸类试剂、催化剂、溶剂和配体混合，待反应完成后，分离得到所述式（IIb）所示化合物。

11.根据权利要求10所述的L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，所述反式-1-丙烯基硼酸类试剂选自：反式-1-丙烯基硼酸频哪醇酯、反式-1-丙烯基硼酸或反式-1-丙烯基氟硼酸盐；

所述催化剂选自：5%Pd/C、10%Pd/C、Pd(OAc)₂、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(dppf)、PdCl₂(MeCN)₂和Pd₂(dba)₃中一种或多种；

所述溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1.4-二氧六环、DME、DMF、DMSO、NMP、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、丙酮、甲基乙基酮和甲基环戊烷中的一种或多种；

所述配体选自：PPh₃、BINAP、dppf、Xantphos、Xphos单磷及双磷配体中的一种或多种。

12.根据权利要求6所述的L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，所述式（V）所示化合物由式（VI）所示化合物通过Sonogashira反应制得；

。

13.根据权利要求12所述的L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，所述Sonogashira反应的步骤包括以下步骤：

将所述式（VI）所示化合物、催化剂、配体和溶剂混合；

加入碱和

，反应完成后，淬灭反应，分离得到所述式（V）所示化合物。

14.一种L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

式（VI）所示化合物和进行Sonogashira反应，制得式（V）所示化合物；

式（V）所示化合物经催化氢化，制得式（IIa）所示化合物；

式（IIa）所示化合物经双羟化反应，制得式（IV）所示化合物；

式（IV）所示化合物经环化反应，制得式（I-1）所示化合物，将式（I-1）所示化合物进行水解，制得式（I）所示L-赤型生物蝶呤类化合物；

M为H或离去基团；

Y不存在；

Z为氢原子或离去基团；

R₁为C1~C6烷基；

R₂和R₃各自独立地为氢原子或氨基保护基；且R₂和R₃可和与所述R₂、R₃相连的氮原子一起形成环状内酰亚胺基；

R₄为-COOH、-CONH₂或-CN。

15.一种L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

式（VI）所示化合物和进行Sonogashira反应，制得式（V）所示化合物；

式（V）所示化合物经环化反应，制得式（VIII）所示化合物；

式（VIII）所示化合物催化氢化制得式（III）所示化合物；

式（III）所示化合物经双羟化反应，制得式（I-1）所示化合物；

式（I-1）所示化合物在碱性条件下水解获得式（I）所示L-赤型生物蝶呤类化合物；

M为H或离去基团；

Y不存在；

Z为氢原子或离去基团；

R₁为C1~C6烷基；

R₂和R₃各自独立地为氢原子或氨基保护基；且R₂和R₃可和与所述R₂、R₃相连的氮原子一起形成环状内酰亚胺基；

R₄为-COOH、-CONH₂或-CN；

R₇为-OH或-NH₂。

16.一种L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，

式（VI）所示化合物进行偶联反应，制得式（IIb）所示化合物；

式（IIb）所示化合物经双羟化反应，制得式（IVb-1）和/或式（IVb-2）所示化合物；

将式（IVb-1）和/或式（IVb-2）所示化合物进行乙酰化反应，制得式（VIIb-1）和/或式（VIIb-2）所示化合物；

将式（VIIb-1）和/或式（VIIb-2）所示化合物进行Mitsunobu反应，制得式（VIIb-3）和/或式（VIIb-4）所示化合物；

将所述（VIIb-3）和/或式（VIIb-4）所示化合物与胍盐进行环化反应，并水解，制得式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物；

M为H或离去基团；

Y不存在；

Z为氢原子或离去基团；

R₁为C1~C6烷基；

R₂和R₃各自独立地为氢原子或氨基保护基；且R₂和R₃可和与所述R₂、R₃相连的氮原子一起形成环状内酰亚胺基；

R₄为-COOH、-CONH₂或-CN；

其中R₁₀为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代芳基、或取代未取代的杂芳基。

17.一种沙丙蝶呤的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

采用权利要求1-16任一项所述的L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法制备式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物；

将式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物进行氢化还原。